CZ2002191A3 - Imidazoimidazolové a triazolové deriváty - Google Patents

Imidazoimidazolové a triazolové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ2002191A3
CZ2002191A3 CZ2002191A CZ2002191A CZ2002191A3 CZ 2002191 A3 CZ2002191 A3 CZ 2002191A3 CZ 2002191 A CZ2002191 A CZ 2002191A CZ 2002191 A CZ2002191 A CZ 2002191A CZ 2002191 A3 CZ2002191 A3 CZ 2002191A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
atoms
formula
Prior art date
Application number
CZ2002191A
Other languages
English (en)
Inventor
Jiang-Ping Wu
Terence Alfred Kelly
Rene M. Lemieux
Daniel R. Goldberg
Jonathan Emilian Emeigh
Ronald John Sorcek
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ2002191A3 publication Critical patent/CZ2002191A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se obecně týká skupiny nových malých molekul, jejich syntézy a jejich použití při léčení zánětlivých onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Výzkum prováděný v posledním desetiletí napomohl k objasnění molekulárních dějů, které doprovázejí interakce mezi buňkami v těle, zvláště dějů účastnících se pohybu a aktivace buněk v imunitním systému, viz obecně Springer, T., Nátuře, 1990, 346, 425 - 434. Proteiny buněčného povrchu a zvláště buněčné adhezní molekuly (Cellular Adhesion Molecules, „CAM“) a „leukointegriny“, včetně LFA1, MAC-1 a gp150.95 (označované v nomenklatuře WHO jako CD18/CD11a, CD18/CD11b, popřípadě CD 18/CD11c) se staly odpovídajícím předmětem farmaceutického výzkumu a vývoje, jejichž cílem bylo zasahovat do procesů výronu leukocytů do míst poranění a pohybu leukocytů k určitým cílům. V současnosti se například předpokládá, že před výronem leukocytů, což je nezbytná složka zánětlivé odpovědi, probíhá aktivace integrinů konstitutivně exprimovaných na leukocytech, která je následovaná těsnou interakcí ligand/receptor mezi integriny (např. LFA-1) a jednou nebo několika určitými mezibuněčnými adhezními molekulami (ICAM), označovanými jako ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 nebo ICAM-4, které jsou exprimovány na povrchu endoteliálních buněk cév a na jiných leukocytech. Interakce adhezních molekul CAM s leukointegriny je klíčovým krokem při normální funkci imunitního systému. Imunitní procesy jako je předkládání antigenu, cytotoxicita zprostředkovaná T-buňkami a výron leukocytů, vyžadují všechny buněčnou adhezi zprostředkovanou molekulami ICAM interagujícími s leukointegriny, viz obecné články Kishimoto, Τ. K., Rothlein, R. R., Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117 - 138 a Diamond, M., Springer, T., Current Biology, 1994, 4, 506 - 532.
Byla identifikována skupina jednotlivců, kterým chybí příslušná exprese leukointegrinů, což je stav označovaný jako deficience adheze leukocytů („Leukocyte Adhesion Deficiency“), (Anderson, D. C., a další, Fed. Proč. 1985, 44, 2671 - 2677 a Anderson, D. C., a další, J. Infect. Dis. 1985, 152, 668 - 689). Tito jednotlivci jsou neschopni normální zánětlivé a/nebo imunitní odpovědi (odpovědí) v důsledku neschopnosti jejich buněk dosáhnout adheze k buněčným substrátům. Tyto údaje ukazují, že imunitní reakce jsou oslabeny, jestliže lymfocyty nejsou schopny normální adheze v důsledku nedostatku fungujících adhezních molekul skupiny CD18. Na základě skutečnosti, že u pacientů s chybějícími molekulami CD18 nemůže docházet k zánětlivé odpovědi se předpokládá, že zánětlivou odpověď bude také inhibovat antagonismus interakcí CD18, CD11/ICAM.
Bylo ukázáno, že antagonismus interakce mezi molekulami CAM a leukointegriny může být realizován prostředky zaměřenými proti každé z těchto složek. Zánětlivé odpovědi například účinně inhibuje blokování buněčných adhezních molekul CAM jako například ICAM-1 nebo leukointegrinů, jako například LFA-1 protilátkami zaměřenými proti jedné nebo oběma těmto molekulám. Součástí modelů zánětu a imunitní odpovědi in vitro inhibovaných protilátkami proti CAM nebo leukointegrinům jsou proliferace lymfocytů indukovaná antigenem nebo mitogenem, homotypická agregace lymfocytů, cytolýza podmíněná T-buňkami a indukovaná tolerance specifická pro určitý antigen. Relevance studií in vitro je podporována studiemi in vivo s protilátkami zaměřenými proti ICAM-1 nebo LFA-1. Například protilátky zaměřené proti LFA-1 mohou zabránit odmítnutí thyroidního štěpu a prodloužit přežití myší s cizím srdečním štěpem (allograftem) (Gorski, A., Immunology Today, 1994, 15, 251 - 255). Významnější je, • *· · · · · · ·· ·· ···· že protilátky zaměřené proti ICAM-1 se ukázaly jako účinné in vivo jako protizánětlivé prostředky u lidských onemocnění, jako je odmítání ledvinových štěpů z odlišných druhů (allograftů) a revmatoidní artritida (Rothlein, R. R., Scharschmidt, L., v: Adhesion Molecules', Wegner, C. D., ed., 1994, 1 - 38, Cosimi, C. B., a další, J. Immunol. 1990, 144, 4604 - 4612 a Kavanaugh, A., a další, Arthritis Rheum. 1994, 37, 992 1004), a protilátky zaměřené proti LFA-1 prokázaly imunosupresivní účinky při transplantaci kostní dřeně a prevenci časného odmítání ledvinových štěpů z jiného druhu (Fischer, A., a další, Lancet, 1989, 2, 1058 - 1060 a Le Mauff, B., a další, Transplantation, 1881, 52, 291 295).
Bylo také ukázáno, že rekombinantní rozpustná forma ICAM-1 může působit jako inhibitor interakce ICAM-1 s LFA-1. Rozpustný ICAM-1 působí jako přímý antagonista interakcí CD18, CD11/ICAM-1 na buňkách a má inhibiční účinek v modelech imunitní odpovědi in vitro, jako je odpověď lidských smíšených lymfocytů, odpovědi cytotoxických T-buněk a proliferace T-buněk diabetických pacientů jako odpověď na buňky ostrůvků (Becker, J. C., a další, J. Immunol., 1993, 151, 7224 a Roep, B. O., a další, Lancet, 1994, 343, 1590).
V dosavadním stavu techniky bylo tedy ukázáno, že molekuly velkých proteinů antagonizující vazbu molekul CAM na leukointegriny mají léčebný potenciál při tlumení zánětlivých a imunologických odpovědí, které často souvisejí s patogenezí mnoha autoimunitních nebo zánětlivých onemocnění. Proteiny však mají jako léčebné prostředky významné nedostatky včetně nemožnosti orálního podávání a potenciální imunoreaktivity, která omezuje použití těchto molekul pro chronické podávání. Navíc je výroba farmaceutických prostředků založených na proteinech obecně nákladná.
V literatuře bylo již popsáno několik malých molekul, které ovlivňují interakci molekul CAM a leukointegrinů. Bylo zjištěno, že přírodní produkt izolovaný z kořene Trichilia rubra má inhibiční účinek • · v testu vazby buněk in vitro (Musza, L. L., a další, Tetrahedron, 1994, 50,11369 - 11378). Bylo zjištěno, že jedna řada molekul (Boschelli, D.
H., a další, J. Med. Chem., 1994, 37, 717 a Boschelli, D. H., a další, J. Med. Chem., 1995, 38, 4597 - 4614) má orální účinky v reverzní pasivní Arthusově reakci, což je indukovaný model zánětu charakterizovaný hromaděním neutrofilů (Chang, Y. H., a další, Eur. J. Pharmacol., 1992, 69, 155 - 164). Bylo také zjištěno, že další řada molekul má účinky při orálním podávání na hypersenzitivitní reakci opožděného typu u krys (Sanfilippo, P. J., a další, J. Med. Chem., 38, 1057 - 1059). Zdá se, že všechny tyto molekuly působí nespecificky, buď inhibicí transkripce ICAM-1 spolu s dalšími proteiny, nebo působí intracelulárně ve smyslu inhibice aktivace leukointegrinů neznámým mechanismem. Žádná z těchto molekul neantagonizuje přímo interakci molekul CAM s leukointegriny. V důsledku nízké účinnosti, nízké selektivity a nespecifického mechanismu působení není pravděpodobné, že by tyto popisované malé molekuly byly uspokojivé pro léčebné použití.
Z uvedených poznatků vyplývá, že výhodnými terapeutickými prostředky by byly malé molekuly, které by měly podobnou schopnost jako molekuly velkých proteinů přímo a selektivně antagonizovat vazbu molekul CAM na leukointegriny. Dokument WO 9839303 popisuje třídu inhibitorů interakce LFA-1 a ICAM-1 s malou molekulou. WO 9911258 uvádí, že metabolit hub mevinolin a jeho deriváty se vážou na LFA-1 a rozrušují interakci LFA-1 a ICAM-1. WO 9949856 popisuje třídu peptidomimetických inhibitorů vazby ICAM na LFA-1 a Mac-1.
Podstata vynálezu
V prvním provedení zahrnuje vynález způsob léčení nebo prevence zánětlivých onemocnění a onemocnění podmíněných imunitními buňkami podáváním určitých nových malých molekul. Tyto sloučeniny působí inhibici interakce buněčných adhezních molekul, konkrétně antagonizací vazby lidských intercelulárních adhezních molekul (včetně ICAM-1, ICAM-2 a ICAM-3) na leukointegriny (zvláště CD18/CD11a). Druhé provedení vynálezu se týká nových malých molekul, které mají výše uvedené léčebné účinky. Třetí provedení vynálezu zahrnuje způsoby výroby těchto nových sloučenin. Poslední provedení vynálezu zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující výše uvedené sloučeniny vhodné pro prevenci nebo léčení zánětlivých stavů a stavů podmíněných imunitními buňkami.
Podrobný popis vynálezu
V prvním, nejširším provedení, zahrnuje vynález sloučeniny vzorce I
kde:
A1 je =N- nebo =C(H)-;
A2 je =N-, =C(H)- nebo =C(R’)-, kde R’ je halogen, -CN, -O-alkyl, -CO2-alkyl nebo -SO2-alkyl, kde předcházející alkylové skupiny mají 1 až 3 atomy uhlíku;
D je =N-, =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(S(O)R1)-, =C(C(O)R1)-, =C(C(O)H)-, =C(SR1a)-, =C(OR1a)- nebo =C(NHR1a)-, kde R1 je zvoleno ze skupiny:
(A) -R100 kterým je: rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl nebo cykloalkenyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde ve skupinách alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl je jeden nebo více atomů vodíku popřípadě a nezávisle nahrazeno skupinami:
(i) halogen, (ii) oxo, (iii) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě a nezávisle nahrazeno skupinami:
(a) alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupina vzorce -COOR8, kde R8 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (f) skupina vzorce -NR9R10, kde R9 a R10 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R9 a R10 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (g) skupina vzorce -CONR1R12, kde R11 a R12 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R11 a R12 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -S-, S(0)-, S02-, -NH- nebo -NMe-, (h) skupina vzorce -OR13, kde R13 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (i) skupina vzorce -SR14, kde R14 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (j) -CN, nebo (k) amidínová skupina vzorce
kde R15, R16 a R17 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R15, R16 a R17 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, • · • ·
··· ·· ·· ··· ·· ···· (l) halogen, (m) skupina vzorce -NHCONHalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, (n) skupina vzorce -NHCOOalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, (iv) skupina vzorce -COOR18, kde R18 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (v) -CN, (vi) skupina vzorce -CONR19R20, kde R19 a R20 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R19 a R tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -0-, -S-, S(0)-, S02-, -NH- nebo -NMe-, (vii) skupina vzorce -OR21, kde R21 znamená atom vodíku, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2, (viii) skupina vzorce -SR22, kde R22 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny • ·
-OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2,-NHMe a -NMe2, (ix) skupina vzorce -NR23R24, kde R23 a R24 jsou vždy nezávisle (a) atom vodíku, (b) přímý nebo rozvětvený alkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedený jeden nebo více atomů vodíku alkylové nebo acylové skupiny jsou popřípadě nahrazeny skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorce -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 nebo 2, (d) skupina vzorce -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo (e) skupina vzorce -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (x) kvarterní skupina vzorce
R26
I —N+—R27 QR28 kde R26, R27 a R28 znamenají vždy nezávisle rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a Q'je farmaceuticky přijatelný protiiont, (xi) nasycená nebo částečně nenasycená heterocyklická skupina s 3 až 7 atomy kruhu zvolenými ze skupiny N, O, C a S, včetně bez omezení skupin imidazolinyl, imidazolidinyi, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě mononebo polysubstituovaná skupinou oxo, a (xii) cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, (B) skupiny rozvětvených nebo nerozvětvených karboxylových kyselin s 3 až 6 atomy uhlíku, (C) skupiny rozvětvených nebo nerozvětvených fosfonových kyselin s 2 až 6 atomy uhlíku, (D) skupiny rozvětvených nebo nerozvětvených sulfonových kyselin s 2 až 6 atomy uhlíku, (E) amidinové skupiny vzorce
kde r je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a R29, R30 a R31 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R29, R30 a R31 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (F) guanidinové skupiny vzorce
-(«τ/
R32 R35 kde s je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a R32, R33, R34 a R35 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R32, R33, R34 a R35 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (G) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazoíyí, benzthiazolyl, benzimidazoiyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl,
kde jeden nebo více atomů vodíku nebo heteroaryl je popřípadě a skupinou: uvedené skupiny aryl nezávisle nahrazeno
(i) alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,
(ii) -COOH,
(iii) -SO2OH,
(iv) -PO(OH)2,
(v) skupina vzorce -COOR36, kde R36 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku,
!
(vi) skupina vzorce -NR37R38, kde R37 a R38 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R37 a R38 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (vii) skupina vzorce -CONR39R40, kde R39 a R40 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R a R40 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -0-, -S-, S(0)-, S02-, -NH-, nebo -NMe-, (viii) skupina vzorce -OR41, kde R41 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (ix) skupina vzorce -SR42, kde R42 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (x) -CN, nebo (xi) amidinová skupina vzorce
kde R43, R44 a R45 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze φ « • 1 · · « · * · Φ
Φ* · tt ttt skupin R43, R44 a R45 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorce -NR46R47, kde R46 a R47 jsou každá nezávisle atom vodíku, fenyl, který je popřípadě mono- nebo polysubstituován halogenem, nebo R100, kde R100 je jak bylo definováno výše, (I) nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny s 3 až 7 atomy kruhu, zvolenými ze skupiny N, O, C a S, nebo bicyklické heterocyklické skupiny s 8 až 11 atomy zvolenými z N, O, C a S, včetně bez omezení skupin imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituována skupinami zvolenými ze skupiny:
(i) oxo, (ii) -OR101, kde R101 je:
(a) atom vodíku, (b) alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené alkylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR110, kde R110 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (c) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR111, kde R111 znamená » fcfc • · <
• · ·« • « * » · t t • fcfc fcfc fcfc *« · fcfc · · · · alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 7 atomy, nebo kde R102 a R103 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -S-, S(0)-, S02-, -NH- nebo -NMe-, nebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl s 1 až 7 atomy,
-CONR105R106, kde R105 a R106 znamenají každá nezávisle:
(a) atom vodíku,
(b) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy,
(c) benzoyl,
(d) benzyl, nebo
(e) fenyl, kde uvedený fenylový kruh je popřípadě mono- nebo polysubstituován skupinou -OR112, kde R112 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
nebo kde R105 a R106 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v uvedeném uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -S-, S(0)-, S02-, -NH- nebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 znamená atom vodíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (v) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedených skupin alkyl, alkenyl, alkinyl nebo cykloalkyl je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující:
(a) oxo, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, a (h) -CO2H, (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, (vi) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, který může být přímý, rozvětvený nebo cyklický, a kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující:
(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (i) -CN, (j) atomy halogenu, (k) heterocykly zvolené ze skupiny zahrnující imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetra-hydrofuranyl, benzdioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, a (l) aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazólyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (vii) -SO2R108, kde R108je:
(a) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny obsahující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, indolyzinyl, oxadiazolyl, triazolyl, pyrazinyl, triazinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, pyridazinyl, isoindolyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR117 (kde R117 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrroiidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR118 (kde R118 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR119 (kde R119 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (viii) -COR109, kde R109 je:
(a) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, indolyzinyl, benzo[b]thiofenyl, benzimidazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, pyrazinyl, triazinyl, benzo[b]furanyl, benzthiazolyl, pyridazinyl, isoindolyl, indazolyl, chinolinyl, cinnolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR120 (kde R120 atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), je (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzdioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedený heterocyklyl je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo -OR121 (kde R121 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, • · · « • · • · · a -OR122 (kde R122 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (ix) -CHO, (x) atomy halogenu, a (xi) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (J) atomy halogenu, a (K) -CN, a kde R1a je R100;
X znamená atom kyslíku nebo síry;
R3 je:
(A) atom vodíku, nebo (B) rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, kde uvedená alkylová nebo cykloalkylové skupina je popřípadě substituovaná následujícími skupinami:
(i) skupina vzorce -OR48, kde R48 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo (ii) skupina vzorce -NR49R50, kde R49 a R50 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo acyl s 1 až 2 atomy uhlíku;
• · ·· · · · · · ··· · · · · ·
R4 znamená skupinu vzorce -(CR51R52)x(CR53R54)yR55, kde x je 0 nebo 1, y je 0 nebo 1,
R51, R52 a R53 znamenají vždy nezávisle:
(A) atom vodíku, (B) skupinu vzorce -OR56, kde R56 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo (C) rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku,
R54 je:
(A) skupina vzorce R57, kde R57 je nezávisle zvolena ze stejné skupiny jako R1, nebo (B) skupina vzorce -OR58, kde R58 je nezávisle zvolena ze stejné skupiny jako R1;
R55 je:
aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyI, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě a nezávisle nahrazeno následujícími skupinami:
(A) R59, která je aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě a nezávisle nahrazeno následujícími skupinami:
(i) rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová nebo cykloakylová skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituována skupinou halogen nebo oxo, (ii) skupina vzorce -COOR60, kde R60 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (iii) skupina vzorce -NR61R62, kde R61 a R62 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl nebo fluoroalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R61 a R62 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (iv) skupina vzorce -CONR63R64, kde R63 a R64 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl nebo fluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R63 a R64 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (v) skupina vzorce -OR65, kde R65 znamená atom vodíku, nebo skupinu alkyl, fluoralkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (vi) skupina vzorce -SR66, kde R66 znamená atom vodíku, nebo skupinu alkyl, fluoralkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (vii) -CN, (viii) nitro, nebo (ix) halogen, (B) methyl, který je popřípadě mono- nebo polysubstituován atomy fluoru a navíc je popřípadě monosubstituován skupinou R59, (C) rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová nebo cykloakylová skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituovaná atomem halogenu nebo skupinou oxo, (D) skupina vzorce -COOR67, kde R67 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (E) skupina vzorce -NR68R69, kde R68 a R69 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl nebo fluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R68 a R69 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří
69 heterocyklický kruh, a kde jedna ze skupin R a R může být navíc skupina R59, (F) skupina vzorce -CONR70R71, kde R70 a R71 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl nebo fluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R70 a R71 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jedna ze skupin R70 a R71 může být navíc skupina R59, (G) skupina vzorce -COR72, kde R72 znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku nebo R59, (H) skupina vzorce -OR73, kde R73 znamená atom vodíku, skupiny alkyl, fluoralkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo R59, (I) skupina vzorce -SR74, kde R74 znamená atom vodíku, skupinu alkyl, fluoralkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo R59, (J) -CN, (K) nitro, nebo (L) halogen;
R5 je Cl nebo trifluormethyl;
Z je =N- nebo =C(R6)-, kde R6 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methyl nebo trifluormethyl; a
R7 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methyl,
-CN, nitro nebo trifluormethyl, s podmínkou, že jestliže Z je =Nnebo =C(H)-, R7 je chlor, trifluormethyl, -CN nebo nitro;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
• * ·
Jak se zde používá, termín „farmaceuticky přijatelný protiiont“ je jakýkoli protiiont, který je odborníky ve farmacii považován za farmaceuticky přijatelný. Pro diskusi o farmaceuticky přijatelných protiiontech je možno nalézt odkazy v Stephen M. Bergle, Lyle D. Bighley a Donald C. Monkhouse, „Pharmaceutical Salts“, Journal of Pharmaceutical Sciences, 66 (1977), 1 - 19. Jako neomezující příklady farmaceuticky přijatelných protiiontů je možno uvést chloridové, bromidové, acetátové a sulfátové ionty.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde:
A1 je =N- nebo =C(H)-;
A2 je =N-, =C(H)-, nebo =C(R’)-, kde R’ je halogen, -CN, -Oalkyl, -CO2alkyl nebo -SO2alkyl, kde předcházející alkylové skupiny mají 1 až 3 atomy uhlíku;
D je =N-, =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(S(O)R1)-, =C(C(O)R1)-, =C(C(O)H)~, =C(SR1a)-, =C(OR1a)- nebo =C (NHR1a)-, kde R1 je zvoleno ze skupiny:
(A) -R100a, kterým je:
rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl nebo cykloalkenyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde ve skupině alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl jeden nebo více atomů vodíku je popřípadě a nezávisle nahrazeno následujícími skupinami:
(i) halogen, (ii) oxo, (iii) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, • · · · · «··· • · · * » ♦ · · · • ·· ·· · · · ·« ···· thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě a nezávisle nahrazeno následujícími skupinami:
(a) alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupina vzorce -COOR8, kde R8 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (f) skupina vzorce -NR9R10, kde R9 a R10 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R9 a R10 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heteroeyklický kruh, (g) skupina vzorce -CONR11R12, kde R11 a R12 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R11 a R12 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heteroeyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -S-, S(0)-, SO2-, -NH- nebo -NMe-, (h) skupina vzorce -OR13, kde R13 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (i) skupina vzorce -SR14, kde R14 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (j) -CN, nebo (k) amidinová skupina vzorce
kde R15, R16 a R17 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R15, R16 a R17 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (l) halogen, (m) skupina vzorce -NHCONH-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, (n) skupina vzorce -NHCOO-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, • · • » (iv) skupina vzorce -COOR18, kde R18 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (v) -CN, (vi) skupina vzorce -CONR19R20, kde R19 a R20 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R19 a R20 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlými atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -0-, -S-, S(0)-, S02-, -NH- nebo -NMe-, (vii) skupina vzorce -OR21, kde R21 znamená atom vodíku, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2, (viii) skupina vzorce -SR22, kde R22 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2, (ix) skupina vzorce -NR23R24, kde R23 a R24 znamenají vždy nezávisle (a) atom vodíku
• * ·
I (b) přímý nebo rozvětvený alkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s. 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedený jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorce -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 nebo 2, (d) skupina vzorce -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo (e) skupina vzorce -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (x) kvarterní skupina vzorce r26
I —N+—R27 Q'
Ř28 kde R26, R27 a R28 znamenají vždy nezávisle rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a Q' je farmaceuticky přijatelný protiiont;
(xi) nasycená, nebo částečně nenasycená heterocyklická skupina obsahující 3 až 7 atomů kruhu, zvolených ze skupiny N, O, C a S, včetně bez omezení skupin imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, • · · thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituována skupinou oxo, a (xii) cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, (B) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny karboxyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (C) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny fosfonových kyselin s 2 až 6 atomy uhlíku, (D) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny sulfonových kyselin s 2 až 6 atomy uhlíku, (E) amidinové skupiny vzorce
kde r je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a R29, R30 a R31 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R29, R30 a R31 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (F) guanídinové skupiny vzorce
Y3
N
R32 R35 kde s je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a R32, R33, R34 a R35 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R32, R33, R34 a R35 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (G) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzofbjfuranyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě a nezávisle nahrazeno skupinami:
(i) alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupina vzorce -COOR36, kde R36 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (vi) skupina vzorce -NR37R38, kde R3 a R38 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R37 a R38 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (vii) skupina vzorce -CONR39R40, kde R39 a R40 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R39 a R40 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou 0-, -S-, S(0)-, S02-, -NH- nebo -NMe-, (viii) skupina vzorce -OR41, kde R41 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (ix) skupina vzorce -SR42, kde R42 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (x) -CN, nebo (xi) amidinová skupina vzorce
kde R43, R44 a R45 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R43, R44 a R45 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorce -NR46R47, kde R46 a R47 jsou každá nezávisle atom vodíku, fenyl, který je popřípadě mono- nebo polysubstituován skupinou halogen, nebo R100a, kde R100a je jak definováno výše, (I) nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny obsahující 3 až 7 atomů kruhu zvolených ze skupiny N, O, C a S, nebo bicyklické heterocyklické skupiny s 8 až 11 atomy zvolenými z N, O, C a S, včetně bez omezení skupin imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituovaná skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny:
(i) oxo, (ii) -OR101, kde R101 je:
(a) atom vodíku, (b) alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené alkylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (c) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR111 (kde R111 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (d) -CONRW2R103, kde R102 a R103 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 7 atomy, nebo kde R102 a R103 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -S-, S(0)-, S02-, -NH-, nebo -NMe-, nebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl s 1 až 7 atomy, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 jsou každá nezávisle:
(a) atom vodíku, (b) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy, (c) benzoyl, (d) benzyl, nebo (e) fenyl, kde uvedený fenylový kruh je popřípadě mono- nebo polysubstituovaný skupinou -OR112, kde R112 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R105 a R106 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -O-, -S-, S(0)-, S02-, -NH-, nebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 znamená atom vodíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (v) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové, alkenylové, alkinylové • · • · · nebo cykloalkylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující:
(a) oxo, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, (vi) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, který může být přímý, rozvětvený nebo cyklický, a kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny:
(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (i) -CN, (j) atomy halogenu, (k) heterocykly zvolené ze skupiny zahrnující imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzdioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, a (l) aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazoiyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
(a) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny obsahující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, indolyzinyl, benzo[b]thiofenyl, benzimidazoiyl, oxadiazolyl, triazolyl pyrazinyl, triazinyl, benzo[b]furanyl, benzthiazolyl, pyridazinyl, isoindolyl, indazolyl, chinolinyl, cinnolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR11 (kde R117 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklické skupina zvolená ze skupiny zahrnující imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedená heterocyklické skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR118 (kde R118 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR119 (kde R119 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (viii) -COR109, kde R109 je:
(a) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, ímidazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, indolyzinyl, oxadiazolyl, triazolyl, pyrazinyl, triazinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, pyridazinyl, isoindolyl, indazolyl, chinolinyl, cinnolinyl, • · · • · • · · ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR120 (kde R120 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedený heterocyklyl je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo -OR121 (kde R121 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR122 (kde R122 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (ix) -CHO, (x) atomy halogenu, a (xi) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (J) atomy halogenu, a (K) -CN, a kde R1a je R100a;
X znamená atom kyslíku nebo síry;
R3 je:
(A) atom vodíku, nebo (B) rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, kde uvedená alkylová nebo cykloalkylová skupina je popřípadě substituována následujícími skupinami:
(i) skupina vzorce -OR48, kde R48 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo (ii) skupina vzorce -NR49R50, kde R49 a R50 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo acyl s 1 až 2 atomy uhlíku;
R4 znamená skupinu vzorce -CH2R55, kde,
R55 je:
aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě a nezávisle nahrazeno skupinami:
(A) R59a, kde aryl nebo heteroaryl je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě a nezávisle nahrazeno následujícími skupinami:
(i) rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová nebo cykloakylová skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituována skupinou halogen nebo oxo, (ii) skupina vzorce -COOR60, kde R60 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (iii) skupina vzorce -NR61R62, kde R61 a R62 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl nebo fluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R61 a R62 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (iv) skupina vzorce -CONR63R64, kde R63 a R64 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl nebo fluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R63 a R64 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (v) skupina vzorce -OR65, kde R65 znamená atom vodíku, nebo alkylovou, fluoralkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (vi) skupina vzorce -SR66, kde R66 znamená atom vodíku, nebo alkylovou, fluoralkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (vii) -CN, (viii) nitro, nebo (ix) halogen, (B) methyl, který je popřípadě mono- nebo polysubstituován atomy fluoru a navíc je popřípadě monosubstituován skupinou R59a, (C) rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová nebo cykloakylová skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituována skupinou halogen nebo oxo, (D) skupina vzorce -COOR67, kde R67 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku,
(E) skupina vzorce -NR68R69, kde R68 a R69 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl nebo fluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R68 a R69 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jedna ze skupin R68 a R69 může být navíc skupina R59a, (F) skupina vzorce -CONR7°R71, kde R70 a R71 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl nebo fluoralkyl s 1 až atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R70 a R71 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jedna ze skupin R70 a R71 může být navíc skupina R59a, (G) skupina vzorce -COR72, kde R72 znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, nebo R59a, (H) skupina vzorce -OR73, kde R73 znamená atom vodíku, alkylovou, fluoralkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, nebo R59a (I) skupina vzorce -SR74, kde R74 znamená atom vodíku, alkylovou, fluoralkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo R59a, (J) -CN, (K) nitro, nebo (L) halogen;
R5 je Cl nebo trifluormethyl;
Z je =N- nebo =C(R6)-, kde R6 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methyl nebo trifluormethyl; a
- 42 ·· iř
R7 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methyl, -CN, nitro nebo trifluormethyl, s podmínkou, že jestliže Z je =Nnebo =C(H)-, R7 je chlor, trifluormethyl, -CN nebo nitro;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodnější jsou sloučeniny vzorce I, kde:
A1 je =N- nebo =C(H)-;
A2 je =N-, nebo =C(H)-;
D je =N-, =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(C(O)H)- nebo =C(C(O)R1)-, kde R1 je zvoleno ze skupiny:
(A) -Rwob, kterou je:
rozvětvená nebo nerozvětvené alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl nebo cykloalkenyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde v alkylové, alkenylové, cykloalkylové nebo cykloalkenylové skupině je jeden nebo více atomů vodíku popřípadě a nezávisle nahrazeno skupinou:
(i) oxo, (ii) fenyl, kde jeden atom vodíku uvedené fenylové skupiny je popřípadě nahrazen následujícími skupinami:
(a) alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupina vzorce -COOR8, kde R8 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku,
- 43 (f) skupina vzorce -NR9R10, kde R9 a R10 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R9 a R10 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (g) skupina vzorce -CONR11R12, kde R11 a R12 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R11 a R12 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -NH- nebo -NMe-, (h) skupina vzorce -OR13, kde R13 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (i) skupina vzorce -SR14, kde R14 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (j) -CN, nebo (k) amidinová skupina vzorce
N
I * ·
- 44 - · · · * ί ϊ ί * * ·* * · · « · I · kde R15, R16 a R17 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R15, R16 a R17 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (l) skupina vzorce -NHCONH-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, (m) skupina vzorce -NHCOO-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, (iii) skupina vzorce -COOR18, kde R18 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (iv) skupina vzorce -CONR19R20, kde R19 a R20 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R19 a R20 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -0-, -NH- nebo -NMe-, (v) skupina vzorce -OR21, kde R21 znamená atom vodíku, nebo přímá nebo rozvětvená alkylová nebo acylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2, (ví) skupina vzorce -NR23R24, kde R23 a R24 znamenají vždy nezávisle « ·· ·· • · f ř # • » » « > w • fc β · * « • · · < · • · · a · > * ·♦· (a) atom vodíku, (b) přímý nebo rozvětvený alkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedený jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorce -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 nebo 2, (d) skupina vzorce -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo (e) skupina vzorce -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (vii) skupina vzorce R26 —N+—R27 Q28 kde R26, R27 a R28 znamenají vždy nezávisle rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a Q' je farmaceuticky přijatelný protiiont, nebo (viii) cykloalkylové skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, (B) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny karboxylových kyselin s 3 až 6 atomy uhlíku, • · (C) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny fosfonových kyselin s 2 až 6 atomy uhlíku, (D) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny sulfonových kyselin s 2 až 6 atomy uhlíku, (E) amidinové skupiny vzorce
kde r je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a R29, R30 a R31 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R29, R30 a R31 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (F) guanidinové skupiny vzorce (CH2)^
R33
R32 R35 kde s je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a R32, R33, R34 a R35 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R32, R33, R34 a R35 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh,
(G) fenyl, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené fenylové skupiny je popřípadě a nezávisle nahrazeno skupinami:
(i) alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupina vzorce -COOR36, kde R36 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (vi) skupina vzorce -NR37R38, kde R37 a R38 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R37 a R38 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (vil) skupina vzorce -CONR39R40, kde R39 a R40 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R a R40 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou 0-, -NH- nebo -NMe-, (viii) skupina vzorce -OR41, kde R41 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (ix) skupina vzorce -SR42, kde R42 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (x) -CN, nebo (xi) amidinová skupina vzorce
kde R43, R44 a R45 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R43, R44 a R45 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorce -NR46R47, kde R46 a R47 jsou každá nezávisle atom vodíku, fenyl, který je popřípadě mono- nebo poiysubstituován atomem halogenu, nebo R100b, kde R100b je jak bylo definováno výše, (I) nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny zvolené ze skupiny zahrnující imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzdioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituovaná skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující:
(i) oxo, (ii) -OR101, kde R101 je:
(a) atom vodíku,
(b) alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené alkylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH,-OR110 (kde R110 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (c) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR111 (kde R111 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (d) -CONRW2R103, kde R102 a R103 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 7 atomy, nebo kde R102 a R103 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -Ο-, -NH-, nebo -NMe-, nebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl s 1 až 7 atomy, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 znamenají každá nezávisle:
(a) atom vodíku, (b) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy, (c) benzoyl, (d) benzyl, nebo (e) fenyl, kde uvedený fenylový kruh je popřípadě mono- nebo polysubstituován skupinou -OR112, kde R112 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
- 50 nebo kde R105 a R106 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -NH- nebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 znamená atom vodíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (v) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové, alkenylové, alkinylové nebo cykloalkylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující:
(a) oxo, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, (vi) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, který může být přímý, rozvětvený nebo cyklický, a kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující:
(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (i) -CN, (j) atomy halogenu, (k) heterocykly zvolené ze skupiny zahrnující imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzdioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, a (l) aryl nebo heteroaryl zvolené ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
(a) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny obsahující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, indolyzinyl, benzo[b]thiofenyl, benzimidazolyl, pyridazinyl, isoindolyl, indazolyl, chinolinyl, cinnolinyl, oxadiazolyl, triazolyl, pyrazinyl, triazinyl, benzo[b]furanyl, benzthiazolyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR117 (kde R117 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzdioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR118 (kde R118 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, • · · · ··· ·· ·· ··<
přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR119 (kde R119 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (viii) -COR109, kde R109 je:
(a) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, Ímidazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, indolyzinyl, benzo[b]thiofenyl, benzimidazolyl, pyridazinyl, isoindolyl, indazolyl, chinolinyl, cinnolinyl, oxadiazolyl, triazolyl, pyrazinyl, triazinyl, benzo[b]furanyl, benzthiazolyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (kde R120 je (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzdioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedený heterocyklyl je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo -OR121 (kde R121 • * je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR122 (kde R122 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (ix) -CHO, (x) atomy halogenu, a (xi) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (J) atomy halogenu, a (K) -CN;
X znamená atom kyslíku;
R3 je rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku;
R4 znamená skupinu vzorce -CH2R55, kde R55 je:
aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, a pyrimidinyl, kde jeden nebo více atomů
- 55 •·· ·· ·· ··· vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě a nezávisle nahrazeno skupinami:
(A) R59b, kde je aryl nebo heteroaryl zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl a thiazolyl, kde jeden z atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě nahrazen následujícími skupinami:
(i) rozvětvená nebo nerozvětvené alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová nebo cykloakylová skupina je popřípadě mono- nebo poiysubstituována skupinou halogen nebo oxo, (ii) -CN, (iii) nitro, nebo (iv) halogen, (B) methyl, který je popřípadě trisubstituován atomy fluoru, neboje popřípadě monosubstituován skupinou R59b, (C) rozvětvená nebo nerozvětvené alkylová skupina s 2 až atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová nebo cykloakylová skupina je popřípadě monosubstituována skupinou halogen nebo oxo, (D) skupina vzorce -COOR67, kde R67 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (E) skupina vzorce -COR72, kde R72 znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, nebo R59b, (F) skupina vzorce -OR73, kde R73 znamená atom vodíku, alkylovou, fluoralkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo R59b, (G) -CN, (H) nitro, nebo (I) halogen;
R5 je Cl;
Z je =C(H)-; a
R7 je Cl;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny vzorce I, kde:
A1 je =N-;
A2 je =C(H)-;
D je =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(C(O)H)- nebo =C(C(O)R1)-, kde R1 je zvoleno ze skupiny:
(A) -R100c, kterou je:
rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl nebo cykloalkenyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde ve skupinách alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl je jeden nebo více atomů vodíku popřípadě a nezávisle nahrazeno skupinou:
(i) oxo, (ii) fenyl, kde jeden atom vodíku uvedené fenylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou:
(a) alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, v · » · · ·· · · · ··. : ϊ ’ (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupina vzorce -COOR8, kde R8 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (f) skupina vzorce -NR9R10, kde R9 a R10 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R9 a R10 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (g) skupina vzorce -CONR11R12, kde R11 a R12 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R11 a R12 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -NH- nebo -NMe-, (h) skupina vzorce -OR13, kde R13 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (i) skupina vzorce -SR14, kde R14 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (j) -CN, nebo fc 4 * *»· ·· a · · * · * · « « · * • » W * ·«·· « · » · · (k) amidinová skupina vzorce
kde R15, R16 a R17 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R15, R16 a R17 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (l) skupina vzorce -NHCONH-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, (m) skupina vzorce -NHCOO-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, (iii) skupina vzorce -COOR18, kde R18 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (iv) skupina vzorce -CONR19R20, kde R19 a R20 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R19 a R tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -0-, -NH- nebo -NMe-, (v) skupina vzorce -OR21, kde R21 znamená atom vodíku, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2, (vi) skupina vzorce -NR23R24, kde R23 a R24 jsou vždy nezávisle (a) atom vodíku, (b) přímý nebo rozvětvený alkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedený jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorce -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 nebo 2, (d) skupina vzorce -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhiíku, nebo (e) skupina vzorce -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (vii) kvarterní skupina vzorce
R26
I —N+—R27 O' kde R26, R27 a R28 znamenají vždy nezávisle rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a Q'je farmaceuticky přijatelný, nebo (viii) cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, (B) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny karboxylových kyselin s 3 až 6 atomy uhlíku, (C) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny fosfonových kyselin s 2 až 6 atomy uhlíku, (D) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny sulfonových kyselin s 2 až 6 atomy uhlíku, (E) amidinové skupiny vzorce
kde r je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a R29, R30 a R31 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R29, R30 a R31 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (F) guanidinové skupiny vzorce
kde s je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a R32, R33, R34 a R35 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R32, R33, R34 a R35 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (G) fenyl, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené fenylové skupiny je popřípadě a nezávisle nahrazeno následujícími skupinami:
(i) alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupina vzorce -COOR36, kde R36 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (vi) skupina vzorce -NR37R38, kde R37 a R38 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R37 a R38 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (vii) skupina vzorce -CONR39R40, kde R39 a R40 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R39 a R40 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -0-, -NH- nebo -NMe-, • · · ·· ·· ··· · I (viii) skupina vzorce -OR41, kde R41 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (ix) skupina vzorce -SR42, kde R42 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (x) -CN, nebo (xi) amidinová skupina vzorce
kde R43, R44 a R45 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R43, R44 a R45 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorce -NR46R47, kde R46 a R47 jsou každá nezávisle atom vodíku, fenyl, který je popřípadě monosubstituován atomem halogenu, nebo R100c, kde R100c je jak bylo definováno výše, (I) nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny zvolené ze skupiny zahrnující pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou popřípadě mono- nebo poiysubstituované skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny:
• · ·
- 63 * ··· ·· ·· ··· ·· (i) 0X0, (ii) -OR101, kde R101 je:
(a) atom vodíku, (b) alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené alkylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR (kde R znamena alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (c) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR111 (kde R111 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 7 atomy, nebo kde R102 a R103 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -NH- nebo -NMe-, nebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl s 1 až 7 atomy, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 znamenají každá nezávisle:
(a) atom vodíku, (b) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy, (c) benzoyl, (d) benzyl, nebo
(e) fenyl, kde uvedený fenylový kruh je popřípadě mono- nebo polysubstituován skupinou -OR112, kde R112 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R105 a R106 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heteroeyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -NH- nebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 znamená atom vodíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (v) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové, alkenylové, alkinylové nebo cykloalkylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující:
(a) oxo, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) -OCOCHs, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, (vi) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, který může být přímý, rozvětvený nebo cyklický, a kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující:
(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (i) -CN, (j) atomy halogenu, (k) heterocykly zvolené ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, a (l) aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl a oxazolyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
(a) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl a pyrazolyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR117 (kde R117 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), ·* ·«·· ···· • · » · · · · ·· · (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR118 (kde R118 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR119 (kde R119 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (viii) -COR109, kde R109je:
(a) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl a pyrazolyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR120 (kde R120 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedený heterocyklyl je popřípadě substituován jedním nebo více atomy halogenu, skupinami přímý nebo
rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo -OR121 (kde R121 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR122 (kde R122 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (ix) -CHO, (x) atomy halogenu, a (xi) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl a imidazolyl, (J) atomy halogenu, a (K) -CN;
X znamená atom kyslíku;
R3 je rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku;
R4 znamená skupinu vzorce -CH2R55, kde R55 je:
fenyl, který je popřípadě substituován v poloze 4 skupinou:
(A) R59c, kterou je aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a furyl, kde jeden z atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě nahrazeno skupinou:
• · · · (i) rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová nebo cykloakylová skupina je popřípadě mono- nebo poiysubstituována atomem halogenu nebo skupinou oxo, (ii) -CN, (iii) nitro, nebo (iv) halogen, (B) methyl, (C) rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 2 až atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová nebo cykloakylová skupina je popřípadě monosubstituována skupinami halogen nebo oxo, (D) skupina vzorce -COOR67, kde R67 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (E) skupina vzorce -COR72, kde R72 znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (F) skupina vzorce -OR73, kde R73 znamená atom vodíku, alkylovou nebo fluoralkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (G) -CN, (H) nitro, nebo (I) halogen:
je Cl;
je =C(H)-; a je Cl;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dále jsou výhodné sloučeniny vzorce I kde:
A1 je =N-;
A2 je =C(H)-;
D je =C(H)-, =C(SO2R1)- nebo =C(C(O)R1)-, kde R1 je zvoleno ze skupiny zahrnující:
(A) -R100d, kterou je:
rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl nebo cykloalkenyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku skupiny alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl je popřípadě a nezávisle nahrazeno skupinami:
(i) oxo, (ii) skupina vzorce -COOR18, kde R18 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (iii) skupina vzorce -CONR19R20, kde R19 a R20 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R19 a R20 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -0-, -NH- nebo -NMe-, (iv) skupina vzorce -OR21, kde R21 znamená atom vodíku, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je • · popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2,
000/1 OO 0/1 (v) skupina vzorce -NR R , kde R a R znamenají vždy nezávisle (a) atom vodíku, (b) přímý nebo rozvětvený alkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedený jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorce -(CH2)mCOOH, kde m je O, 1 nebo 2, (d) skupina vzorce -(CH2)nCOOR25, kde n je O, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo (e) skupina vzorce -(CH2)nCONHR25, kde n je O, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (vi) kvartení skupina vzorce
R26
I —N+—R27 O'
R28 kde R26, R27 a R28 znamenají vždy nezávisle rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a Q' je farmaceuticky přijatelný protiiont, nebo (vii) cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, (B) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny karboxylových kyselin s 3 až 6 atomy uhlíku, (C) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny fosfonových kyselin s s 2 až 6 atomy uhlíku, (D) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny sulfonových kyselin s s 2 až 6 atomy uhlíku, (E) amidinové skupiny vzorce
kde r je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a R29, R30 a R31 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R29, R30 a R31 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (F) guanidinové skupiny vzorce
N' •(CH^A^R34 RK R~ ,33 • »
- 72 - ··· ·· ·· ··· *·· kde s je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a R32, R33, R34 a R35 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R32, R33, R34 a R35 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (G) skupiny vzorce -NR46R47, kde R46 a R47 jsou každá nezávisle atom vodíku, fenyl, který je popřípadě monosubstituovaný atomem halogenu, nebo R100d, kde R100d je jak definováno výše, (H) nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny zvolené ze skupiny zahrnující pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou popřípadě mono- nebo polysubstituovány skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující:
(i) oxo, (ii) -OR101, kde R101 je:
(a) atom vodíku, (b) alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené alkylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, NHMe nebo -NMe2, (c) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR111 (kde R111 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, • · ·
(d) -CONR102R103, kde R102 a R103 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 7 atomy, nebo kde R102 a R103 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -NH- nebo -NMe-, nebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl s 1 až 7 atomy, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 znamenají každá nezávisle:
(a) atom vodíku,
(b) přímý nebo rozvětvený alkyl s cykloalkyl s 3 až 7 atomy, 1 až 7 atomy nebo
(c) benzoyl,
(d) benzyl nebo
(e) fenyl, kde uvedený fenylový kruh je popřípadě mono- nebo polysubstituován skupinou -OR112, kde
R112 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R105 a R106 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -NH- nebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 znamená atom vodíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (v) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové, alkenylové, alkinylové nebo cykloalkylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny:
(a) oxo, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, a (h) -CO2H, (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, (vi) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, který může být přímý, rozvětvený nebo cyklický, a kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny:
(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (i) -CN,
(j) atomy halogenu, (k) heterocykly zvolené ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, a (l) aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl a oxazolyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
(a) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl thiazolyl a pyrazolyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR117 (kde R117 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR118 (kde R118 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR119 (kde R119 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku),
44 • »· ·· « • · * · * · · * · · · · 4 · • ι · * · · · » « · · · «τ ·· · 44 44 444
4444 (viii) -COR109, kde R109je:
(a) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl a pyrazolyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR120 (kde R120 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedený heterocyklyl je popřípadě substituovaný jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo -OR121 (kde R121 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR122 (kde R122 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (ix) -CHO, (x) atomy halogenu, a (xi) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl a imidazolyl, a • · ·
- 77 (I) atomy halogenu,
X znamená atom kyslíku;
R3 je rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku;
R4 znamená skupinu vzorce -CH2R55, kde R55 je:
fenyl, který je popřípadě substituován v poloze 4 skupinou:
(A) R59d, kde je aryl nebo heteroaryl zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a furyl, kde jeden z atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě nahrazeno skupinou :
(i) rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde skupina alkyl nebo cykloakyl je popřípadě mono- nebo polysubstituována atomem halogenu nebo skupinou oxo, (ii) -CN, (iii) nitro, nebo (iv) halogen, (B) methyl, (C) rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 2 až atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová nebo cykloakylová skupina je popřípadě monosubstituována skupinami halogen nebo oxo, (D) skupina vzorce -COOR67, kde R67 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, • · · (E) skupina vzorce -COR72, kde R72 znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (F) skupina vzorce -OR73, kde R73 znamená atom vodíku, skupinu alkyl nebo fluoralkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (G) -CN, (H) nitro, nebo (I) halogen;
R5 je Cl;
Z je =C(H)-; a
R7 je Cl;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde:
A1 je =N-;
A2 je =C(H)-;
D je =C(SO2R1)- nebo =C(C(O)R1)-, kde R1 je zvoleno ze skupiny zahrnující:
(A) -R100e, kterou je:
rozvětvená nebo nerozvětvené alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl nebo cykloalkenyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku ve skupině alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl je popřípadě a nezávisle nahrazeno skupinami:
(i) oxo, (ii) skupina vzorce -COOR18, kde R18 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (iii) skupina vzorce -CONR19R20, kde R19 a R20 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R19 a R20 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlými atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -0-, -NH- nebo -NMe-, (iv) skupina vzorce -OR21, kde R21 znamená atom vodíku, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2, nebo (v) skupina vzorce -NR23R24, kde R23 a R24 znamenají vždy nezávisle (a) atom vodíku, (b) přímý nebo rozvětvený alkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedený jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, NHMe a -NMe2, • · · (c) skupina vzorce -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 nebo 2, (d) skupina vzorce -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo (e) skupina vzorce (CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (B) skupiny vzorce -NR46R47, kde R46 a R47 jsou každá nezávisle atom vodíku, fenyl, který je popřípadě monosubstituovaný atomem halogenu, nebo R100e, kde R100e je jak bylo definováno dříve, a (C) nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny zvolené ze skupiny zahrnující pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou popřípadě mono- nebo polysubstituované skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující:
(i) oxo, (ii) -OR101, kde R101 je:
(a) atom vodíku, (b) alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené alkylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR110 (kde R110 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (c) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, atom uhlíku v uvedeném uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR111 (kde R111 je • · alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, NHMe nebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 jsou vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 7 atomy, nebo kde R a R tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde atom uhlíku v uvedeném uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -Ο-, -NH-, nebo -NMe-, nebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl s 1 až 7 atomy, (iii) -COONR105R106, kde R105 a R106 jsou vždy nezávisle:
(a) atom vodíku, nebo (b) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy, nebo kde R105 a R106 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, který spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku uvedeného uhlovodíkového můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -NH- nebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 znamená atom vodíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (v) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové, alkenylové, alkinylové nebo cykloalkylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny:
(a) oxo, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, (vi) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, který může být přímý, rozvětvený nebo cyklický, a kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující:
(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (i) -CN, (j) atomy halogenu, ♦ * · · (k) heterocykly zvolené ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, a (l) aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl a oxazolyl, (vii) -SO2R108, kde R108je:
(a) fenyl, kde uvedená fenylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR117 (kde R117 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR118 (kde R118 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR119 (kde R119 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (viii) -COR109, kde R109 je:
(a) fenyl, kde uvedená fenylová skupina je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR120 (kde R120 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedený heterocyklyl je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo -OR121 (kde R121 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR122 (kde R122 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), a (ix) -CHO;
X znamená atom kyslíku;
R3 je rozvětvená nebo nerozvětvené alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku;
R4 znamená skupinu vzorce -CH2R55, kde R55je:
fenyl, který je popřípadě substituován v poloze 4 skupinami:
• · · · · <
(A) R59e, kterou je aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a furyl, kde jeden z atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě nahrazen skupinou:
(i) methyl, (ii) -CN, (iii) nitro, nebo (iv) halogen, (B) methyl, (C) -CN, (D) nitro, nebo (E) halogen;
R5 je Cl;
Z je =C(H)-; a R7 je Cl;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny vzorce I, kde:
A1 je -N-;
A2 je =C(H)-;
D je =C(SO2R1)- nebo =C(C(O)R1)-, kde R1 je zvoleno ze skupiny zahrnující:
(A) -R100e, kterou je:
rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde ve skupinách alkyl nebo cykloalkyl jsou 1 až 3 atomy vodíku popřípadě a nezávisle nahrazeny skupinami:
• « * * » * 9 44 ev * * · ·· «··· • ·· · · · · · 4 * * · · · ·«·· ··*·* 9 4 4 . QQ .
(i) oxo, (ii) skupina vzorce -COOR18, kde R18 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (iii) skupina vzorce -CONR19R20, kde R19 a R20 znamenají vždy nezávisle alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R19 a R20 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -Ο-, -NH-, nebo -NMe-, (iv) skupina vzorce -OR21, kde R21 znamená atom vodíku, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo (v) skupina vzorce -NR23R24, kde R23 a R24 znamenají vždy nezávisle (a) atom vodíku, (b) přímý nebo rozvětvený alkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, (c) skupina vzorce -(CH2)mCOOH, kde m je O, 1 nebo 2, (d) skupina vzorce -(CH2)nCOOR25, kde n je O, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo (e) skupina vzorce -(CH2)nCONHR25, kde n je O, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a • Φ Φ· * · 9 »Φ ΦΦΦΦ (Β) nasycené heterocyklické skupiny zvolené ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou popřípadě mono- nebo disubstituované skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny:
(i) oxo, (ii) -OR101, kde R101 je:
(a) atom vodíku, (b) alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden atom vodíku uvedené alkylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -nebo -OR110 (kde R110 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (c) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden atom vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR111 (kde R111 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 7 atomy, nebo kde R102 a R103 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlými atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -NHnebo -NMe-, nebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl s 1 až 7 atomy, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 znamenají každá nezávisle:
•
- 88 - ..........
(a) atom vodíku, nebo (b) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy, kde uvedená alkylová nebo cykloalkylové skupina je popřípadě monosubstituována skupinou -OH, -OR123 (kde R123 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe, -NMe2, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl nebo morfolinyl, nebo kde R105 a R106 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -0-, -NH- nebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 znamená atom vodíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (v) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde jeden až tři atomy vodíku uvedené alkylové nebo cykloalkylové skupiny jsou popřípadě nahrazeny skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující:
(a) oxo, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, • · · • · · · · (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, (vi) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, který může být přímý, rozvětvený nebo cyklický, a kde jeden nebo dva atomy vodíku uvedené acylové skupiny jsou popřípadě nahrazeny skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující:
(a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (i) -CN, (j) atomy halogenu, (k) heterocykly zvolené ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, a (l) aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl a oxazolyl, (vii) -SO2R108, kde R108je:
(a) fenyl, kde uvedená fenylová skupina je popřípadě substituována skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený • · • · · alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR117 (kde R117 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR118 (kde R118 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR119 (kde R119 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (viii) -COR109, kde R109je:
(a) fenyl, kde uvedená fenylová skupina je popřípadě substituována skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR120 (kde R120 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedený heterocyklyl je popřípadě substituován skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo -OR121 (kde R121 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo • · · • · · (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR122 (kde R122 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), a (ix) -CHO;
X znamená atom kyslíku;
R3 je rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku;
R4 znamená skupinu vzorce -CH2R55, kde R55 je:
fenyl, který je popřípadě substituován v poloze 4 skupinou:
(A) R59e, kterou je aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a furyl, kde jeden z atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě nahrazen skupinou:
(i) methyl, (ii) -CN, (iii) nitro, nebo (iv) halogen, (B) methyl, (C) -CN, (D) nitro, nebo (E) halogen;
R5 je Cl;
Z je =C(H)-; a
R7 je Cl;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny vzorce I, kde:
A1 je =N-;
A2 je =C(H)-;
D je =C(SC>2R1)-, kde R1 je zvoleno ze skupiny zahrnující:
(A) methyl, a (B) nasycené heterocyklické skupiny zvolené ze skupiny zahrnující pyrroiidinyl, piperidinyl, piperazinyl a morfolinyl, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou popřípadě mononebo disubstituované skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující:
(i) oxo, (ii) -OR101, kde R101 je:
(a) atom vodíku, (b) alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden atom vodíku uvedené alkylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, nebo (c) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden atom vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR111 (kde R111 znamená alkylovou t
skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo I
-NMe2, j i
(iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 znamenají každá I
F ί
F i
nezávisle:
• » • ·
- 93 - ·..· .:.
(a) atom vodíku, nebo (b) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy, kde uvedená alkylová nebo cykloalkylová skupina je popřípadě monosubstituována skupinou -OH, -OR123 (kde R123 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe, -NMe2, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl nebo morfolinyl, nebo kde R105 a R106 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -0-, -NH- nebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 znamená atom vodíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (v) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku kde jeden nebo dva atomy vodíku uvedené alkylové skupiny jsou popřípadě nahrazeny skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující:
(a) oxo, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) -OCOCHs, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a
(i) -CO2R114, kde R114 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, (vi) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, který může být přímý, rozvětvený nebo cyklický, a kde jeden nebo dva atomy vodíku uvedené acylové skupiny jsou popřípadě nahrazeny skupinou zvolenou ze skupiny (a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl s 1 až 6 atomy uhíku, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (i) -CN, (j) atomy halogenu, (k) heterocykly zvolené ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, a (l) aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl a oxazolyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
(a) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl a morfolinyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 • « • · až 6 atomy uhlíku, a -OR118 (kde R118 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (viii) -COR109, kde R109 je:
(a) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl a morfolinyl, kde uvedený heterocyklyl je popřípadě substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující atom halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo -OR121 (kde R121 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), a
X je atom kyslíku;
R3 je methyl;
R4 je skupina vzorce -CH2R55, kde R55 je:
fenyl, který je popřípadě substituovaný v poloze 4 skupinou:
(A) R59e, kterým je aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl a pyrimidinyl, (B) -CN, (C) nitro, nebo (D) halogen;
R5 je Cl;
Z je =C(H)-; a
R7 je Cl;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Bude zřejmé, že sloučeniny vzorce I mají alespoň jedno centrum chirality. Nejvýhodnější jsou ty sloučeniny vzorce I, které mají absolutní stereochemickou konfiguraci znázorněnou níže ve vzorci II.
Výhodné jsou také následující konkrétní sloučeniny:
H
o NHj (X NH,
CX OH
HO ^0
Vz • · ·
100
• · ·
101
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Navíc je třeba zdůraznit, že některé sloučeniny jsou použitelné jako meziprodukty při syntéze výše uvedených sloučenin podle vynálezu. Konkrétně jde o sloučeniny vzorce • ·
R1 je zvoleno ze skupiny zahrnující:
(A) atom vodíku,
(B) atomy halogenu, a
(C) SO2 'M+, kde M+ je
() Li+,
(ii) Na+,
(iii) K+, nebo
(iv) MgX+, kde X je halogen; a
je zvoleno ze skupiny zahrnující:
(A) atomy halogenu,
(B) aryl, zvolený ze skupiny
(i) fenyi,
(ii) pyridyl, a
(iii) pyrimidyl, a
(C) CN.
Syntéza sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny pomocí dále popisovaných obecných metod. Typicky může být postup reakcí v případě potřeby monitorován chromatografií na tenké vrstvě (TLC).
• ·
V případě potřeby mohou být meziprodukty a produkty čištěny chromatografií na silikagelu a/nebo rekrystalizací a charakterizovány jedním nebo více z následujících způsobů: NMR, hmotnostní spektroskopie a stanovení teploty tání. Výchozí látky a reakční činidla jsou buď komerčně dostupné nebo je může odborník v oboru připravit použitím metod popsaných v chemické literatuře.
Meziprodukty použité při výrobě sloučenin vzorce I mohou být připraveny způsobem popsaným dále a znázorněným ve schématu I.
Schéma I
R \ R4 h2n co2h
III
P2S3
1) vod. báze zahřívání
2) kyselina zahřívání hydrolýza
Příslušná aminokyselina (lil) se rozpustí ve vodné bázi (jako je například NaOH, KOH, Na2CO3, NaHCOs, K2CO3 nebo KHCO3) a zahřívá se na teplotu mezi 20 a 90 °C. Přidá se vhodný isokyanát (IV) a získaný roztok se míchá, dokud není reakce v podstatě • ·
104 ukončena. Po ochlazení se směs okyselí a výsledná kyselina ureidooctová se izoluje filtrací nebo extrakcí do organického rozpouštědla. Odstranění organického rozpouštědla poskytne kyselinu ureidooctovou jako meziprodukt. Způsobem uvedeným v Sauli, US patent 4,099,008, se meziprodukt kyselina ureidooctová cyklizuje zahříváním v přítomnosti katalytického množství kyseliny (jako je například kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová nebo kyselina chlorovodíková) v organickém nebo vodném rozpouštědle, za poskytnutí požadovaného hydantoinu (V). Zpracování se provádí oddělením hydantoinu filtrací a čištěním například chromatografií na silikagelu nebo rekrystalizací.
Jestliže se požaduje thiokarbonyl VII, je z literatury známo několik reakčních činidel, která převádějí karbonyly na thiokarbonyly. Typická sekvence zahrnuje zahřívání substrátu s reakčním činidlem jako je P2S3 ve vysokovroucím rozpouštědle jako je tetralin po dobu například 1 až 48 hod. Izolace produktu se provádí za relativně standardních podmínek, jako je zředění směsi do organického rozpouštědla jako je EtOAc a promytí směsi vodou a nasyceným vodným NaCl s následným sušením a zakoncentrováním. Čištění se ukončí chromatografií na silikagelu nebo rekrystalizací za získání sloučeniny VI.
Meziprodukt VI může být selektivně hydrolyzován na požadovanou monothiokarbonylovou sloučeninu v závislosti na volbě podmínek. Obecně je thiokarbonyl v poloze 4 kruhu vnímavější k nukleofilním podmínkám. Může být převeden na 4-oxosloučeniny (VII) působením vodného ethanolaminu s následnou kyselou hydrolýzou. Čištění se snadno provádí chromatografií na silikagelu nebo rekrystalizací.
Alternativně může methyl- nebo ethylester III reagovat s arylthioisokyanátem (IV: -NOS namísto -NCO) ve vhodném
105 •
• · » * · ·v * · · · ι * · · « • « · · « »» >
«* ··· rozpouštědle jako je 1,4-dioxan, v inertní atmosféře při přibližně 50 až 100 °C přibližně 1 až 24 hod za poskytnutí sloučeniny VII.
Jestliže se používá racemické sloučeniny III nebo esteru sloučeniny lil, produkt (V nebo VII) je racemický na asymetrickém atomu uhlíku. Jestliže se vychází z jednotlivého enantiomeru sloučeniny III nebo esteru sloučeniny III, získá se jediný enantiomer sloučenin V nebo VII.
Sloučeniny vzorce I, kde A1 = N, A2 = CH a D = CH mohou být syntetizovány jak je znázorněno ve schématu II a popsáno dále.
Schéma II
Vlil kyselina
Azid Vlil se přidá k roztoku PPh3 ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, v inertní atmosféře, a ponechá se míchat při laboratorní teplotě přibližně 12 až 24 hod. Potom se přidá vhodný thiohydantoin VII a reakční směs se zahřívá v inertní atmosféře, s výhodou v zatavené trubici, při teplotě přibližně 130 až 140 °C přibližně 1 až 4 dny za poskytnutí sloučeniny IX po zakoncentrování a vyčištění • ·
- 106 chromatografií na silikagelu. Kyselina, jako je kyselina trifluoroctové, se přidá k roztoku IX v rozpouštědle jako je dichlorethan a směs se zahřívá v inertní atmosféře při přibližně 50 až 100 °C přibližně 12 až 24 hod za získání sloučeniny I (A1 = N, A2 = CH, D = CH), po standardním zpracování a čištění.
Analogy sloučeniny I (A1 = N, A2 = CH), kde D znamená atom uhlíku substituovaný různými skupinami jako je halogen, CN, CHO, alkyi, alkyl- nebo arylsulfid, -sulfoxid nebo -sulfon, mohou být připraveny jak je popsáno dále a znázorněno ve schématu III.
Schéma lil
N-halogensukcinimid
I (A1 = N, A2 = CH, D = CH)
I (Ai = N, A2 = CH, D = C-Hal)
| (Ai = N, A2 = CH, D = C-M) I (A1 = N, A2 = CH, D =C-E)
Ve schématu III znamená M atom kovu jako je Li nebo Mg, Hal je Cl, Br nebo I, a E znamená funkční skupinu, kterou je možno přenést elektrofilním činidlem, a kterou může být bez omezení Cl, Br,
I, CN, alkyl, CHO, SO2M, SO2R nebo CO2R, kde R je alkyl nebo aryl.
• · · ·
107
Požadovaný /V-halosukcinimid (přibližně 1 molární ekvivalent) se přidává po částech k roztoku I (A1 = N, A2 = CH, D = CH), ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid, při přibližně -10 °C až teplotě laboratoře, s výhodou při 0 °C, a míchá se přibližně 2 až 15 hod. Po zpracování a vyčištění se získá sloučenina I (A1 = N, A2 = CH, D = CCl, C-Br, C-l).
Sloučenina I substituovaná halogenem (A1 = N, A2 = CH, D = CCl, C-Br, C-l) může být převedena na organokovový meziprodukt I (A1 = N, A2 = CH, D = C-M, kde M znamená atom kovu jako je Li nebo Mg) působením organokovového činidla jako je alkyl- nebo aryllithium, nebo Grignardova činidla. Tento organokovový meziprodukt může reagovat s elektrofilním činidlem, jako je /V-chlor-, brom- nebo jodsukcinimid, tosylkyanid, alkyl- nebo arylsulfonylehlorid, alkyl- nebo aryldisulfid, alkyl- nebo arylthiosulfonát, alkyl- nebo arylchloroformát, alkylhalid, Λ/,/V-dimethylformamid nebo oxid siřičitý, za získání analogu sloučeniny I (A1 = N, A2 = CH), kde D znamená atom uhlíku substituovaný různými skupinami jako je Cl, Br, I, CN, alkylová skupina, alkyl- nebo arylsulfon, alkyl- nebo arylsulfid, CHO, nebo sulfinátová sůl. Sulfidy mohou být dále oxidovány činidlem jako je peroxymonosulfát draselný, nebo kyselina m-chlorbenzoová, za poskytnutí sulfoxidů nebo sulfonů. Sulfinátové soli mohou být dále převedeny za získání sulfonů a sulfonamidů, jak je popsáno dále.
Konkrétněji mohou být sloučeniny I (A1 = N, A2 = CH) s D = CN získány zpracováním roztoku odpovídajícího halogenidu, s výhodou jodidu I (A1 = N, A2 = CH, D = C-l), v rozpouštědle jako je THF s alkylmagnesiovým reakčním činidlem jako je cyklopentyl-magnesiumbromid, při teplotě přibližně -78 až 0 °C, s výhodou při přibližně -30 až -40 °C, v inertní atmosféře, přibližně 1 až 5 hod za vytvoření organických sloučenin hořčíku I (A1 = N, A2 = CH, D = C-Mg). Potom se přidá tosylkyanid a reakční směs se ponechá postupně ohřát na laboratorní teplotu a reakce se ponechá probíhat přibližně 1 až • · • · ·
108 ··· · · ···· hod. Po zpracování a čištění se získá sloučenina I (A1 = N, A2 = CH, D = C-CN).
Sloučeniny I (A1= N, A2 = CH, D = C-SO2R, kde R = alkyl nebo aryl) mohou být získány zpracováním organických sloučenin hořčíku I (A1 = N, A2 = CH, D = C-Mg) vytvořených výše alkyl- nebo arylsulfonylchloridem. Alternativně je možno přidat alkyl- nebo aryldisulfid, nebo alkyl- nebo arylthiosulfonát (připravené oxidací odpovídajícího alkyl- nebo aryldisulfidu, například kyselinou mchlorperoxybenzoovou ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid) a potom se reakční směs zahřívá přibližně k teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem na přibližně 1 až 3 hod za získání I (A1 = N, A2 = CH, D = C-SR, kde R = alkyl nebo aryl) po zpracování a čištění. Získaný produkt může být oxidován na odpovídající sulfoxid nebo sulfon vhodným oxidačním činidlem jako je peroxymonosulfát draselný nebo kyselina m-chiorperoxybenzoová.
Sloučeniny I (A1 = N, A2 = CH), kde D = C-CO2R, kde R znamená alkylovou nebo arylovou skupinu, mohou být získány zpracováním organických sloučenin hořčíku vytvořených výše, příslušným alkyl- nebo arylchloroformátem, v rozpouštědle jako je THF, při přibližně -20 až -78 °C, s výhodou přibližně -40 °C, v inertní atmosféře přibližně 15 min až 1 hod před tím, než se reakční směs ponechá ohřát na laboratorní teplotu v průběhu přibližně 30 min až 1 hod. Po ukončení reakce například vodným hydrogenuhličitanem sodným, zpracování a čištění, se získá sloučenina I (A1 = N, A2 = CH, D = C-CO2R).
Sloučeniny I (A1 = N, A2 = CH), kde D = C-CHO, mohou být získány zpracováním roztoku odpovídajícího halogenidu, s výhodou jodidu (I: A1 = N, A2= CH, D = C-l), v rozpouštědle jako je THF s alkyllithiem, jako je n-BuLi při přibližně -50 až -120 °C, s výhodou při přibližně -100 °C, v inertní atmosféře přibližně 15 min až 1 hod. Přidá se A/,/V-dimethylformamid a reakční směs se ponechá postupně ohřát
109 na přibližně 0 °C a míchá se přibližně 1 hod. Po ukončení reakce například vodným chloridem amonným, zpracování a čištění, se získá sloučenina i (A1= N, A2= CH, D = C-CHO).
Některé sloučeniny podle vynálezu mohou být také syntetizovány zpracováním meziproduktu organické sloučeniny hořčíku vytvořeného výše, oxidem siřičitým, za vytvoření meziproduktu sulfinátové soli hořčíku. Tento meziprodukt může být zpracován alkylačními činidly jako jsou alkylhalogenidy za vytvoření dalších sloučenin vzorce I (A1 = N, A2 = CH), kde D = C-SO2R (R = alkyl). Meziprodukt sulfinátová sůl hořčíku může být také ponechána reagovat s /V-chlorsukcinimidem za vytvoření sulfonylchloridu I (A1 = N, A2 = CH, D = C-$O2CI). Sulfonylchlorid může zase reagovat s aminy za poskytnutí požadovaných sulfonamidů I (A = N, A = CH, D = C-SO2NRR’, kde R a R’ = atom vodíku, alkylová nebo arylová skupina, nebo spolu tvoří část heterocyklického kruhu.
Analogy sloučeniny I (A1 = N, A2 = CH), kde D = C-SO2NRR’, kde R a R’ spolu tvoří část heterocyklického kruhu, a kde R a/nebo R’ obsahují druhý atom dusíku, například piperazin, mohou být dále substituovány na druhém atomu dusíku, například skupinou acyl, alkyl, aryl, karbamyl. nebo sulfonyl, jak se popisuje dále, a jak je znázorněno ve schématu IV.
Schéma IV
ι (A1=N, A2=CH, D = SO2NRR’) (kde NRR’ je piperazin)
I (A1=N, A2=CH, D = SO2NRR’) (kde NRR’ je N-substituovaný piperazin)
110 Ve schématu IV je R” funkční skupina, kterou je možno přenést elektrofilním činidlem, a kterou může být bez omezení alkylová skupina, COR, CONRR’, CO2R, nebo SO2R, kde R nebo R’ je alkyl nebo aryl.
Sloučenina nesoucí heteroatom může být zpracována reakčními činidly jako je alkanoyl- nebo aroylchlorid, alkanoyl- nebo aroylanhydrid, alkylhalid, alkyl- nebo arylsulfonylchlorid nebo alkylnebo arylisokyanát, za poskytnutí sloučenin I (A1 = N, A2 = CH), kde D je uhlík substituovaný sulfonamidem, který je sám dále substituovaný různými skupinami jako jsou alkyl- nebo arylamidy, alkylaminy, alkylnebo arylsulfonamidy, a alkyl- nebo arylmočoviny.
Sloučeniny I (A1 = N, A2 = CH), kde D je atom uhlíku substituovaný píperazinsulfonamidem, který je samotný dále Nacylován, mohou být konkrétněji získány zpracováním roztoku odpovídajícího piperazinsulfonamidu v rozpouštědle jako je N,Ndimethylformamid vhodnou karboxylovou kyselinou v přítomnosti vazebného činidla, jako je karbodiimid navázaný na polystyrénovou pryskyřici, při teplotě přibližně 20 °C, po dobu přibližně 2 až 24 hod. Po zpracování a vyčištění se získají sloučeniny I (A = N, A = CH), kde D = je atom uhlíku substituovaný acylovaným piperazinsulfonamidem.
Alternativně mohou být tyto sloučeniny získány zpracováním roztoku odpovídajícího piperazinsulfonamidu v rozpouštědle jako je dichlormethan vhodným alkanoyl- nebo aroylchloridem v přítomnosti báze jako je triethylamin, při přibližně -20 až 20 °C, s výhodou přibližně 0 °C, po dobu přibližně 15 min až 2 hod. Po ukončení reakce například vodným hydrogenuhličitanem sodným, zpracování a čištění, se získají požadované acylované piperazinsulfonamidy.
Sloučeniny I (A1 = N, A2 = CH), kde D znamená atom uhlíku substituovaný piperazinsulfonamidem, který se sám navíc účastní
111 močovinové vazby, mohou být získány zpracováním roztoku odpovídajícího piperazinsulfonamidu v rozpouštědle jako je dichlormethan vhodným isokyanátem při teplotě přibližně 0 až 40 °C, s výhodou přibližně 20 °C, po dobu přibližně 2 až 24 hod. Po zpracování a čištění se získají sloučeniny I (A1 = N, A2 = CH), kde D = znamená atom uhlíku substituovaný piperazinsulfonamidem funkcionalizovaným močovinou.
Alternativně mohou být sloučeniny I (A1 = N, A2 = CH), kde D je atom uhlíku substituovaný piperazinsulfonamidem, který je sám dále /V-sulfonylován, zpracováním roztoku odpovídajícího piperazinsulfonamidu v rozpouštědle jako je dichlormethan působením vhodného sulfonylchloridu, v přítomnosti báze jako je triethylamin, při přibližně -20 až 20 °C, s výhodou přibližně 0 °C, po dobu přibližně 15 min až 2 hod. Po ukončení reakce například vodným hydrogenuhličitanem sodným, zpracování a čištění, se získají sloučeniny I (A1 = N, A2 = CH), kde D je atom uhlíku substituovaný sulfonylovaným piperazinsulfonamidem.
Pro modifikaci substituentů na skupině D ilustrovaných výše pro získání dalších sloučenin podle vynálezu mohou být použity transformace funkčních skupin dobře známé v oboru.
Analogy sloučeniny I (A1 = N, D = CH), kde A2 znamená atom uhlíku substituovaný různými skupinami jako je halogen, CN, CHO, alkylová skupina, alkyl- nebo arylsulfid, -sulfoxid nebo -sulfon, mohou být připraveny jak je popsáno dále a znázorněno ve schématu V. Ve schématu V znamená M atom kovu, jako je Li nebo Mg, Hal je Cl, Br nebo I, a E znamená funkční skupinu, kterou je možno přenést elektrofilním činidlem, a která může být bez omezení Cl, Br, I, CN, alkyl, CHO, SO2M, SO2R nebo CO2R, kde R je alkyl nebo aryl.
112 Schéma V
I (A1 ~ Ν, A2 = CH, D = CH)
I (A1 = N, A2 = C-Hai, D = C-Hal)
1. RM
2. H+
I (A1 = N, A2 = E, D = CH)
Požadovaný /V-halosukcinimid (přibližně 2 molárni ekvivalenty vzhledem ke sloučenině I) se po částech přidá k roztoku I (A = N, A = CH, D = CH), ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid při přibližně -10 °C až teplotě laboratoře, s výhodou přibližně 0 °C, a míchá po dobu přibližně 2 až 15 hod. Po zpracování a vyčištění se získá sloučenina I (A1 = N, A2 = D = C-CI, C-Br nebo C-l).
Sloučenina I (A1= N, A2= D = C-CI, C-Br nebo C-l) může být zpracována v rozpouštědle jako je THF působením magnesiumbromidu jako je cyklopentylmagnesiumbromid, při teplotě přibližně -78 až 0 °C, s výhodou přibližně -30 až -40 °C, v inertní atmosféře, přibližně 1 až 5 hod. Potom se přidá vodná kyselina, jako je 1N chlorovodík nebo nasycený roztok NH4CI. Po zpracování a vyčištění se získá sloučenina I (A1 = N, A2 = C-CI, C-Br nebo C-l, a D = CH).
113
Sloučenina I substituovaná halogenem (A1 = N, A2 = C-CI, C-Br nebo C-l, a D = CH) může být převedena na organokovový meziprodukt l (A1 = N, A2= C-M, D = CH, kde M znamená atom kovu jako je Li nebo Mg) působením organokovového činidla jako je alkylnebo aryllithium nebo hořečnatého činidla. Organokovový meziprodukt může reagovat s elektrofilním činidlem jako je Ν-chlor-, brom- nebo jodsukcinimid, tosylkyanid, alkylhalid, alkyl- nebo arylsulfonylchlorid, alkyl- nebo aryldisulfid, alkyl- nebo arylthiosulfonát, alkyl- nebo arylchloroformát, /V,A/-dimethylformamid nebo oxid siřičitý, za získání analogu sloučeniny I (A1 = N, D = CH), kde A2 znamená atom uhlíku substituovaný různými skupinami jako je Cl, Br, I, CN, alkylová skupina, alkyl- nebo arylsulfon, alkyl- nebo arylsulfid, CHO nebo sulfinátová sůl. Sulfidy mohou být dále oxidovány reakčním činidlem jako je peroxymonosulfát draselný, nebo kyselina m-chlorbenzoová, na sulfoxidy nebo suifony. Sulfinátové soli mohou také reagovat s alkylačním činidlem jako je alkylbromid nebo -jodid za poskytnutí sulfonů. Alternativně mohou být sulfinátové soli převedeny na sulfonylchloridy chloračním činidlem jako je NCS. Sulfonylchloridy mohou reagovat s aminem za poskytnutí sulfonamidů I (A1 = N, A2 = C-SO2NR1R2, D = CH).
Sloučeniny I (A1 = N, D = CH), kde A2 = C-CN, C-SO2R nebo CO2R, kde R je alkyl nebo aryl, C-CHO, C-SO2CI a C-SO2NRR’, mohou být konkrétněji připraveny z odpovídajících halogenidových nebo organohořečnatých sloučenin, jak je popsáno výše (schéma III) pro D.
Pro modifikaci substituentů na A2, uvedených výše pro získání dalších sloučenin podle vynálezu, mohou být použity transformace funkčních skupin dobře známé v oboru.
Transformace funkčních skupin také umožní vytvoření derivátů skupiny R4. Zvláště jestliže R4 je brómovaná nebo jodovaná benzylová skupina, mohou být tyto halogeny často nahrazeny arylovými
114 • · skupinami způsoby známými v oboru, například zpracováním roztoku sloučeniny obsahující halogenovanou benzylovou skupinu organokovovým činidlem jako je arylboritan, kyselina boritá nebo stannan, v rozpouštědle jako je směs toluenu a ethanolu, v přítomnosti báze, jako je vodný uhličitan sodný, s kovovým katalyzátorem jako je Pd(PPh3)4, při přibližně 75 až 110 °C, s výhodou přibližně 85 °C po dobu přibližně 2 až 24 hod. Po zpracování a čištění se získá sloučenina I (R4 = CH2C4H6Ar), kde Ar může být bez omezení furyl, fenyl, pyridyl, pyrimidyl a thiofenyl.
Sloučeniny vzorce I, kde A1 = A2 = D = N mohou být připraveny jak je znázorněno ve schématu VI a popsáno dále.
Schéma VI
R4 l (A1 = A2 = D = N)
Na meziprodukt VII se působí alkylačním činidlem jako je diethylsulfát, ve vhodném rozpouštědle jako je vodná báze a THF. Po zpracování a vyčištění se meziprodukt zpracuje vhodným oxidačním
115 činidlem jako je peroxymonosulfát draselný za poskytnutí sulfoxidu X. Roztok X se potom zpracuje působením NaN3 při teplotě okolí po dobu přibližně 12 až 24 hod. Po zpracování a vyčištění se získá kyselina karboxylové XI. Meziprodukt XI se potom ponechá reagovat za standardních podmínek vazby peptidů, například působením hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC), 1-hydroxybenztriazolu (HOBT) a báze, jako je diisopropylethylamin, ve vhodném rozpouštědle jako je DMF přibližně 5 až 24 hod při teplotě okolí. Po zpracování a čištění se získá sloučenina I (A1 = A2 = D = N).
Sloučeniny vzorce I, kde A1 = N, A2 = N, a D = CH mohou být vyrobeny jak je znázorněno ve schématu VII a popsáno dále.
Schéma VII nh2nhcho χ -►
Meziprodukt X (schéma VI) se zpracuje působením hydrazidu kyseliny mravenčí ve vhodném rozpouštědle jako je DMSO, v inertní atmosféře při přibližně 50 až 100 °C, po dobu přibližně 5 až 24 hod, za poskytnutí sloučeniny XII po zpracování a vyčištění. Na meziprodukt XII se působí katalytickým množstvím kyseliny, jako je kyselina ptoluensulfonová ve vhodném rozpouštědle jako je toluen. Mohou být použita molekulární síta nebo zařízení pro jímání vody vytvořené při reakci. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem přibližně 3 až 12 hod. Požadovaná sloučenina vzorce I (A1 = N, A2 = N, a D = CH) se získá následným čištěním.
*· ··
116
Analogy sloučeniny I (A1 = N, A2 = N), kde D = C substituované různými skupinami mohou být připraveny jak je popsáno výše pro analogy sloučeniny I (A1 = N, A2 = CH).
Vynález bude dále popsán na následujících příkladech syntéz.
Příklady provedení vynálezu
Příklady syntéz
Příklad 1
Cl· .Cl
Br
Cl·
XIII
NCS .Cl s
Cl· .Cl
PPh,
XV
Roztok aminoesteru XIII a 3,5-dichlorfenylisothiokyanátu (molární poměr 1 : 1) v 1,4-dioxanu byl zahříván při 90 °C pod N2 hod. Směs byla zakoncentrována za získání thiohydantoinového derivátu XIV. Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
- 117
K roztoku PPh3 (9,0 mmol) v toluenu (20 ml) v atmosféře N2 byl přidán azid XV (9,0 mmol). Po míchání při teplotě laboratoře přes noc byl přidán thiohydantoin XIV (4,5 mmol). Směs byla zatavena pod N2 v tlakové trubici a zahřívána při 130 až 140 °C 3 až 4 dny, zakoncentrována a čištěna chromatografií na silikagelu za získání produktu XVI. Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
K roztoku XVI v dichlorethanu byla přidána kyselina trifluoroctová (TFA, 5 až 6 ekv.). Směs byla zahřívána v atmosféře N2 při 90 °C přes noc. Zbytek byl vložen do EtOAc, promyt nasyceným NaHCO3, sušen (Na2SO4) a zakoncentrován. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny 1, teplota tání 36 až 37,5 °C. Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
K roztoku sloučeniny 1 (1,82 g, 4,04 mmol) v CH2CI2 (20 ml), ochlazenému na 0 °C byl přidán v malých částech /V-jodsukcinimid (1,43 g, 6,04 mmol). Byl přidán pyridinium-p-toluensulfonát (100 mg,
0,40 mmol) a směs byla míchána při 0 °C 3 hod, během kterých byl přidán pro ukončení reakce /V-jodsukcinimid (400 mg, 1,68 mmol).
• * « · * · t
- 118 •9 · · * * » · • · * • « « i* · » ··
Směs byla zředěna CH2CI2, promyta 10% roztokem Na2SO3, sušena a zakoncentrována. Zbytek byi čištěn chromatografií na silikagelu, za získání směsi v názvu uvedené sloučeniny 2 (1,86 g) a 2a (0,53 g). Produkty byly charakterizovány 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
Dijodid 2a může být také vyroben ze sloučeniny 1 jako jediný produkt použitím více než 2 molárních ekvivalentů /V-jodosukcinimidu stejným postupem jak bylo popsáno výše.
Roztok sloučeniny 2 (33 mg, 0,0572 mmol) v THF byl smísen s 2,0 M roztokem cyklopentylmagnesiumbromidu (57 pl, 0,114 mmol) při -30 °C v atmosféře dusíku. Směs byla míchána při -30 °C 2 hod před přidáním roztoku tosylkyanidu (70 mg, 0,367 mmol) v THF (0,5 ml). Směs byla míchána při -30 °C 1 hod, potom při teplotě laboratoře přes noc. Reakce byla ukončena nasyceným roztokem NH4CI při 0 °C. Extrakce EtOAc následovaná chromatografií na silikagelu poskytla sloučeninu 3 jako pěnu (9,5 mg, 35 %). Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
• ·
119
* · · · · * 4 * ·' ·>· ·· «* ·«· «« ··«·
Příklad 4
Roztok sloučeniny 2 (32 mg, 0,055 mmol) v THF byl smísen s n-BuLi (44 μΙ, 1,5 M, 0,067 mmol) při -100 °C v atmosféře dusíku. Směs byla míchána při -100 °C 15 min, před přidáním DMF (50 μί). Směs byla míchána při -100 °C 15 min, potom při 0 °C 1 hod, a byl přidán nasycený roztok NH4CI (1 ml). Extrakce EtOAc následovaná chromatografií na silikagelu poskytla sloučeninu 4 jako olej (3,0 mg, 11 %), Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
Roztok sloučeniny 2 (2,5 g, 4,33 mmol) v 25 ml THF byl smísen s cyklopentylmagnesiumbromidem (2,6 ml, 2 M, 5,2 mmol) při -40 °C
120 v atmosféře argonu. Směs byla míchána při -40 °C 40 min a potom byl probubláván SO2 1 min. Směs byla míchána při -40 °C 15 min, potom při teplotě laboratoře 1 hod, před dvojnásobným zakoncentrováním ve vakuu ze suchého THF za poskytnutí pevné hořečnaté soli 5.
Příklad 6
Hořečnatá sůl 5 (1,00 g, 1,62 mmol) byla rozpuštěna v 5 ml suchého DMF a smísena s Mel (0,5 ml, 8 mmol) při teplotě laboratoře
1,5 hod. Směs byla potom zahřívána na teplotu mezi 40 a 50 °C 1 hod pro ukončení reakce. Reakční směs byla zředěna vodou pro zastavení reakce. Extrakce EtOAc následovaná chromatografií na silikagelu poskytla sloučeninu 6 (3,66 g, 66 %). Teplota tání = 92 - 93 °C. Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
2b
Br
121 • · ·
Pro tento příklad byl použit jako výchozí materiál racemický jodid 2b. Sloučenina 2b byla vyrobena stejným způsobem jako sloučenina 2, s použitím racemické sloučeniny 1.
K roztoku bezvodého LiCI (10,0 mg, 0,236 mmol) a CuCN (10,5 mg, 0,117 mmol) v THF (0,2 ml), ochlazenému na -20 °C, byl přidán CH3MgBr (1,4 M v THF, 0,21 ml, 0,294 mmol) v atmosféře N2. Roztok byl míchán při -20 °C 15 min. Byl přidán roztok sloučeniny 2b (34 mg, 0,059 mmol) v THF (0,5 ml). Reakční směs byla míchána při -20 °C 2 hod a potom při teplotě laboratoře přes noc, a reakce byla ukončena nasyceným vodným NH4CI při 0 °C. Směs byla extrahována EtOAc, sušena Na2SO4 a zakoncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografii na tenké vrstvě (prep-TLC) za získání 2 mg (výtěžek: 6 %) sloučeniny 7. Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
Pro tento příklad byl použit jako výchozí materiál dijodid 2c. Sloučenina 2c byla vyrobena stejným postupem jako sloučenina 2a, s použitím racemické sloučeniny 1.
K roztoku sloučeniny 2c (766 mg, 1,09 mmol) v THF (10 ml) při
-30 °C byl přidán cyklopentylmagnesiumbromid (2,0 M v etheru,
1,36 ml, 2,72 mmol) v atmosféře dusíku. Roztok byl míchán při -30 °C
122 « · ·
1,5 hod a byl přidán nasycený vodný roztok NH4CI. Směs byla zahřáta na teplotu laboratoře a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla sušena Na2SO4 a zakoncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografii na silikagelu za získání jodidu 8. Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmtonostní spektroskopií.
Příklad 9 (9. BIRTQ938XX)
K roztoku jodidu 8 (113 mg, 0,196 mmol) v THF (1 ml) při -40 °C byl přidán cyklopentylmagnesiumbromid (2,0 M v etheru, 0,293 ml, 0,586 mmol) v atmosféře dusíku. Roztok byl míchán při -35 °C 90 min a byl přidán methylchloroformát (0,1 ml, 1,47 mmol). Směs byla míchána při -35 °C 30 min a potom při teplotě laboratoře 1 hod, před přidáním nasyceného vodného roztoku NH4CI. Směs byla extrahována EtOAc a organická vrstva byla sušena Na2SO4 a zakoncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografii na silikagelu za získání produktu 9 (16 mg). Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
123
Příklad 10 (10. BIRT0937XX)
Br
Br
Roztok jodidu 8 (32 mg, 0,055 mmol) v THF (0,8 ml) byl smísen s cyklopentylmagnesiumbromidem (2,0 M v etheru, 83 μΙ, 0,166 mmol) při -30 °C pod dusíkem. Směs byla míchána při -30 °C 1 hod a byl přidán roztok tosylkyanidu (53 mg, 0,28 mmol) v THF (0,2 ml). Směs byla míchána při -30 °C 10 min, potom při teplotě laboratoře 1 hod. Reakce byla ukončena nasyceným roztokem NH4CI při 0 °C. Extrakce EtOAc následovaná chromatografií na silikagelu poskytla sloučeninu 10 jako pěnu (10 mg). Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
Přikladl 1
Br
Br
124
Roztok jodidu 8 (88 mg, 0,152 mmol) v THF (1 ml) byl smísen s cyklopentylmagnesiumbromidem (2,0 M v etheru, 230 μΙ, 0,46 mmol) při -30 °C v atmosféře dusíku. Směs byla míchána při -30 °C 1 hod a byl přidán methansulfonylchlorid (60 μΙ, 0,775 mmol). Směs byla míchána při -30 °C 1 hod, potom při teplotě laboratoře 1 hod. Reakce byla ukončena nasyceným roztokem NaHCC>3 při 0 °C. Extrakce EtOAc následovaná chromatografií na silikagelu poskytla sloučeninu 11 (18 mg, 35 %). Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
Příklad 12
Roztok sloučeniny 6 (0,1 g, 0,19 mmol) v 2 ml toluenu byl smísen s 5-trimethylstannylpyrimidinem (0,07 g, 0,28 mmol) a Pd(PPh3)4 (22 mg, 0,02 mmol) a směs byl zahřívána pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odstraněno na rotační odparce a zbytek byl čištěn preparativní TLC. Bylo získáno
50,4 mg sloučeniny 12. Teplota tání = 139 - 141 °C. Produkt byi charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
125
Příklad 13
Br
Roztok sloučeniny 6 (90 mg, 0,17 mmol) ve 2 ml toluenu, 1 m! EtOH a 0,8 ml 2M NaHCC>3 byl smísen s kyselinou pyridin-3-boritou (37 mg, 0,22 mmol) a Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,02 mmol). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 1,5 hod. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odstraněno na rotační odparce a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu. Bylo získáno 50,4 mg sloučeniny 13. Teplota tání = 80 - 82 °C. Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
Příklad 14
Cl .Cl
Br
N
I
H
Br
126 -
Roztok sloučeniny 2 (100 mg, 0,17 mmol) ve 2,5 ml THF byl smísen s cyklopentylmagnesiumbromidem (0,14 ml, 2M v etheru, 0,28 mmol) při -40 °C v atmosféře argonu. Směs byla míchána při -40 °C 40 min a potom byl probubláván SO2 v průběhu 1 min. Směs byla míchána při -40 °C 15 min, potom při teplotě laboratoře 1 hod a konečně při 45 °C, před dvojnásobným zakoncentrováním ve vakuu ze suchého THF, za poskytnutí pevné hořečnaté soli. Hořečnatá sůl byla smísena se směsí triethylaminu (0,035 ml, 0,36 mmol) a Nchlorsukcinimidu (71 mg, 0,53 mmol). Po 15 min byl přidán přebytek piperazinu (119 mg, 1,38 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 3 hod. Reakce byla ukončena přidáním nasyceného roztoku NH4CI a extrahována do EtOAc. Po zakoncentrování byl surový produkt čištěn preparativní TLC za získání sloučeniny 14 (26 mg) jako oleje. Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
Příklad 15
• ·
127
2,00 ml 1N NaOH byly přidány k roztoku 0,85 g (1,91 mmol) XIV a 0,30 ml (0,35 g, 2,30 mmol) diethylsulfátu v 8,5 ml THF bylo mícháno v ledové lázni. Po 10 min byla chladná reakční směs ohřátá na teplotu laboratoře a míchána 3,5 hod. Byl přidán vodný chlorid amonný a reakční směs byla extrahována EtOAc, sušena nad MgSO4, a zakoncentrována ve vakuu za získání oleje (0,98 g). Blesková chromatografie na silikagelu poskytla 0,77 g (85 %) sloučeniny XVII jako čirého oleje. Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
Roztok 0,69 g (1,13 mmol) peroxymonosulfátu draselného v
2,5 ml 4 x 104M EDTA byl přidán k míchané suspenzi 0,76 g (1,61 mmol) sloučeniny XVII a 0,68 g (8,05 mmol) NaHCO3 v 7,5 ml acetonu a 2,5 ml H2O. Po 5 hod míchání byla reakční směs zředěna EtOAc a promyta nasyceným vodným Na2SO3 a roztokem soli. Spojené vodné fáze byly extrahovány EtOAc a spojené organické fáze byly sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány ve vakuu za získání 0,82 g XVIII jako čirého oleje. Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
K tomuto oleji bylo přidáno 0,48 g (8,05 mmol) hydrazidu kyseliny mravenčí a 3,8 ml suchého DMSO a reakční směs byla zahřívána při 60 °Č v atmosféře Ar 10 hod. Byla přidána voda za poskytnutí bílé sraženiny, která byla extrahována EtOAc, promyta H2O, sušena nad MgSO4, a zakoncentrována ve vakuu za získání 0,72 g pevného produktu. Ten byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu, za poskytnutí 0,31 g (41 %) sloučeniny XIX jako bílé pevné látky.
Směs 0,15 g (0,319 mmol) sloučeniny XIX a 15 mg kyseliny ptoluensulfonové a 0,30 g molekulových sít 4Á ve 3 ml toluenu byla vařena pod zpětným chladičem 5,5 hod. Reakční směs byla přímo nanesena na kolonu silikagelu a byla čištěna bleskovou chromatografií, za poskytnutí 0,12 g (82 %) sloučeniny 15 jako žluté
128 • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ·· ··· ·· ···· pěnové pryskyřice. Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
Příklad 16
XVIII
Roztok sloučeniny XVIII (příklad 15) (130 mg, 0,266 mmol) v DMF (1 ml) byl smísen s NaN3 (140 mg, 2,15 mmol) při teplotě laboratoře 20 hod. Směs byla zředěna H2O a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a zakoncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu za získání sloučeniny XX (80 mg, 64 %). Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
K roztoku XX (28 mg, 0,060 mmol) v DMF (0,5 ml) bylo přidáno HOBT (16 mg, 0,118 mmol) a EDC (23 mg, 0,120 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře 2 hod a byl přidán diisopropylethylamin (31 I, 0,18 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře 10 hod, zředěna vodou a extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla sušena, zakoncentrována a čištěna chromatografií na silikagelu za získání sloučeniny 16 (15 mg, 56 %). Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
129
Příklad 17
Směs 375 mg (0,709 mmol) sloučeniny 6 a 70 mg (0,779 mmol) kyanidu měďného v 1,5 ml byla míchána v suchém DMF a zahřívána 4 hod při 160 °C pod Ar. Po ochlazení byla přidána voda a EtOAc a reakční směs byla zfiltrována, pevné podíly byly promyty .EtOAc, za poskytnutí 90 mg zelené pevné látky. Filtrát byl extrahován EtOAc, promyt vodou, sušen a zakoncentrován za sníženého tlaku na 335 mg pryskyřice. Pevné podíly byly suspendovány ve 2 ml EtOAc a míchány přes noc s 16 I SOCI2. Byly přidány H2O a EtOAc, reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl extrahován EtOAc, promyt H2O a sušen, a potom abyl zakoncentrován za sníženého tlaku. Kombinované surové produkty byly čištěny bleskovou chromatografii za získání 234 mg (69 %) sloučeniny 17 jako bílé pryskyřice po sušení ve vakuu při 60 °C. Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
130
Příklad 18
Ci.
Cl.
ci.
ci.
Br
CN
CN
CN
XXI
XXII
Směs 2,50 g (5,54 mmol) sloučeniny 1 a 650 mg (7,20 mmol) kyanidu měďného v 8 ml suchého DMF byla míchána a zahřívána 5 hod při 160 °C v atmosféře Ar. Po ochlazení byla směs vlita do vody a byl přidán EtOAc a reakční směs byla zfiltrována a pevné podíly byly promyty EtOAc za získání 1,82 g šedé pevné látky. Filtrát byl oddělen a organická fáze byla promyta H2O a zakoncentrována za sníženého tlaku, za poskytnutí 1,35 g oleje. Šedá pevná látka (1,4 g) byla vařena pod zpětným chladičem s 0,27 ml SOCI2 v 15 ml EtOAc 0,5 hod. Po ochlazení byly přidány H2O a EtOAc, reakční směs byla zfiltrována a pevné podíly byly promyty EtOAc. Filtrát byl extrahován EtOAc, organická vrstva byla sušena a zakoncentrována za sníženého tlaku. Surové produkty byly kombinovány a čištěny bleskovou chromatografií za získání 890 mg (36 %) nezreagované látky 1, 960 mg (46 %) látky XXI, a 310 mg směsných frakcí.
/V-jodsukcinimid (580 mg, 0,256 mmol) byl přidán k roztoku 960 mg (2,44 mmol) XXI a 61 mg (0,244 mmol) pyridinium-p-toluensulfonátu v 10 ml methylenchloridu při 0 °C. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře a byla míchána přes noc. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku, zbytek byl .zředěn EtOAc, promyt nasyceným vodným Na2S2O3, sušen a
131 • ·
zakoncentrován za sníženého tlaku. 310 mg směsné frakce bylo zpracováno podobně jak bylo uvedeno výše. Po izolaci byly tyto dva zbytky spojeny a čištěny bleskovou chromatografii za získání 1,08 g (64 %) sloučeniny XXII jako pryskyřice. Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
Roztok 2 M cyklopentylmagnesiumbromidu (1,24 ml, 2,48 mmol) v Et2O byl přidán k roztoku 1,08 g (2,06 mmol) látky XXII ve 20 ml suchého Et2O při -50 °C, za získání bílé suspenze. Reakční směs byla míchána 15 min při -50 °C a potom byl probubláván SO2 2 min. Reakční směs byla míchána dalších 15 min při stejné teplotě a potom byla míchána při laboratorní teplotě 1 hod. Reakční směs byla zfiltrována, pevné podíly byly promyty Et2O, a sušeny ve vakuu 0,5 hod při teplotě laboratoře, za poskytnutí 1,44 g sloučeniny 18 jako béžové pevné látky.
Příklad 19
K míchanému roztoku 177 mg (1,33 mmol) A/-chlorsukcinimidu v 10 ml suchého THF bylo přidáno 500 mg (0,709 mmol) látky 18 za poskytnutí žlutého roztoku, který byl míchán 10 min. Byl přidán piperazin (760 mg, 8,86 mmol) za získání bledé suspenze, která byla míchána 0,5 hod. Reakční směs byla zfiltrována, filtrát byl postupně promyt vodou a 2N NaOH, sušen a zakoncentrován za sníženého * · · ·
132 • » · *· * * · tlaku. Čištění zbytku bleskovou chromatografií poskytlo 225 mg (58 %) látky 19. Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
Příklady 20 až 22
Příklad 20
K míchanému roztoku 71 mg (0,532 mmol) /V-chlorsukcinimidu ve 4 ml suchého THF bylo přidáno 200 mg (0,283) látky 18 za získání žlutého roztoku, který byl míchán 10 min. Byl přidán methylisonipekotát (479 ml, 3,54 mmol) za poskytnutí béžové suspenze, která byla míchána 0,5 hod. Reakční směs byla zfiltrována, postupně promyta vodou a potom 2N NaOH, sušena a potom zakoncentrována za sníženého tlaku. Tento zbytek byl čištěn preparativní TLC za získání 87 mg (51 %) látky 20. Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
Příklad 21
Míchaný roztok 70 mg látky 20 v 0,35 ml 30% HBr v kyselině octové byl míchán 3,5 hod při 50 °C. Byla přidána voda, reakční směs byla zfiltrována a pevné látky byly promyty H2O. Pevné podíly byly
- 133 - ·’· ·* ·· ··- ‘ rozpuštěny v alkoholu, vysráženy vodou a zfiltrovány a potom byly sušeny ve vakuu při 50 °C za poskytnutí 43 mg béžového prášku. Vodné filtráty byly extrahovány EtOAc za získání dalších 17 mg, za získání celkem 60 mg (88 %) látky 21. Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
Příklad 22
Roztok 13 mg (0,069 mmol) hydrochloridu 1-[3-(dimethylamino)-propyl]-3-ethylkarbodiimidu (EDO) a 34 mg (0,058 mmol) látky 21 v 1 ml CH2CI2 byl míchán 0,5 hod při 0 °C. 1 min byl probubláván plynný amoniak a směs byla míchána 15 min při 0 °C a potom při teplotě laboratoře 7,5 hod. Bylo přidáno dalších 13 mg EDC a reakční směs byla potom nasycena NH3, uzavřena a byla ponechána míchat přes noc. Reakční směs byla zakoncentrována do sucha za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn preparativní TLC za získání 13 mg (38 %) látky 22 charakterizován 1H NMR a hmotnostní jako pryskyřice. Produkt byl spektroskopií.
Příklad 23
NCS acetylpiperazin
THF
Míchaný roztok 27 mg (0,201 mmol) A/-chlorsukcinimidu a 76 mg (0,107 mmol za předpokladu 80% čistoty) látky 18 ve 2 ml suchého ·· ttt
134
THF byly míchány 5 min při teplotě laboratoře. Byl přidán N-acetylpiperazin (86 mg, 0,67 mmol), a získaná bílá suspenze byla míchána 1 hod. Reakční směs byla zředěna EtOAc, zfiltrována a filtrát byl postupně promyt 2N HCI, 2N NaOH a H2O, sušen a zakoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn preparativní TLC za poskytnutí 33,5 mg (53 %) látky 23. Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
Příklad 24
Tento příklad popisuje alternativní syntézu meziproduktu XXI z příkladu 18.
Roztok 15,1 ml (0,0151 mol) 1M lithium-bis(trimethylsilyl)amidu v THF byl přidán k 5,00 g (0,0126 mol) látky XXIII v 50 ml suchého tetrahydrofuranu při -10 °C, a oranžový roztok byl míchán 0,5 hod. Po kapkách byla přidána směs 2,96 g (0,151 mol) cc-brom-4-toluonitrilu v 15 ml THF a získaná suspenze byla míchána 5 hod při teplotě mezi -10 a 0 °C. Byl přidán vodný chlorid amonný, a vodná vrstva byla • * ·· · ·· ·· • ···· ···· ··· ·· · ·· ·
135 extrahována etherem. Organická vrstva byla sušena a zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografii a postupně rekrystalizován z CH2CI2-pet etheru, za poskytnutí 5,04 g (78 %) bílé pevné látky. Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
Směs 5,00 g (9,67 mmol) látky XXIV a 5,78 ml (14,6 mmol) 40% hydroxidu benzyltrimethylamonného v H2O a 1,95 ml 10N hydroxidu sodného v 25 ml 1,4-dioxanu byla míchána při teplotě laboratoře 15 hod, potom byla zahřívána na 40 °C 1 hod. Směs byla ochlazena na teplotu laboratoře, potom bylo přidáno 16,3 ml (96,7 mmol) 6N HCI, a směs byla ponechána míchat přes noc. Roztok nasyceného vodného Na2CO3 a vodná vrstva byla extrahována EtOAc. Organická vrstva byla sušena a zakoncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografii za poskytnutí 2,78 g (82 %) látky XXV jako oleje. Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
Thiofosgen (0,723 ml, 9,48 mmol) byl přidán k roztoku 2,75 g (7,90 mmol) XXV ve 28 ml CH2CI2 při 0 °C, za získání oranžového roztoku. Byl přidán triethylamin (4,40 ml, 31,6 mmol) a tmavý roztok byl ponechán ohřát na teplotu laboratoře a byl míchán přes noc. Reakční směs byla zředěna EtOAc, promyta nasyceným vodným NH4CI, reextrahována 2 x EtOAc, potom byla sušena a zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografii za poskytnutí 1,35 g izolované nečisté látky XXV a 1,08 g nečisté látky XXVI. Získaná látka XXV byla zpracována za reakčních podmínek podobných výše uvedeným podmínkám a po izolaci a vyčištění bylo získáno dalších 0,28 g nečisté látky XXVI. Dva vzorky byly spojeny a čištěny znovu bleskovou chromatografii, za poskytnutí 0,92 g čisté sloučeniny XXVI. Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
136
Trifenylfosfin (1,18 g, 4,51 mmol) byl po Částech přidán k roztoku 580 mg (4,51 mmol) látky XXVII v 10 ml xylenů a byl míchán 2 hod při teplotě laboratoře. Byl přidán roztok 880 mg (2,25 mmol) látky XXVI ve 2 ml xylenů a reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem 3 dny a potom byla zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií, za získání 420 mg nečisté látky XXVI, a 290 mg nečisté látky XXVIII kontaminované trifenylfosfinoxidem. Vzorek látky XXVIII byl smísen s 0,49 ml (6,3 mmol) kyseliny trifluoroctové ve 4 ml 1,2-dichiorethanu v tlakové trubici, probublán argonem, a zahříván při 110 °C přes noc. Reakční směs byla potom smísena s nasyceným vodným Na2CO3, extrahována etherem, potom byla usušena a zakoncentrována za sníženého tlaku. 420 mg nečisté látky XXVI bylo zpracováno za podobných podmínek jak bylo popsáno výše. Po izolaci byly oba zbytky spojeny a byly čištěny bleskovou chromatografií, za získání 120 mg (13 %) látky XXI jako oleje. Produkt byl charakterizován 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
Příklad 25
Br
Br
K míchanému roztoku hořečnaté soli 5 (2,61 g, 4,22 mmol) v THF (50 ml) byl přidán /V-chlorsukcinimid (0,79 g, 5,94 mmol).
Získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře 1 hod, potom byla
137 vlita do roztoku soli a extrahována EtOAc. Spojené extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny nad MgSO4 a zfiltrovány, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografii na silikagelu, za poskytnutí 1,77 g (76 %) látky 25 jako pěny, která byla charakterizována 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
Příklad 26
K míchanému roztoku /V-chlorsukcinimidu (155 mg, 1,2 mmol) v THF (18 ml) při teplotě laboratoře byla přidána sloučenina 5 (600 mg, 0,97 mmol). Získaná žlutá reakční směs byla míchána 30 min, potom byi přidán piperazinon (214 mg, 2,1 mmol) v jedné části, potom několik kapek DMSO. Reakční směs byla míchána přes noc, potom byla zředěna EtOAc, promyta roztokem soli, sušena MgSO4 a zfiltrována, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografii na silikagelu za získání 240 mg (40 %) sloučeniny 26 jako žluté pěny, která byla charakterizována 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
138
K míchanému roztoku sloučeniny 5 (308 mg, 0,50 mmol) v THF (12 ml) při -20 °C byl přidán A/-chlorsukcinimid (77,6 mg, 0,58 mmol). Získaná směs byla míchána 10 min, ohřátá na 0 °C a potom ochlazena na -30 °C. Byl přidán methylester hydrochloridu /.-prolinu (50 mg, 0,81 mmol) a potom triethylamin (0,12 ml), a reakční směs byla míchána 2 hod. Směs byla smísena s nasyceným vodným chloridem amonným, a potom byla extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla sušena MgSO4 a zfiltrována a zbytek byl čištěn preparativní TLC za poskytnutí 127 mg (65 %) sloučeniny 27 jako pěny, která byla charakterizována 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
139 -
28
K míchanému roztoku /V-chlorsukcinimidu (325 mg, 2,4 mmol) v THF (10 ml) byla přidána sloučenina 5 (1,0 g, 1,6 mmol) po částech, při teplotě laboratoře. Získaná žlutá směs byla míchána 5 min, potom byl přidán 4-acetylpiperazin (830 mg, 6,5 mmol). Reakční směs byla ponechána míchat 1 hod, potom byla smísena s roztokem soli, a vodná vrstva byla extrahována EtOAc. Organická vrstva byla promyta postupně 1M HCI, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem soli, potom byla sušena nad MgSO4 a zfiltrována, a rozpouštědlo byla odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu za poskytnutí 650 mg (63 %) sloučeniny 28 jako pevné látky (teplota tání 153 - 155 °C), která byla charakterizována 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
Alternativně může být sloučenina 28 také připravena následujícím způsobem s použitím sloučeniny 14 (příklad 14):
K míchanému roztoku 14 (200 mg, 0,33 mmol) v THF (20 ml) při 0 °C byl přidán acetylchlorid (0,23 ml, 3,3 mmol) a triethylamin (0,23 ml, 1,65 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře v průběhu 1 hod a byla míchána další 1 hod při této teplotě. Směs byla vlita do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva byla extrahována EtOAc. Organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a zfiltrována, a roztpouštědlo bylo odstraněno za
140 sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn preparativní TLC za získání 193 mg (90 %) sloučeniny 28 jako pevné látky, která vykazovala identické spektrální vlastnosti jako sloučenina uvedená v názvu, připravená výše uvedenou metodou.
Příklad 29
K míchanému roztoku sloučeniny 25 (900 mg, 1,6 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byl přidán roztok 1-Boc-piperazinu (670 mg,
3,6 mmol) v dichlormethanu, po kapkách, při 0 °C. Reakční směs byla ohřátá na teplotu laboratoře a byla ponechána míchat 2 hod. Směs byla zředěna EtOAc, promyta postupně 0,1M HCI, vodou a roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zfiltrována, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografii na silikagelu za získání 931 mg (82 %) sloučeniny 29 jako pěny, která byla charakterizována 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
• ·
141
Tento příklad popisuje alternativní syntézu (příklad 14).
sloučeniny 14
K míchanému roztoku sloučeniny 29 (3,43 g, 4,9 mmol) v dichlormethanu (30 ml) byla přidána kyselina trifluoroctové (5 ml, 65 mmol). Reakční směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 2 hod, potom byla vlita do 1M NaOH a byla extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla sušena MgSO4 a zfiltrována, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografii na silikagelu za poskytnutí 2,20 g (75 %) látky 14 jako pěny, která byla charakterizována 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
Příklad 31
Ck χ
142
K míchanému roztoku sloučeniny 14 (154 mg, 0,26 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) byl přidán methylisokyanát (0,024 ml, 0,39 mmol). Reakční směs byla míchána 0,5 hod, potom bylo přidáno další množství (0,024 ml, 0,39 mmol) methylisokyanátu. Reakční směs byla míchána další 0,5 hod, potom bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku, za získání kvantitativního výtěžku látky 31, která byla charakterizována 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
K míchanému roztoku kyseliny 3-hydroxypikolinové (138 mg, 0,99 mmol) v A/,/\/-dimethylformamidu (10 ml) byla přidána pryskyřice PS-CDI (1,86 g, 1,65 mmol). Po 1 hod byla přidána látka 14 (200 mg, 0,33 mmol) a reakční směs byla ponechána míchat přes noc. Pryskyřice byla zfiltrována a potom promyta dichlormethanem a spojené organické vrstvy byly vlity do vody. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem, potom byla organická vrstva promyta roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zfiltrována, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn preparativní TLC za poskytnutí 89 mg (37 %) sloučeniny 32 jako pěny, která byla charakterizována 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
·· · 1
143
K míchanému roztoku kyseliny morfolinoctové (35 mg, 0,24 mmol) v /V,A/-dimethylformamidu (8 mi) byla přidána pryskyřice PS-CDI (425 mg, 0,48 mmol). Po 1 hod byla přidána sloučenina 14 (50 mg, 0,08 mmol) a reakční směs byla ponechána míchat přes noc. Pryskyřice byla zfiltrována a potom promyta dichlormethanem a spojené organické vrstvy byly vlity do vody. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem, potom byla organická vrstva promyta roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zfiltrována, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn preparativní TLC za získání 59 mg (98 %) sloučeniny 33 jako pěny, která byla charakterizována 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
144 • · ·
Příklad 34
Λ
K roztoku sloučeniny 28 (29 mg, 0,045 mmol), kyseliny 3,5-difluorfenylborité (0,026 mi, 50% hmotn./hmotn. v THF/H2O; 0,09 mmol) a PdCI2 (dppf).CH2C!2 (1,8 mg, 0,0022 mmol) ve směsi toluenu (2 ml) a EtOH (1 ml) byl přidán roztok K2CO3 (25 mg, 0,18 mmol) ve vodě (0,5 ml). Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem 4 hod, potom byla zředěna toluenem a promyta roztokem soli, byla sušena nad MgSO4 a zfiltrována, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn preparativní TLC za poskytnutí 18,3 mg (60 %) sloučeniny 34 jako pěny, která byla charakterizována 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
145 • · * i · ί- e ··· *· • · · · · «
K míchanému roztoku sloučeniny 28 (300 mg, 0,47 mmol) a 5-(trimethylstannyl)pyrimidinu (180 mg, 0,74 mmol) v toluenu (10 ml) byl přidán Pd(PPh3)4 (120 mg, 0,11 mmol) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 15 hod. Ke směsi bylo přidáno aktivní uhlí a směs byla míchána a potom zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn preparativní TLC za získání 78 mg (26 %) sloučeniny 35 jako pěny, která byla charakterizována 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
K míchanému roztoku látky 31 (168 mg, 0,26 mmol) a propandiolesteru kyseliny pyridin-3-borité (59 mg, 0,36 mmol) ve směsi toluenu (3 ml), ethanolu (1,5 ml) a 2M vodného uhličitanu sodného (1,25 ml) byl přidán Pd(PPh3)4 (59 mg, 0,05 mmol). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 1 hod. Směs byla potom zfiltrována a organická vrstva byla zředěna EtOAc, promyta vodou a potom sušena nad MgSO4 a zfiltrována, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn preparativní TLC za poskytnutí 90 mg (32 %) sloučeniny 36 jako pevné látky, která byla charakterizována 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
146
K míchanému roztoku sloučeniny 6 (195 mg, 0,37 mmol) a kyseliny 3-thiofenborité (94 mg, 0,74 mmol) ve směsi toluenu (4,4 ml), ethanolu (2,2 ml) a 2M vodného uhličitanu sodného (0,55 ml) byl přidán Pd(PPh3)4 (43 mg, 0,037 mmol). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 3 hod, potom byla zředěna EtOAc a promyta postupně vodou a roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zfiltrována, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn preparativní TLC za poskytnutí 123 mg (63 %) sloučeniny 37 jako pěny, která byla charakterizována 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
• ·
- 147
K míchanému roztoku sloučeniny 29 (860 mg, 1,23 mmol) a pinakolesteru kyseliny pyrimidin-5-borité (506 mg, 2,46 mmol) ve směsi toluenu (7 ml), ethanolu (3,5 ml) a 2M uhličitanu sodného (1,7 ml) byl přidán Pd(PPh3)4 (142 mg, 0,12 mmol) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 hod. Směs byla zředěna EtOAc a promyta postupně vodou a roztokem soli, potom byla sušena a zfiltrována, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografii na silikagelu za získání 790 mg (92 %) látky 38 chráněné Boc jako pěny. K míchanému roztoku látky 38 chráněné Boc (704 mg, 1,0 mmol) v dichlormethanu (15 ml) byla při teplotě laboratoře přidána kyselina trifluoroctová (3 ml). Reakční směs byla míchána 2 hod, potom byla vlita do 1M hydroxidu sodného a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad MgSO4, byla zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografii na silikagelu za získání 447 mg (64 %) sloučeniny 38 jako pěny, která byla charakterizována 1H NMR a hmotnostní spektroskopií.
• «
- 148
Následující další sloučeniny podle vynálezu byly připraveny analogickými metodami jako byly. metody popsané výše. Všechny tyto sloučeniny byly charakterizovány NMR a hmotnostní spektroskopií.
Příklad No Struktura Teplota tání (°C)
39 ' >190 (rozkl.)
,Φγ0 .. F
0 / H '•3
Γ Br
40 CIY> <CI pryskyřice
V
.N. N=f 7
φφ o=s=o ú N oA tlil
149
• *
150 • · · · ·
• · • ·
151
• · ·
152 • ·
50 nezjištěno
Υ
/Ν 0 N=Ý Υ/Ν—V’ Τ ο—s=o χ— 1 Γ zx=N Ο V— Ν
ή
Μ I
°Υ/ ,
Υ
0
51 CI\^/CI 75-82
V
/Ν Q N=f ί \ /
(χ,Ν—/-
1 / O=S=O γ
ή ΧΒγ
Υ
52 αΥΎ zCI nezjištěno
υ
/^\_____ Ν==\ / Υ ΑΊ—(>· -
ο o=s=o ΠζΝ-^θ γ ^/'Βγ -
• · · · · • · · · · • » · · · ·
153
154 -
155 -
59 V : /''fc Y.N—t·11 195-197
°=s=° Yl -IY Y Y
u X Br
60 a-C^c. nezjištěno
Y
n=<
Zk n—v1 Τ M^y o=s=o '— 1 -Br
ή
1
°Xf HO 1
61 oyy° nezjištěno
ψ
/Vc N=\ / γΧ-γ YY T M^y o=s=o — —Br
X X 0
156
- 157 -
nezjištěno
146-148
158 • · • · · • ·
• · · · * · · · * » · • · ·
9« • · · 4 4 ·
- 159 -
- 160 • *fc *» · • · · » • · · * · · • · fc · · • · · • · fcfcfc
• * »♦ • ·
- 161
162 »· 9 • 9 »♦<
• · *· >
• · » » * * * • » * « · * »9 9«« ·· Κ · ’ * > >
» » * *' ř ·· ·« 9 ·
163
164
• · · · · · · · • · · ·· * « ·
165 • * · · * • · ··· · · ···
·· · ·
166
167
168
169 • · • · ·
170
101 X Ν=<ΥΟ t..... o=s=o 1 II X n </ 7 nezjištěno
7 0 O lY
102 pěna
φ
/N Q N=< X.N—6·· r=- T V-A 0=S=0 XBr
ó
Xh
103 αΎΊ /Cl nezjištěno
V
Cú /0 umí
o /1 7 II O \ 7
Br
171
172
- 173 -
pěna nezjištěno
174
• · v
175
• · • · • ·
176 • ·
9 9 9
9» •9 99 9 9
* · fc 4 • <
• *
177
« · «
• 0 · * · · * · « · ř · · ♦ » ♦ * 0 0 > 0 · · · 0 0 · · « • · 0 > 0 * * 4
0«· ·* ·· ·0· *0 ·<«·
178 -
179
•· ····
180
• · · • ·
- 181 • · • · ·
r
182
• · • · ·
135 34,0 - 35,5
kl z γ
í 7
/ ^0
136 ο:γν Cl nezjištěno
v
1 N. N=< Y 0
γΝ-/··
Τ γ o=s=o > Ύ
0 Ύ^Βγ
Ck
137 ΟγγΟ nezjištěno
v
N=< γυ γ,Ν—6l,‘ o=s—o OBr
ή
/s
183
• ·
184
• ♦ · · » • · ι ·
141 c;va v pryskyřice
Ό° Xn-/··'
1 * \\ /Ó~Br o=s=o J_y 1
0 N
T
HN^O
142 pryskyřice
v
1 /Vo N=y 0=S=0 \ ó N oY TY^Br X
143 αΎΊ rcl pěna
T J
Ό X Joull
Br
í 7
α
Br
- 185 • · *
« β
186 • ·
187 ··· ·· · · · · · ·· ····
• · · • · · • · · ·
188 • · · · · ···
189 • · • · ·
190
158 Ν=ξ ι '' o=s=o .Cl ?o pěna
Λ _yBr
Jo o=<r _^N \
159 αΎΎ Cl pryskyřice
V
N=ý V= č/N—l·1 0=S=0 ó N oAy 1 Ό V yBr
160 0, Ar .Cl pěna
v
UG P tlil
θΑ A° —-N H ó
Br
191
192 * · ·
193
0« 0 0
167 pěna
v
MV0
O=s=o T A 1 '
Q> M Ά
A
168 nezjištěno
φ
1 N=< SN í~x
°=Γ° ΙΛ Ov H Br
169 CI\/^C1 51,8 - 53,1
V
n=< ^N-T“ /=x r.
/
170 75
v
/-/-xj -Br
O^e A
? h2n
- 194 • · • · ·
195
196 • · • · ·
• ·
197 • ·· ·» t ··
• · • · • «
198 • · ·
• A • » ·» • 4,
A · » A · A *
199
A A A A A A
· a t 9 · » a
v ? 9 «9 999 ·
- 200 i*
· » · · * · ř » » * • » • · 9 · ·
- 201
190 n=<V0 ^n-A·· o=s=o A pěna
191 v N<y° i ^“4 # Br O=s=o V_7 >0 U„ <c pěna
192 ειΎ^γα V z n=<nv0 r —Y ci Λ 0 Br nezjištěno c
• · · • · · • · · ·
- 202
• · · · ·
193 V N=ýY° ο-Γ-ο^^ΖΧ* 2 nezjištěno ;
C ^NH
194 nezjištěno i.
y
A ^0 n=< yv-> ^VN y1 o=s=o ' 1 /
195 O-^y-CI 66,5 - 68,1
T
Ν^Νχ^.θ
Q
- 203 -
- 204 -
- 205
- 206 -
- 207 -
- 208
- 209 -
- 210 -
- 211 ·· ·♦ • · · · • β · ··· ·· · ···
- 212 • · • · · · · ·
• · • · • · ·
- 213 • · · · · ·
* « · « « φ « • » · · « « * · c · * a a « * « ·
- 214
C · « · · · * « · · * * 9 *
C · « « » »
Φ · · · · · · ·«·
- 215 * · · · · * * ··· ·· · «· »· ····
pěna pryskyřice
- 216 • · « · · · · » · · · · · · · ·
- 217 -
- 218
» · · · · ·
- 219 -
- 220
nezjištěno pryskyřice
- 221
- 222
• * • · ·
- 223
- 224
244 GY/%/CI n_^N 0 4yN—A1 0=S=0 A ApN. M č (Αν H pryskyřice
245 ciyy01 T νΑΆ° Č.n—č \ 1 ' Y_J/ N o=s=o n ok-» VJ „ , 100-102
- 225
• · · • · • · · • «'
- 226
• · » ·
- 227
• 4 · · ·
· • «
- 228 • · · ’ I » · « • « fc »
253 —X1 o=r° ιΠ X pěna
254 CK/^/CI T n=xY° XzN—\X(f \—Br o=s=o 0 <χν 92 - 93,5
- 229 • · » « » · ti «· »*
- 230
231
nezjištěno hustý olej
- 232 • · ·
- 233 -
- 234
266
Cl
Cl
267
Cl
Cl
pryskyřice olej
- 235 • · ·
- 236
- 237
• · · · ► · · » · · · ·
- 238
» · · · · ·
• ·
- 239 • · · · · · · ···· * · · · · · · ·< · • ·· · · ·· »·· ·· ····
A «
- 240 -
«<·
- 241 • 44 4 % · · · « 4 4
4 4 <
·· · · « · « ’
9 »1 * * » tt « » ·
4 t v I «4» tt· · 94 ·
- 242 • · • · · · « » * * » · • · » · · · · • · ·« » · « « < · · « · » »*· · · «< · · >
- 243 • · · ·· ····
244
- 245
- 246 ··· ·· · · · ·
- 247 -
- 248 • · ·«.···· · · · * · » * · «♦ * · · * • · · ·· ·· · « · ·« · 1 · ·
- 249 ·< a · ·
« · » • · « • · · · • * ί <
- 250 -
- 251
- 252
- 253 ··· · · ····
- 254 -
- 255
256
- 257 I
»» 9 4 * · * • · · · · · · • · ·
- 258 • · 9 4 9 99 9 9 9 9
- 259 • t
- 260 »
A «
* ·· Aw A
A A A * · * ♦ • · A A · * · * » A A A *
AAA AA Α» AAA
- 261
- 262
- 263
- 264
- 265 -
nezjištěno pryskyřice
- 266
- 267 -
- 268
• · 4 • · • · · ·
- 269
• · · · · 9 • · · · • · · • · <
» · · · · ·
- 270
- 271
- 272
- 273
• · · · • « · • · · · · » · · · » ·
- 274
- 275 * · ♦ ·« * · * · 9 • «·« · « t · · · · « * t · « » ·»· ·· 4 9 ί * « • «· s « * « * ♦*
- 276
··« *· M fc ··«
- 277 • · ·
- 278 -
- 279 • Φ Φ
373
109 - 114
- 280 Popis biologických vlastností
Biologické vlastnosti některých příkladů sloučenin vzorce I byly testovány podle experimentálního protokolu popsaného dále.
Test pro zjištění inhibice vazby LFA-1 na ICAM-1
Účel testu
Tento testovací protokol je navržen pro studium přímého antagonismu způsobeného testovanou sloučeninou na interakci CAM, ICAM-1 s leukointegrinem CD18/CD11a (LFA-1).
Popis testovacího protokolu
LFA-1 je purifikovaný imunologicky použitím protilátky TS2/4 z 20 g odstředěných lidských buněk JY nebo SKW3 podle protokolu popsaného dříve (Dustin, M. J., a další, J. Immunol. 1992, 148, 2654 2660). LFA-1 je purifikovaný z lyzátů SKW3 imunoafinitní chromatografií na Sepharose s navázanou monoklonální protilátkou TS2/4 LFA-1 mAb při použití eluce při pH 11,5 v přítomnosti 2mM MgCI2 a 1 % oktylglukosidu. Po oddělení a neutralizaci frakcí z kolony TS2/4 se vzorky spojí a provede se předběžné vyčeření pomocí agarózy s proteinem G.
Rozpustná forma ICAM-1 se zkonstruuje, exprimuje, purifikuje a charakterizuje podle popisu uvedeného dříve (Mariin, S., a další, Nátuře, 1990, 344, 70 - 72 a viz Arruda, A., a další, Antimicrob. Agents Chemother., 1992, 36, 1186 - 1192). Ve stručnosti, provede se záměna isoleucinu v poloze 454, který je umístěný na domnělém rozhraní mezi doménou 5 ektodomény a transmembránovou doménou, na stop kodon, s použitím standardní mutageneze zaměřené na oligonukleotidy. Tato konstrukce poskytne molekulu identickou
- 281
• · · · · · • · ··· ·» ···· s prvními 453 aminokyselinami ICAM-1 navázaného na membránu. Vytvoří se expresní vektor s genem křečci dyhydrofolátreduktázy, markérem rezistence na neomycin a kódující oblastí konstruktu slCAM-1 popsaného výše, spolu s promotorem, signály pro štěpení a polyadenylačním signálem časné oblasti SV40. Rekombinantní plasmy se transfekuje do buněk CHO DUX s použitím standardních metod s fosforečnanem vápenatým. Buňky se pasážují v selektivních médiích (G418) a provede se amplifikace kolonií vylučujících slCAM-1 použitím methotrexátu. slCAM-1 se purifikuje z bezsérového média použitím tradičních technik neafinitní chromatografie včetně iontoměničové chromatografie a chromatografie typu size exclusion.
Vazba LFA-1 na ICAM-1 se monitoruje nejprve inkubací sICAM1 v množství 40 pg/ml ve fyziologickém roztoku s fosfátovým pufrem Dulbecco s vápníkem a hořčíkem a navíc s 2mM MgCI2 a 0,1mM PMSF (ředicí pufr) v 96-jamkové destičce 30 min při teplotě laboratoře. Destičky se potom blokují přidáním 2% (hmotnost/objem) bovinního sérového albuminu v ředicím pufru při 37 °C 1 hod. Blokovací roztok se z jamek odstraní a testované sloučeniny se zředí a potom se přidávají s následným přidáním přibližně 25 ng imunoafinitně čištěného LFA-1. LFA-1 se inkubuje v přítomnosti testované sloučeniny a ICAM-1 při 37 °C 1 hod. Jamky se třikrát promyjí ředicím pufrem. Vazba LFA-1 se detekuje přidáním polyklonální protilátky proti peptidu odpovídajícímu cytoplasmatickému zakončení CD 18 v ředění 1 : 100 ředicím pufrem a 1% BSA a směs se ponechá inkubovat 45 min při 37 °C. Jamky se třikrát promyjí ředicím pufrem a navázaná polyklonální protilátka se detekuje přidáním křenové peroxidázy konjugované s kozím imunoglobulinem proti králičímu imunoglobulinu v ředění 1 : 4000. Toto činidlo se ponechá inkubovat 20 min při 37 °C, jamky se promyjí jako výše a do každé jamky se přidá substrát pro křenovou peroxidázu pro vyvinutí kvantitativního kolorimetrického signálu, který je úměrný množství LFA-1 navázanému na slCAM-1. Rozpustný ICAM-1 (60 g/ml) se použije jako pozitivní kontrola pro
- 282 inhibici interakce LFA-1/ICAM-1. Jako kontrola pozadí pro všechny vzorky se použije vazebný test bez přidání LFA-1. Pro všechny testované sloučeniny se získá křivka závislosti odpovědi na dávce.
Všechny sloučeniny vyrobené ve výše popsaných příkladech byly tímto testem testovány a u všech bylo zjištěno, že mají hodnotu Kd < 10 μΜ.
Popis terapeutického použití
Nové malé molekuly vzorce I poskytované předkládaným vynálezem inhibují ICAM1/LFA-1 dependentní homotypickou agregaci lidských lymfocytů a adherenci lidských lymfocytů na ICAM-1. Tyto sloučeniny nacházejí terapeutické použití při modulaci aktivace/proliferace imunitních buněk, například jako kompetitivní inhibitory intercelulárních vazebných reakcí ligand/receptor, kterých se účastní molekuly ICAM a leukointegriny. Konkrétněji, sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro léčení některých zánětlivých stavů včetně stavů vzniklých jako odpověď nespecifického imunitního systému u savce (například syndrom dechové nedostatečnosti dospělých, šok, toxicita kyslíku, syndrom mnohočetného poškození orgánů po septikemii, syndrom mnohočetného poškození orgánů po úrazu, reperfuzní poškození tkáně v důsledku kardiopulmonárního bypassu, infarktu myokardu, nebo použití s trombolytickými prostředky, akutní glomeruionefritida, vaskuiitida, reaktivní artritida, dermatóza s akutními zánětlivými složkami, mrtvice, poškození teplem, hemodialýza, leukaferéza, ulcerativní kolitida, syndrom spojený s nekrotizující enterokolitidou a transfuzí granulocytů) a stavy v důsledku odpovědi specifického imunitního systému u savce (například lupénka, odmítnutí transplantovaného orgánu/tkáně, reakce hostitele na štěp a autoimunitní onemocnění včetně Raynaudova syndromu, autoimunní thyroíditidy, dermatitidy, roztroušené sklerózy, revmatoidní artritidy, diabetes mellitus závislé na inzulínu, uveitidy,
- 283 zánětlivého onemocnění tlustého střeva včetně Crohnovy nemoci a ulcerativní kolitidy a systémová lupus erythematosus). Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity pro léčení astmatu nebo jako doplňující složka pro minimalizaci toxicity při použití cytokinové terapie při léčení rakovin. Obecně mohou být tyto sloučeniny používány při léčení těch onemocnění, která se v současnosti léčí terapií steroidy.
Další provedení předkládaného vynálezu je způsob léčení nebo prevence výše popsaných stavů podáváním terapeutických nebo profylaktických množství jedné nebo více sloučenin vzorce I.
Podle způsobu poskytovaného vynálezem mohou být nové sloučeniny vzorce I podávány buď pro preventivní, nebo pro léčebné účely buď samostatně nebo s jinými imunosupresivními nebo protizánětlivými léky. Při preventivním podávání se imunosupresivní sloučenina nebo sloučeniny poskytují předem před jakoukoli zánětlivou odpovědí nebo příznakem (například před, při nebo krátce po čase transplantace orgánu nebo tkáně, ale před jakýmikoli příznaky odmítnutí orgánu). Preventivní podávání sloučeniny vzorce I slouží pro prevenci nebo oslabení jakýchkoli následných zánětlivých odpovědí (jako je například odmítnutí transplantovaného orgánu nebo tkáně apod.). Terapeutické podávání sloučeniny vzorce I slouží pro oslabení jakéhokoli existujícího zánětu (jako je například odmítnutí transplantovaného orgánu nebo tkáně). Podle vynálezu může být tedy sloučenina vzorce I podávána buď před nástupem zánětu (takže potlačuje předpokládaný zánět), nebo po iniciaci zánětu.
Nové sloučeniny vzorce I mohou být podle vynálezu podávány v jediné dávce nebo v dělených dávkách orálními, parenterálními nebo topickými cestami. Vhodná orální dávka pro sloučeninu vzorce I by byla v rozmezí od přibližně 0,1 mg do 10 g na den. V parenterálních formulacích může vhodná dávková jednotka obsahovat 0,1 až 250 mg uvedených sloučenin, zatímco pro místní podávání jsou výhodné formulace obsahující 0,01 až 1 % účinné složky. Je však třeba
284 rozumět, že podávané dávky budou u pacientů odlišné a dávkování pro kteréhokoli jednotlivého pacienta bude záviset na úsudku ošetřujícího lékaře, který použije jako kritérium pro určení správné dávky velikost a stav pacienta stejně jako reakci pacienta na léčivo.
Jestliže se sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají podávat orálně, mohou být podávány jako farmaceutické prostředky ve formě farmaceutických preparátů, které je obsahují spolu s kompatibilním farmaceutickým nosným materiálem. Tímto nosným materiálem může být inertní organický nebo anorganický nosič vhodný pro orální podávání. Příklady takových nosičů jsou voda, želatina, talek, škrob, stearan hořečnatý, arabská guma, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, minerální vazelína apod.
Farmaceutické prostředky mohou být připravovány běžným způsobem a hotové dávkové formy mohou být pevné dávkové formy, například tablety, dražé, kapsle apod., nebo kapalné dávkové formy, například roztoky, suspenze, emulze apod. Farmaceutické prostředky mohou být zpracovány pomocí běžných farmaceutických operací jako je sterilizace. Farmaceutické prostředky mohou dále obsahovat běžná adjuvans jako jsou ochranné látky, stabilizátory, emulgátory, látky zlepšující chuť, smáčedla, pufry, soli pro úpravu osmotického tlaku apod. Mezi pevné nosiče, které mohou být použity, patří například škrob, laktóza, mannitol, methylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, talek, oxid křemičitý, hydrogenfosforečnan vápenatý a polymery s vysokou molekulovou hmotností (jako je polyethylenglykol).
Pro parenterální použití může být sloučenina vzorce I podávána ve vodném nebo nevodném roztoku, suspenzi nebo emulzi, ve farmaceuticky přijatelném oleji nebo směsi kapalin, která může obsahovat bakteriostatické látky, antioxidanty, ochranné látky, pufry nebo další roztoky pro zajištění isotonického stavu s krví, zahušťovací prostředky, suspendující látky a jiná farmaceuticky přijatelná aditiva. Mezi aditiva tohoto typu patří například tartrátový, citrátový a
- 285
acetátový pufr, ethanol, propylenglykol, polyethylenglykol, komplexotvorné látky (jako je EDTA), antioxidanty (jako je hydrogensiřičitan sodný, disiřičitan sodný a kyselina askorbová), vysokomolekulární polymery (jako jsou kapalné polyethylenoxidy) pro řízení viskozity a anhydridy polyethylenových derivátů sorbitolu. Mohou být také přidány ochranné látky jako je kyselina benzoová, methyl nebo propylparaben, benzalkoniumchlorid a další kvartérní amoniové sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány jako roztoky pro nosní podávání, a mohou obsahovat navíc ke sloučeninám podle předkládaného vynálezu vhodné pufry, látky pro úpravu osmotického tlaku, ochranné látky před mikrobiálním napadením, antioxidanty a látky zvyšující viskozitu ve vodném vehikulu. Příklady látek používaných pro zvýšení viskozity jsou polyvinylalkohol, deriváty celulózy, polyvinylpyrrolidon, polysorbáty nebo glycerol. Mezi ochranné látky proti mikrobiálnímu napadení může patřit benzalkoniumchlorid, thimerosal, chlorbutanol nebo fenylethylalkohol. Navíc mohou být sloučeniny poskytované vynálezem podávány místně nebo ve formě čípku.
Formulace
Sloučeniny vzorce I mohou být formulovány pro terapeutické podávání řadou způsobů. Popisy několika příkladů těchto formulací jsou uvedeny dále.
- 286 Příklad A
Kapsle nebo tablety
Příklad A-1 Příklad A-2
Složky Množství Složky Množství
Sloučenina vzorce I 250 mg Sloučenina vzorce I 50 mg
Škrob 160 mg Hydrogenfosforečnan vápenatý 160 mg
Mikrokrystalická celulóza 90 mg Mikrokrystalická celulóza 90 mg
Sodná sůl glykolátu škrobu 10 mg Kyselina stearová 5 mg
Stearan hořečnatý 2 mg Sodná sůl glykolátu škrobu 10 mg
Koloidní oxid křemičitý 1 mg Koloidní oxid křemičitý 1 mg
Sloučenina vzorce I se mísí s předem smíchanými pomocnými látkami kromě kluzné látky na práškovou směs. Kluzná látka se přidá dodatečně a získaná směs se lisuje do tablet nebo plní do tvrdých
želatinových kapslí.
Příklad B
Parenterální roztoky
Složky Množství
Sloučenina vzorce I 500 mg
PEG 400 40 % objemových
Ethylalkohol 5 % objemových
Fyziologický roztok 55 % objemových
Pomocné látky se smíchají a potom se přidají k jedné ze sloučenin vzorce I v objemu nezbytném pro rozpuštění. Míchání
287 pokračuje až do vyčeření roztoku. Roztok se potom zfiltruje do vhodných lahviček nebo ampulí a sterilizuje autoklávováním.
Příklad C
Suspenze
Složky Množství
Sloučenina vzorce 1 100 mg
Kyselina citrónová 1,92 g
Benzalkoniumchlorid 0,025 % hmotnostního
EDTA 0,1 % hmotnostního
Polyvinylalkohol 10 % hmotnostních
Voda podle potřeby do 100 ml
Pomocné látky se smíchají s vodou a potom se přidá jedna ze sloučenin vzorce I a míchání pokračuje až do získání homogenní suspenze. Suspenze se potom převede do vhodných lahviček nebo ampulí.
Příklad D
Prostředek pro místní podávání
Složky Množství
Sloučenina vzorce I 5 % hmotnostních
Tefose 63 13 % hmotnostních
Labrafil M 1944 CS 3 % hmotnostní
Parafinový olej 8 % hmotnostních
Methylparaben (MP) 0,15 % hmotnostního
Propylparaben (PP) 0,05 % hmotnostního
Deionizovaná voda podle potřeby do 100
- 288 •·· · · ····
Příslušná množství materiálů Tefose 63, Labrafil M 1944 CS, parafinový olej a voda se smíchají a zahřívají při 75 °C až do roztavení všech složek. Směs se potom ochladí na 50 °C za stálého míchání. Za míchání se přidají methylparaben a propylparaben a směs se ochladí na teplotu okolí. Do směsi se přidá sloučenina l a provede se důkladné promíchání.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce I kde:
    A1 je =N- nebo =C(H)-;
    A2 je =N-, =C(H)- nebo =C(R’)-, kde R’ je halogen, -CN, -O-alkyl,
    -CO2-alkyl nebo -SO2-alkyl, kde předcházející alkylové skupiny mají 1 až 3 atomy uhlíku;
    D je =N-, =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(S(O)R1)-, =C(C(O)R1)-, =C(C(O)H)-, =C(SR1a)-, =C(OR1a)- nebo =C(NHR1a)-, kde R1 je zvoleno ze skupiny:
    (A) -R100 kterým je: rozvětvená nebo nerozvětvené alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl nebo cykloalkenyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde ve skupinách alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl je jeden nebo více atomů vodíku popřípadě a nezávisle nahrazeno skupinami:
    (i) halogen, (ii) oxo, (iii) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl,
    - 290 ··· ·· ···· isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě a nezávisle nahrazeno skupinami:
    (a) alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupina vzorce -COOR8, kde R8 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (f) skupina vzorce -NR9R10, kde R9 a R10 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R9 a R10 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (g) skupina vzorce -CONR1R12, kde R11 a R12 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R11 a R12 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku
    - 291 je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -S-, S(0)-, SO2-, -NH- nebo -NMe-, (h) skupina vzorce -OR13, kde R13 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (i) skupina vzorce -SR14, kde R14 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (j) -CN, nebo (k) amidinová skupina vzorce
    N kde R15, R16 a R17 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R15, R16 a R17 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (l) halogen, (m) skupina vzorce -NHCONHalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, (n) skupina vzorce -NHCOOalkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, (iv) skupina vzorce -COOR18, kde R18 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, * · · · · · ·
    9 ««· · · ·
    - 292 (v) -CN, (vi) skupina vzorce -CONR19R20, kde R19 a R20 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R19 a R20 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -0-, -S-, S(0)-, S02-, -NH- nebo -NMe-, (vii) skupina vzorce -OR21, kde R21 znamená atom vodíku, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2, (viii) skupina vzorce -SR22, kde R22 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2,-NHMe a -NMe2, (ix) skupina vzorce -NR23R24, kde R23 a R24 jsou vždy nezávisle (a) atom vodíku, (b) přímý nebo rozvětvený alkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedený jeden nebo více atomů vodíku alkylové nebo acylové skupiny jsou popřípadě • · fcfcfc
    293 »* · · · »· • fc · » · · · • · · · < · c · · « · · •fc fcfcfc ·· ··fc· nahrazeny skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorce -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 nebo 2, (d) skupina vzorce -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo (e) skupina vzorce -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (x) kvartérní skupina vzorce
    R26 —N+—R27 O'
    R28 kde R26, R27 a R28 znamenají vždy nezávisle rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a Q'je farmaceuticky přijatelný protiiont, (xi) nasycená nebo částečně nenasycená heterocyklická skupina s 3 až 7 atomy kruhu zvolenými ze skupiny N, O, C a S, včetně bez omezení skupin imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě mononebo polysubstituovaná skupinou oxo, a (xii) cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, r * v
    ♦ , *
    - 294 ·· 0* • 0 · · • * « » « · « · ·
    0 * 00 0 0 (B) skupiny rozvětvených nebo nerozvětvených karboxylových kyselin s 3 až 6 atomy uhlíku, (C) skupiny rozvětvených nebo nerozvětvených fosfonových kyselin s 2 až 6 atomy uhlíku, (D) skupiny rozvětvených nebo nerozvětvených sulfonových kyselin s 2 až 6 atomy uhlíku, (E) amidinové skupiny vzorce kde r je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a R29, R30 a R31 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R29, R30 a R31 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (F) guanidinové skupiny vzorce
    N' ,R'
    N N R32 R35
    R‘ kde s je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a R32, R33, R34 a R35 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R32, R33, R34 a R35 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které
    - 295 « «· *· • · » · · • * ·« » A » fc · A · » * · » c · ··· »» «· »A ·* • · * « af * · spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heteroeyklický kruh, (G) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzofbjfuranyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě a nezávisle nahrazeno skupinou:
    (i) alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupina vzorce -COOR36, kde R36 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (vi) skupina vzorce -NR37R38, kde R37 a R38 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R37 a R38 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heteroeyklický kruh, (vii) skupina vzorce -CONR39R40, kde R39 a R40 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R a R40 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy • · · · • ·
    11« · ·
    - 296 uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -0-, -S-, S(0)-, S02-, -NH-, nebo -NMe-, (viii) skupina vzorce -OR41, kde R41 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (ix) skupina vzorce -SR42, kde R42 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (x) -CN, nebo (xi) amidinová skupina vzorce kde R43, R44 a R45 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R43, R44 a R45 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorce -NR46R47, kde R46 a R47 jsou každá nezávisle atom vodíku, fenyl, který je popřípadě mono- nebo polysubstituován halogenem, nebo R100, kde R100 je jak bylo definováno výše, (I) nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny s 3 až 7 atomy kruhu, zvolenými ze skupiny N, O, C a S, nebo
    297 ··· ·· ·· · · · ·· · · · bicyklické heterocyklické skupiny s 8 až 11 atomy zvolenými z N, O, C a S, včetně bez omezení skupin imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituována skupinami zvolenými ze skupiny:
    (i) oxo, (ii) -OR101, kde RW1 je:
    (a) atom vodíku, (b) alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené alkylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR110, kde R110 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (c) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR111, kde R111 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 7 atomy, nebo kde R102 a R103 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -S-, S(0)-, S02-, -NH- nebo -NMe-, nebo
    - 298 ··· ·· ··· (e) -COOR104, kde R104 je alkyl s 1 až 7 atomy,
    -CONR105R106, kde R105 a R106 znamenají každá nezávisle: (a) atom vodíku, (b) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy, (c) benzoyl, (d) benzyl, nebo (e) fenyl, kde uvedený fenylový kruh je popřípadě mono- nebo polysubstituován skupinou -OR112, kde R112 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
    nebo kde R105 a R106 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v uvedeném uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -S-, S(0)-, SO2-, -NH- nebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 znamená atom vodíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (v) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyi s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedených skupin alkyl, alkenyl, alkinyi nebo cykloalkyl je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující:
    (a) oxo, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
    - 299 (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, a (h) -CO2H, (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, (vi) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, který může být přímý, rozvětvený nebo cyklický, a kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující:
    (a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (i) -CN, (j) atomy halogenu, (k) heterocykly zvolené ze skupiny zahrnující imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetra300
    -hydrofuranyl, benzdioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, a (I) aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyi, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
    (a) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny obsahující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyi, imidazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, indolyzinyl, benzo[b]thiofenyl, benzimidazolyl, pyridazinyl, isoindolyl, indazolyl, chinolinyl, cinnolinyl, oxadiazolyl, triazolyl, pyrazinyl, triazinyl, benzo[b]furanyl, benzthiazolyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR117 (kde R117 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, • · • · • ·
    - 301 pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR118 (kde R118 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR119 (kde R119 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (viii) -COR109, kde R109 je:
    (a) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzojbjfuranyl, benzojbjthiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy
    - 302 halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR120 (kde R120 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzdioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedený heterocyklyl je popřípadě substituován jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo -OR121 (kde R121 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR122 (kde R122 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (ix) -CHO, (x) atomy halogenu, a (xi) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyi, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl,
    303 (J) atomy halogenu, a (K) -CN, a kde R1a je R100;
    X znamená atom kyslíku nebo síry;
    R3 je:
    (A) atom vodíku, nebo (B) rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, kde uvedená alkylová nebo cykloalkylová skupina je popřípadě substituovaná následujícími skupinami:
    (i) skupina vzorce -OR48, kde R48 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo (ii) skupina vzorce -NR49R50, kde R49 a R50 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo acyl s 1 až 2 atomy uhlíku;
    R4 znamená skupinu vzorce -(CR51R52)x(CR53R54)yR55, kde x je 0 nebo 1, y je 0 nebo 1,
    R51, R52 a R53 znamenají vždy nezávisle:
    (A) atom vodíku, (B) skupinu vzorce -OR56, kde R56 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo (C) rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, • · ·
    304
    R54 je:
    (A) skupina vzorce R57, kde R57 je nezávisle zvolena ze stejné skupiny jako R1, nebo (B) skupina vzorce -OR58, kde R58 je nezávisle zvolena ze stejné skupiny jako R1;
    R55 je:
    aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě a nezávisle nahrazeno následujícími skupinami:
    (A) R59, která je aryi nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě a nezávisle nahrazeno následujícími skupinami:
    305 (i) rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová nebo cykloakylová skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituována skupinou halogen nebo oxo, (ii) skupina vzorce -COOR60, kde R60 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (iii) skupina vzorce -NR61R62, kde R61 a R62 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl nebo fluoroalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R61 a R62 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (iv) skupina vzorce -CONR63R64, kde R63 a R64 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl nebo fluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R63 a R64 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (v) skupina vzorce -OR65, kde R65 znamená atom vodíku, nebo skupinu alkyl, fluoralkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (vi) skupina vzorce -SR66, kde R66 znamená atom vodíku, nebo skupinu alkyl, fluoralkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (vii) -CN, (viii) nitro, nebo
    - 306 - (ix) halogen, (B) methyl, který je popřípadě mono- nebo polysubstituován atomy fluoru a navíc je popřípadě monosubstituován skupinou R59, (C) rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová nebo cykloakylová skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituovaná atomem halogenu nebo skupinou oxo, (D) skupina vzorce -COOR67, kde R67 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (E) skupina vzorce -NR68R69, kde R68 a R69 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl nebo fluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R68 a R69 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jedna ze skupin R68 a R69 může být navíc skupina R59, (F) skupina vzorce -CONR70R71, kde R70 a R71 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl nebo fluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R70 a R71 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jedna ze skupin R70 a R71 může být navíc skupina R59, (G) skupina vzorce -COR72, kde R72 znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku nebo R59, (H) skupina vzorce -OR73, kde R73 znamená atom vodíku, skupiny alkyl, fluoralkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo R59, (I) skupina vzorce -SR74, kde R74 znamená atom vodíku, skupinu alkyl, fluoralkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo R59, (J) -CN, (K) nitro, nebo (L) halogen;
    R5 je Cl nebo trifluormethyl;
    Z je =N- nebo =C(R6)-, kde R6 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methyl nebo trifluormethyl; a
    R7 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methyl, -CN, nitro nebo trifluormethyl, s podmínkou, že jestliže Z je =Nnebo =C(H)-, R7 je chlor, trifluormethyl, -CN nebo nitro;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde:
    A1 je =N- nebo =C(H)-;
    A2 je =N-, =C(H)-, nebo =C(R’)-, kde R’ je halogen, -CN, -Oalkyl, -CO2alkyl nebo -SO2alkyl, kde předcházející alkylové skupiny mají 1 až 3 atomy uhlíku;
    D je =N-, =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(S(O)R1)-, =C(C(O)R1)-, =C(C(O)H)-, =C(SR1a)-, =C(OR1a)- nebo =C (NHR1a)-, kde R1 je zvoleno ze skupiny:
    (A) -R100a, kterým je:
    rozvětvená nebo nerozvětvené alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl
    - 308 nebo cykloalkenyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde ve skupině alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl jeden nebo více atomů vodíku je popřípadě a nezávisle nahrazeno následujícími skupinami:
    (i) halogen, (ii) oxo, (iii) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzofbjfuranyl, benzofbjthiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě a nezávisle nahrazeno následujícími skupinami:
    (a) alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupina vzorce -COOR8, kde R8 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (f) skupina vzorce -NR9R10, kde R9 a R10 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R9 a R10 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které * « ·
    - 309 spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (g) skupina vzorce -CONR11R12, kde R11 a R12 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R11 a R12 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -S-, S(0)-, S02-, -NH- nebo -NMe-, (h) skupina vzorce -OR13, kde R13 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (i) skupina vzorce -SR14, kde R14 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (j) -CN, nebo (k) amidinová skupina vzorce kde R15, R16 a R17 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R15, R16 a R17 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy
    - 310 * · «
    uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (l) halogen, (m) skupina vzorce -NHCONH-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, (n) skupina vzorce -NHCOO-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, (iv) skupina vzorce -COOR18, kde R18 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (v) -CN, (vi) skupina vzorce -CONR19R20, kde R19 a R20 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R19 a R20 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -0-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- nebo -NMe-, (vii) skupina vzorce -OR21, kde R21 znamená atom vodíku, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -Oalkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2, (viii) skupina vzorce -SR22, kde R22 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě » *· 0· » · 0 » · • · · · · 0 · · · « 0 «0·· · · 0 ·· «
    311 e · · ι · « · » « **· ·· «· ««« 00 «0»» nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2,
    Λ Λ ΛΑ O A (ix) skupina vzorce -NR R , kde R a R znamenají vždy nezávisle (a) atom vodíku, (b) přímý nebo rozvětvený alkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedený jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorce -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 nebo 2, (d) skupina vzorce -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo (e) skupina vzorce -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (x) kvartemí skupina vzorce
    R26
    I —N+—R27 QŘ28 kde R26, R27 a R28 znamenají vždy nezávisle rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 r *· #· • * * * » • ··· * · • * · · · · * · * · · ··· ·· ·· • t
    - 312 ·* · »··· až 7 atomy uhlíku a Q' je farmaceuticky přijatelný protiiont;
    (xi) nasycená, nebo částečně nenasycená heterocyklická skupina obsahující 3 až 7 atomů kruhu, zvolených ze skupiny N, O, C a S, včetně bez omezení skupin imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituována skupinou oxo, a (xii) cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, (B) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny karboxyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (C) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny fosfonových kyselin s
    2 až 6 atomy uhlíku, (D) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny sulfonových kyselin s
    2 až 6 atomy uhlíku, (E) amidinové skupiny vzorce kde r je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a R29, R30 a R31 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R29, R30 a R31 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které • · · · ♦ · · • · · · · · ·
    313 spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (F) guanidinové skupiny vzorce ZR33
    N
    R32 R35 kde s je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a R32, R33, R34 a R35 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R32, R33, R34 a R35 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (G) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě a nezávisle nahrazeno skupinami:
    (i) alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH,
    314 (iv) -PO(OH)2, (v) skupina vzorce -COOR36, kde R36 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (vi) skupina vzorce -NR37R38, kde R3 a R38 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R37 a R38 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (vii) skupina vzorce -CONR39R40, kde R39 a R40 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhiíku, nebo kde R a R40 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou 0-, -S-, S(0)-, S02-, -NH- nebo -NMe-, (viii) skupina vzorce -OR41, kde R41 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (ix) skupina vzorce -SR42, kde R42 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (x) -CN, nebo (xi) amidinová skupina vzorce
    315 kde R43, R44 a R45 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R43, R44 a R45 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorce -NR46R47, kde R46 a R47 jsou každá nezávisle atom vodíku, fenyl, který je popřípadě mono- nebo polysubstituován skupinou halogen, nebo R100a, kde R100a je jak definováno výše, (I) nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny obsahující 3 až 7 atomů kruhu zvolených ze skupiny N, O, C a S, nebo bicyklické heterocyklické skupiny s 8 až 11 atomy zvolenými z N, O, C a S, včetně bez omezení skupin imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituovaná skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny:
    (i) oxo, (ii) -OR101, kde R101 je:
    (a) atom vodíku, (b) alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené alkylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2,
    - 316 (c) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR111 (kde R111 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 7 atomy, nebo kde R102 a R103 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -S-, S(0)-, S02-, -NH-, nebo -NMe-, nebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl s 1 až 7 atomy, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 jsou každá nezávisle:
    (a) atom vodíku, (b) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy, (c) benzoyl, (d) benzyl, nebo (e) fenyl, kde uvedený fenylový kruh je popřípadě
    112 mono- nebo polysubstituovaný skupinou -OR kde R112 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R105 a R106 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -S-, S(0)-, S02-, -NH-, nebo -NMe-,
    317 (iv) -COOR107, kde R107 znamená atom vodíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (v) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové, alkenylové, alkinylové nebo cykloalkylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující:
    (a) oxo, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, (vi) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, který může být přímý, rozvětvený nebo cyklický, a kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny:
    (a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2,
    318 (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (i) -CN, (j) atomy halogenu, (k) heterocykly zvolené ze skupiny zahrnující imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzdioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, a (l) aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
    (a) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny obsahující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, indolyzinyl, pyridazinyl, isoindolyl, indazolyl, chinolinyl, oxadiazolyl, triazolyl, pyrazinyl, triazinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl,
    319 isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR11 (kde R117 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR118 (kde R118 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR119 (kde R119 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (viii) -COR109, kde R109je:
    (a) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, ímidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl,
    320 pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyrid inyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR120 (kde R120 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzodioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedený heterocyklyl je popřípadě substituovaný jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo -OR121 (kde R121 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR122 (kde R122 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (ix) -CHO, (x) atomy halogenu, a
    - 321 (xi) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (J) atomy halogenu, a (K) -CN, a kde R1a je R100a;
    X znamená atom kyslíku nebo síry;
    R3 je:
    (A) atom vodíku, nebo (B) rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, kde uvedená alkylová nebo cykloalkylová skupina je popřípadě substituována následujícími skupinami:
    (i) skupina vzorce -OR48, kde R48 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo (ii) skupina vzorce -NR49R50, kde R49 a R50 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo acyl s 1 až 2 atomy uhlíku;
    R4 znamená skupinu vzorce -CH2R55, kde,
    R55 je:
    aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyi, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl,
    322 pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě a nezávisle nahrazeno skupinami:
    (A) R59a, kde aryl nebo heteroaryl je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě a nezávisle nahrazeno následujícími skupinami:
    (i) rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová nebo cykloakylová skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituována skupinou halogen nebo oxo, (ii) skupina vzorce -COOR60, kde R60 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (iii) skupina vzorce -NR61R62, kde R61 a R62 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl nebo fluoralkyl
    - 323 s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R61 a R62 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (iv) skupina vzorce -CONR63R64, kde R63 a R64 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl nebo fluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R63 a R64 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (v) skupina vzorce -OR65, kde R65 znamená atom vodíku, nebo alkylovou, fluoralkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (vi) skupina vzorce -SR66, kde R66 znamená atom vodíku, nebo alkylovou, fluoralkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (vii) -CN, (viii) nitro, nebo (ix) halogen, (B) methyl, který je popřípadě mono- nebo polysubstituován atomy fluoru a navíc je popřípadě monosubstituován skupinou R59a, (C) rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová nebo cykloakylová skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituována skupinou halogen nebo oxo,
    324 (D) skupina vzorce -COOR67, kde R67 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (E) skupina vzorce -NR68R69, kde R68 a R69 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl nebo fluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R68 a R69 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jedna ze skupin R a R může být navíc skupina R59a, (F) skupina vzorce -CONR70R71, kde R70 a R71 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl nebo fluoralkyl s 1 až
    6 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R70 a R71 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jedna ze skupin R70 a R71 může být navíc skupina R59a, (G) skupina vzorce -COR72, kde R72 znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, nebo R59a, (H) skupina vzorce -OR73, kde R73 znamená atom vodíku, alkylovou, fluoralkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až
    7 atomy uhlíku, nebo R59a (I) skupina vzorce -SR74, kde R74 znamená atom vodíku, alkylovou, fluoralkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo R59a, (J) -CN, (K) nitro, nebo (L) halogen;
    325
    R5 je Cl nebo trifluormethyl;
    Z je =N- nebo =C(R6)-, kde R6 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methyl nebo trifluormethyl; a
    R7 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methyl, -CN, nitro nebo trifluormethyl, s podmínkou, že jestliže Z je =Nnebo =C(H)-, R7je chlor, trifluormethyl, -CN nebo nitro;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde:
    A1 je =N- nebo =C(H)-;
    A2 je =N-, nebo =C(H)-;
    D je =N-, =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(C(O)H)- nebo =C(C(O)R1)-, kde R1 je zvoleno ze skupiny:
    (A) -R100b, kterou je:
    rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl nebo cykloalkenyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde v alkylové, alkenylové, cykloalkylové nebo cykloalkenylové skupině je jeden nebo více atomů vodíku popřípadě a nezávisle nahrazeno skupinou:
    (i) oxo, (ii) fenyl, kde jeden atom vodíku uvedené fenylové skupiny je popřípadě nahrazen následujícími skupinami:
    (a) alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2,
    326 (e) skupina vzorce -COOR8, kde R8 je přímý nebo rozvětvený aikyi s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (f) skupina vzorce -NR9R10, kde R9 a R10 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R9 a R10 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (g) skupina vzorce -CONR11R12, kde R11 a R12 jsou každá nezávisle atom vodíku, aikyi s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R11 a R12 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -NH- nebo -NMe-, (h) skupina vzorce -OR13, kde R13 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (i) skupina vzorce -SR14, kde R14 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (j) -CN, nebo (k) amidinová skupina vzorce
    327 kde R15, R16 a R17 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R15, R16 a R17 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (l) skupina vzorce -NHCONH-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, (m) skupina vzorce -NHCOO-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, (iii) skupina vzorce -COOR18, kde R18 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (iv) skupina vzorce -CONR19R20, kde R19 a R20 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R19 a R20 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -0-, -NH- nebo -NMe-, (v) skupina vzorce -OR21, kde R21 znamená atom vodíku, nebo přímá nebo rozvětvená alkylová nebo acylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -ΝΜβ2,
    - 328 (vi) skupina vzorce -NR23R24, kde R23 a R24 znamenají vždy nezávisle (a) atom vodíku, (b) přímý nebo rozvětvený alkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedený jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorce -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 nebo 2, (d) skupina vzorce -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo (e) skupina vzorce -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (vii) skupina vzorce
    R26
    I —N+—R27 Q'
    R28 kde R26, R27 a R28 znamenají vždy nezávisle rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a Q' je farmaceuticky přijatelný protiiont, nebo (viii) cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku,
    329 (B) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny karboxylových kyselin s 3 až 6 atomy uhlíku, (C) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny fosfonových kyselin s 2 až 6 atomy uhlíku, (D) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny sulfonových kyselin s 2 až 6 atomy uhlíku, (E) amidinové skupiny vzorce kde r je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a R29, R30 a R31 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R29, R30 a R31 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (F) guanidinové skupiny vzorce kde s je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a R32, R33, R34 a R35 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R32, R33, R34 a R35 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které
    - 330 * Φ » «I * · • · » » > · « · ‘ * Φ • « * ·
  4. 4 C «
    4i · * · a spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (G) fenyl, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené fenylové skupiny je popřípadě a nezávisle nahrazeno skupinami:
    (i) alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupina vzorce -COOR36, kde R36 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (vi) skupina vzorce -NR37R38, kde R37 a R38 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R37 a R38 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (vii) skupina vzorce -CONR39R40, kde R39 a R40 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R a R40 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou 0-, -NH- nebo -NMe-, (viii) skupina vzorce -OR41, kde R41 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, • tt • ·
    - 331 * * ··« ·· • tt * tttt · · • · * * * » tt tt ·
    4 · • tt · · · (ix) skupina vzorce -SR42, kde R42 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (x) -CN, nebo (xi) amidinová skupina vzorce
    N' ,R‘ ,44
    N' ,45 kde R43, R44 a R45 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R43, R44 a R45 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorce -NR46R47, kde R46 a R47 jsou každá nezávisle atom vodíku, fenyl, který je popřípadě mono- nebo polysubstituován atomem halogenu, nebo R100b, kde R100b je jak bylo definováno výše, (I) nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny zvolené ze skupiny zahrnující imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzdioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituovaná skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující:
    (i) oxo, • ·
    - 332 (ii) -OR101, kde R101 je:
    (a) atom vodíku, (b) alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené alkylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH,-OR110 (kde R110 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (c) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR111 (kde R111 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 7 atomy, nebo kde R102 a R103 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -Ο-, -NH-, nebo -NMe-, nebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl s 1 až 7 atomy, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 znamenají každá nezávisle:
    (a) atom vodíku, (b) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy, (c) benzoyl, (d) benzyl, nebo
    333 (e) fenyl, kde uvedený fenylový kruh je popřípadě mono- nebo polysubstituován skupinou -OR112, kde R112 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R105 a R106 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -NH- nebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 znamená atom vodíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (v) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové, alkenylové, alkinylové nebo cykloalkylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující:
    (a) oxo, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) -OCOCHs, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, (vi) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, který může být přímý, rozvětvený nebo cyklický, a kde jeden nebo více atomů
    334 • · ··· · · ··· vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující:
    (a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (i) -CN, (j) atomy halogenu, (k) heterocykly zvolené ze skupiny zahrnující imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzdioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, a (l) aryl nebo heteroaryl zvolené ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl,
    - 335 (vii) -SO2R108, kde R108 je:
    (a) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny obsahující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl,
    pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl,
    benzofbjfuranyl, benzofbjthiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR117 (kde R117 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrroiidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzdioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR118 (kde R118 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze
    - 336 skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR119 (kde R119 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (viii) -COR109, kde R109je:
    (a) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, indolyzinyl, benzo[b]thiofenyl, benzimidazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, pyrazinyl, triazinyl, benzo[b]furanyl, benzthiazolyl, pyridazinyl, isoindolyl, indazolyl, chinolinyl, cinnolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6
    120 atomy uhlíku, a -OR120 (kde R1ZU je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, azepinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, benzdioxolyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl, kde uvedený heterocyklyl je popřípadě substituovaný jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo -OR121 (kde R121 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo
    337 (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR122 (kde R122 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (ix) -CHO, (x) atomy halogenu, a (xi) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiofenyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzimidazoiyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, (J) atomy halogenu, a (K) -CN;
    X znamená atom kyslíku;
    R3 je rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku;
    R4 znamená skupinu vzorce -CH2R55, kde R55 je:
    aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, a pyrimidinyl, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě a nezávisle nahrazeno skupinami:
    338 (A) R59b, kde je aryl nebo heteroaryl zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl a thiazolyl, kde jeden z atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě nahrazen následujícími skupinami:
    (i) rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová nebo cykloakylová skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituována skupinou halogen nebo oxo, (ii) -CN, (iii) nitro, nebo (iv) halogen, (B) methyl, který je popřípadě trisubstituován atomy fluoru, neboje popřípadě monosubstituován skupinou R59b, (C) rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 2 až
    6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová nebo cykloakylová skupina je popřípadě monosubstituována skupinou halogen nebo oxo, (D) skupina vzorce -COOR67, kde R67 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (E) skupina vzorce -COR72, kde R72 znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, nebo R59b, (F) skupina vzorce -OR73, kde R73 znamená atom vodíku, alkylovou, fluoralkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až
    7 atomy uhlíku, nebo R59b, (G) -CN,
    339 (H) nitro, nebo (I) halogen;
    R5 je Cl;
    Z je =C(H)-; a
    R7 je Cl;
    a její farmaceuticky přijatelná sůl.
    4. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde:
    A1 je =N-;
    A2 je =C(H)-;
    D je =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(C(O)H)- nebo =C(C(O)R1)-, kde R1 je zvoleno ze skupiny:
    (A) -R100c, kterou je:
    rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl nebo cykloalkenyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde ve skupinách alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl je jeden nebo více atomů vodíku popřípadě a nezávisle nahrazeno skupinou:
    (i) oxo, (ii) fenyl, kde jeden atom vodíku uvedené fenylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou:
    (a) alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2,
    340 - (e) skupina vzorce -COOR8, kde R8 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (f) skupina vzorce -NR9R10, kde R9 a R10 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R9 a R10 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (g) skupina vzorce -CONR11R12, kde R11 a R12 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R11 a R12 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -NH- nebo -NMe-, (h) skupina vzorce -OR13, kde R13 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (i) skupina vzorce -SR14, kde R14 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (j) -CN, nebo (k) amidinová skupina vzorce • ♦
    - 341 kde R15, R16 a R17 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R15, R16 a R17 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (l) skupina vzorce -NHCONH-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, (m) skupina vzorce -NHCOO-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, (iii) skupina vzorce -COOR18, kde R18 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (iv) skupina vzorce -CONR19R20, kde R19 a R20 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R19 a R20 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -0-, -NH- nebo -NMe-, (v) skupina vzorce -OR21, kde R21 znamená atom vodíku, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze • · · · · · * • « · · ·
    - 342 • · ·<· ·· ··· skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2, (vi) skupina vzorce -NR23R24, kde R23 a R24 jsou vždy nezávisle (a) atom vodíku, (b) přímý nebo rozvětvený alkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedený jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorce -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 nebo 2, (d) skupina vzorce -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo (e) skupina vzorce -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (vii) kvarterní skupina vzorce
    R26 —Ň+—R27 Q'
    Ř28 kde R26, R27 a R28 znamenají vždy nezávisle rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a Q‘je farmaceuticky přijatelný, nebo
    343 ** »
    9 * 9 ·· · « • · « · • » ♦ • 99
    9 9 ♦ » · ♦ · · » (viii) cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, (B) rozvětvené nebo nerozvětvená skupiny karboxylových kyselin s 3 až 6 atomy uhlíku, (C) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny fosfonových kyselin s 2 až 6 atomy uhlíku, (D) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny sulfonových kyselin s 2 až 6 atomy uhlíku, (E) amidinové skupiny vzorce kde r je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a R29, R30 a R31 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R29, R30 a R31 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (F) guanidinové skupiny vzorce '(CH2)^ kde s je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a R32, R33, R34 a R35 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R32, R33, R34 a R35 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které • · * # · · » • « ř » ·« · ·€
    344 « s • fc spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (G) fenyl, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené fenylové skupiny je popřípadě a nezávisle nahrazeno následujícími skupinami:
    (i) alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupina vzorce -COOR36, kde R36 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (vi) skupina vzorce -NR37R38, kde R37 a R38 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo kde R37 a R38 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, (vii) skupina vzorce -CONR39R40, kde R39 a R40 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R a R40 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -0-, -NH- nebo -NMe-, (viii) skupina vzorce -OR41, kde R41 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
    345 (ix) skupina vzorce -SR42, kde R42 znamená atom vodíku, nebo alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (x) -CN, nebo (xi) amidinové skupina vzorce
    N kde R43, R44 a R45 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R43, R44 a R45 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (H) skupiny vzorce -NR4eR47, kde R46 a R47 jsou každá nezávisle atom vodíku, fenyl, který je popřípadě monosubstituován atomem halogenu, nebo R100c, kde R100c je jak bylo definováno výše, (I) nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny zvolené ze skupiny zahrnující pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou popřípadě mono- nebo polysubstituované skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny:
    (i) oxo, (ii) -OR101, kde R101 je:
    ·«· ·«·· · * · • · · · 0 0 · β ·
    - 346 (a) atom vodíku, (b) alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené alkylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR110 (kde R110 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (c) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR111 (kde R111 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 7 atomy, nebo kde R102 a R103 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -NH- nebo -NMe-, nebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl s 1 až 7 atomy, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 znamenají každá nezávisle:
    (a) atom vodíku, (b) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy, (c) benzoyl, (d) benzyl, nebo
    347 (e) fenyl, kde uvedený fenylový kruh je popřípadě
    112 mono- nebo polysubstituován skupinou -OR , kde R112 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R105 a R106 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -NH- nebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 znamená atom vodíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (v) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyi s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové, alkenylové, alkinylové nebo cykloalkylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující:
    (a) oxo, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) -OCOCH3, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, (vi) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, který může být přímý, rozvětvený nebo cyklický, a kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě
    348 - nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující:
    (a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (i) -CN, (j) atomy halogenu, (k) heterocykly zvolené ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, a (l) aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl a oxazolyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
    (a) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl a pyrazolyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a OR117 (kde R117 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), • · · « · · · · · · ···· · · · ··
    349 (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující pyrroiidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR118 (kde R118 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR119 (kde R119 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (viii) -COR109, kde R109je:
    (a) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl a pyrazolyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený aikyi s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR120 (kde R120 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující pyrroiidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedený heterocyklyl je popřípadě substituován jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6
    - 350 atomy uhlíku, nebo -OR121 (kde R121 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR122 (kde R122 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (ix) -CHO, (x) atomy halogenu, a (xi) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl a imidazolyl, (J) atomy halogenu, a (K) -CN;
    X znamená atom kyslíku;
    R3 je rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku;
    R4 znamená skupinu vzorce -CH2R55, kde R55 je:
    fenyl, který je popřípadě substituován v poloze 4 skupinou:
    (A) R59c, kterou je aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a furyl, kde jeden z atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě nahrazeno skupinou:
    (i) rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s
    1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy
    - 351 uhlíku, kde alkylová nebo cykloakylová skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituována atomem halogenu nebo skupinou oxo, (ii) -CN, (iii) nitro, nebo (iv) halogen, (B) methyl, (C) rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová nebo cykloakylová skupina je popřípadě monosubstituována skupinami halogen nebo oxo, (D) skupina vzorce -COOR67, kde R67 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (E) skupina vzorce -COR72, kde R72 znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (F) skupina vzorce -OR73, kde R73 znamená atom vodíku, alkylovou nebo fluoralkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, (G) -CN, (H) nitro, nebo (I) halogen;
    R5 je Cl;
    Z je =C(H)-; a
    R7 je Cl;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    • · • 0 • ·
    - 352
  5. 5. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde:
    A1 je =N-;
    A2 je =C(H)-;
    D je =C(H)-, =C(SO2R1)- nebo =C(C(O)R1)-, kde R1 je zvoleno ze skupiny zahrnující:
    (A) -R100d, kterou je:
    rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl nebo cykloalkenyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku skupiny alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl je popřípadě a nezávisle nahrazeno skupinami:
    (i) oxo, (ii) skupina vzorce -COOR18, kde R18 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (iii) skupina vzorce -CONR19R20, kde R19 a R20 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R19 a R tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -0-, -NH- nebo -NMe-, (iv) skupina vzorce -OR21, kde R21 znamená atom vodíku, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze • β • fc
    - 353 skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2, (v) skupina vzorce -NR23R24, kde R23 a R24 znamenají vždy nezávisle (a) atom vodíku, (b) přímý nebo rozvětvený alkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedený jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorce -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 nebo 2, (d) skupina vzorce -(CH2)nCOOR25, kde n je 0, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo (e) skupina vzorce -(CH2)nCONHR25, kde n je 0, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (vi) kvartení skupina vzorce
    R26
    I —N+—R27 QŘ28 kde R26, R27 a R28 znamenají vždy nezávisle rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a Q' je farmaceuticky přijatelný protiiont, nebo
    - 354 • ··· 4 * • * · « · · • · · « « ··· »» ·· (vii) cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, (B) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny karboxylových kyselin s 3 až 6 atomy uhlíku, (C) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny fosfonových kyselin s s 2 až 6 atomy uhlíku, (D) rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny sulfonových kyselin s s 2 až 6 atomy uhlíku, (E) amidinové skupiny vzorce kde r je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a R29, R30 a R31 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R29, R30 a R31 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (F) guanidinové skupiny vzorce ^-(ch^nAn.rM
    R32 R35 kde s je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a R32, R33, R34 a R35 znamenají vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde dvě ze skupin R32, R33, R34 a R35 mohou dále tvořit nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které
    - 355 spolu s mezilehlým atomem nebo atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, (G) skupiny vzorce -NR46R47, kde R46 a R47 jsou každá nezávisle atom vodíku, fenyl, který je popřípadě monosubstituovaný atomem halogenu, nebo R100d, kde R100d je jak definováno výše, (H) nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny zvolené ze skupiny zahrnující pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou popřípadě mono- nebo polysubstituovány skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující:
    (i) oxo, (ii) -OR101, kde R101 je:
    (a) atom vodíku, (b) alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené alkylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, NHMe nebo -NMe2, (c) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR111 (kde R111 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 7 atomy, nebo kde R102 a R103 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický
    - 356 kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -NH- nebo -NMe-, nebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl s 1 až 7 atomy, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 znamenají každá nezávisle:
    (a) atom vodíku, (b) přímý nebo rozvětvený alkyl s cykloalkyl s 3 až 7 atomy, 1 až 7 atomy nebo (c) benzoyl, (d) benzyl nebo (e) fenyl, kde uvedený fenylový kruh je popřípadě mono- nebo polysubstituován skupinou -OR112, kde
    R112 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R105 a R106 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -NH- nebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 znamená atom vodíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (v) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové, alkenylové, alkinylové nebo cykloalkylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny:
    (a) oxo,
    - 357 • · (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, a (h) -CO2H, (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, (vi) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, který může být přímý, rozvětvený nebo cyklický, a kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny:
    (a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (i) -CN, (j) atomy halogenu, (k) heterocykly zvolené ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, a
    - 358 • · · (I) aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl a oxazolyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
    (a) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl thiazolyl a pyrazolyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR117 (kde R117 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR118 (kde R118 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR119 (kde R119 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (viii) -COR109, kde R109 je:
    (a) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl a pyrazolyl, kde
    - 359 uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR120 (kde R120 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedený heterocyklyl je popřípadě substituovaný jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo -OR121 (kde R121 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substitiuenty ze skupiny atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR122 (kde R122 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (ix) -CHO, (x) atomy halogenu, a (xi) aryl nebo heteroaryl, který je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl a ímidazolyl, a (I) atomy halogenu,
    X znamená atom kyslíku;
    R3 je rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku;
    • · © · • · » ·» * · · · • · · · » e
    - 360 - : : : : : · 'j'jw ..... .....
    R4 znamená skupinu vzorce -CH2R55, kde R55 je:
    fenyl, který je popřípadě substituován v poloze 4 skupinou:
    (A) R59d, kde je aryl nebo heteroaryl zvolen ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a furyl, kde jeden z atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě nahrazeno skupinou :
    (i) rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde skupina alkyl nebo cykloakyl je popřípadě mono- nebo polysubstituována atomem halogenu nebo skupinou oxo, (ii) -CN, (iii) nitro, nebo (iv) halogen, (B) methyl, (C) rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 2 až
  6. 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová nebo cykloakylová skupina je popřípadě monosubstituována skupinami halogen nebo oxo, (D) skupina vzorce -COOR67, kde R67 je přímý nebo rozvětvený alkyl s í až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (E) skupina vzorce -COR72, kde R72 znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 5 atomy uhlíku, (F) skupina vzorce -OR73, kde R73 znamená atom vodíku, skupinu alkyl nebo fluoralkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku,
    - 361 (G) -CN, (H) nitro, nebo (I) halogen;
    R5 je Cl;
    Z je=C(H)-;a
    R7 je Cl;
    a její farmaceuticky přijatelná sůl.
    6. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde:
    A1 je =N-;
    A2 je =C(H)-;
    D je =C(SO2R1)- nebo =C(C(O)R1)-, kde R1 je zvoleno ze skupiny zahrnující:
    (A) -R100e, kterou je:
    rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl nebo cykloalkenyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku ve skupině alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl je popřípadě a nezávisle nahrazeno skupinami:
    (i) oxo, (ii) skupina vzorce -COOR18, kde R18 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (iii) skupina vzorce -CONR19R20, kde R19 a R20 znamenají vždy nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R19 a R20 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlými atomy dusíku tvoří r
    • ·
    - 362 heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -0-, -NH- nebo -NMe-, (iv) skupina vzorce -OR21, kde R21 znamená atom vodíku, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, -NHMe a -NMe2, nebo (v) skupina vzorce -NR23R24, kde R23 a R24 znamenají vždy nezávisle (a) atom vodíku, (b) přímý nebo rozvětvený alkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde uvedený jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové nebo acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -OH, -O-alkyl (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), -NH2, NHMe a -NMe2, (c) skupina vzorce -(CH2)mCOOH, kde m je O, 1 nebo 2, (d) skupina vzorce -(CH2)nCOOR25, kde n je O, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo (e) skupina vzorce (CH2)nCONHR25, kde n je O, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, »» · 0
    - 363
    0 * • » * 0 · « • · · * « «
    0 i »00 0 * · · 0 0 • »· ·» 0« 0 (B) skupiny vzorce -NR46R47, kde R46 a R47 jsou každá nezávisle atom vodíku, fenyl, který je popřípadě monosubstituovaný atomem halogenu, nebo R100e, kde R100e je jak bylo definováno dříve, a (C) nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny zvolené ze skupiny zahrnující pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou popřípadě mono- nebo polysubstituované skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující:
    (i) oxo, (ii) -OR101, kde R101 je:
    (a) atom vodíku, (b) alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jakýkoli atom vodíku uvedené alkylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR110 (kde R110 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (c) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, atom uhlíku v uvedeném uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR111 (kde R111 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, NHMe nebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 jsou vždy nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 7 atomy, nebo kde r1°2 a pí03 tv0»j naSyCený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde atom uhlíku v uvedeném uhlovodíkovém můstku je
    364 popřípadě nahrazen skupinami -Ο-, -NH-, nebo -NMe-, nebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl s 1 až 7 atomy, (iii) -COONR105R106, kde R105 a R106 jsou vždy nezávisle:
    (a) atom vodíku, nebo (b) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy, nebo kde R105 a R106 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, který spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku uvedeného uhlovodíkového můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -NH- nebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 znamená atom vodíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (v) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené alkylové, alkenylové, alkinylové nebo cykloalkylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny:
    (a) oxo, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2,
    - 365 (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, (vi) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, který může být přímý, rozvětvený nebo cyklický, a kde jeden nebo více atomů vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazeno skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující:
    (a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (i) -CN, (j) atomy halogenu, (k) heterocykly zvolené ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, a (l) aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl a oxazolyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
    (a) fenyl, kde uvedená fenylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu,
    366 přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR117 (kde R117 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až
    6 atomy uhlíku),
    - / (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR118 (kde R118 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR119 (kde R119 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (viii) -COR109, kde R109 je:
    (a) fenyl, kde uvedená fenylová skupina je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR120 (kde R120 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedený heterocyklyl je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny
    367 zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo -OR121 (kde R121 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR122 (kde R122 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), a (ix) -CHO;
    X znamená atom kyslíku;
    R3 je rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku;
    R4 znamená skupinu vzorce -CH2R55, kde R55 je:
    fenyl, který je popřípadě substituován v poloze 4 skupinami:
    (A) R59e, kterou je aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a furyl, kde jeden z atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě nahrazen skupinou:
    (i) methyl, (ii) -CN, (iii) nitro, nebo (iv) halogen, (B) methyl, (C) -CN,
    - 368 - : : : · · · · · : :
    ··· · * ·· ··· · · (D) nitro, nebo (E) halogen;
    R5 je Cl;
    Z je =C(H)-; a
    R7 je Cl;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde:
    A1 je -N-;
    A2 je =C(H)-;
    D je =C(SO2R1)- nebo =C(C(O)R1)-, kde R1 je zvoleno ze skupiny zahrnující:
    (A) -R100e, kterou je:
    rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, kde ve skupinách alkyl nebo cykloalkyl jsou 1 až 3 atomy vodíku popřípadě a nezávisle nahrazeny skupinami:
    (i) oxo, (ii) skupina vzorce -COOR18, kde R18 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (iii) skupina vzorce -CONR19R20, kde R19 a R20 znamenají vždy nezávisle alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R19 a R20 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto
    369 uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -Ο-, -NH-, nebo -NMe-, (iv) skupina vzorce -OR21, kde R21 znamená atom vodíku, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo (v) skupina vzorce -NR23R24, kde R23 a R24 znamenají vždy nezávisle (a) atom vodíku, (b) přímý nebo rozvětvený alkyl nebo acyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, (c) skupina vzorce -(CH2)mCOOH, kde m je O, 1 nebo 2, (d) skupina vzorce -(CH2)nCOOR25, kde n je O, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo (e) skupina vzorce -(CH2)nCONHR25, kde n je O, 1 nebo 2, a kde R25 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a (B) nasycené heterocyklické skupiny zvolené ze skupiny zahrnující pyrroiidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou popřípadě mono- nebo disubstituované skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny:
    (i) oxo, (ii) -OR101, kde R101 je:
    (a) atom vodíku, (b) alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden atom vodíku uvedené alkylové skupiny je popřípadě nahrazen
    370 skupinou -OH, -nebo -OR110 (kde R110 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (c) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden atom vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR111 (kde R111 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (d) -CONR102R103, kde R102 a R103 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 7 atomy, nebo kde R102 a R103 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlými atomy dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinami -0-, -NHnebo -NMe-, nebo (e) -COOR104, kde R104 je alkyl s 1 až 7 atomy, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 znamenají každá nezávisle:
    (a) atom vodíku, nebo (b) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy, kde uvedená alkylová nebo cykloalkylová skupina je popřípadě monosubstituována skupinou -OH, -OR123 (kde R123 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe, -NMe2, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl nebo morfolinyl, nebo kde R105 a R106 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický
    371 kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -0-, -NH- nebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 znamená atom vodíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (v) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, kde jeden až tři atomy vodíku uvedené alkylové nebo cykloalkylové skupiny jsou popřípadě nahrazeny skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující:
    (a) oxo, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) -OCOCHs, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, (vi) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, který může být přímý, rozvětvený nebo cyklický, a kde jeden nebo dva atomy vodíku uvedené acylové skupiny jsou popřípadě nahrazeny skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující:
    (a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) -NH2,
    372 (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (i) -CN, (j) atomy halogenu, (k) heterocykly zvolené ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, a (l) aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl a oxazolyl, (vii) -SO2R108, kde R108je:
    (a) fenyl, kde uvedená fenylová skupina je popřípadě substituována skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR117 (kde R117 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR118 (kde R118 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě • 4 4 · • · · • · · 4 ·
    373 substituována skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR119 (kde R119 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (viii) -COR109, kde R109 je:
    (a) fenyl, kde uvedená fenylová skupina je popřípadě substituována skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR120 (kde R120 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (b) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, kde uvedený heterocyklyl je popřípadě substituován skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo -OR121 (kde R121 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo (c) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, kde uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující atomy halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR122 (kde R122 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), a (ix) -CHO;
    X znamená atom kyslíku;
    R3 je rozvětvená nebo nerozvětvené alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku;
    R4 znamená skupinu vzorce -CH2R55, kde
    - 374 ··· 00 ·· · « * 00 0000
    R55 je:
    fenyl, který je popřípadě substituován v poloze 4 skupinou:
    (A) R59e, kterou je aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl a furyl, kde jeden z atomů vodíku uvedené skupiny aryl nebo heteroaryl je popřípadě nahrazen skupinou:
    (i) methyl, (ii) -CN, (iii) nitro, nebo (iv) halogen, (B) methyl, (C) -CN, (D) nitro, nebo (E) halogen;
    R5 je Cl;
    Z je =C(H)-; a
    R7 je Cl;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde:
    A1 je =N-;
    A2 je =C(H)-;
    D je =C(SO2R1)-, kde R1 je zvoleno ze skupiny zahrnující:
    (A) methyl, a (B) nasycené heterocyklické skupiny zvolené ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl a morfolinyl,
    375 ·· ··· ··« • · · ·· ··· · · ·«·· kde uvedené heterocyklické skupiny jsou popřípadě mononebo disubstituované skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující:
    (i) oxo, (ii) -OR101, kde R101 je:
    (a) atom vodíku, (b) alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden atom vodíku uvedené alkylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR110 (kde R110 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, nebo (c) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, kde jeden atom vodíku uvedené acylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou -OH, -OR111 (kde R111 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe nebo -NMe2, (iii) -CONR105R106, kde R105 a R106 znamenají každá nezávisle:
    (a) atom vodíku, nebo (b) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy, kde uvedená alkylová nebo cykloalkylová skupina je popřípadě monosubstituována skupinou -OH, -OR123 (kde R123 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), -NH2, -NHMe, -NMe2, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl nebo morfolinyl, nebo kde R105 a R106 tvoří nasycený uhlovodíkový můstek s 3 až 5 atomy uhlíku, které spolu s mezilehlým atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, a kde jeden atom uhlíku v tomto
    - 376 - • ••*••**11 • · · ·· · · (II · « uhlovodíkovém můstku je popřípadě nahrazen skupinou -0-, -NH- nebo -NMe-, (iv) -COOR107, kde R107 znamená atom vodíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (v) přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku kde jeden nebo dva atomy vodíku uvedené alkylové skupiny jsou popřípadě nahrazeny skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující:
    (a) oxo, (b) -OH, (c) -OR113, kde R113 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, a (i) -CO2R114, kde R114 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, (vi) acyl s 1 až 7 atomy uhlíku, který může být přímý, rozvětvený nebo cyklický, a kde jeden nebo dva atomy vodíku uvedené acylové skupiny jsou popřípadě nahrazeny skupinou zvolenou ze skupiny (a) -OH, (b) -OR115, kde R115 je alkyl s 1 až 6 atomy uhíku, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, • »
    377 • ···« »·«· • · » a · · · » · * · · «· f ··« «'· *· 4· *1« «a ···· (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2R116, kde R116 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, (i) -CN, (j) atomy halogenu, (k) heterocykly zvolené ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, a (l) aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, thiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl a oxazolyl, (vii) -SO2R108, kde R108 je:
    (a) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl a morfolinyl, kde uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a -OR118 (kde R118 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), (vili) -COR109, kde R109 je:
    (a) heterocyklická skupina zvolená ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl a morfolinyl, kde uvedený heterocyklyl je popřípadě substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující atom halogenu, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo -OR121 (kde R121 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), a
    X je atom kyslíku;
    • o
    378 *·*« * · © β ·’*<·♦ - · « * · · « · * « ··· ·· ·· 4»< 4
    R3 je methyl;
    R4 je skupina vzorce -CH2R55, kde R55 je:
    fenyl, který je popřípadě substituovaný v poloze 4 skupinou:
    (A) R59e, kterým je aryl nebo heteroaryl zvolený ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl a pyrimidinyl, (B) -CN, (C) nitro, nebo (D) halogen;
    R5 je Cl;
    Z je =C(H)-; a
    R7 je Cl;
    a její farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 9. Sloučenina vzorce I podle některého z nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8, která má stereochemickou konfiguraci podle následujícího vzorce II (Π) • · · • · · · • · ·
    - 379 » * · · · · · ····
  10. 10. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, zvolená ze skupiny.
    380
    O NH2
    O NH,
    - 381
    382
    - 383 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. Způsob léčení nebo prevence zánětlivých onemocnění nebo onemocnění způsobených imunitními buňkami, který zahrnuje podávání terapeutického nebo profylaktického množství sloučeniny podle některého z nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo
    10 pacientovi v případě potřeby takového léčení nebo prevence.
    385 • · · ♦ ··· · · · · ··· 9 9
  12. 12. Způsob podle nároku 11, kde onemocnění nebo stav jsou zvoleny ze skupiny syndrom dechové nedostatečnosti dospělých, šok, toxicita kyslíku, syndrom mnohočetného poškození orgánů po septikemii, syndrom mnohočetného poškození orgánů po úrazu, reperfuzní poškození tkáně v důsledku kardiopulmonárního bypassu, infarktu myokardu, nebo použití s trombolytickými prostředky, akutní glomerulonefritida, vaskulitida, reaktivní artritida, dermatóza s akutními zánětlivými složkami, mrtvice, poškození teplem, hemodialýza, leukaferéza, ulcerativní kolitida, nekrotizující enterokolitida a syndrom spojený transfuzí granulocytů.
  13. 13. Způsob podle nároku 11, kde onemocnění nebo stav jsou zvoleny ze skupiny lupénka, odmítnutí transplantovaného orgánu/tkáně, reakce hostitele na štěp a autoimunitní onemocnění včetně Raynaudova syndromu, autoimunní thyroiditidy, dermatitidy, roztroušené sklerózy, revmatoidní artritidy, diabetes mellitus závislé na inzulínu, uveitidy, zánětlivého onemocnění tlustého střeva včetně Crohnovy nemoci a ulcerativní kolitidy a systémová lupus erythematosus.
  14. 14. Způsob podle nároku 11, kde onemocnění nebo stav je astma.
  15. 15. Způsob podle nároku 11, kde stavem je toxicita spojená s terapií cytokiny.
  16. 16. Způsob podle nároku 11, kde onemocnění nebo stav je lupénka.
    • ·· · · · ·· » · • · » · · ♦ · ··«· ···· ·· · · * «
    386 • · · ··· * · * ··· ·· ·· ··· ·· ··«·
  17. 17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10.
  18. 18. Sloučenina vzorce
    R1 je zvoleno ze skupiny zahrnující:
    (A) atom vodíku, (B) atomy halogenu, a (C) SO2'M+, kde M+ je (i) Li+, (ii) Na+, (iii) K+, nebo (iv) MgX+, kde X je halogen; a R2 je zvoleno ze skupiny zahrnující:
    (A) atomy halogenu, (B) aryl, zvolený ze skupiny (i) fenyl, (ii) pyridyl, a
    - 387 2cX ? - 00/ (iii) pyrimidyl, a (C) CN.
  19. 19. Sloučenina vzorce 1 podle nároku 18
  20. 20. Sloučenina vzorce 2 podle nároku 18
CZ2002191A 1999-07-21 2000-07-12 Imidazoimidazolové a triazolové deriváty CZ2002191A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14490599P 1999-07-21 1999-07-21
US15093999P 1999-08-26 1999-08-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002191A3 true CZ2002191A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=26842483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002191A CZ2002191A3 (cs) 1999-07-21 2000-07-12 Imidazoimidazolové a triazolové deriváty

Country Status (33)

Country Link
US (3) US6492408B1 (cs)
EP (1) EP1216247B1 (cs)
JP (1) JP2003505460A (cs)
KR (2) KR100767200B1 (cs)
CN (1) CN1166667C (cs)
AR (1) AR029383A1 (cs)
AT (1) ATE413402T1 (cs)
AU (1) AU776496B2 (cs)
BG (1) BG65865B1 (cs)
BR (1) BR0012666A (cs)
CA (1) CA2383017A1 (cs)
CO (1) CO5180640A1 (cs)
CZ (1) CZ2002191A3 (cs)
DE (1) DE60040751D1 (cs)
DK (1) DK1216247T3 (cs)
EA (1) EA004932B1 (cs)
EE (1) EE04965B1 (cs)
ES (1) ES2316374T3 (cs)
HK (1) HK1048637B (cs)
HR (1) HRP20020051A2 (cs)
HU (1) HUP0203971A3 (cs)
IL (2) IL147296A0 (cs)
MX (1) MXPA02000540A (cs)
MY (1) MY155218A (cs)
NO (1) NO322707B1 (cs)
NZ (1) NZ517217A (cs)
PL (1) PL352755A1 (cs)
RS (1) RS50260B (cs)
SK (1) SK286912B6 (cs)
TR (1) TR200200160T2 (cs)
TW (1) TWI261591B (cs)
UY (1) UY26249A1 (cs)
WO (1) WO2001007440A1 (cs)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6492408B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
JP2004505978A (ja) 2000-08-09 2004-02-26 ベーリンガー　インゲルハイム　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド （Ｒ）−３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ヨード−３−メチル−１−Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−オンの合成
WO2002050080A1 (en) * 2000-12-19 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
RU2003126188A (ru) 2001-01-26 2005-03-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) Имидазолильные производные как ингибиторы кортикотропин-рилизинг фактора
CN1826333B (zh) * 2001-06-20 2012-12-26 第一三共株式会社 二胺衍生物
WO2003000657A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
AU2002328596B2 (en) * 2001-08-09 2007-09-20 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
FR2829766A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue
US6974815B2 (en) 2002-10-11 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
US6852748B1 (en) * 2002-10-30 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide
EP1712553A3 (en) * 2002-10-30 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivates of [6, 7-dihydro - 5H - imidazo[1,2- alpha]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide and their use as inhibitors upon the interaction of CAMS and leukointegrins
US6844360B2 (en) * 2002-10-30 2005-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide
US7199125B2 (en) 2003-10-02 2007-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Spiro-cyclic compounds useful as anti-inflammatory agents
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
AU2005264917A1 (en) * 2004-06-16 2006-01-26 Wyeth Diphenylimidazopyrimidine and -imidazole amines as inhibitors of B-secretase
TW200602045A (en) * 2004-06-16 2006-01-16 Wyeth Corp Amino-5, 5-diphenylimidazolone derivatives for the inhibition of β-secretase
CN101027304A (zh) * 2004-07-27 2007-08-29 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 6,7－二氢－5h－咪唑并[1,2－a]咪唑－3－磺酰胺的合成
TW200616634A (en) 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
EP1814881A2 (en) * 2004-10-12 2007-08-08 Decode Genetics, Inc. Carboxylic acid peri - substituted bicyclics for occlusive artery disease
US7186727B2 (en) 2004-12-14 2007-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
CN101103034A (zh) * 2005-01-14 2008-01-09 惠氏公司 抑制β-分泌酶的氨基-咪唑酮
CN101111489A (zh) * 2005-02-01 2008-01-23 惠氏公司 作为β-分泌酶的抑制剂的氨基-吡啶
KR20070102751A (ko) 2005-02-14 2007-10-19 와이어쓰 β-세크레타제 억제제로서의 아졸릴아실구아니딘
WO2006107923A1 (en) * 2005-04-05 2006-10-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted benzylimidazoles useful for the treatment of inflammatory diseases
WO2006107941A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh DERIVATIVES OF [6,7-DIHYDRO-5HIMIDAZO [l,2-ALPHA] IMIDAZOLE-3-SULFONYL]-AZETEDINE-CARBOXYLIC ACIDS, ESTERS AND AMIDES AND USE THEREOF AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
MX2007014392A (es) * 2005-05-19 2008-02-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados del acido 6, 7-dihidro-5h-imidazo [1,2-a] imidazol-3-sulfonico.
WO2006138264A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
AU2006266167A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Wyeth Amino-5-(6-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for beta-secretase modulation
TW200730523A (en) * 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
JP2009509957A (ja) * 2005-09-26 2009-03-12 ワイス β−セクレターゼ阻害剤としてのアミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フェニルイミダゾロン化合物
BRPI0620025A2 (pt) * 2005-12-19 2011-10-25 Wyeth Corp composto, método para o tratamento de uma doença ou transtorno associado a atividade excessiva de bace, método para modular a atividade de bace, composição farmacêutica e uso do composto
EP1979309A2 (en) * 2006-01-20 2008-10-15 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for the preparation of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid amides and intermediates used therein
WO2007100536A1 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
CN101484429A (zh) 2006-06-12 2009-07-15 先灵公司 杂环的天冬氨酰基蛋白酶抑制剂
US7700606B2 (en) * 2006-08-17 2010-04-20 Wyeth Llc Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
CN101506147B (zh) 2006-09-07 2012-03-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于制备snac（n-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠）的方法
JP2010504326A (ja) * 2006-09-21 2010-02-12 ワイス エルエルシー β−セクレターゼを阻害するためのインドリルアルキルピリジン−２−アミン
JP2010512389A (ja) 2006-12-12 2010-04-22 シェーリング コーポレイション アスパルチルプロテアーゼ阻害剤
PE20090160A1 (es) * 2007-03-20 2009-02-11 Wyeth Corp COMPUESTOS AMINO-5-[4-(DIFLUOROMETOXI)FENIL SUSTITUIDO]-5-FENILIMIDAZOLONA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA
AR065814A1 (es) * 2007-03-23 2009-07-01 Wyeth Corp Derivados de 5-fenilimidazolona,inhibidores de beta-secretasa,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos para prevenir y/o tratar trastornos asociados a niveles beta-amiloides elevados.
SI2225238T1 (sl) * 2007-11-29 2014-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivati amidov 6,7-dihidro-5H-imidazo(1,2-a)imidazol-3-karboksilne kisline
CA2758071C (en) 2009-04-06 2018-01-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase m2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use
EA019990B1 (ru) * 2009-06-02 2014-07-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДОВ 6,7-ДИГИДРО-5H-ИМИДАЗО[1,2-a]ИМИДАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
US8481750B2 (en) 2009-06-02 2013-07-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivatives of 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-α]imidazole-3-carboxylic acid amides
TWI691493B (zh) 2009-06-29 2020-04-21 美商阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
JP5764555B2 (ja) * 2009-06-29 2015-08-19 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療組成物および関連する使用方法
US9221792B2 (en) 2010-12-17 2015-12-29 Agios Pharmaceuticals, Inc N-(4-(azetidine-1-carbonyl) phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase M2 (PMK2) modulators
ES2569712T3 (es) 2010-12-21 2016-05-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de PKM2 bicíclicos
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
US9181231B2 (en) 2011-05-03 2015-11-10 Agios Pharmaceuticals, Inc Pyruvate kinase activators for use for increasing lifetime of the red blood cells and treating anemia
KR102024027B1 (ko) 2011-05-03 2019-09-23 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료에 사용하기 위한 피루베이트 키나아제 활성제
PT2731949T (pt) * 2011-07-13 2018-06-15 Tiumbio Co Ltd Imidazóis substituídos com 2-piridilo como inibidores de alk5 e/ou alk4
GB201218084D0 (en) * 2012-10-09 2012-11-21 Univ Aston Novel compounds and methods for use in medicine
WO2014139144A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
MA44392B1 (fr) 2015-06-11 2023-10-31 Agios Pharmaceuticals Inc Procédés d'utilisation d'activateurs de la pyruvate kinase
GB2560713A (en) * 2017-03-20 2018-09-26 Eternygen Gmbh Inhibitor of citrate transporter
PL248267B1 (pl) * 2023-04-13 2025-11-17 Univ Medyczny W Lublinie 1-arylo-6-hydroksyimino-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a] imidazole oraz sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2015493A1 (cs) 1968-08-12 1970-04-30 Sumitomo Chemical Co
DK123717B (da) 1968-11-25 1972-07-24 Sumitomo Chemical Co 3-(3',5'-Dihalogenphenyl)-imidazolidin-2,4-dionderivater med mirobicid virkning.
FR2075356A5 (en) 1970-01-12 1971-10-08 Sumitomo Chemical Co N-aryl cyclic imides preparation
JPS5136332B1 (cs) 1970-12-09 1976-10-07
JPS5188631A (en) 1975-01-31 1976-08-03 Hiiryoyosatsukinzai oyobi sonoseizoho
DE3382406D1 (de) 1982-04-08 1991-10-17 Shell Int Research Neue hydantoine, ihre herstellung und verwendung.
JPS60246374A (ja) 1984-05-18 1985-12-06 Daicel Chem Ind Ltd ２−アミノイミダゾリン化合物の製造方法
US5306822A (en) 1988-05-25 1994-04-26 Warner-Lambert Company Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone
IE940525L (en) 1988-05-25 1989-11-25 Warner Lambert Co Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents
US5208250A (en) 1988-05-25 1993-05-04 Warner-Lambert Company Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and anti-inflammatory agents
US4977270A (en) 1988-12-01 1990-12-11 Ici Americas Inc. Substituted 2,4-dioxodiazolidines and -thiadiazolidines and their use as herbicides
US4911748A (en) 1988-12-22 1990-03-27 Ici Americas Inc. Herbicidal 5-substituted-3-phenyl-imidazolidine-2,4-diones
JPH04273877A (ja) * 1991-02-28 1992-09-30 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾール誘導体
CA2083891A1 (en) 1991-12-03 1993-06-04 Angus Murray Macleod Heterocyclic compounds, compositions containing them and their use in therapy
TW521073B (en) 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them
DE69811867T2 (de) * 1997-03-03 2003-11-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Kleine moleküle anwendbar in der behandlung von entzündgskrankheiten
US6630492B1 (en) 1997-08-28 2003-10-07 Novartis Ag Lymphocyte function antigen-1 antagonists
ATE353640T1 (de) 1998-03-27 2007-03-15 Genentech Inc Antagoniste zur behandlung von cd11/cd18 adhäsionsrezeptor-vermittelten krankheiten
US6492408B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
MXPA02000625A (es) * 1999-07-21 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Pequenas moleculas utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
US6844360B2 (en) * 2002-10-30 2005-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide
US6852748B1 (en) * 2002-10-30 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide
WO2006107941A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh DERIVATIVES OF [6,7-DIHYDRO-5HIMIDAZO [l,2-ALPHA] IMIDAZOLE-3-SULFONYL]-AZETEDINE-CARBOXYLIC ACIDS, ESTERS AND AMIDES AND USE THEREOF AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
MX2007014392A (es) * 2005-05-19 2008-02-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados del acido 6, 7-dihidro-5h-imidazo [1,2-a] imidazol-3-sulfonico.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1372562A (zh) 2002-10-02
IL147296A0 (en) 2002-08-14
DE60040751D1 (de) 2008-12-18
CN1166667C (zh) 2004-09-15
MXPA02000540A (es) 2002-07-02
PL352755A1 (en) 2003-09-08
CO5180640A1 (es) 2002-07-30
SK286912B6 (sk) 2009-07-06
NZ517217A (en) 2004-02-27
HUP0203971A3 (en) 2005-01-28
EP1216247B1 (en) 2008-11-05
US20030203955A1 (en) 2003-10-30
US6492408B1 (en) 2002-12-10
HK1048637A1 (en) 2003-04-11
EE04965B1 (et) 2008-02-15
TR200200160T2 (tr) 2002-10-21
RS50260B (sr) 2009-07-15
AU776496B2 (en) 2004-09-09
NO20020275L (no) 2002-02-04
ATE413402T1 (de) 2008-11-15
DK1216247T3 (da) 2009-02-23
HK1048637B (zh) 2005-02-25
MY155218A (en) 2015-09-30
BR0012666A (pt) 2002-04-09
NO322707B1 (no) 2006-11-27
EA200200097A1 (ru) 2002-08-29
HRP20020051A2 (en) 2003-10-31
CA2383017A1 (en) 2001-02-01
AR029383A1 (es) 2003-06-25
IL147296A (en) 2006-07-05
JP2003505460A (ja) 2003-02-12
US6689804B2 (en) 2004-02-10
BG65865B1 (bg) 2010-03-31
AU6209100A (en) 2001-02-13
EA004932B1 (ru) 2004-10-28
KR20020015074A (ko) 2002-02-27
ES2316374T3 (es) 2009-04-16
YU3902A (sh) 2006-01-16
KR20070053363A (ko) 2007-05-23
EE200200028A (et) 2003-04-15
SK2562002A3 (en) 2002-07-02
EP1216247A1 (en) 2002-06-26
BG106312A (bg) 2002-09-30
WO2001007440A1 (en) 2001-02-01
US7550494B2 (en) 2009-06-23
UY26249A1 (es) 2001-01-31
KR100767200B1 (ko) 2007-10-17
HUP0203971A2 (hu) 2003-03-28
NO20020275D0 (no) 2002-01-18
US20040116426A1 (en) 2004-06-17
TWI261591B (en) 2006-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002191A3 (cs) Imidazoimidazolové a triazolové deriváty
EP3788047B1 (en) Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
US6365615B1 (en) Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
EP1399155B1 (en) Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
EP1560830B1 (en) Derivatives of [6, 7-dihydro-5h-imidazo[1,2 - a]imidazole -3 -sulfonylamino]-propionamide and their use as inhibitors upon the interaction of cams and leukointegrins
WO2002050080A1 (en) Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
EP1868603A1 (en) DERIVATIVES OF Ý6,7-DIHYDRO-5HIMIDAZO Ýl,2-ALPHA¨IMIDAZOLE-3-SULFONYL¨-AZETEDINE-CARBOXYLIC ACIDS, ESTERS AND AMIDES AND USE THEREOF AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
JP2008540648A (ja) ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−スルホン酸
US20030232817A1 (en) Small molecules useful for the treatment of inflammatory disease
JP2025506739A (ja) Ａｘｌ、ｃ－ｍｅｔ、およびｍｅｒ阻害剤としてのピリミジンジオン系化合物並びにその使用の方法
HK40106850A (en) Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same