ES2306665T3 - Pequeñas moleculas utiles en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria. - Google Patents
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Abstract
(i) un grupo de la fórmula -SR 14 , en donde, R 14 , es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (j) ciano, ó (k) un grupo amidino de la fórmula (Ver fórmula) en donde, R 15 , R 16 y R 17 son, cada una de ellas, de una forma independiente la una con respecto a las otras, un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en donde, dos de entre las R 15 , R 16 y R 17 , pueden adicionalmente constituir un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo o átomos de de nitrógeno situados entre éstas, forma un anillo heterocíclico, (iv) un grupo de la formula -COOR 18 , en donde, R 18 , es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (v) ciano, (vi) un grupo de la fórmula -CONR 19 R 20 , en donde, R 19 y R 20 , son cada una de ellas, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en donde, R 19 y R 20 , constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico, (vii) un grupo de la formula -OR 21 , en donde, R 21 , es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (viii) un grupo de la formula -SR 22 , en donde, R 22 , es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la formula -NR 23 R 24 , en donde, R 23 y R 24 son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (c) un grupo de la fórmula -(CH2)mCOOH, en donde, m, es 0, 1 ó 2, ó (d) un grupo de la fórmula -(CH2)nCOOR 25 , en donde, n, es 0, 1 ó 2, en donde, R 25 , es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o en donde, R 23 y R 24 , constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico, ó (x) un grupo cuaternario de la fórmula (Ver fórmula) en donde, R 26 , R 27 y R 28 son...
Description
Pequeñas moléculas útiles en el tratamiento de
la enfermedad inflamatoria.
La presente invención, se refiere, de una forma
general, a una serie de nuevas pequeñas moléculas, a su síntesis, y
a su uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria.
Investigaciones que han abarcado la última
década, han ayudado a aclarar los acontecimientos moleculares que
se encuentran involucrados en el movimiento y activación de las
células en el sistema inmune. Véase, de una forma general,
Springer, T. Nature, 1990, 346, 425 - 434. Las proteínas de
superficie celular y, especialmente, las moléculas de adherencia
celular ("CAMs" -[del inglés, Cellular adhesion molecules]-), y
"Leucointegrinas", incluyendo a las LFA-1,
MAC-1 y gp150.95 (a las que se les hace referencia,
en la nomenclatura de WHO, como CD18/CD11a, CD18/CD11b, y
CD18/CD11c, respectivamente), han sido sometidas, de una forma
correspondientemente en concordancia, a una investigación y
desarrollo farmacéutico, el cual ha venido teniendo, como objetivo,
la intervención en los procesos de extravasación de leucocitos a
sitios afectados de lesiones, y el movimiento de leucocitos a
distintas dianas. Así, por ejemplo, hoy en día, existe la creencia
en cuanto al hecho de que, previamente a la extravasación de
leucocitos, que es un componente obligatorio de la respuesta
inflamatoria, acontece una activación de las integrinas,
constitutivamente expresada en leucocitos, y que a ésta le sigue
una estrecha interacción ligando/receptor entre las integrinas (por
ejemplo, LFA-l) y una o varias moléculas de
adherencia intercelular (ICAMs), designadas como
ICAM-1 ICAM-2,
ICAM-3, ICAM-4, las cuales se
expresan en las superficies celulares endoteliales de los vasos
sanguíneos, y en otros leucocitos. La interacción de las CAMs con
las leucointegrinas, es una etapa vital en el funcionamiento normal
del sistema inmune. Los procesos inmunes, tales como la
presentación antígena, la citotoxicidad mediatizada por células T,
y la extravasación de leucocitos, requieren, todas ellas, la
adherencia mediatizada mediante ICAMs que interactúan con las
leucointegrinas. Véase, de una forma general, Kishimoto, T.K.;
Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117 - 138 y Diamond, M.;
Springer, T. Current Biology, 1994, 4, 506 - 532.
Se ha identificado un grupo de animales, los
cuales carecen de la expresión apropiada de leucointegrinas, una
condición denominada "Leukocite Adhesion Deficiency", -
Deficiencia de adherencia de leucocitos -, (Anderson, D. C.; et
al., en modelos in vitro de la respuesta inmune, tal como
la respuesta mezclada de linfocitos en humanos, la respuestas de
células T citotóxicas, y la proliferación de células T procedentes
de pacientes diabéticos, como respuesta a células insulares
(Becker, J. C.; eta al., J. Immunol. 1993, 151 7224 y oep. B. O.;
et al., Lancet, 1994, 343, 1590).
Así, de este modo, la técnica correspondiente al
arte anterior, ha demostrado el hecho de que, las moléculas grandes
de proteínas, las cuales antagonizan el enlace de las CAMs a las
leucointegrinas, tienen un potencial terapéutico en la mitigación
del las respuestas autoinmune e inflamatoria, a menudo asociadas con
la patogénesis de muchas enfermedades autoinmunes o inflamatorias.
No obstante, las proteínas, tienen unas deficiencias significativas
como agentes terapéuticos, incluyendo la incapacidad de ser
suministradas oralmente y una inmuno-reactividad,
la cual limita la utilidad de estas moléculas pera la administración
crónica. Adicionalmente, además, las terapéuticas basadas en
proteínas, son generalmente caras de producir.
Se han descrito varias moléculas pequeñas, en la
bibliografía especializada, las cuales afectan a la interacción de
las CAMs y leucointegrinas. Se encontró que, un producto natural
aislado de la raíz de Trichilla rubra, era inhibitorio en un ensayo
de enlace de células, in vitro (Musza, L. L.; et al.,
Tetrahedron, 1994, 50, 11369 - 11378). Se encontró que, una serie
de moléculas (Boschelli, D. H.; et al., H. Med. Chem. 1994,
37, 717, y Boschelli, D. H.; et al., J. Med. Chem. 1995, 38,
4597 - 4614), eran oralmente activas en una reacción de Arthus
pasiva inversa, un modelo inducido de inflamación, el cual se
caracteriza por la acumulación de neutrófilos (Chang, Y. H.; et
al., Eur. J. Pharmacol. 1992, 69, 155 - 164). Se encontró,
también, que otra serie de moléculas, eran oralmente activas en una
reacción de hipersensibilidad, de tipo retardado, en ratas
(Sanfilippo, P. J. et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1057 -
1059). Todas estas moléculas, parecen actuar de una forma no
específica, bien ya sea mediante la inhibición de la transcripción
de ICAM-1 conjuntamente con otras proteínas, o bien
ya sea actuando intracelularmente para inhibir la activación de las
leucointegrinas mediante un mecanismo desconocido. Ninguna de las
moléculas antagoniza directamente la interacción de las CAMs con la
leucointegrinas. Debido a la carencia de potencia, la carencia de
selectividad y la carencia de un mecanismo específico de acción,
las moléculas pequeñas, no parecen ser razonablemente satisfactorias
para un uso terapéutico.
Resulta, además, que las moléculas pequeñas que
tienen una capacidad similar a la correspondiente a las moléculas
grandes de proteínas, a antagonizar de una forma directa y
selectivamente, el enlace de las CAMs a las leucointegrinas,
podrían formar agentes terapéuticos preferibles. La publicación de
patente internacional WO 98/39 303, da a conocer una clase de
inhibidores de moléculas pequeñas, de la interacción de
LFA-1 e ICAM-1. La publicación de
patente internacional WO 99/11 258, da a conocer el hecho de que,
el metabolito fúngico mevinolina y derivados, enlazan a
LFA-1, e interrumpen la interacción de
LFA-1 e ICAM-1.
Un primer aspecto de la presente invención,
comprende la fabricación de un medicamento, para prevenir las
enfermedades inflamatoria e inmune mediatizadas por células,
mediante la administración de ciertas moléculas pequeñas, nuevas.
Estos compuestos, actúan mediante la interacción de moléculas de
adherencia celular, específicamente, antagonizando el enlace de
moléculas de adherencia intercelular (incluyendo a las
ICAM-1, ICAM-2 e
ICAM-3), a la leucointegrinas (específicamente,
CD18/CD11a). Un segundo aspecto de la invención, comprende nuevas
moléculas pequeñas, que tienen las actividades terapéuticas
anteriormente anotadas, arriba. Se dan también a conocer
procedimientos para realizar estos nuevos compuestos. Un aspecto
final de la invención, comprende composiciones farmacéuticas que
comprenden los anteriormente mencionados compuestos apropiados para
la prevención o el tratamiento de las condiciones inflamatoria e
inmune, mediatizadas por células.
La invención, comprende compuestos de la fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
A^{1}, A^{2} y A^{3}, son cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a las otras,
=N- ó =CH-;
D, es =N-, =CR^{1}-, =CSO_{2}R^{1}-,
=CSOR^{1}-, =CSR^{1}-, =COR^{1}-, =CCOR^{1}-, ó
=CNHR^{1}-,
en donde, R^{1}, es:
(A) un átomo de hidrógeno,
(B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6
átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con:
(i) halógeno,
(ii) oxo,
(iii) arilo, el cual se selecciona de entre la
clase consistente en fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo,
piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo,
triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo,
indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo,
benzo(b)tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo,
benzimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo,
quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo,
naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo,
en donde, uno o más átomos de hidrógeno del
citado grupo arilo, pueden encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazados con:
(a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
(b) -COOH,
(c) -SO_{2}OH,
(d) -PO(OH)_{2},
(e) un grupo de la formula -COOR^{8}, en
donde, R^{8}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(f) un grupo de la fórmula -NR^{9}R^{10}, en
donde, R^{9} y R^{10}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en donde, R^{9} y
R^{10}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forman un anillo heterocíclico,
(g) un grupo de la fórmula -CONR^{11}R^{12},
en donde, R^{11} y R^{12} son, cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de de carbono, ó cicloalquilo de 3 a 6
átomos de carbono, o en donde, R^{11} y R^{12}, constituyen un
puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el
cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas,
forma un anillo heterocíclico,
(h) un grupo de la fórmula -OR^{13}, en donde,
R^{13}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo arilo ó acilo de 1 a
7 átomos de carbono,
(i) un grupo de la fórmula -SR^{14}, en donde,
R^{14}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo ó acilo de 1
a 7 átomos de carbono,
(j) ciano, ó
(k) un grupo amidino de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{15}, R^{16} y
R^{17} son, cada una de ellas, de una forma independiente la una
con respecto a las otras, un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, y en donde, dos de entre las R^{15}, R^{16}
y R^{17}, pueden adicionalmente constituir un puente de
hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo o átomos de de nitrógeno situados entre
éstas, forma un anillo
heterocíclico,
(iv) un grupo de la formula -COOR^{18}, en
donde, R^{18}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
(v) ciano,
(vi) un grupo de la fórmula
-CONR^{19}R^{20}, en donde, R^{19} y R^{20}, son cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un
átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en donde, R^{19} y
R^{20}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(vii) un grupo de la formula -OR^{21}, en
donde, R^{21}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o
acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
(viii) un grupo de la formula -SR^{22}, en
donde, R^{22}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o
acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
(ix) un grupo de la formula -NR^{23}R^{24},
en donde, R^{23} y R^{24} son, de una forma independiente la
una con respecto a la otra,
(a) un átomo de hidrógeno,
(b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
(c) un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{m}COOH, en donde, m, es 0, 1 ó 2, ó
(d) un grupo de la formula
-(CH_{2})_{n}COOR^{25}, en donde, n, es 0, 1 ó 2, en
donde, R^{25}, es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos
de carbono,
o en donde, R^{23} y R^{24}, constituyen un
puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el
cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas,
forma un anillo heterocíclico, ó
\newpage
(x) un grupo cuaternario de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{26}, R^{27} y
R^{28} son, cada una de ellas, de una forma independiente la una
con respecto a las otras, un grupo alquilo ramificado o no
ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y, Q^{-}, es un
contra-ión de cloro, bromo, o
yodo,
(C) un grupo de ácido carboxílico, ramificado o
no ramificado, de 3 a 6 átomos de carbono,
(D) un grupo de ácido fosfónico, ramificado o no
ramificado, de 2 a 6 átomos de carbono,
(E) un grupo de ácido sulfónico, ramificado o no
ramificado, de 2 a 6 átomos de carbono,
(F) un grupo amidino de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, r, es 2, 3, 4, 5 ó 6,
y
R^{29}, R^{30} y R^{31} son, cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a las otras,
un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en
donde, dos de entre las R^{29}, R^{30} y R^{31}, pueden
adicionalmente constituir un puente de hidrocarburo saturado de 3 a
5 átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo o átomos
de de nitrógeno situados entre éstas, forma un anillo
heterocíclico,
(G) un grupo guanidino de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, s, es 2, 3, 4, 5 ó 6,
y
R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} son,
cada una de ellas, de una forma independiente la una con respecto a
las otras, un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono, y en donde, dos de entre las R^{32}, R^{33}, R^{34}
y R^{35}, pueden adicionalmente constituir un puente de
hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo o átomos de de nitrógeno situados entre
éstas, forma un anillo heterocíclico,
(H) arilo, el cual se selecciona de entre la
clase consistente en fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo,
pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo,
isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo,
tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo,
isoindolilo, benzo[b]furanilo,
benzo(b)tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo,
benzimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo,
quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo,
naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo,
en donde, uno o más átomos de hidrógeno del
citado grupo arilo, pueden encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazados con:
(i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
(ii) -COOH,
(iii) -SO_{2}OH,
(iv) -PO(OH)_{2},
(v) un grupo de la formula -COOR^{36}, en
donde, R^{36}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(vi) un grupo de la fórmula -NR^{37}R^{38},
en donde, R^{37} y R^{38}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en donde, R^{37} y
R^{38}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forman un anillo heterocíclico,
(vii) un grupo de la fórmula
-CONR^{39}R^{40}, en donde, R^{39} y R^{40} son, cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un
átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de de carbono, ó
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en donde, R^{39} y
R^{40}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(viii) un grupo de la fórmula -OR^{41}, en
donde, R^{41}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo arilo ó acilo
de 1 a 7 átomos de carbono,
(ix) un grupo de la fórmula -SR^{42}, en
donde, R^{42}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo ó
acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
(x) ciano, ó
(xi) un grupo amidino de la fórmula
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en donde, R^{43}, R^{44} y
R^{45} son, cada una de ellas, de una forma independiente la una
con respecto a las otras, un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, y en donde, dos de entre las R^{43}, R^{44}
y R^{45}, pueden adicionalmente constituir un puente de
hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo o átomos de de nitrógeno situados entre
éstas, forma un anillo
heterocíclico,
(I) un grupo de la fórmula -NR^{46}R^{47},
en donde, R^{46} y R^{47}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en donde R^{46} y
R^{47}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(J) una porción morfolinilo, ó
(K) halógeno;
X, es un átomo de oxígeno o de azufre;
R^{3}, es:
(A) un átomo de hidrógeno, o
\newpage
(B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, en
donde, el citado grupo alquilo o cicloalquilo, puede encontrarse
opcionalmente sustituido con:
(i) un grupo de la formula -OR^{48}, en donde,
R^{48}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1
a 7 átomos de carbono, o
(ii) un grupo de la formula -NR^{49}R^{50},
en donde, R^{49} y R^{50} son, de una forma independiente la
una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 2
átomos de carbono, o acilo de 1 a 2 átomos de carbono;
R^{4}, es un grupo de la fórmula
-(CR^{51}R^{52})_{x}(CR^{53}R^{54})_{y}R^{55},
en donde;
x e y, son, cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, 0 ó 1;
R^{51}, R^{52} y R^{53}, son cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a las
otras:
(A) un átomo de hidrógeno,
(B) un grupo de la fórmula -OR^{56}, en donde,
R^{56}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo ó acilo, de
1 a 7 átomos de carbono, o
(C) alquilo ramificado o no ramificado, de 1 a 3
átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
R^{54} es:
(A) un grupo de la fórmula R^{57},
en donde, R^{57}, se define de una forma
similar a R^{1}, anteriormente, arriba, o
(B) un grupo de la fórmula -OR^{58}, en donde,
R^{58}, se define de una forma similar a R^{1}, anteriormente,
arriba;
R^{55} es:
arilo, el cual se selecciona de entre la clase
consistente en fenilo, 2-naftilo, 2-, 3-, 5- ó
6-indolilo, 2- ó 3-tiofenilo, 2-,
3- ó 4-piridilo, 2-, 4- ó
5-pirimidinilo, 2-, ó 3-furilo, 1-,
2- ó 3-pirrolilo, 2-, 4-, ó
5-oxazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo,
1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 3-, 4- ó
5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- ó
5-imidazolilo, 3-, 4- ó
5-isotiazolilo, 4- ó 5-oxadiazolilo,
1-, 4- ó 5-triazolilo,
2-tiadiazolilo, 3-, ó
4-piridazinilo, 2-pirazinilo,
2-triazinilo, 2-, 3-, 6- ó
7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- ó
6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- ó
6-benzo[b]furanilo, 2-, 3-, 5- ó
6-benzo(b)tiofenilo, 3-, 5- ó
6-indazolilo, 2-, 5- ó
6-benzotiazolilo, 2-, 5- ó
6-benzimidazolilo, 2-, 3-, 6- ó
7-quinolinilo, 3-, 6- ó
7-isoquinolinilo, 2- u 8-purinilo,
2-, 3-, 7- u 8-quinolizinilo, 3-, 6- ó
7-cinolinilo, 6- ó 7-ftalaninilo,
2-, 3-, 6- ó 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- ó
7-naftiridinilo, 2-, 6- ó
7-pteridinilo y 2-, 6- ó
7-quinazolinilo,
en donde, uno o más átomos de hidrógeno del
citado grupo arilo, pueden encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazados con:
(A) R^{59}, el cual es arilo, el cual se
selecciona de entre la clase consistente en fenilo,
2-naftilo, 2-, 3-, 5- ó 6-indolilo,
2- ó 3-tiofenilo, 2-, 3- ó
4-piridilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo,
2-, ó 3-furilo, 1-, 2- ó
3-pirrolilo, 2-, 4-, ó 5-oxazolilo,
2-, 4- ó 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- ó
5-pirazolilo, 3-, 4- ó
5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- ó
5-imidazolilo, 3-, 4- ó
5-isotiazolilo, 4- ó 5-oxadiazolilo,
1-, 4- ó 5-triazolilo,
2-tiadiazolilo, 3-, ó
4-piridazinilo, 2-pirazinilo,
2-triazinilo, 2-, 3-, 6- ó
7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- ó
6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- ó
6-benzo[b]furanilo, 2-, 3-, 5- ó
6-benzo(b)tiofenilo, 3-, 5- ó
6-indazolilo, 2-, 5- ó
6-benzotiazolilo, 2-, 5- ó
6-benzimidazolilo, 2-, 3-, 6- ó
7-quinolinilo, 3-, 6- ó
7-isoquinolinilo, 2- u 8-purinilo,
2-, 3-, 7- u 8-quinolizinilo, 3-, 6- ó
7-cinolinilo, 6- ó 7-ftalaninilo,
2-, 3-, 6- ó 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- ó
7-naftiridinilo, 2-, 6- ó
7-pteridinilo y 2-, 6- ó
7-quinazolinilo,
en donde, uno o más átomos de hidrógeno del
citado grupo arilo, pueden encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazados con:
(i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
poli-sustituido con halógeno u oxo,
(ii) un grupo de la fórmula -COOR^{60}, en
donde, R^{60}, es un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 5
átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(iii) un grupo de la fórmula
-CONR^{61}R^{62}, en donde, R^{61} y R^{62}, son cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un
átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ó acilo de 1 a 7
átomos de carbono, o en donde, R^{61} y R^{62}, constituyen un
puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el
cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas,
forma un anillo heterocíclico,
(iv) un grupo de la fórmula
-CONR^{63}R^{64}, en donde, R^{63} y R^{64}, son cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un
átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en donde,
R^{63} y R^{64}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado
de 3 a 5 átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de
nitrógeno situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(v) un grupo de la fórmula -OR^{65}, en donde,
R^{65}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo,
fluoroalquilo ó acilo, de 1 a 7 átomos de carbono,
(vi) un grupo de la fórmula -OR^{66}, en
donde, R^{66}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo,
fluoroalquilo ó acilo, de 1 a 7 átomos de carbono,
(vii) ciano,
(viii) nitro, ó
(ix) halógeno,
(B) metilo, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con átomos de flúor y, adicionalmente, puede
encontrarse monosustituido con R^{59},
(C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con halógeno u oxo,
(D) un grupo de la fórmula -COOR^{67}, en
donde R^{67}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(E) un grupo de la fórmula -NR^{68}R^{69},
en donde, R^{68} y R^{69}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de
3 a 6 átomos de carbono, ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en
donde, R^{68} y R^{69}, constituyen un puente de hidrocarburo
saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el
átomo de nitrógeno situado entre éstas, forma un anillo
heterocíclico, y en donde, R^{68} y R^{69}, pueden
adicionalmente ser el grupo R^{59},
(F) un grupo de la fórmula -CONR^{70}R^{71},
en donde R^{70} y R^{71} son, cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo ó fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo
de 3 a 6 átomos de carbono, o en donde, R^{70} y R^{71},
constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de
carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado
entre éstas, forma un anillo heterocíclico, y en donde, R^{70} y
R^{71}, pueden adicionalmente ser el grupo R^{59},
(G) un grupo de la fórmula -COR^{72}, en donde
R^{72}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo
ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono ó R^{59},
(H) un grupo de la fórmula -OR^{73}, en donde
R^{73}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo
ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono ó R^{59},
(I) un grupo de la fórmula -SR^{74}, en donde
R^{74}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo
ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono ó R^{59},
(J) ciano,
(K) nitro, o
(L) halógeno;
R^{5}, es Cl ó trifluorometilo;
Z, es =N- ó =CR^{6}
en donde, R^{6}, es un átomo de hidrógeno,
flúor, cloro, bromo ó yodo, metilo ó trifluorometilo; y,
R^{7}, es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro,
bromo ó yodo, metilo, nitro ó trifluorometilo, con la condición de
que, cuando Z es N ó =CH-, R^{7}, es cloro ó trifluorometilo;
y sales farmacéuticamente
aceptables de
éstos.
Tal y como se utiliza aquí, en este documento,
el término un "contra-ión farmacéuticamente
aceptable", es cualquier contra-ión generalmente
considerado, por parte de aquéllas personas expertas en el arte
especializado de la técnica farmacéutica, como siendo
farmacéuticamente aceptable. Para una discusión en cuanto al hecho
de qué son contra-iones farmacéuticamente
aceptables, puede hacerse referencia a Stephen M. Bergle, Lyle D.
Bighley y Donald C. Monkhouse, "Pharmaceutical Salts", - Sales
farmacéuticas -, Journal of Pharmaceutical Sciences, 66 (1977), 1 -
19. A título de ejemplo no limitativo, los iones cloruro, bromuro,
acetato y sulfato, son contra-iones
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos de la invención, son
aquéllos de la fórmula I proporcionados anteriormente, arriba, en
donde,
A^{1}, A^{2} y A^{3}, son cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a las otras,
=N- ó =CH-;
D, es =N-, =CR^{1}-, =CSO_{2}R^{1}-,
=CSOR^{1}-, =CSR^{1}-, =COR^{1}-, =CCOR^{1}-, ó
=CNHR^{1}-,
en donde, R^{1}, es:
(A) un átomo de hidrógeno,
(B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6
átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con:
(i) halógeno,
(ii) oxo,
(iii) arilo, el cual se selecciona de entre la
clase consistente en fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo,
piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo,
triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo,
indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo,
benzo(b)tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo,
benzimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo,
quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo,
naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo,
en donde, uno o más átomos de hidrógeno del
citado grupo arilo, pueden encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazados con:
(a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
(b) -COOH,
(c) -SO_{2}OH,
(d) -PO(OH)_{2},
(e) un grupo de la formula -COOR^{8}, en
donde, R^{8}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(f) un grupo de la fórmula -NR^{9}R^{10}, en
donde, R^{9} y R^{10}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en donde, R^{9} y
R^{10}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forman un anillo heterocíclico,
(g) un grupo de la fórmula -CONR^{11}R^{12},
en donde, R^{11} y R^{12} son, cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de de carbono, ó cicloalquilo de 3 a 6
átomos de carbono, o en donde, R^{11} y R^{12}, constituyen un
puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el
cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas,
forma un anillo heterocíclico,
(h) un grupo de la fórmula -OR^{13}, en donde,
R^{13}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo arilo ó acilo de 1 a
7 átomos de carbono,
(i) un grupo de la fórmula -SR^{14}, en donde,
R^{14}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo ó acilo de 1
a 7 átomos de carbono,
(j) ciano, ó
\newpage
(k) un grupo amidino de la fórmula
en donde, R^{15}, R^{16} y
R^{17} son, cada una de ellas, de una forma independiente la una
con respecto a las otras, un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, y en donde, dos de entre las R^{15}, R^{16}
y R^{17}, pueden adicionalmente constituir un puente de
hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo o átomos de de nitrógeno situados entre
éstas, forma un anillo
heterocíclico,
(iv) un grupo de la formula -COOR^{18}, en
donde, R^{18}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
(v) ciano,
(vi) un grupo de la fórmula
-CONR^{19}R^{20}, en donde, R^{19} y R^{20}, son cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un
átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en donde, R^{19} y
R^{20}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(vii) un grupo de la formula -OR^{21}, en
donde, R^{21}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o
acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
(viii) un grupo de la formula -SR^{22}, en
donde, R^{22}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o
acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
(ix) un grupo de la formula -NR^{23}R^{24},
en donde, R^{23} y R^{24} son, de una forma independiente la
una con respecto a la otra,
(a) un átomo de hidrógeno,
(b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
(c) un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{m}COOH, en donde, m, es 0, 1 ó 2, ó
(d) un grupo de la formula
-(CH_{2})_{n}COOR^{25}, en donde, n, es 0, 1 ó 2, en
donde, R^{25}, es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos
de carbono,
o en donde, R^{23} y R^{24}, constituyen un
puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el
cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas,
forma un anillo heterocíclico, ó
(x) un grupo cuaternario de la fórmula
en donde, R^{26}, R^{27} y
R^{28} son, cada una de ellas, de una forma independiente la una
con respecto a las otras, un grupo alquilo ramificado o no
ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y, Q^{-}, es un
contra-ión de cloro, bromo, o
yodo,
(C) un grupo de ácido carboxílico, ramificado o
no ramificado, de 3 a 6 átomos de carbono,
(D) un grupo de ácido fosfónico, ramificado o no
ramificado, de 2 a 6 átomos de carbono,
(E) un grupo de ácido sulfónico, ramificado o no
ramificado, de 2 a 6 átomos de carbono,
(F) un grupo amidino de la fórmula
en donde, r, es 2, 3, 4, 5 ó 6,
y
R^{29}, R^{30} y R^{31} son, cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a las otras,
un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en
donde, dos de entre las R^{29}, R^{30} y R^{31}, pueden
adicionalmente constituir un puente de hidrocarburo saturado de 3 a
5 átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo o átomos
de de nitrógeno situados entre éstas, forma un anillo
heterocíclico,
(G) un grupo guanidino de la fórmula
en donde, s, es 2, 3, 4, 5 ó 6,
y
R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} son,
cada una de ellas, de una forma independiente la una con respecto a
las otras, un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono, y en donde, dos de entre las R^{32}, R^{33}, R^{34}
y R^{35}, pueden adicionalmente constituir un puente de
hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo o átomos de de nitrógeno situados entre
éstas, forma un anillo heterocíclico,
(H) arilo, el cual se selecciona de entre la
clase consistente en fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo,
pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo,
isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo,
tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo,
isoindolilo, benzo[b]furanilo,
benzo(b)tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo,
benzimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo,
quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo,
naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo,
en donde, uno o más átomos de hidrógeno del
citado grupo arilo, pueden encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazados con:
(i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
(ii) -COOH,
(iii) -SO_{2}OH,
(iv) -PO(OH)_{2},
(v) un grupo de la formula -COOR^{36}, en
donde, R^{36}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(vi) un grupo de la fórmula -NR^{37}R^{38},
en donde, R^{37} y R^{38}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en donde, R^{37} y
R^{38}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forman un anillo heterocíclico,
(vii) un grupo de la fórmula
-CONR^{39}R^{40}, en donde, R^{39} y R^{40} son, cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un
átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de de carbono, ó
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en donde, R^{39} y
R^{40}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(viii) un grupo de la fórmula -OR^{41}, en
donde, R^{41}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo arilo ó acilo
de 1 a 7 átomos de carbono,
(ix) un grupo de la fórmula -SR^{42}, en
donde, R^{42}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo ó
acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
(x) ciano, ó
(xi) un grupo amidino de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{43}, R^{44} y
R^{45} son, cada una de ellas, de una forma independiente la una
con respecto a las otras, un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, y en donde, dos de entre las R^{43}, R^{44}
y R^{45}, pueden adicionalmente constituir un puente de
hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo o átomos de de nitrógeno situados entre
éstas, forma un anillo
heterocíclico,
(I) un grupo de la fórmula -NR^{46}R^{47},
en donde, R^{46} y R^{47}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en donde R^{46} y
R^{47}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(J) una porción morfolinilo, ó
(K) halógeno;
X, es un átomo de oxígeno o de azufre;
R^{3}, es:
(A) un átomo de hidrógeno, o
(B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, en
donde, el citado grupo alquilo o cicloalquilo, puede encontrarse
opcionalmente sustituido con:
(i) un grupo de la formula -OR^{48}, en donde,
R^{48}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1
a 7 átomos de carbono, o
(ii) un grupo de la formula -NR^{49}R^{50},
en donde, R^{49} y R^{50} son, de una forma independiente la
una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 2
átomos de carbono, o acilo de 1 a 2 átomos de carbono;
R^{4}, es un grupo de la fórmula
-CH_{2}R^{55}, en donde;
R^{55} es:
arilo, el cual se selecciona de entre la clase
consistente en fenilo, 2-naftilo, 2-, 3-, 5- ó
6-indolilo, 2- ó 3-tiofenilo, 2-,
3- ó 4-piridilo, 2-, 4- ó
5-pirimidinilo, 2-, ó 3-furilo, 1-,
2- ó 3-pirrolilo, 2-, 4-, ó
5-oxazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo,
1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 3-, 4- ó
5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- ó
5-imidazolilo, 3-, 4- ó
5-isotiazolilo, 4- ó 5-oxadiazolilo,
1-, 4- ó 5-triazolilo,
2-tiadiazolilo, 3-, ó
4-piridazinilo, 2-pirazinilo,
2-triazinilo, 2-, 3-, 6- ó
7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- ó
6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- ó
6-benzo[b]furanilo, 2-, 3-, 5- ó
6-benzo(b)tiofenilo, 3-, 5- ó
6-indazolilo, 2-, 5- ó
6-benzotiazolilo, 2-, 5- ó
6-benzimidazolilo, 2-, 3-, 6- ó
7-quinolinilo, 3-, 6- ó
7-isoquinolinilo, 2- u 8-purinilo,
2-, 3-, 7- u 8-quinolizinilo, 3-, 6- ó
7-cinolinilo, 6- ó 7-ftalaninilo,
2-, 3-, 6- ó 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- ó
7-naftiridinilo, 2-, 6- ó
7-pteridinilo y 2-, 6- ó
7-quinazolinilo,
en donde, uno o más átomos de hidrógeno del
citado grupo arilo, pueden encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazados con:
\newpage
(A) R^{59}, el cual es arilo, el cual se
selecciona de entre la clase consistente en fenilo,
2-naftilo, 2-, 3-, 5- ó 6-indolilo,
2- ó 3-tiofenilo, 2-, 3- ó
4-piridilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo,
2-, ó 3-furilo, 1-, 2- ó
3-pirrolilo, 2-, 4-, ó 5-oxazolilo,
2-, 4- ó 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- ó
5-pirazolilo, 3-, 4- ó
5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- ó
5-imidazolilo, 3-, 4- ó
5-isotiazolilo, 4- ó 5-oxadiazolilo,
1-, 4- ó 5-triazolilo,
2-tiadiazolilo, 3-, ó
4-piridazinilo, 2-pirazinilo,
2-triazinilo, 2-, 3-, 6- ó
7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- ó
6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- ó
6-benzo[b]furanilo, 2-, 3-, 5- ó
6-benzo(b)tiofenilo, 3-, 5- ó
6-indazolilo, 2-, 5- ó
6-benzotiazolilo, 2-, 5- ó
6-benzimidazolilo, 2-, 3-, 6- ó
7-quinolinilo, 3-, 6- ó
7-isoquinolinilo, 2- u 8-purinilo,
2-, 3-, 7- u 8-quinolizinilo, 3-, 6- ó
7-cinolinilo, 6- ó 7-ftalaninilo,
2-, 3-, 6- ó 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- ó
7-naftiridinilo, 2-, 6- ó
7-pteridinilo y 2-, 6- ó
7-quinazolinilo,
en donde, uno o más átomos de hidrógeno del
citado grupo arilo, pueden encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazados con:
(i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
poli-sustituido con halógeno u oxo,
(ii) ciano,
(iii) nitro, ó
(iv) halógeno,
(B) metilo, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con átomos de flúor y, adicionalmente, puede
encontrarse monosustituido con R^{59},
(C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con halógeno u oxo,
(D) un grupo de la fórmula -COOR^{67}, en
donde R^{67}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(E) un grupo de la fórmula -NR^{68}R^{69},
en donde, R^{68} y R^{69}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de
3 a 6 átomos de carbono, ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en
donde, R^{68} y R^{69}, constituyen un puente de hidrocarburo
saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el
átomo de nitrógeno situado entre éstas, forma un anillo
heterocíclico, y en donde, R^{68} y R^{69}, pueden
adicionalmente ser el grupo R^{59},
(F) un grupo de la fórmula -CONR^{70}R^{71},
en donde R^{70} y R^{71} son, cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo ó fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó clicloalquilo
de 3 a 6 átomos de carbono, o en donde, R^{70} y R^{71},
constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de
carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado
entre éstas, forma un anillo heterocíclico, y en donde, R^{70} y
R^{71}, pueden adicionalmente ser el grupo R^{59},
(G) un grupo de la fórmula -COR^{72}, en donde
R^{72}, es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado,
cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, ó R^{59},
(H) un grupo de la fórmula -OR^{73}, en donde
R^{73}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo
ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono ó R^{59},
(I) un grupo de la fórmula -SR^{74}, en donde
R^{74}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo
ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono ó R^{59},
(J) ciano,
(K) nitro, o
(L) halógeno;
R^{5}, es Cl ó trifluorometilo;
Z, es =N- ó =CR^{6}
en donde, R^{6}, es un átomo de hidrógeno,
flúor, cloro, bromo ó yodo, metilo ó trifluorometilo; y,
R^{7}, es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro,
bromo ó yodo, metilo, ciano nitro ó trifluorometilo, con la
condición de que, cuando Z es N ó =CH-, R^{7}, es cloro ó
trifluorometilo;
y sales farmacéuticamente
aceptables de
éstos.
\newpage
Son compuestos más preferidos de la invención,
aquéllos de la fórmula I,
en donde,
A^{1}, A^{2} y A^{3}, son cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a las otras,
=N- ó =CH-;
D, es =N-, =CR^{1}-, =COR^{1}-,
=CCOR^{1}-, ó =CSO_{2}R^{1}-,
en donde, R^{1}, es:
(A) un átomo de hidrógeno,
(B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6
átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con:
(i) oxo,
(ii) fenilo,
en donde, uno o más átomos de hidrógeno del
citado grupo fenilo, puede encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazado con:
(a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
(b) -COOH,
(c) -SO_{2}OH,
(d) -PO(OH)_{2},
(e) un grupo de la formula -COOR^{8}, en
donde, R^{8}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(f) un grupo de la fórmula -NR^{9}R^{10}, en
donde, R^{9} y R^{10}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en donde, R^{9} y
R^{10}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forman un anillo heterocíclico,
(g) un grupo de la fórmula -CONR^{11}R^{12},
en donde, R^{11} y R^{12} son, cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de de carbono, ó cicloalquilo de 3 a 6
átomos de carbono, o en donde, R^{11} y R^{12}, constituyen un
puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el
cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas,
forma un anillo heterocíclico,
(h) un grupo de la fórmula -OR^{13}, en donde,
R^{13}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo arilo ó acilo de 1 a
7 átomos de carbono,
(i) un grupo de la fórmula -SR^{14}, en donde,
R^{14}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo ó acilo de 1
a 7 átomos de carbono,
(j) ciano, ó
(k) un grupo amidino de la fórmula
en donde, R^{15}, R^{16} y
R^{17} son, cada una de ellas, de una forma independiente la una
con respecto a las otras, un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, y en donde, dos de entre las R^{15}, R^{16}
y R^{17}, pueden adicionalmente constituir un puente de
hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo o átomos de de nitrógeno situados entre
éstas, forma un anillo
heterocíclico,
(iii) un grupo de la formula -COOR^{18}, en
donde, R^{18}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
(iv) un grupo de la fórmula
-CONR^{19}R^{20}, en donde, R^{19} y R^{20}, son cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un
átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en donde, R^{19} y
R^{20}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(v) un grupo de la formula -OR^{21}, en donde,
R^{21}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1
a 7 átomos de carbono,
(vi) un grupo de la formula -NR^{23}R^{24},
en donde, R^{23} y R^{24} son, de una forma independiente la
una con respecto a la otra,
(a) un átomo de hidrógeno,
(b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
(c) un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{m}COOH, en donde, m, es 0, 1 ó 2, ó
(d) un grupo de la formula
-(CH_{2})_{n}COOR^{25}, en donde, n, es 0, 1 ó 2, en
donde, R^{25}, es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos
de carbono,
o en donde, R^{23} y R^{24}, constituyen un
puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el
cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas,
forma un anillo heterocíclico, ó
(vii) un grupo cuaternario de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{26}, R^{27} y
R^{28} son, cada una de ellas, de una forma independiente la una
con respecto a las otras, un grupo alquilo ramificado o no
ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y, Q^{-}, es un
contra-ión de cloro, bromo, o
yodo,
(C) un grupo de ácido carboxílico, ramificado o
no ramificado, de 3 a 6 átomos de carbono,
(D) un grupo de ácido fosfónico, ramificado o no
ramificado, de 2 a 6 átomos de carbono,
(E) un grupo de ácido sulfónico, ramificado o no
ramificado, de 2 a 6 átomos de carbono,
(F) un grupo amidino de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, r, es 2, 3, 4, 5 ó 6,
y
R^{29}, R^{30} y R^{31} son, cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a las otras,
un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en
donde, dos de entre las R^{29}, R^{30} y R^{31}, pueden
adicionalmente constituir un puente de hidrocarburo saturado de 3 a
5 átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo o átomos
de de nitrógeno situados entre éstas, forma un anillo
heterocíclico,
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
(G) un grupo guanidino de la fórmula
en donde, s, es 2, 3, 4, 5 ó 6,
y
R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} son,
cada una de ellas, de una forma independiente la una con respecto a
las otras, un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono, y en donde, dos de entre las R^{32}, R^{33}, R^{34}
y R^{35}, pueden adicionalmente constituir un puente de
hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo o átomos de de nitrógeno situados entre
éstas, forma un anillo heterocíclico,
(H) fenilo,
en donde, uno o más átomos de hidrógeno del
citado grupo fenilo, puede encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazado con:
(i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
(ii) -COOH,
(iii) -SO_{2}OH,
(iv) -PO(OH)_{2},
(v) un grupo de la formula -COOR^{36}, en
donde, R^{36}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(vi) un grupo de la fórmula -NR^{37}R^{38},
en donde, R^{37} y R^{38}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en donde, R^{37} y
R^{38}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forman un anillo heterocíclico,
(vii) un grupo de la fórmula
-CONR^{39}R^{40}, en donde, R^{39} y R^{40} son, cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un
átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de de carbono, ó
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en donde, R^{39} y
R^{40}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(viii) un grupo de la fórmula -OR^{41}, en
donde, R^{41}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo arilo ó acilo
de 1 a 7 átomos de carbono,
(ix) un grupo de la fórmula -SR^{42}, en
donde, R^{42}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo ó
acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
(x) ciano, ó
(xi) un grupo amidino de la fórmula
en donde, R^{43}, R^{44} y
R^{45} son, cada una de ellas, de una forma independiente la una
con respecto a las otras, un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, y en donde, dos de entre las R^{43}, R^{44}
y R^{45}, pueden adicionalmente constituir un puente de
hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo o átomos de de nitrógeno situados entre
éstas, forma un anillo
heterocíclico,
\global\parskip1.000000\baselineskip
(I) un grupo de la fórmula -NR^{46}R^{47},
en donde, R^{46} y R^{47}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en donde R^{46} y
R^{47}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(J) una porción morfolinilo, ó
(K) halógeno;
X, es un átomo de oxígeno;
R^{3}, es:
(A) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono;
R^{4}, es un grupo de la fórmula
-CH_{2}R^{55}, en donde,
R^{55}, es:
fenilo,
en donde, uno o más de los átomos de hidrógeno
en las posiciones 3 y 4 del citado grupo fenilo, pueden encontrarse
opcionalmente e independientemente reemplazadas con:
(A) R^{59}, el cual es arilo que se selecciona
de entre la clase consistente en fenilo, 2-, 3- ó
4-piridilo, ó 2-, 4- ó
5-pirimidinilo, en donde, uno o más de los átomos de
hidrógeno del citado grupo arilo, puede encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazado con:
(i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con halógeno u oxo,
(ii) ciano,
(iii) nitro, ó
(iv) halógeno,
(B) metilo,
(C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con halógeno u oxo,
(D) un grupo de la fórmula -COOR^{67}, en
donde R^{67}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(E) un grupo de la fórmula -COR^{72}, en donde
R^{72}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, lineal o
ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos
de carbono ó R^{59},
(F) un grupo de la fórmula -OR^{73}, en donde
R^{73}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo
ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono ó R^{59},
(G) un grupo de la fórmula -SR^{74}, en donde
R^{74}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo
ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono ó R^{59},
(H) ciano,
(I) nitro, o
(J) halógeno;
R^{5}, es Cl;
Z, es =CH-; y
R^{7}, es Cl;
y sales farmacéuticamente
aceptables de
éstos.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Son compuestos todavía más preferidos, aquéllos
de la fórmula I,
en donde,
A^{1}, A^{2} y A^{3}, son cada una de
ellas, =CH-;
D, es =CR^{1}-, =COR^{1}-, =CCOR^{1}-, ó
=CSO_{2}R^{1}-,
en donde, R^{1}, es:
(A) un átomo de hidrógeno,
(B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6
átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con:
(i) oxo,
(ii) fenilo,
en donde, uno o más átomos de hidrógeno del
citado grupo fenilo, puede encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazado con:
(a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
(b) -COOH,
(c) -SO_{2}OH,
(d) -PO(OH)_{2},
(e) un grupo de la formula -COOR^{8}, en
donde, R^{8}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(f) un grupo de la fórmula -NR^{9}R^{10}, en
donde, R^{9} y R^{10}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en donde, R^{9} y
R^{10}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forman un anillo heterocíclico,
(g) un grupo de la fórmula -CONR^{11}R^{12},
en donde, R^{11} y R^{12} son, cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de de carbono, ó cicloalquilo de 3 a 6
átomos de carbono, o en donde, R^{11} y R^{12}, constituyen un
puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el
cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas,
forma un anillo heterocíclico,
(h) un grupo de la fórmula -OR^{13}, en donde,
R^{13}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo arilo ó acilo de 1 a
7 átomos de carbono,
(i) un grupo de la fórmula -SR^{14}, en donde,
R^{14}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo ó acilo de 1
a 7 átomos de carbono,
(j) ciano, ó
(k) un grupo amidino de la fórmula
en donde, R^{15}, R^{16} y
R^{17} son, cada una de ellas, de una forma independiente la una
con respecto a las otras, un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, y en donde, dos de entre las R^{15}, R^{16}
y R^{17}, pueden adicionalmente constituir un puente de
hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo o átomos de de nitrógeno situados entre
éstas, forma un anillo
heterocíclico,
(iii) un grupo de la formula -COOR^{18}, en
donde, R^{18}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
(iv) un grupo de la fórmula
-CONR^{19}R^{20}, en donde, R^{19} y R^{20}, son cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un
átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en donde, R^{19} y
R^{20}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(v) un grupo de la formula -OR^{21}, en donde,
R^{21}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1
a 7 átomos de carbono,
(vi) un grupo de la formula -NR^{23}R^{24},
en donde, R^{23} y R^{24} son, de una forma independiente la
una con respecto a la otra,
(a) un átomo de hidrógeno,
(b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
(c) un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{m}COOH, en donde, m, es 0, 1 ó 2, ó
(d) un grupo de la formula
-(CH_{2})_{n}COOR^{25}, en donde, n, es 0, 1 ó 2, en
donde, R^{25}, es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos
de carbono,
o en donde, R^{23} y R^{24}, constituyen un
puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el
cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas,
forma un anillo heterocíclico, ó
(vii) un grupo cuaternario de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{26}, R^{27} y
R^{28} son, cada una de ellas, de una forma independiente la una
con respecto a las otras, un grupo alquilo ramificado o no
ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y, Q^{-}, es un
contra-ión de cloro, bromo, o
yodo,
(C) un grupo de ácido carboxílico, ramificado o
no ramificado, de 3 a 6 átomos de carbono,
(D) un grupo de ácido fosfónico, ramificado o no
ramificado, de 2 a 6 átomos de carbono,
(E) un grupo de ácido sulfónico, ramificado o no
ramificado, de 2 a 6 átomos de carbono,
(F) un grupo amidino de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, r, es 2, 3, 4, 5 ó 6,
y
R^{29}, R^{30} y R^{31} son, cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a las otras,
un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en
donde, dos de entre las R^{29}, R^{30} y R^{31}, pueden
adicionalmente constituir un puente de hidrocarburo saturado de 3 a
5 átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo o átomos
de de nitrógeno situados entre éstas, forma un anillo
heterocíclico,
(G) un grupo guanidino de la fórmula
en donde, s, es 2, 3, 4, 5 ó 6,
y
R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} son,
cada una de ellas, de una forma independiente la una con respecto a
las otras, un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono, y en donde, dos de entre las R^{32}, R^{33}, R^{34}
y R^{35}, pueden adicionalmente constituir un puente de
hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo o átomos de de nitrógeno situados entre
éstas, forma un anillo heterocíclico,
(H) fenilo,
en donde, uno o más átomos de hidrógeno del
citado grupo fenilo, puede encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazado con:
(i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
(ii) -COOH,
(iii) -SO_{2}OH,
(iv) -PO(OH)_{2},
(v) un grupo de la formula -COOR^{36}, en
donde, R^{36}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(vi) un grupo de la fórmula -NR^{37}R^{38},
en donde, R^{37} y R^{38}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en donde, R^{37} y
R^{38}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forman un anillo heterocíclico,
(vii) un grupo de la fórmula
-CONR^{39}R^{40}, en donde, R^{39} y R^{40} son, cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un
átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de de carbono, ó
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en donde, R^{39} y
R^{40}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(viii) un grupo de la fórmula -OR^{41}, en
donde, R^{41}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo arilo ó acilo
de 1 a 7 átomos de carbono,
(ix) un grupo de la fórmula -SR^{42}, en
donde, R^{42}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo ó
acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
(x) ciano, ó
(xi) un grupo amidino de la fórmula
en donde, R^{43}, R^{44} y
R^{45} son, cada una de ellas, de una forma independiente la una
con respecto a las otras, un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, y en donde, dos de entre las R^{43}, R^{44}
y R^{45}, pueden adicionalmente constituir un puente de
hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo o átomos de de nitrógeno situados entre
éstas, forma un anillo
heterocíclico,
\global\parskip1.000000\baselineskip
(I) un grupo de la fórmula -NR^{46}R^{47},
en donde, R^{46} y R^{47}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en donde R^{46} y
R^{47}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(J) una porción morfolinilo, ó
(K) halógeno;
X, es un átomo de oxígeno;
R^{3}, es:
(A) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono;
R^{4}, es un grupo de la fórmula
-CH_{2}R^{55}, en donde,
R^{55}, es:
fenilo,
en donde, uno o más de los átomos de hidrógeno
en las posiciones 3 y 4 del citado grupo fenilo, pueden encontrarse
opcionalmente e independientemente reemplazadas con:
(A) R^{59}, el cual es arilo que se selecciona
de entre la clase consistente en fenilo, 2-, 3- ó
4-piridilo, ó 2-, 4- ó
5-pirimidinilo, en donde, uno o más de los átomos de
hidrógeno del citado grupo arilo, puede encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazado con:
(i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con halógeno u oxo,
(ii) ciano,
(iii) nitro, ó
(iv) halógeno,
(B) metilo,
(C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con halógeno u oxo,
(D) un grupo de la fórmula -COOR^{67}, en
donde R^{67}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(E) un grupo de la fórmula -COR^{72}, en donde
R^{72}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, lineal o
ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos
de carbono ó R^{59},
(F) un grupo de la fórmula -OR^{73}, en donde
R^{73}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo
ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono ó R^{59},
(G) un grupo de la fórmula -SR^{74}, en donde
R^{74}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo
ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono ó R^{59},
(H) ciano,
(I) nitro, o
(J) halógeno;
R^{5}, es Cl;
Z, es =CH-; y
R^{7}, es Cl;
y sales farmacéuticamente
aceptables de
éstos.
Son compuestos adicionalmente preferidos de la
invención, aquéllos de la fórmula I,
en donde,
A^{1}, A^{2} y A^{3}, son cada una de
ellas, =CH-;
D, es =CCOR^{1}-, ó =CSO_{2}R^{1}-,
en donde, R^{1}, es:
(A) un átomo de hidrógeno,
(B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6
átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con:
(i) oxo,
(ii) un grupo de la formula -COOR^{18}, en
donde, R^{18}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
(iii) un grupo de la fórmula -NR^{19}R^{20},
en donde, R^{19} y R^{20}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos
de carbono, o en donde, R^{19} y R^{20}, constituyen un puente
de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas, forman
un anillo heterocíclico,
(iv) un grupo de la fórmula -OR^{21}, en
donde, R^{21}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o
acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
(v) un grupo de la formula -NR^{23}R^{24},
en donde, R^{23} y R^{24} son, de una forma independiente la
una con respecto a la otra,
(a) un átomo de hidrógeno,
(b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
(c) un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{m}COOH, en donde, m, es 0, 1 ó 2, ó
(d) un grupo de la formula
-(CH_{2})_{n}COOR^{25}, en donde, n, es 0, 1 ó 2, en
donde, R^{25}, es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos
de carbono,
o en donde, R^{23} y R^{24}, constituyen un
puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el
cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas,
forma un anillo heterocíclico, ó
(vi) un grupo cuaternario de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{26}, R^{27} y
R^{28} son, cada una de ellas, de una forma independiente la una
con respecto a las otras, un grupo alquilo ramificado o no
ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y, Q^{-}, es un
contra-ión de cloro, bromo, o
yodo,
(C) un grupo de ácido carboxílico, ramificado o
no ramificado, de 3 a 6 átomos de carbono,
(D) un grupo de ácido fosfónico, ramificado o no
ramificado, de 2 a 6 átomos de carbono,
(E) un grupo de ácido sulfónico, ramificado o no
ramificado, de 2 a 6 átomos de carbono,
\newpage
(F) un grupo amidino de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, r, es 2, 3, 4, 5 ó 6,
y
R^{29}, R^{30} y R^{31} son, cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a las otras,
un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en
donde, dos de entre las R^{29}, R^{30} y R^{31}, pueden
adicionalmente constituir un puente de hidrocarburo saturado de 3 a
5 átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo o átomos
de de nitrógeno situados entre éstas, forma un anillo
heterocíclico,
(G) un grupo guanidino de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, s, es 2, 3, 4, 5 ó 6,
y
R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} son,
cada una de ellas, de una forma independiente la una con respecto a
las otras, un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono, y en donde, dos de entre las R^{32}, R^{33}, R^{34}
y R^{35}, pueden adicionalmente constituir un puente de
hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo o átomos de de nitrógeno situados entre
éstas, forma un anillo heterocíclico,
(H) un grupo de la fórmula -NR^{46}R^{47},
en donde, R^{46} y R^{47}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o acilo de 1 a 7 átomos
de carbono, o en donde R^{46} y R^{47}, constituyen un puente
de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas, forma
un anillo heterocíclico,
(I) una porción morfolinilo, ó
(J) halógeno;
X, es un átomo de oxígeno;
R^{3}, es:
(A) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono;
R^{4}, es un grupo de la fórmula
-CH_{2}R^{55}, en donde,
R^{55}, es:
fenilo,
en donde, uno o más de los átomos de hidrógeno
en las posiciones 3 y 4 del citado grupo fenilo, pueden encontrarse
opcionalmente e independientemente reemplazadas con:
(A) R^{59}, el cual es arilo que se selecciona
de entre la clase consistente en fenilo, 2-, 3- ó
4-piridilo, ó 2-, 4- ó
5-pirimidinilo, en donde, uno o más de los átomos de
hidrógeno del citado grupo arilo, puede encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazado con:
(i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con halógeno u oxo,
(ii) ciano,
(iii) nitro, ó
(iv) halógeno,
(B) metilo,
(C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con halógeno u oxo,
(D) un grupo de la fórmula -COOR^{67}, en
donde R^{67}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(E) un grupo de la fórmula -COR^{72}, en donde
R^{72}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, lineal o
ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos
de carbono ó R^{59},
(F) un grupo de la fórmula -OR^{73}, en donde
R^{73}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo
ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono ó R^{59},
(G) un grupo de la fórmula -SR^{74}, en donde
R^{74}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo
ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono ó R^{59},
(H) ciano,
(I) nitro, o
(J) halógeno;
R^{5}, es Cl;
Z, es =CH-; y
R^{7}, es Cl;
y sales farmacéuticamente
aceptables de
éstos.
Son compuestos especialmente preferidos de la
invención, aquéllos de la fórmula I,
en donde,
A^{1}, A^{2} y A^{3}, son cada una de
ellas, =CH-;
D, es =CCOR^{1}-, ó =CSO_{2}R^{1}-,
en donde, R^{1}, es:
(A) un átomo de hidrógeno,
(B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6
átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con un grupo de la fórmula -OR^{21}, en donde,
-OR^{21}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de
1 a 7 átomos de carbono,
(C) un grupo de la fórmula -NR^{46}R^{47},
en donde, R^{46} y R^{47}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o acilo de 1 a 7 átomos
de carbono, o en donde R^{46} y R^{47}, constituyen un puente
de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas, forma
un anillo heterocíclico,
(D) una porción morfolinilo;
X, es un átomo de oxígeno;
R^{3}, es metilo;
R^{4}, es un grupo de la fórmula
-CH_{2}R^{55}, en donde,
R^{55}, es:
fenilo,
en donde, uno o más de los átomos de hidrógeno
en la posición 4 del citado grupo fenilo, pueden encontrarse
opcionalmente e independientemente reemplazadas con:
(A) R^{59}, el cual es arilo que se selecciona
de entre la clase consistente en fenilo, 3-piridilo,
ó 5-pirimidinilo,
en donde, uno o más de los átomos de hidrógeno
del citado grupo arilo, puede encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazado con:
(i) metilo,
(ii) ciano,
(iii) nitro, ó
(iv) halógeno,
(B) metilo,
(C) ciano,
(D) nitro, ó
(E) halógeno;
Z, es =CH-; y
R^{7}, es Cl;
y sales farmacéuticamente
aceptables de
éstos.
Los compuestos que se facilitan a continuación,
son compuestos representativos de la invención:
3-(4-bromobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-1,3-dihidroindol-2-ona
3-(4-bromobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-1,3-dihidroindol-2-ona
3-bencil-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-1,3-dihidroindol-2-ona
3-(4-bromobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-1-4-hidroxi-3-metil-1,3-dihidroindol-2-ona
3-(4-bromobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-5-fluoro-1,3-dihidroindol-2-ona
ácido
3-(4-bromobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-1,3-dihidroindol-2-ona-6-carboxílico
3-bencil-1-(3,5-diclorofenil)-4-metoxi-1,3-dihidroindol-2-ona
3-(3-bromobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-4-metoxi-1,3-dihidroindol-2-ona
3-(3-bromobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-4-hidroxi-3-metil-1,3-dihidroindol-2-ona
3-bencil-1-(3,5-diclorofenil)-4-hidroxi-1,3-dihidroindol-2-ona
3-bencil-1-(3,5-diclorofenil)-5-metoxi-1,3-dihidroindol-2-ona
3-bencil-1-(3,5-diclorofenil)-5-hidroxi-1,3-dihidroindol-2-ona
3-bencil-1-(3,5-diclorofenil)-1,3-dihidroindol-2-ona
3-bencil-1-(3,5-diclorofenil)-4-hidroxi-3-metil-1,3-dihidroindol-2-ona
3-(4-bromobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-4-hidroxi-1,3-dihidroindol-2-ona
3-(4-bromobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona
3-(4-cianobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona.
Se apreciará el hecho de que, los compuestos de
la fórmula 1, tienen por lo menos un centro quiral. Por último, se
prefieren aquéllos productos de la fórmula 1, con la estequiometría
absoluta representada abajo, a continuación, en la fórmula Ia.
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Los compuestos de la invención, pueden
prepararse mediante el procedimiento general descrito abajo, a
continuación. De una forma típica, y en caso deseado, el avance de
la reacción, puede controlarse mediante cromatografía de capa fina
(TLC). Si se desea, los productos y los intermediarios, pueden
purificarse mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o
recristalización. Los materiales de partida y los reactivos, o bien
se encuentran comercialmente disponibles en el mercado, o bien
pueden prepararse por parte de una persona experta en el arte
especializado de la técnica, utilizando los procedimientos descritos
en la bibliografía química especializada.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
I
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Tal y como se ilustra en el esquema I, el
intermediario II, experimenta una acoplamiento de Ullman con bromuro
de arilo III, en presencia de cobre y una base tal como el
carbonato potásico, en un disolvente apropiado, tal como
1,2-diclorobenceno, de una forma preferible, a la
temperatura de reflujo del disolvente. Opcionalmente, puede
añadirse una cantidad catalítica de yoduro de cobre. El producto IV,
se hace reaccionar con un agente apropiado de cloración, tal como
la N-clorosuccinamida, en un disolvente apropiado,
tal como el ácido acético, a una temperatura correspondiente a un
valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde la
temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, de
una forma preferible, a la temperatura de reflujo. Se procede, a
continuación, a hidrolizar el compuesto intermediario de cloro, por
ejemplo, procediendo a diluir la mezcla de reacción enfriada con un
ácido acuoso, tal como el ácido fosfórico acuoso al 70%, y
calentando, de una forma preferible, a la temperatura de reflujo,
para
proporcionar V.
proporcionar V.
El intermediario V, se condensa con aldehído
R^{4}CHO (el precursor apropiado de R^{4}), en un disolvente,
tal como el MeOH, en presencia de un catalizador de base, tal como
la piperidina, de una forma preferible, a la temperatura de reflujo
del disolvente, para proporcionar la olefina VI. La olefina, se
reduce en un disolvente apropiado, tal como MeOH-ácido acético, a
una presión de gas de hidrógeno, comprendida dentro de unos márgenes
que van de 30 a 60 psi, en presencia de un catalizador apropiado,
tal como el sulfuro de paladio sobre carbono al 5%. Puede añadirse
un disolvente adicional, tal como diclorometano, con objeto de
mejorar la solubilidad del material de partida (VI). El producto de
reducción I (R^{3} = H), puede entonces someterse a alquilación,
procediendo a tratarlo con una base, tal como la
(trimetilsil)amida potásica, en un disolvente apropiado, tal
como la DMF, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes
que van desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 78ºC y, de
una forma preferible, desde aproximadamente -20ºC hasta
aproximadamente 40ºC, seguido por la extinción del anión resultante
con el deseado haluro de alquilo (R^{3}X), para proporcionar I
(R^{3} es alquilo) o alquilo sustituido).
Un procedimiento alternativo para preparar
compuestos de la fórmula I, en donde, A^{1} = N, es el que se
ilustra en el esquema II, y que se describe de una forma general en
la bibliografía química especializada (P.C. Ting et al., J.
Med. Chem. 1990, 33, 2697).
Esquema
II
Se procede a combinar ácido
2-cloronicotínico y VII, en un disolvente apropiado,
tal como el ácido acético y se calienta preferiblemente, a reflujo,
durante un transcurso de tiempo de 2 - 6 horas, para proporcionar
VIII. Éste, se trata con un agente reductor apropiado, tal como el
hidruro de litio-aluminio, es un disolvente
apropiado, tal como el THF, de una forma preferible, a la
temperatura de reflujo, para proporcionar IX. El tratamiento de XI
con una base fuerte, tal como el
n-Bu-Li, en un disolvente apropiado,
tal como el THF, a una temperatura comprendida dentro de unos
márgenes que van desde aproximadamente -30ºC hasta aproximadamente
-78ºC, seguido por la reacción con dióxido de carbono y tratamiento
del intermediario resultante con un ácido, tal como el ácido
trifluoroacético, en un co-disolvente apropiado, tal
como el cloruro de metileno, proporciona XII. El tratamiento de XII
con un haluro, de una forma preferible, un yoduro o bromuro,
R^{3}X, en presencia de una base, tal como el hidruro sódico, en
un disolvente apropiado, tal como el THF, a una temperatura
comprendida dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente
los 0ºC hasta aproximadamente la temperatura ambiente, proporciona
XIII. La desulfuración de XIII, por ejemplo, con polvo de zinc y
cloruro de trimetilsililo, en un disolvente apropiado, tal como el
THF con agua, proporciona XIV. A continuación, XIV, puede tratarse
con otro haluro, de una forma preferible, yoduro o bromuro,
R^{4}X, en presencia de una base, tal como el hidruro sódico, en
un disolvente apropiado, tal como el THF, a una temperatura
comprendida dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente
los 0ºC hasta aproximadamente la temperatura ambiente, para
proporcionar I (A^{1} = N).
Mientras que, las síntesis generales de arriba,
son ilustrativas de ejemplos, en donde, X = O, la preparación de
otros compuestos de la invención, se evidenciarán, para aquéllas
personas expertas en arte especializado de la técnica, por ejemplo,
el uso de un agente, para convertir carbonilos en tiocarbonilos, tal
P_{2}S_{3}, proporcionará compuestos en donde, X = S.
Se procedió a calentar, a reflujo, una mezcla de
5 g (43,7 mmol) de indol, 19,2 g (85,3 mmol) de
1-bromo-3,5-diclorobenceno,
11,7 g (84,8 mmol de carbonato potásico y 3,28 g (1,22 mmol) de
cobre en polvo, en 14 ml de 1,2-diclorobenceno.
Después de un transcurso de tiempo de 24 horas, se procedió a
enfriar la mezcla, y ésta se diluyó con diclorometano y se filtró a
través de tierra de diatomeas. La torta de filtrado, se lavó con una
mezcla 1 : 9 de metanol - diclorometano. El filtrado, se
pre-adsorbió sobre gel de sílice, y se cromatografió
sobre gel de sílice, eluyendo con hexano. El material parcialmente
purificado, se emplazó bajo la acción de alto vacío, para retirar
el exceso de 1,2-diclorobenceno y sublimar el exceso
de
1-bromo-3,5-diclorobenceno.
Una segunda cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
hexanos, proporcionó 7,8 g (70%) de
1-(3,5-diclorofenil)-1H-indol.
A una solución de 7,8 g (29,9 mmol) de
1-(3,5-diclorofenil)-1H-indol,
en 50 ml de ácido acético, se le añadieron 4,0 g (30,1 mmol) de
N-clorosuccinimida. La mezcla, se calentó a reflujo,
durante un transcurso de tiempo de 1 hora, cuando la TLC, indicó la
desaparición del material de partida. Se procedió a enfriar la
mezcla y, ésta, se diluyó con 16 ml de ácido fosfórico acuoso al
70% y 4 ml de agua, y se calentó a reflujo, durante un transcurso
de tiempo de 6 horas. La reacción, se enfrió, para proporcionar un
precipitado, el cual se diluyó con 50 ml de agua y se recogió
mediante filtrado. El sólido, se secó parcialmente, procediendo a
aspirar vacío, a través de la torta de filtrado y, a continuación,
éste se disolvió en diclorometano, se secó (MgSO_{4}), se trabó
con carbono (Norit A), se filtró a través de tierra de diatomeas, y
se concentró, para proporcionar un sólido de color naranja. La
trituración con éter, proporcionó 5,9 g (71%) de
1-(3,5-diclorofenil)-1,3-dihidroindol-2-ona,
la cual se utilizó sin ninguna purificación adicional.
Se procedió a calentar a reflujo, una mezcla de
1,5 g (5,41 mmol) de la anterior
indol-2-ona, de arriba, 1,5 g (8,1
mmol) de 4-bromobenzaldehído y 0,25 ml (2,4 mmol) de
piperidina, en 50 ml de metanol, durante un transcurso de tiempo de
4 horas. El sólido resultante, se enfrió, se recolectó mediante
filtrado, se lavó con éter, y se secó, procediendo a aspirar vacío,
a través de la torta de filtrado, para proporcionar 2,2 g (91%) de
3-(4-bromobenciliden)-1-(3,5-diclorofenil)-1,3-dihidroindol-2-ona,
como un sólido de color amarillo, el cual se utilizó, sin ninguna
purificación adicional.
A una solución de 2,2 g (4,93 mmol) de la
olefina anterior, de arriba, en 25 ml de metanol, 25 ml de ácido
acético y 10 ml de diclorometano, se le añadieron 550 mg de sulfuro
de platino al 5% sobre carbono. La reacción, se emplazó bajo una
presión de hidrógeno de 45 psi. Después de un transcurso de tiempo
de 18 horas, la cromatografía de capa fina (2 : 8, ETOAc - Hexano),
indicaba un nuevo producto polar y material de partida, y, así, se
procedió a añadir 255 g adicionales de sulfuro de platino sobre
carbono al 5%. Después de un transcurso de tiempo adicional de 4
horas, bajo una presión de hidrógeno de 45 psi, se procedió a
filtrar la reacción, a través de tierra de diatomeas, lavando el
catalizador con diclorometano. El filtrado, se convirtió en básico,
con una solución de bicarbonato sódico acuoso sólido/saturado, y se
extrajo con porciones tres porciones de 30 ml de diclorometano. La
fases orgánicas, se combinaron, se lavaron con dos porciones de 20
ml de salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se
concentraron al vacío, para proporcionar 2,1 g (95%) de producto
crudo. La purificación sobre gel de sílice, utilizando acetato -
hexano (en primer lugar, 2,5 : 97,6 y, a continuación, 3 : 97 y,
después, 4 : 96), proporcionó 1,78 (80%) de
3-(4-bromobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-1,3-dihidroindol-2-ona,
punto de fusión, 139 - 142ºC.
Se procedió a añadir, a una solución de 338 mg
(0,75 mmol) del producto del ejemplo 1, en 15 ml de dimetilformamida
anhidra, enfriado a -40ºC, 1,75 ml (0,87 mmol) de una solución 0,5
M de bis(trimetilsilil)amida potásica en tolueno.
Después de un transcurso de tiempo de 15 minutos, se añadieron 0,5
ml (8,08 mmol) de yodometano. La mezcla, se agitó durante un
transcurso de tiempo 5 minutos, a una temperatura de -20ºC, y, a
continuación, ésta, se extinguió, con 200 ml de una solución
saturada de cloruro amónico acuoso, y se extrajo con tres porciones
de 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas, se
lavaron con tres porciones de 20 ml de salmuera, éstas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo,
se adsorbió en gel de sílice, y cromatografió sobre gel de sílice,
utilizando hexano, para cargar la columna con acetato de etilo -
hexano, para eluir el producto (en primer lugar, 2 : 98 y, a
continuación, 5 : 95), para proporcionar un sólido de color blanco,
el cual se recristalizó en éter - hexano, para proporcionar 159 mg
(45%) del producto del epígrafe: punto de fusión 129 - 130ºC.
Se procedió a combinar ácido
2-cloronicotínico (10 g) con 3,5 dicloroanilina (15
g) en 150 ml de ácido acético, y se calentó a reflujo, durante un
transcurso de tiempo de 4 horas. Después de haber procedido al
enfriado, se formó un sólido de color blanco, el cual se recolectó
mediante filtrado, se lavó con ácido acético, y se secó, para
proporcionar 17,6 g de
2-(3,5-diclorofenilamino)nicotínico.
Se procedió a añadir una solución del ácido
anterior, de arriba, en 100 ml de THF, a 2,1 g de LiAlH_{4} en
200 ml de THF, en un transcurso de tiempo de 30 minutos, al mismo
tiempo que se enfriaba sobre hielo. Después de haber procedido a
agitar a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de
1 hora, la reacción, se sometió a reflujo, durante un transcurso de
tiempo de 1 hora. Se procedió, a continuación, a enfriar la
reacción, se añadieron 20 ml de EtOAc y, la mezcla, se concentró en
un evaporador rotativo. El residuo, se combinó con 500 ml de EtOAc
y se extrajo con agua. La fase orgánica, se secó y se concentró,
para proporcionar 6,2 g de
[2-(3,5-diclorofenilamino)-piridin-3-il]metanol.
Se procedió a añadir cloruro de tionilo (15 ml),
de una forma lenta, a una solución de 6,0 g del alcohol anterior de
arriba, en 100 ml de cloruro de metileno y, la reacción, se agitó a
la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 18
horas. La reacción, se concentró, el residuo, se disolvió en 150 ml
de cloruro de metileno, y se lavó con una solución de NaHCO_{3}
al 10%. La capa orgánica, se lavó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró, para proporcionar 6,3 g de
(3-cloro-metilpiridin-2-il)(3,5-diclorofenil)amina.
Se procedió a combinar 6 g de la amina anterior
de arriba, en 50 ml de EtOH, con una solución de 1,83 g de NaOH y
2,53 g de tiofenol en 50 ml de agua. La reacción, se agitó a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 18 horas.
Se añadió agua (100 ml) y, el precipitado resultante, se recolectó,
se lavó con agua, y se secó, para proporcionar 5,5 g de
(3,5-diclorofenil)[(3-feniltiofenil)-piridin-2-il)amina.
Se procedió a enfriar una solución de 5,5 g del
tioéter anterior de arriba, en 100 ml de THF seco, a una temperatura
de -78ºC, bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió, lentamente, por
procedimiento de goteo, una solución 2,5 M de
n-BuLi en hexano (30,4 ml), en un transcurso de
tiempo de 5 minutos. Después de haber procedido a agitar durante un
transcurso de tiempo de 3 horas, a una temperatura de -78ºC y de 15
minutos, a una temperatura de -30ºC, la reacción, se volvió a
enfriar a una temperatura de -78ºC, se vertió sobre una suspensión
agitada de 500 g de hielo seco en 500 ml de éter seco, y se agitó
durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a la temperatura
ambiente. A continuación, se procedió a concentrar la reacción y, el
residuo, se disolvió en 500 ml de agua, y se extrajo con 300 ml de
éter. La capa acuosa, se ajustó a un valor pH de 3, y se extrajo con
cloruro de metileno. Las capas orgánicas, se combinaron, se secaron
(Na_{2}SO_{3}) y se concentraron. El residuo de aspecto gomoso,
se disolvió en 25 ml de cloruro de metileno y 10 ml de ácido
trifluoroacético, y se agitó durante el transcurso de toda la
noche, a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de
reacción, se concentró, se disolvió en 200 ml de cloruro de
metileno, se lavó tres veces con una solución saturada de
NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El sólido
resultante, se lavó con hexano y se secó, para proporcionar la
1-(3,5-diclorofenil)-3-feniltio-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]-piridin-2-ona
deseada.
Se procedió a lavar con hexano, 450 mg de una
dispersión de NaH en aceite al 60%, y ésta, se suspendió en 25 ml
de THF, bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, se procedió a
añadir una solución de 2 g del intermediario anterior de arriba, en
10 ml de THF, por procedimiento de goteo, a una temperatura de 0ºC.
Después de agitar durante un transcurso de tiempo de 1 hora, se
añadieron 3 ml de yodometano. La reacción, se agitó a la temperatura
ambiente, durante el transcurso de toda la noche, se concentró, el
residuo, se disolvió en 100 ml de éter, se lavó con una solución de
NaHCO_{3} al 10%, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró, para
proporcionar
1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-3-feniltio-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]-piridin-2-ona.
Se procedió a añadir 900 mg del intermediario
anterior de arriba, a una suspensión de 797 mg de Zn en polvo, en
16,3 ml de THF más 1,63 ml de H_{2}O. La reacción, se agitó en un
baño de agua a la temperatura ambiente, y se añadieron 1,86 g de
cloruro de trimetilsililo, con ayuda de una jeringa, en un
transcurso de tiempo de 30 minutos. Después de haber procedido a
agitar durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura
ambiente, la reacción, se diluyó con 50 ml de THF, se filtró, y se
vertió sobre una mezcla rápidamente mezclada de 100 ml de EtOAc y
100 ml de NaOH 1N. La fase acuosa, se extrajo con una 100 ml
adicionales de EtOAc y, las capas orgánicas combinadas, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El aceite resultante, se
trituró con hexano, proporcionando la
1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona
deseada.
Se procedió a lavar con hexano, 388 mg de una
dispersión de NaH en aceite al 60%, y ésta, se suspendió en 25 ml
de THF, bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión, se enfrió a una
temperatura de 0ºC, y se añadieron, mediante procedimiento de
goteo, 500 mg del intermediario anterior, de arriba, en 20 ml de
THF. La reacción, se retiró del baño de hielo - agua, se agitó
durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, y volvió a enfriar a
una temperatura de 0ºC. Se procedió a añadir bromuro de
4-bromobencilo (969 mg) y, la mezcla de reacción,
se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo
de 16 horas. La reacción, se concentró, y se extrajo con EtOAc (2 x
100 ml), en una solución saturada de NaHCO_{3}. Las capas
orgánicas saturadas, se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo, se cromatografió
mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) sobre ge
de sílice, se eluyó con 90 hexano/10 EtOAc, para proporcionar 606
mg del compuesto del epígrafe, punto de fusión, 91 - 92ºC.
La tabla 1, ilustra compuestos adicionales de la
invención, los cuales se prepararon mediante procedimientos
análogos a los que se han descrito anteriormente, arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
Las propiedades biológicas de los compuestos
representativos de la fórmula I, se investigaron por vía del
protocolo experimental que se describe abajo, a continuación. Los
resultados de tal tipo de test de ensayo, se reportan en la tabla
2, la cual se facilita más abajo, a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Este protocolo de test de ensayo, se designa
para estudiar el antagonismo directo, mediante un compuesto de
ensayo, de la interacción de la CAM, ICAM-1, con la
leucointegrina CD18/CD11a (LFA-1).
Se procede a inmunopurificar la
LFA-1, utilizando el anticuerpo TS2/4 procedente de
un gránulo de 20 g de JY humana, ó células SKW3, utilizando un
protocolo previamente descrito (Dustin, M. J. et al., J.
Immunol. 1992, 148, 2654 - 2660). La LFA-1, se
purifica a partir de lisados de SKW3, mediante cromatografía de
inmunoafinidad sobre TS2/4 LFA-1 mAb Sefarosa, y se
eluye a un pH de 11,5, en presencia de MgCl_{2} 2 mM y
octilglucósido al 1%. Después de la recolección y neutralización de
las fracciones, de la columna de TS2/4, se extraen muestras y se
pre-aclaran con proteína G - agarosa.
Se construye una forma soluble de
ICAM-1, se expresa, se purifica, y se caracteriza
tal y como se ha descrito previamente (Marlin, S.; et al.,
Nature, 1990, 344, 70 - 72 y véase Arruda, A.; et al.,
Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36, 1186 - 1192). En resumen,
la isoleucina 454, la cual se encuentra localizada en el límite
putativo entre el dominio 5 del ectodominio y el dominio de la
transmembrana, se cambia a un codón de paro, utilizando una
mutagénesis oligonucleótido-dirigida. Esta
construcción, proporciona una molécula idéntica con los primeros
453 aminoácidos de enlace de membrana ICMA-1. se
crea un vector de expresión, con un gen de
dihidrofolato-reductasa de hamster, un marcador de
resistencia a la neomicina, y la región codificadora del
constructor sICAM-1, descrito anteriormente, arriba,
conjuntamente con el promotor, señales de corte y empalme, y señal
de poliadición de la región temprana SV40. El plásmido recombinante,
se transfiere al interior de las células CHO DUX, utilizando
procedimientos standard de fosfato de calcio. Las células, se hacen
pasar en medio selectivo (G418) y las colonias que secretan
sICAM-1, se amplifican, utilizando metotrexato. Se
procede a purificar del sICAM-1, a partir de medio
exento de suero, utilizando técnicas tradicionales de cromatografía
de no afinidad, incluyendo la cromatografía de intercambio de iones
y de exclusión de tamaño.
El enlace de la LFA-1 a la
ICAM-I, se controla, procediendo, en primer lugar, a
incubar del sICAM-1, a razón de 40 \mug/ml, en
solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco, con calcio y
magnesio, 2 mM MgCl_{2} adicional y 0,1 mM PMSF (tampón de
dilución) en una placa de 96 hoyos, durante un transcurso de tiempo
de 30 minutos, a la temperatura ambiente. Se procede, a
continuación, a bloquear las placas, mediante la adición de
albúmina de suero bovino al 2% (peso/volumen), en tampón de
dilución, a una temperatura de 37ºC, durante un transcurso de
tiempo de 1 hora. La solución de bloqueo, se retira de los hoyos, y
los compuestos de ensayo, se diluyen y, a continuación, se añaden,
seguido de la adición de aproximadamente 25 ng de
LFA-1 purificada de inmunoafinidad. La
LFA-1, se incuba en presencia de compuesto de ensayo
e ICAM-1, a una temperatura de 37ºC, durante un
transcurso de tiempo de 1 hora. Los hoyos, se lavan 3 veces con
tampón de dilución. La LFA-1 enlazada, se detecta
mediante la adición de un anticuerpo policlonal, dirigido contra un
péptido correspondiente a la cola citoplásmica de CD18, en una
dilución 1 : 100, con tampón de dilución, y 1% BSA, y se deja
incubar, durante un transcurso de tiempo de 45 minutos, a una
temperatura de 37ºC. Los hoyos, se lavan 3 veces con tampón de
dilución y, el anticuerpo policlonal enlazado, se detecta mediante
la adición de una solución 1 : 4000 de peroxidasa del rábano picante
conjugada a inmunoglobulina de la cabra, dirigida contra la
inmunoglobulina del conejo. Este reactivo, se deja incubar,
durante un transcurso de tiempo de 20 minutos, a una temperatura de
37ºC, se lavan los hoyos de la misma forma que anteriormente, arriba
y, el substrato para peroxidasa del rábano picante, se añade, a
cada hoyo, para desarrollar una señal calorimétrica cuantitativa,
proporcional a la cantidad de LFA-1 enlazada al
sICAM-1. Se utiliza ICAM-1 (60
\mug/ml), como un control positivo para la inhibición de la
interacción LFA-1/ICAM. La ausencia de la adición de
LFA-1 al test de ensayo de enlace, se utiliza como
un control de fondo, para todas las muestras. Se obtiene una curva
de respuesta de la dosis, para todos los compuestos de ensayo.
Los resultados de estos tests de ensayo, se
reportan en la tabla 2, como K_{d}'s en \muM.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Las nuevas pequeñas partículas de la fórmula I
proporcionadas por la presente invención, inhiben la agregación
homotípica ICAM-1/LFA-1 -
dependiente de la adherencia de linfocitos humanos y linfocito
humano a la ICAM-1. Estos compuestos, tienen una
utilidad terapéutica, en la modulación de la
activación/proliferación celular inmune, por ejemplo, como
inhibidores competentes de las reacciones de enlace intercelulares
ligando/receptor, que involucran CAMs y leucointegrinas. Para ser
más específicos, los compuestos de la presente invención, pueden
utilizarse en el tratamiento de ciertas condiciones inflamatorias,
incluyendo las condiciones resultantes de la respuesta del sistema
inmune no específico en un mamífero (por ejemplo, síndrome de la
angustia respiratoria en el adulto, shock, toxicidad por oxígeno,
síndrome de lesiones en múltiples órganos secundarias a la
septicemia, síndrome de lesiones en múltiples órganos, secundarias
a trauma, lesión de reperfusión de tejidos, debido a una derivación
o bypass cardiopulmonar, infarto de miocardio, glomerulonefritis
aguda, vasculitis, artritis reactiva, dermatosis con componentes de
inflamación aguda, apoplejía, lesiones térmicas, hemodiálisis,
leucaféresis, colitis ulcerativa, enterocolitis necrotizante y
síndrome asociado con la transfusión de granulocitos) y condiciones
resultantes de una respuesta del sistema inmune específico en un
mamífero (por ejemplo, psoriasis, rechazo de trasplantes de
órganos/tejidos, injertos versus reacciones del huésped y
enfermedades autoinmunes, incluyendo el síndrome de Raynauld,
tiroiditis autoinmune, dermatitis, esclerosis múltiple, artritis
reumatoidea, diabetes mellitas
insulino-dependiente, uveítis, enfermedad del
intestino inflamado, incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis
ulcerativa, y lupus eritematoso sistémico). Los compuestos de la
invención, pueden también utilizarse en el tratamiento del asma, o
como un adyuvante para minimizar la toxicidad con terapia de
citocinas, en el tratamiento de cánceres. De una forma general,
estos compuestos, pueden emplearse en el tratamiento de aquéllas
clases actualmente tratables mediante terapia de esteroides.
Otro aspecto de la invención, es el uso de
cantidades terapéuticas o profilácticas de uno o más compuestos de
la fórmula I, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de las condiciones anteriormente descritos, arriba.
Correspondientemente en concordancia con el uso
proporcionado por la presente invención, los nuevos compuestos de
la fórmula I, pueden administrarse para ambos propósitos,
"profilácticos" ó "terapéuticos", bien ya sea solos, o
bien ya sea con otros agentes inmunosupresores o antiinflamatorios.
Cuando se proporcionan profilácticamente, el compuesto o compuestos
inmunosupresores, se suministran de forma anticipada, ante cualquier
respuesta o síntoma antiinflamatorio (por ejemplo, previamente al
trasplante de un órgano o tejido, en el momento de dicho
trasplante, o poco tiempo después de dicho trasplante, pero de una
forma anticipada a cualesquiera síntomas de rechazo del órgano). La
administración profiláctica de un compuesto de la fórmula I, sirve
para prevenir o atenuar cualquier respuesta inflamatoria
subsiguiente (tal como, por ejemplo, el rechazo de un órgano o
tejido trasplantado, etc.). Así, de este modo, en concordancia con
la invención, un compuesto de la fórmula I, puede administrarse,
bien ya sea previamente al inicio de la inflamación (de tal forma
que se suprima cualquier inflamación anticipada), o bien ya sea
después del inicio de la inflamación.
Los nuevos compuestos de la fórmula I, pueden
administrarse, según la presente invención, en dosis individuales o
en dosis divididas, mediante las rutas oral, parenteral, ó tópica.
Una dosificación oral apropiada, para un compuesto de la fórmula I,
sería la correspondiente a una cantidad comprendida dentro unos
márgenes que van de 0,1 mg a 10 g, por día. En formulaciones
parenterales, una dosificación apropiada, podría contener una
cantidad que va de 0,1 a 250 mg de los citados compuestos, mientras
que, para la administración tópica, la formulaciones que contienen
de un 0,01 a un 1% de ingrediente activo, son las que se prefieren.
Debería entenderse, no obstante, el hecho de que, la administración
de la dosificación, de paciente a paciente, variará, y que, la
dosificación, para cualquier paciente particular, dependerá de
juicio del médico, el cual utilizará, como criterio para fijar una
dosificación apropiada, la corpulencia y la condición del paciente,
así como también la respuesta al fármaco, por parte del
paciente.
Cuando los compuestos de la presente invención,
deben administrarse por vía oral, éstos pueden administrarse como
medicamentos, en la forma de preparaciones farmacéuticas, las cuales
lo contengan, en asociación con un material vehículo o portador
farmacéuticamente compatible. Tal tipo de material portador o
vehículo, puede ser un vehículo o portador orgánico o inorgánico,
apropiado para la administración oral. Los ejemplos para tales
tipos de materiales portadores o vehículos, son los consistentes en
agua, gelatina, talco, almidón, estearato magnésico, goma arábica,
aceites vegetales, polialquilenglicoles, gel fundamental de
petróleo, y por el estilo.
Las preparaciones farmacéuticas, pueden
prepararse de una forma convencional, y las formas acabadas de
dosificación, pueden ser las correspondientes a formas sólidas de
dosificación, como por ejemplo, tabletas, grageas, cápsulas y por
el estilo, o las correspondientes a formas líquidas de dosificación,
como por ejemplo, soluciones, suspensiones, emulsiones, y por el
estilo. Las preparaciones farmacéuticas, pueden someterse a
operaciones convencionales farmacéuticas, tales como la
esterilización. Adicionalmente, además, las preparaciones
farmacéuticas, pueden contener adyuvantes convencionales, tales
como los consistentes en conservantes, estabilizantes,
emulsionantes, mejoradores del sabor, agentes humectantes,
tampones, sales para variar la presión osmótica, y por el estilo.
El soporte o vehículo sólido que puede utilizarse, incluye, por
ejemplo, al almidón, la lactosa, el manitol, la metilcelulosa, la
celulosa microcristalina, el talco, la sílice, el fosfato cálcico
dibásico, y polímeros de alto peso molecular (tales como el
polialquilenglicol).
Para uso parenteral, un compuesto de la fórmula
I, puede administrarse en una solución, suspensión o emulsión,
acuosa o no acuosa, en un aceite farmacéuticamente aceptable, o una
mezcla de líquidos, los cuales pueden contener agentes
bacteriostáticos, antioxidantes, conservantes, tampones u otros
solutos para convertir a la solución en isotónica con la sangre,
agentes espesantes, agentes de suspensión, u otros aditivos
farmacéuticamente aceptables. Los aditivos de este tipo, incluyen,
por ejemplo, a los tampones de tartrato, citrato y acetato, etanol,
propilenglicol, polietilenglicol, formadores de complejos (tales
como EDTA), antioxidantes (tales como el bisulfito sódico,
metabisulfito sódico, y ácido ascórbico), polímeros de alto peso
molecular (tales como los óxidos de polietileno líquidos) para la
regulación de la viscosidad, y derivados de polietileno de
anhídridos de sorbitol. Pueden también añadirse conservantes, en
caso necesario, tales como el ácido benzóico, metil- ó
propil-parabeno, cloruro de benzalconio, y otros
compuestos de amonio cuaternario.
Los compuestos de la presente invención, pueden
también administrarse como soluciones para aplicaciones nasales, y
pueden contener, adicionalmente a los compuestos de la presente
invención, apropiados tampones, ajustadores de tonicidad,
conservantes microbianos, antioxidantes y agentes incrementantes de
la viscosidad, en un vehículo acuoso. Los ejemplos de estos agentes
utilizados para incrementar la viscosidad, son el alcohol de
polivinilo, los derivados de la celulosa, la polivinilpirrolidona,
los polisorbatos o la glicerina. Los conservantes microbianos
añadidos, pueden incluir al cloruro de benzalconio, timerosal,
cloro-butanol ó alcohol de feniletilo.
Adicionalmente, además, los compuestos
proporcionados por la invención, pueden administrarse mediante
supositorios.
Los compuestos de la fórmula I, pueden
formularse para la administración terapéutica, en una gran cantidad
de formas. Las descripciones de varias formulaciones a título de
ejemplo, se proporcionan abajo, a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la fórmula I, se mezcla, para su
conversión en una mezcla en polvo, con materiales excipientes
previamente mezclados, tal y como se identifican anteriormente,
arriba, con la excepción del lubricante. A continuación, se procede
a añadir y mezclar el lubricante y, la mezcla resultante, se
comprime para su conversión en tabletas, o se carga en cápsulas de
gelatina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales excipientes, se mezclan y, a
continuación, se añaden a uno de los compuestos de la fórmula I, en
un volumen tal como sea necesario para la disolución. Se continúa
con el mezclado, hasta que la solución sea clara. Se procede, a
continuación, a filtrar la solución, en viales apropiados o
ampollas, y se esteriliza mediante proceso en autoclave.
Los materiales excipientes, se mezclan con agua
y, a continuación, se añade uno de los compuestos de la fórmula I,
y se continúa con el mezclado, hasta que la suspensión es homogénea.
Se procede, a continuación, a transferir la suspensión al interior
de los viales o ampollas apropiados.
Claims (13)
1. Un compuesto de la fórmula I
en
donde,
A^{1}, A^{2} y A^{3}, son cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a las otras,
=N- ó =CH-;
D, es =N-, =CR^{1}-, =CSO_{2}R^{1}-,
=CSOR^{1}-, =CSR^{1}-, =COR^{1}-, =CCOR^{1}-, ó
=CNHR^{1}-,
en donde, R^{1}, es:
(A) un átomo de hidrógeno,
(B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6
átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con:
(i) halógeno,
(ii) oxo,
(iii) arilo, el cual se selecciona de entre la
clase consistente en fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo,
piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo,
triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo,
indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo,
benzo(b)tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo,
benzimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo,
quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo,
naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo,
en donde, uno o más átomos de hidrógeno del
citado grupo arilo, pueden encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazados con:
(a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
(b) -COOH,
(c) -SO_{2}OH,
(d) -PO(OH)_{2},
(e) un grupo de la formula -COOR^{8}, en
donde, R^{8}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(f) un grupo de la fórmula -NR^{9}R^{10}, en
donde, R^{9} y R^{10}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en donde, R^{9} y
R^{10}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forman un anillo heterocíclico,
(g) un grupo de la fórmula -CONR^{11}R^{12},
en donde, R^{11} y R^{12} son, cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de de carbono, ó cicloalquilo de 3 a 6
átomos de carbono, o en donde, R^{11} y R^{12}, constituyen un
puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el
cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas,
forma un anillo heterocíclico,
(h) un grupo de la fórmula -OR^{13}, en donde,
R^{13}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo arilo ó acilo de 1 a
7 átomos de carbono,
(i) un grupo de la fórmula -SR^{14}, en donde,
R^{14}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo ó acilo de 1
a 7 átomos de carbono,
(j) ciano, ó
(k) un grupo amidino de la fórmula
en donde, R^{15}, R^{16} y
R^{17} son, cada una de ellas, de una forma independiente la una
con respecto a las otras, un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, y en donde, dos de entre las R^{15}, R^{16}
y R^{17}, pueden adicionalmente constituir un puente de
hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo o átomos de de nitrógeno situados entre
éstas, forma un anillo
heterocíclico,
(iv) un grupo de la formula -COOR^{18}, en
donde, R^{18}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
(v) ciano,
(vi) un grupo de la fórmula
-CONR^{19}R^{20}, en donde, R^{19} y R^{20}, son cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un
átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en donde, R^{19} y
R^{20}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(vii) un grupo de la formula -OR^{21}, en
donde, R^{21}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o
acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
(viii) un grupo de la formula -SR^{22}, en
donde, R^{22}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o
acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
(ix) un grupo de la formula -NR^{23}R^{24},
en donde, R^{23} y R^{24} son, de una forma independiente la
una con respecto a la otra,
(a) un átomo de hidrógeno,
(b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
(c) un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{m}COOH, en donde, m, es 0, 1 ó 2, ó
(d) un grupo de la formula
-(CH_{2})_{n}COOR^{25}, en donde, n, es 0, 1 ó 2, en
donde, R^{25}, es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos
de carbono,
o en donde, R^{23} y R^{24}, constituyen un
puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el
cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas,
forma un anillo heterocíclico, ó
(x) un grupo cuaternario de la fórmula
en donde, R^{26}, R^{27} y
R^{28} son, cada una de ellas, de una forma independiente la una
con respecto a las otras, un grupo alquilo ramificado o no
ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y, Q^{-}, es un
contra-ión de cloro, bromo, o
yodo,
(C) un grupo de ácido carboxílico, ramificado o
no ramificado, de 3 a 6 átomos de carbono,
(D) un grupo de ácido fosfónico, ramificado o no
ramificado, de 2 a 6 átomos de carbono,
(E) un grupo de ácido sulfónico, ramificado o no
ramificado, de 2 a 6 átomos de carbono,
(F) un grupo amidino de la fórmula
en donde, r, es 2, 3, 4, 5 ó 6,
y
R^{29}, R^{30} y R^{31} son, cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a las otras,
un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en
donde, dos de entre las R^{29}, R^{30} y R^{31}, pueden
adicionalmente constituir un puente de hidrocarburo saturado de 3 a
5 átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo o átomos
de de nitrógeno situados entre éstas, forma un anillo
heterocíclico,
(G) un grupo guanidino de la fórmula
en donde, s, es 2, 3, 4, 5 ó 6,
y
R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} son,
cada una de ellas, de una forma independiente la una con respecto a
las otras, un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono, y en donde, dos de entre las R^{32}, R^{33}, R^{34}
y R^{35}, pueden adicionalmente constituir un puente de
hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo o átomos de de nitrógeno situados entre
éstas, forma un anillo heterocíclico,
(H) arilo, el cual se selecciona de entre la
clase consistente en fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo,
pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo,
isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo,
tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo,
isoindolilo, benzo[b]furanilo,
benzo(b)tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo,
benzimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo,
quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo,
naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo,
en donde, uno o más átomos de hidrógeno del
citado grupo arilo, pueden encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazados con:
(i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
(ii) -COOH,
(iii) -SO_{2}OH,
(iv) -PO(OH)_{2},
(v) un grupo de la formula -COOR^{36}, en
donde, R^{36}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(vi) un grupo de la fórmula -NR^{37}R^{38},
en donde, R^{37} y R^{38}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en donde, R^{37} y
R^{38}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forman un anillo heterocíclico,
(vii) un grupo de la fórmula
-CONR^{39}R^{40}, en donde, R^{39} y R^{40} son, cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un
átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de de carbono, ó
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en donde, R^{39} y
R^{40}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(viii) un grupo de la fórmula -OR^{41}, en
donde, R^{41}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo arilo ó acilo
de 1 a 7 átomos de carbono,
(ix) un grupo de la fórmula -SR^{42}, en
donde, R^{42}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo ó
acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
(x) ciano, ó
(xi) un grupo amidino de la fórmula
en donde, R^{43}, R^{44} y
R^{45} son, cada una de ellas, de una forma independiente la una
con respecto a las otras, un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, y en donde, dos de entre las R^{43}, R^{44}
y R^{45}, pueden adicionalmente constituir un puente de
hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo o átomos de de nitrógeno situados entre
éstas, forma un anillo
heterocíclico,
(I) un grupo de la fórmula -NR^{46}R^{47},
en donde, R^{46} y R^{47}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en donde R^{46} y
R^{47}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(J) una porción morfolinilo, ó
(K) halógeno;
X, es un átomo de oxígeno o de azufre;
R^{3}, es:
(A) un átomo de hidrógeno, o
(B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, en
donde, el citado grupo alquilo o cicloalquilo, puede encontrarse
opcionalmente sustituido con:
(i) un grupo de la formula -OR^{48}, en donde,
R^{48}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1
a 7 átomos de carbono, o
(ii) un grupo de la formula -NR^{49}R^{50},
en donde, R^{49} y R^{50} son, de una forma independiente la
una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 2
átomos de carbono, o acilo de 1 a 2 átomos de carbono;
R^{4}, es un grupo de la fórmula
-(CR^{51}R^{52})_{x}(CR^{53}R^{54})_{y}R^{55},
en donde;
x e y, son, cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, 0 ó 1;
R^{51}, R^{52} y R^{53}, son cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a las
otras:
(A) un átomo de hidrógeno,
(B) un grupo de la fórmula -OR^{56}, en donde,
R^{56}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo ó acilo, de
1 a 7 átomos de carbono, o
(C) alquilo ramificado o no ramificado, de 1 a 3
átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
R^{54} es:
(A) un grupo de la fórmula R^{57},
en donde, R^{57}, se define de una forma
similar a R^{1}, anteriormente, arriba, o
(B) un grupo de la fórmula -OR^{58}, en donde,
R^{58}, se define de una forma similar a R^{1}, anteriormente,
arriba;
R^{55} es:
arilo, el cual se selecciona de entre la clase
consistente en fenilo, 2-naftilo, 2-, 3-, 5- ó
6-indolilo, 2- ó 3-tiofenilo, 2-,
3- ó 4-piridilo, 2-, 4- ó
5-pirimidinilo, 2-, ó 3-furilo, 1-,
2- ó 3-pirrolilo, 2-, 4-, ó
5-oxazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo,
1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 3-, 4- ó
5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- ó
5-imidazolilo, 3-, 4- ó
5-isotiazolilo, 4- ó 5-oxadiazolilo,
1-, 4- ó 5-triazolilo,
2-tiadiazolilo, 3-, ó
4-piridazinilo, 2-pirazinilo,
2-triazinilo, 2-, 3-, 6- ó
7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- ó
6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- ó
6-benzo[b]furanilo, 2-, 3-, 5- ó
6-benzo(b)tiofenilo, 3-, 5- ó
6-indazolilo, 2-, 5- ó
6-benzotiazolilo, 2-, 5- ó
6-benzimidazolilo, 2-, 3-, 6- ó
7-quinolinilo, 3-, 6- ó
7-isoquinolinilo, 2- u 8-purinilo,
2-, 3-, 7- u 8-quinolizinilo, 3-, 6- ó
7-cinolinilo, 6- ó 7-ftalaninilo,
2-, 3-, 6- ó 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- ó
7-naftiridinilo, 2-, 6- ó
7-pteridinilo y 2-, 6- ó
7-quinazolinilo,
en donde, uno o más átomos de hidrógeno del
citado grupo arilo, pueden encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazados con:
(A) R^{59}, el cual es arilo, el cual se
selecciona de entre la clase consistente en fenilo,
2-naftilo, 2-, 3-, 5- ó 6-indolilo,
2- ó 3-tiofenilo, 2-, 3- ó
4-piridilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo,
2-, ó 3-furilo, 1-, 2- ó
3-pirrolilo, 2-, 4-, ó 5-oxazolilo,
2-, 4- ó 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- ó
5-pirazolilo, 3-, 4- ó
5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- ó
5-imidazolilo, 3-, 4- ó
5-isotiazolilo, 4- ó 5-oxadiazolilo,
1-, 4- ó 5-triazolilo,
2-tiadiazolilo, 3-, ó
4-piridazinilo, 2-pirazinilo,
2-triazinilo, 2-, 3-, 6- ó
7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- ó
6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- ó
6-benzo[b]furanilo, 2-, 3-, 5- ó
6-benzo(b)tiofenilo, 3-, 5- ó
6-indazolilo, 2-, 5- ó
6-benzotiazolilo, 2-, 5- ó
6-benzimidazolilo, 2-, 3-, 6- ó
7-quinolinilo, 3-, 6- ó
7-isoquinolinilo, 2- u 8-purinilo,
2-, 3-, 7- u 8-quinolizinilo, 3-, 6- ó
7-cinolinilo, 6- ó 7-ftalaninilo,
2-, 3-, 6- ó 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- ó
7-naftiridinilo, 2-, 6- ó
7-pteridinilo y 2-, 6- ó
7-quinazolinilo,
en donde, uno o más átomos de hidrógeno del
citado grupo arilo, pueden encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazados con:
(i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
poli-sustituido con halógeno u oxo,
(ii) un grupo de la fórmula -COOR^{60}, en
donde, R^{60}, es un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 5
átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(iii) un grupo de la fórmula
-CONR^{61}R^{62}, en donde, R^{61} y R^{62}, son cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un
átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ó acilo de 1 a 7
átomos de carbono, o en donde, R^{61} y R^{62}, constituyen un
puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el
cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas,
forma un anillo heterocíclico,
(iv) un grupo de la fórmula
-CONR^{63}R^{64}, en donde, R^{63} y R^{64}, son cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un
átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en donde,
R^{63} y R^{64}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado
de 3 a 5 átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de
nitrógeno situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(v) un grupo de la fórmula -OR^{65}, en donde,
R^{65}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo,
fluoroalquilo ó acilo, de 1 a 7 átomos de carbono,
(vi) un grupo de la fórmula -OR^{66}, en
donde, R^{66}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo,
fluoroalquilo ó acilo, de 1 a 7 átomos de carbono,
(vii) ciano,
(viii) nitro, ó
(ix) halógeno,
(B) metilo, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con átomos de flúor y, adicionalmente, puede
encontrarse monosustituido con R^{59},
(C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con halógeno u oxo,
(D) un grupo de la fórmula -COOR^{67}, en
donde R^{67}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(E) un grupo de la fórmula -NR^{68}R^{69},
en donde, R^{68} y R^{69}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de
3 a 6 átomos de carbono, ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en
donde, R^{68} y R^{69}, constituyen un puente de hidrocarburo
saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el
átomo de nitrógeno situado entre éstas, forma un anillo
heterocíclico, y en donde, R^{68} y R^{69}, pueden
adicionalmente ser el grupo R^{59},
(F) un grupo de la fórmula -CONR^{70}R^{71},
en donde R^{70} y R^{71} son, cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo ó fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo
de 3 a 6 átomos de carbono, o en donde, R^{70} y R^{71},
constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de
carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado
entre éstas, forma un anillo heterocíclico, y en donde, R^{70} y
R^{71}, pueden adicionalmente ser el grupo R^{59},
(G) un grupo de la fórmula -COR^{72}, en donde
R^{72}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo
ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono ó R^{59},
(H) un grupo de la fórmula -OR^{73}, en donde
R^{73}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo
ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono ó R^{59},
(I) un grupo de la fórmula -SR^{74}, en donde
R^{74}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo
ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono ó R^{59},
(J) ciano,
(K) nitro, o
(L) halógeno;
R^{5}, es Cl ó trifluorometilo;
Z, es =N- ó =CR^{6}
en donde, R^{6}, es un átomo de hidrógeno,
flúor, cloro, bromo ó yodo, metilo ó trifluorometilo; y,
R^{7}, es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro,
bromo ó yodo, metilo, nitro ó trifluorometilo, con la condición de
que, cuando Z es N ó =CH-, R^{7}, es cloro ó trifluorometilo;
y sales farmacéuticamente
aceptables de
éstos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en
donde, todos los sustituyentes, son tal y como se ha definido en la
reivindicación 1, pero,
R^{55} es:
arilo, el cual se selecciona de entre la clase
consistente en fenilo, 2-naftilo, 2-, 3-, 5- ó
6-indolilo, 2- ó 3-tiofenilo, 2-,
3- ó 4-piridilo, 2-, 4- ó
5-pirimidinilo, 2-, ó 3-furilo, 1-,
2- ó 3-pirrolilo, 2-, 4-, ó
5-oxazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo,
1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 3-, 4- ó
5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- ó
5-imidazolilo, 3-, 4- ó
5-isotiazolilo, 4- ó 5-oxadiazolilo,
1-, 4- ó 5-triazolilo,
2-tiadiazolilo, 3-, ó
4-piridazinilo, 2-pirazinilo,
2-triazinilo, 2-, 3-, 6- ó
7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- ó
6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- ó
6-benzo[b]furanilo, 2-, 3-, 5- ó
6-benzo(b)tiofenilo, 3-, 5- ó
6-indazolilo, 2-, 5- ó
6-benzotiazolilo, 2-, 5- ó
6-benzimidazolilo, 2-, 3-, 6- ó
7-quinolinilo, 3-, 6- ó
7-isoquinolinilo, 2- u 8-purinilo,
2-, 3-, 7- u 8-quinolizinilo, 3-, 6- ó
7-cinolinilo, 6- ó 7-ftalaninilo,
2-, 3-, 6- ó 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- ó
7-naftiridinilo, 2-, 6- ó
7-pteridinilo y 2-, 6- ó
7-quinazolinilo,
en donde, uno o más átomos de hidrógeno del
citado grupo arilo, pueden encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazados con:
(A) R^{59}, el cual es arilo, el cual se
selecciona de entre la clase consistente en fenilo,
2-naftilo, 2-, 3-, 5- ó 6-indolilo,
2- ó 3-tiofenilo, 2-, 3- ó
4-piridilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo,
2-, ó 3-furilo, 1-, 2- ó
3-pirrolilo, 2-, 4-, ó 5-oxazolilo,
2-, 4- ó 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- ó
5-pirazolilo, 3-, 4- ó
5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- ó
5-imidazolilo, 3-, 4- ó
5-isotiazolilo, 4- ó 5-oxadiazolilo,
1-, 4- ó 5-triazolilo,
2-tiadiazolilo, 3-, ó
4-piridazinilo, 2-pirazinilo,
2-triazinilo, 2-, 3-, 6- ó
7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- ó
6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- ó
6-benzo[b]furanilo, 2-, 3-, 5- ó
6-benzo(b)tiofenilo, 3-, 5- ó
6-indazolilo, 2-, 5- ó
6-benzotiazolilo, 2-, 5- ó
6-benzimidazolilo, 2-, 3-, 6- ó
7-quinolinilo, 3-, 6- ó
7-isoquinolinilo, 2- u 8-purinilo,
2-, 3-, 7- u 8-quinolizinilo, 3-, 6- ó
7-cinolinilo, 6- ó 7-ftalaninilo,
2-, 3-, 6- ó 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- ó
7-naftiridinilo, 2-, 6- ó
7-pteridinilo y 2-, 6- ó
7-quinazolinilo,
\newpage
en donde, uno o más átomos de hidrógeno del
citado grupo arilo, pueden encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazados con:
(i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
poli-sustituido con halógeno u oxo,
(ii) ciano,
(iii) nitro, ó
(iv) halógeno,
(B) metilo, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con átomos de flúor y, adicionalmente, puede
encontrarse monosustituido con R^{59},
(C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con halógeno u oxo,
(D) un grupo de la fórmula -COOR^{67}, en
donde R^{67}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(E) un grupo de la fórmula -NR^{68}R^{69},
en donde, R^{68} y R^{69}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de
3 a 6 átomos de carbono, ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en
donde, R^{68} y R^{69}, constituyen un puente de hidrocarburo
saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el
átomo de nitrógeno situado entre éstas, forma un anillo
heterocíclico, y en donde, R^{68} y R^{69}, pueden
adicionalmente ser el grupo R^{59},
(F) un grupo de la fórmula -CONR^{70}R^{71},
en donde R^{70} y R^{71} son, cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo ó fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó clicloalquilo
de 3 a 6 átomos de carbono, o en donde, R^{70} y R^{71},
constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de
carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado
entre éstas, forma un anillo heterocíclico, y en donde, R^{70} y
R^{71}, pueden adicionalmente ser el grupo R^{59},
(G) un grupo de la fórmula -COR^{72}, en donde
R^{72}, es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado,
cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, ó R^{59},
(H) un grupo de la fórmula -OR^{73}, en donde
R^{73}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo
ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono ó R^{59},
(I) un grupo de la fórmula -SR^{74}, en donde
R^{74}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo
ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono ó R^{59},
(J) ciano,
(K) nitro, o
(L) halógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en
donde, todos los sustituyentes, son tal y como se ha definido en la
reivindicación 2, pero,
D, es =N-, =CR^{1}-, =COR^{1}-,
=CCOR^{1}-, ó =CSO_{2}R^{1}-,
en donde, R^{1}, es:
(A) un átomo de hidrógeno,
(B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6
átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con:
(i) oxo,
(ii) fenilo,
en donde, uno o más átomos de hidrógeno del
citado grupo fenilo, puede encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazado con:
(a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
(b) -COOH,
(c) -SO_{2}OH,
(d) -PO(OH)_{2},
(e) un grupo de la formula -COOR^{8}, en
donde, R^{8}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(f) un grupo de la fórmula -NR^{9}R^{10}, en
donde, R^{9} y R^{10}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en donde, R^{9} y
R^{10}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forman un anillo heterocíclico,
(g) un grupo de la fórmula -CONR^{11}R^{12},
en donde, R^{11} y R^{12} son, cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de de carbono, ó cicloalquilo de 3 a 6
átomos de carbono, o en donde, R^{11} y R^{12}, constituyen un
puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el
cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas,
forma un anillo heterocíclico,
(h) un grupo de la fórmula -OR^{13}, en donde,
R^{13}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo arilo ó acilo de 1 a
7 átomos de carbono,
(i) un grupo de la fórmula -SR^{14}, en donde,
R^{14}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo ó acilo de 1
a 7 átomos de carbono,
(j) ciano, ó
(k) un grupo amidino de la fórmula
en donde, R^{15}, R^{16} y
R^{17} son, cada una de ellas, de una forma independiente la una
con respecto a las otras, un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, y en donde, dos de entre las R^{15}, R^{16}
y R^{17}, pueden adicionalmente constituir un puente de
hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo o átomos de de nitrógeno situados entre
éstas, forma un anillo
heterocíclico,
(iii) un grupo de la formula -COOR^{18}, en
donde, R^{18}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
(iv) un grupo de la fórmula
-CONR^{19}R^{20}, en donde, R^{19} y R^{20}, son cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un
átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en donde, R^{19} y
R^{20}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(v) un grupo de la formula -OR^{21}, en donde,
R^{21}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1
a 7 átomos de carbono,
(vi) un grupo de la formula -NR^{23}R^{24},
en donde, R^{23} y R^{24} son, de una forma independiente la
una con respecto a la otra,
(a) un átomo de hidrógeno,
(b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
(c) un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{m}COOH, en donde, m, es 0, 1 ó 2, ó
(d) un grupo de la formula
-(CH_{2})_{n}COOR^{25}, en donde, n, es 0, 1 ó 2, en
donde, R^{25}, es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos
de carbono,
o en donde, R^{23} y R^{24}, constituyen un
puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el
cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas,
forma un anillo heterocíclico, ó
(vii) un grupo cuaternario de la fórmula
en donde, R^{26}, R^{27} y
R^{28} son, cada una de ellas, de una forma independiente la una
con respecto a las otras, un grupo alquilo ramificado o no
ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y, Q^{-}, es un
contra-ión de cloro, bromo, o
yodo,
(C) un grupo de ácido carboxílico, ramificado o
no ramificado, de 3 a 6 átomos de carbono,
(D) un grupo de ácido fosfónico, ramificado o no
ramificado, de 2 a 6 átomos de carbono,
(E) un grupo de ácido sulfónico, ramificado o no
ramificado, de 2 a 6 átomos de carbono,
(F) un grupo amidino de la fórmula
en donde, r, es 2, 3, 4, 5 ó 6,
y
R^{29}, R^{30} y R^{31} son, cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a las otras,
un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en
donde, dos de entre las R^{29}, R^{30} y R^{31}, pueden
adicionalmente constituir un puente de hidrocarburo saturado de 3 a
5 átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo o átomos
de de nitrógeno situados entre éstas, forma un anillo
heterocíclico,
(G) un grupo guanidino de la fórmula
en donde, s, es 2, 3, 4, 5 ó 6,
y
R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} son,
cada una de ellas, de una forma independiente la una con respecto a
las otras, un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono, y en donde, dos de entre las R^{32}, R^{33}, R^{34}
y R^{35}, pueden adicionalmente constituir un puente de
hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo o átomos de de nitrógeno situados entre
éstas, forma un anillo heterocíclico,
(H) fenilo,
en donde, uno o más átomos de hidrógeno del
citado grupo fenilo, puede encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazado con:
(i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
(ii) -COOH,
(iii) -SO_{2}OH,
(iv) -PO(OH)_{2},
(v) un grupo de la formula -COOR^{36}, en
donde, R^{36}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(vi) un grupo de la fórmula -NR^{37}R^{38},
en donde, R^{37} y R^{38}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en donde, R^{37} y
R^{38}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forman un anillo heterocíclico,
(vii) un grupo de la fórmula
-CONR^{39}R^{40}, en donde, R^{39} y R^{40} son, cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un
átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de de carbono, ó
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en donde, R^{39} y
R^{40}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(viii) un grupo de la fórmula -OR^{41}, en
donde, R^{41}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo arilo ó acilo
de 1 a 7 átomos de carbono,
(ix) un grupo de la fórmula -SR^{42}, en
donde, R^{42}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo ó
acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
(x) ciano, ó
(xi) un grupo amidino de la fórmula
en donde, R^{43}, R^{44} y
R^{45} son, cada una de ellas, de una forma independiente la una
con respecto a las otras, un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3
átomos de carbono, y en donde, dos de entre las R^{43}, R^{44}
y R^{45}, pueden adicionalmente constituir un puente de
hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo o átomos de de nitrógeno situados entre
éstas, forma un anillo
heterocíclico,
(I) un grupo de la fórmula -NR^{46}R^{47},
en donde, R^{46} y R^{47}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en donde R^{46} y
R^{47}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(J) una porción morfolinilo, ó
(K) halógeno;
X, es un átomo de oxígeno;
R^{3}, es:
(A) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono;
R^{4}, es un grupo de la fórmula
-CH_{2}R^{55}, en donde,
R^{55}, es:
fenilo,
en donde, uno o más de los átomos de hidrógeno
en las posiciones 3 y 4 del citado grupo fenilo, pueden encontrarse
opcionalmente e independientemente reemplazadas con:
(A) R^{59}, el cual es arilo que se selecciona
de entre la clase consistente en fenilo, 2-, 3- ó
4-piridilo, ó 2-, 4- ó
5-pirimidinilo, en donde, uno o más de los átomos de
hidrógeno del citado grupo arilo, puede encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazado con:
(i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con halógeno u oxo,
(ii) ciano,
(iii) nitro, ó
(iv) halógeno,
(B) metilo,
(C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6
átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con halógeno u oxo,
(D) un grupo de la fórmula -COOR^{67}, en
donde R^{67}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
(E) un grupo de la fórmula -COR^{72}, en donde
R^{72}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, lineal o
ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos
de carbono ó R^{59},
(F) un grupo de la fórmula -OR^{73}, en donde
R^{73}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo
ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono ó R^{59},
(G) un grupo de la fórmula -SR^{74}, en donde
R^{74}, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo
ó acilo de 1 a 7 átomos de carbono ó R^{59},
(H) ciano,
(I) nitro, o
(J) halógeno;
R^{5}, es Cl;
Z, es =CH-; y
R^{7}, es Cl.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en
donde, todos los sustituyentes, son tal y como se ha definido en la
reivindicación 3, pero,
A^{1}, A^{2} y A^{3}, son cada una de
ellas, =CH-;
D, es =CR^{1}-, =COR^{1}-, =CCOR^{1}-, ó
=CSO_{2}R^{1}-.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en
donde, todos los sustituyentes, son tal y como se ha definido en la
reivindicación 4, pero,
A^{1}, A^{2} y A^{3}, son cada una de
ellas, =CH-;
D, es =CCOR^{1}-, ó =CSO_{2}R^{1}-,
R^{1}, es:
(A) un átomo de hidrógeno,
(B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6
átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con:
(i) oxo,
(ii) un grupo de la formula -COOR^{18}, en
donde, R^{18}, es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de
carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
(iii) un grupo de la fórmula
-CONR^{19}R^{20}, en donde, R^{19} y R^{20}, son cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un
átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en donde, R^{19} y
R^{20}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(iv) un grupo de la formula -OR^{21}, en
donde, R^{21}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o
acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
(v) un grupo de la formula -NR^{23}R^{24},
en donde, R^{23} y R^{24} son, de una forma independiente la
una con respecto a la otra,
(a) un átomo de hidrógeno,
(b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
(c) un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{m}COOH, en donde, m, es 0, 1 ó 2, ó
(d) un grupo de la formula
-(CH_{2})_{n}COOR^{25}, en donde, n, es 0, 1 ó 2, en
donde, R^{25}, es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos
de carbono,
o en donde, R^{23} y R^{24}, constituyen un
puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el
cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas,
forma un anillo heterocíclico, ó
(vi) un grupo cuaternario de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{26}, R^{27} y
R^{28} son, cada una de ellas, de una forma independiente la una
con respecto a las otras, un grupo alquilo ramificado o no
ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y, Q^{-}, es un
contra-ión de cloro, bromo, o
yodo,
(C) un grupo de ácido carboxílico, ramificado o
no ramificado, de 3 a 6 átomos de carbono,
(D) un grupo de ácido fosfónico, ramificado o no
ramificado, de 2 a 6 átomos de carbono,
(E) un grupo de ácido sulfónico, ramificado o no
ramificado, de 2 a 6 átomos de carbono,
(F) un grupo amidino de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, r, es 2, 3, 4, 5 ó 6,
y
R^{29}, R^{30} y R^{31} son, cada una de
ellas, de una forma independiente la una con respecto a las otras,
un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en
donde, dos de entre las R^{29}, R^{30} y R^{31}, pueden
adicionalmente constituir un puente de hidrocarburo saturado de 3 a
5 átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo o átomos
de de nitrógeno situados entre éstas, forma un anillo
heterocíclico,
(G) un grupo guanidino de la fórmula
en donde, s, es 2, 3, 4, 5 ó 6,
y
R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} son,
cada una de ellas, de una forma independiente la una con respecto a
las otras, un átomo de hidrógeno ó alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono, y en donde, dos de entre las R^{32}, R^{33}, R^{34}
y R^{35}, pueden adicionalmente constituir un puente de
hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo o átomos de de nitrógeno situados entre
éstas, forma un anillo heterocíclico,
(H) un grupo de la fórmula -NR^{46}R^{47},
en donde, R^{46} y R^{47}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en donde R^{46} y
R^{47}, constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5
átomos de carbono, el cual, conjuntamente con el átomo de nitrógeno
situado entre éstas, forma un anillo heterocíclico,
(I) una porción morfolinilo, ó
(J) halógeno.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en
donde, todos los sustituyentes, son tal y como se ha definido en la
reivindicación 5, pero,
D, es =CCOR^{1}-, ó =CSO_{2}R^{1}-,
R^{1}, es:
(A) un átomo de hidrógeno,
(B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6
átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, grupo
alquilo o cicloalquilo éste, el cual puede encontrarse mono- ó
polisustituido con un grupo de la fórmula -OR^{21}, en donde,
-OR^{21}, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de
1 a 7 átomos de carbono,
(C) un grupo de la fórmula -NR^{46}R^{47},
en donde, R^{46} y R^{47}, son cada una de ellas, de una forma
independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono, o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o acilo de 1 a 7 átomos
de carbono, o en donde R^{46} y R^{47}, constituyen un puente
de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono, el cual,
conjuntamente con el átomo de nitrógeno situado entre éstas, forma
un anillo heterocíclico,
(D) una porción morfolinilo;
R^{3}, es metilo;
R^{4}, es un grupo de la fórmula
-CH_{2}R^{55}, en donde,
R^{55}, es:
fenilo,
en donde, uno o más de los átomos de hidrógeno
en la posición 4 del citado grupo fenilo, pueden encontrarse
opcionalmente e independientemente reemplazadas con:
(A) R^{59}, el cual es arilo que se selecciona
de entre la clase consistente en fenilo, 3-piridilo,
ó 5-pirimidinilo,
en donde, uno o más de los átomos de hidrógeno
del citado grupo arilo, puede encontrarse opcionalmente e
independientemente reemplazado con:
(i) metilo,
(ii) ciano,
(iii) nitro, ó
(iv) halógeno,
(B) metilo,
(C) ciano,
(D) nitro, ó
(E) halógeno.
7. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo consistente en:
Los compuestos que se facilitan a continuación,
son compuestos representativos de la invención:
3-(4-bromobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-1,3-dihidroindol-2-ona
3-(4-bromobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-1,3-dihidroindol-2-ona
3-bencil-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-1,3-dihidroindol-2-ona
3-(4-bromobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-1-4-hidroxi-3-metil-1,3-dihidroindol-2-ona
3-(4-bromobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-5-fluoro-1,3-dihidroindol-2-ona
ácido
3-(4-bromobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-1,3-dihidroindol-2-ona-6-carboxílico
3-bencil-1-(3,5-diclorofenil)-4-metoxi-1,3-dihidroindol-2-ona
3-(3-bromobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-4-metoxi-1,3-dihidroindol-2-ona
3-(3-bromobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-4-hidroxi-3-metil-1,3-dihidroindol-2-ona
3-bencil-1-(3,5-diclorofenil)-4-hidroxi-1,3-dihidroindol-2-ona
3-bencil-1-(3,5-diclorofenil)-5-metoxi-1,3-dihidroindol-2-ona
3-bencil-1-(3,5-diclorofenil)-5-hidroxi-1,3-dihidroindol-2-ona
3-bencil-1-(3,5-diclorofenil)-1,3-dihidroindol-2-ona
3-bencil-1-(3,5-diclorofenil)-4-hidroxi-3-metil-1,3-dihidroindol-2-ona
3-(4-bromobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-4-hidroxi-1,3-dihidroindol-2-ona
3-(4-bromobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona
3-(4-cianobencil)-1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona.
8. Un compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 1, 2, 3, 4, 6 ó 7, que tiene la estequiometría
absoluta de la fórmula Ia.
9. Uso de un compuesto, tal y como se define
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del síndrome de
la angustia respiratoria en el adulto, shock, toxicidad por
oxígeno, síndrome de lesiones en múltiples órganos secundarias a la
septicemia, síndrome de lesiones en múltiples órganos, secundarias
a trauma, lesión de reperfusión de tejidos, debido a una derivación
o bypass cardiopulmonar, infarto de miocardio, glomerulonefritis
aguda, vasculitis, artritis reactiva, dermatosis con componentes de
inflamación aguda, apoplejía, lesión térmica, hemodiálisis,
leucaféresis, colitis ulcerativa, enterocolitis necrotizante y
síndrome asociado con la transfusión de granulocitos.
10. Uso de un compuesto, tal y como se define
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la psoriasis,
rechazo de trasplantes de órganos/tejidos, injertos versus
reacciones del huésped y enfermedades autoinmunes, incluyendo el
síndrome de Raynauld, tiroiditis autoinmune, dermatitis, esclerosis
múltiple, artritis reumatoidea, diabetes mellitas
insulino-dependiente, uveítis, enfermedad del
intestino inflamado, incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis
ulcerativa, y lupus eritematoso sistémico.
11. Uso de un compuesto, tal y como se define
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del asma.
12. Uso de un compuesto, tal y como se define
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la
psoriasis.
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
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