ES2276134T3 - Derivados de (6,7-dihidro-5h-imidazo(1,2,-a)imidazol-3-sulfonilamino)-propionamida y su uso como inhibidores de la interaccion de moleculas de adhesion celular y leucointegrinas. - Google Patents
Derivados de (6,7-dihidro-5h-imidazo(1,2,-a)imidazol-3-sulfonilamino)-propionamida y su uso como inhibidores de la interaccion de moleculas de adhesion celular y leucointegrinas. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I (Ver fórmula) en que: R 1 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono que está opcionalmente mono- o di-sustituído con restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en: (i) oxo y (ii) morfolino; R 2 y R 3 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en: (A) hidrógeno, y (B) alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo está mono- o di-sustituído con restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en: (i) CONH2 y (ii) OH, o R 2 y R 3 , junto con el átomo de nitrógeno entre ellos, forman un anillo de piperazina; y R 4 es: (A) ciano, (B) pirimidina que está mono- o di-sustituída con NH2 o (C) trifluorometoxi; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de
[6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-sulfonilamino]-propionamida
y su uso como inhibidores de la interacción de moléculas de adhesión
celular y leucointegrinas.
La presente invención se refiere, en general, a
una clase de derivados de
[6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-sulfonilamino]-propionamida,
a la síntesis de estos compuestos, a su uso en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias y a composiciones farmacéuticas que
comprenden estos compuestos.
La investigación de la última década ha ayudado
a aclarar los acontecimientos moleculares que se producen en las
interacciones célula-célula en el cuerpo,
especialmente aquellos acontecimientos implicados en el movimiento y
en la actuación de las células en el sistema inmune. Véase
generalmente, Springer, T. Nature, 1990, 346,
425-434. Las proteínas de la superficie de la célula
y, especialmente, las Moléculas de Adhesión Celular ("CAMs") y
"Leucointegrinas", incluyendo LFA-1,
MAC-1 y gp150,95 (aludidas en la nomenclatura WHO
como CD18/CD11a, CD18/CD11b y CD18/CD11c, respectivamente) han sido
correspondientemente el sujeto de la investigación y desarrollo
farmacéutico, teniendo como objetivo la intervención en los procesos
de extravasación de leucocitos a los lugares dañados y el movimiento
de leucocitos a los distintos objetivos. Por ejemplo, actualmente se
cree que antes de la extravasación de los leucocitos, que es un
componente prioritario de la respuesta inflamatoria, ocurre la
activación de las integrinas constitutivamente expresada sobre los
leucocitos y seguida por una interacción ligando/receptor fuerte
entre las integrinas (por ejemplo, LFA-1) y una o
varias moléculas de adhesión intercelular distintas (ICAMs) llamadas
ICAM-1, ICAM-2,
ICAM-3 o ICAM-4 que están expresadas
sobre superficies celulares endoteliales de los vasos sanguíneos y
sobre otros leucocitos. La interacción de las CAMs con las
Leucointegrinas es una etapa vital en el funcionamiento normal del
sistema inmune. Los procesos inmunes como la presentación de
antígenos, la citotoxicidad mediada por células-T y
la extravasación de leucocitos requieren la adhesión celular medida
por ICAMs que interactúa con las Leucointegrinas. Véase
generalmente, Kishimoto, T. K.; Rothlein; R. R. Adv.
Pharmacol. 1994, 25, 117-138 y Diamond,
M.; Springer, T. Current Biology, 1994, 4,
506-532.
Se ha identificado un grupo de individuos
carentes de la expresión apropiada de Leucointegrinas, una condición
llamada "Deficiencia de la Adhesión de Leucocitos" (Anderson,
D. C.; et al., Fed. Proc. 1985, 44,
2671-2677 y Anderson, D. C.; et al., J.
Infect. Dis. 1985, 152, 668-689). Estos
individuos son incapaces de dar una respuesta(s) inmune y/o
inflamatoria normal debido a una incapacidad de sus células de
adherirse a los sustratos celulares. Estos datos muestran que las
reacciones inmunes se mitigan cuando los linfocitos son incapaces
de adherirse de forma normal debido a la pérdida de moléculas de
adhesión funcional de la familia CD18. En virtud del hecho de que
los pacientes LAD que pierden CD18 no pueden dar una respuesta
inflamatoria, se cree que el antagonismo de las interacciones CD18,
CD11/ICAM también inhibirá una respuesta inflamatoria.
Se ha demostrado que el antagonismo de la
interacción entre los CAMs y las Leucointegrinas pueden realizarla
agentes dirigidos contra cada componente. Específicamente, el
bloqueo de las CAMs, como se muestra en el ejemplo
ICAM-1, o de las Leucointegrinas, como en por
ejemplo LFA-1, por anticuerpos dirigidos contra cada
una o ambas de estas moléculas inhibe efectivamente repuestas
inflamatorias. Los modelos in vitro de respuesta inmune e
inflamatoria inhibida por anticuerpos a las CAMs o a Leucointegrinas
incluye proliferación de linfocitos de mitógenos inducidos o
antígenos, agregación homotípica de linfocitos, citólisis mediada
con células-T y tolerancia inducida de antígenos
específicos. La relevancia de los estudios in vitro se ha
sostenido por los estudios in vivo con anticuerpos dirigidos
contra ICAM-1 o LFA-1. Por ejemplo,
los anticuerpos dirigidos contra LFA-1, pueden
prevenir el rechazo del injerto de tiroides y prolongar la
supervivencia del trasplante de corazón en ratones. (Gorski, A.;
Immunology Today, 1994, 15, 251-255). Es
muy significativo, que los anticuerpos dirigidos contra
ICAM-1 se han mostrado eficaces in vivo como
agentes antiinflamatorios en enfermedades humanas como rechazo al
trasplante renal y artritis reumatoide (Rothlein, R. R.;
Scharschmidt, L., en: Adhesion Molecules; Wegner, C. D., Ed.;
1994, 1-38, Cosimi, C. B.; et al., J.
Immunol. 1990, 144, 4604-4612 y
Kavanaugh, A.; et al., Arthritis Rheum. 1994, 37,
992-1004) y los anticuerpos dirigidos contra
LFA-1 han demostrado efectos inmunosupresores en
transplantes de médula espinal y en la prevención del rechazo
temprano de trasplantes renales (Fischer, A.; et al.,
Lancet, 1989, 2, 1058-1060 y Le Mauff,
B.; et al., Transplantation, 1991, 52,
291-295).
También se ha demostrado que una forma soluble
recombinante de ICAM-1 puede actuar como inhibidor
de la interacción de ICAM-1 con
LFA-1. ICAM-1 soluble actúa como un
antagonista directo de interacciones CD18,
CD11/ICAM-1 sobre las células y muestra actividad
inhibidora en modelos in vitro de respuesta inmune como la
respuesta de linfocitos mezclados humanos, las respuestas de la
célula T citotóxica y la proliferación de células T en los pacientes
diabéticos en respuesta a las células isleta (Becker, J. C.; et
al., J. Immunol. 1993, 151, 7224 y Roep, B. O.;
et al., Lancet, 1994, 343, 1590).
Así, la técnica anterior ha demostrado que las
moléculas de proteína grandes que antagonizan la unión de los CAMs
a las Leucointegrinas tienen potencial terapéutico para mitigar las
respuestas inflamatoria e inmunológica asociadas generalmente con
la patogénesis de muchas enfermedades autoinmunes o inflamatorias.
Sin embargo, las proteínas tienen deficiencias significativas como
agentes terapéuticas, incluida la capacidad de administrarse
oralmente y la inmunorreactividad potencial que limita la utilidad
de estas moléculas para la administración crónica. Además, las
terapias basadas en proteínas son generalmente caras de
realizar.
Por consiguiente, las moléculas pequeñas que
tienen la misma capacidad que las moléculas de proteína grandes
para antagonizar selectiva y directamente la unión de los CAMs a las
Leucointegrinas serán agentes terapéuticos preferibles.
Se han descrito varias moléculas pequeñas en la
bibliografía que afectan a la interacción de las CAMs y las
Leucointegrinas. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. 6.355.664 y el WO
98/39.303 correspondiente muestran un tipo de pequeña molécula, con
un núcleo de hidantoina, que son inhibidores de la interacción de
LFA-1 e ICAM-1. De mayor relevancia
para esta invención es WO 01/07.440 A1, que muestra compuestos que
en lugar de ello tienen un núcleo de
6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol.
Aunque los compuestos que están descritos específicamente en WO
01/07440 A1 tienen un efecto inhibidor más potente sobre la
interacción de CAMs y Leucointegrinas que la de las hidantoinas de
la Patente de EE.UU. 6.355.664 y el WO9.839.303 correspondiente, sin
embargo no son agente terapéuticos ideales porque la velocidad a la
que se metabolizan es demasiado alta.
Por consiguiente, el problema que resolver con
esta invención es encontrar moléculas pequeñas que tengan no sólo
un buen efecto inhibidor sobre la interacción de CAMs y
Leucointegrinas, sino que también se metabolicen a una velocidad
que no sea excesivamente rápida.
La invención es un subconjunto o una selección
de
6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazoles
que se describen genérica, pero no específicamente en WO 01/07.440
A1. Sorprendentemente, los compuestos incluidos dentro de la
invención muestran no sólo un buen efecto inhibidor sobre la
interacción de CAMs y Leucointegrinas sino que se metabolizan mucho
más lentamente que los compuestos descritos específicamente en
WO01/07.440 A1. Los compuestos de la invención resuelven el
problema del metabolismo excesivamente rápido.
La invención comprende compuestos de fórmula
I
en
que:
- R^{1}
- es alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono que está mono o disustituído con restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en:
- (i)
- oxo y
- (ii)
- morfolino;
R^{2} y R^{3} se
seleccionan cada uno, independientemente del grupo que
comprende:
- (A)
- hidrógeno, y
- (B)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono cuyo grupo alquilo está mono o disustituído con restos independientemente seleccionados del grupo que comprende:
- (i)
- CONH_{2} y
- (ii)
- OH,
\newpage
o R^{2} y R^{3} junto con el
átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo de piperazina; y
R^{4}
es:
- (A)
- ciano,
- (B)
- pirimidina que está mono o disustituída con NH_{2} o
- (C)
- trifluorometoxi.
Los compuestos preferidos de la invención son
los de la fórmula I, en la que
- R^{1}
- es un grupo metilo;
R^{2} y R^{3} se seleccionan
cada uno, independientemente del grupo que
comprende:
- (A)
- hidrógeno y
- (B)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono que está mono o disustituído con restos independientemente seleccionados del grupo que comprende:
- (i)
- CONH_{2} y
- (ii)
- OH; y
- R^{4}
- es:
- (A)
- ciano o
- (B)
- trifluorometoxi.
Más preferidos son los compuestos de fórmula I
en la que:
- R^{1}
- es un grupo metilo;
R^{2} y R^{3} se seleccionan
cada uno, independientemente del grupo que consiste
en:
- (A)
- hidrógeno y
- (B)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono que está mono o disustituído con restos independientemente seleccionados del grupo que comprende:
- (i)
- CONH_{2}; y
- (ii)
- OH; y
- R^{4}
- es trifluorometoxi.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula I
tienen al menos dos centros quirales. En un aspecto genérico
preferido finalmente, la invención incluye compuestos de fórmula I
con la estereoquímica absoluta expresada a continuación por la
fórmula I*.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Específicamente preferidos son los compuestos de
fórmula I seleccionados del grupo que comprende:
(S)-2-[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-
sulfonilamino]-propionamida;(BIRT2176XX)
sulfonilamino]-propionamida;(BIRT2176XX)
(S)-2-[(R)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-benzil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imida-
zol-3-sulfonilamino]-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-propionamida; (BIRT2630XX)
zol-3-sulfonilamino]-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-propionamida; (BIRT2630XX)
(S)-2-[(R)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-benzil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imida-
zol-3-sulfonilamino]-propionamida; y (BIRT2584XX)
zol-3-sulfonilamino]-propionamida; y (BIRT2584XX)
(S)-N-carbamoilmetilo-2-[(R)-5-(4-ciano-benzil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-sulfonilamino]-propionamida.
La invención también incluye composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I y al
menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
La invención también incluye los compuestos de
fórmula I para uso como medicamentos, y el uso de los compuestos de
fórmula I para la preparación de composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de la inflamación o un estado inflamatorio en un
paciente. Ejemplos específicos de estados inflamatorios que se
pueden tratar son como se describe en esta memoria.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
por los métodos generales descritos a continuación. Típicamente el
proceso de la reacción puede monitorizarse por cromatografía de capa
fina (TLC) si se desea. Si se desea, los productos e intermediarios
pueden purificarse por cromatografía sobre gel de sílice y/o
recristalización y caracterizarse por una o más de las siguientes
técnicas: NMR, espectroscopía de masa y punto de fusión. Los
materiales de partida y los reactivos están disponibles
comercialmente o pueden prepararlos los expertos en la técnica
utilizando los métodos descritos en la bibliografía química.
Los compuestos de fórmula I pueden preparase a
partir del intermediario II. La síntesis del intermediario II la
explican Wu et al.; solicitud no provisional de EE.UU. Ser.
No. 09/604.312 y Frutos et al. EE.UU. 6.441.183, ambas
incorporadas aquí por referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
El intermediario II puede prepararse por el
procedimiento ilustrado en el Esquema I.
\newpage
Esquema
I
Como se ilustra arriba, el intermediario III se
desprotona con una base apropiada como una
bis(trimetilsilil)amida de litio a aproximadamente
-20ºC a -30ºC y se alquila después con un haluro de bencilo
preferiblemente un bromuro de bencilo (IV) para producir V. La
hidrólisis del grupo de trifluoroacetamida de V, por ejemplo, por
tratamiento con hidróxido de benciltrimetilamonio acuoso al 40% en
dioxano/NaOH al 50%, seguido por el tratamiento con ácido, como HCl,
proporciona VI. El tratamiento de VI con tiocarbonildiimidazol en
presencia de una base como
4-(N,N-dimetilamino)piridina proporciona VII. El
tratamiento de VII con una solución de aminoacetaldehido
dimetilacetal y t-butilhidroperóxido, seguido por el
tratamiento del acetal intermediario con un ácido como ácido
p-toluensulfónico proporciona VIII. La yodación de VIII por
tratamiento con un agente yodador como N-yodosuccinamida
proporciona II.
El método utilizado para la preparación del
intermediario III, el tratamiento de la amida formada a partir de
N-Boc-D-alanina y
3,5-dicloroanilina con ácido trifluoroacético para
extraer el grupo-Boc, seguido por el tratamiento
con pivalaldehido y la acilación de la imidazolodona resultante con
anhídrido trifluoroacético se describe en EE.UU. 6.414.161, citado
antes, y la bibliografía química (N. Yee, Org Lett., 2000,
2, 2781).
La síntesis de los compuestos de fórmula I a
partir del intermediario II se ilustra en el Esquema II.
\newpage
Esquema
II
Como se ilustra arriba, el tratamiento de II con
un reactivo Grignard, como bromuro o cloruro de ciclopentilmagnesio,
seguido de un tratamiento de la sal de magnesio resultante con
SO_{2} y después N-clorosuccinimida proporciona el cloruro
de sulfonilo IX. El tratamiento de IX con la amina deseada (X) en
presencia de una base conveniente como trietilamina, proporciona el
producto deseado de fórmula (I). Los productos intermedios X están
disponibles comercialmente o bien se preparan fácilmente a partir de
materiales de partida disponibles comercialmente por métodos
conocidos en la técnica. El producto inicial de fórmula I puede
además modificarse por métodos conocidos en la técnica para
proporcionar compuestos adicionales de la invención. Se proporcionan
varios ejemplos en la sección de Ejemplos de síntesis.
Los R^{4} deseados sobre compuestos de fórmula
I pueden obtenerse por selección del producto intermedio
adecuadamente sustituido IV en el Esquema I. Alternativamente, el
compuesto intermedio VIII que tiene R^{4} que es Br (VIIIa) puede
convertirse en compuestos intermedios que tienen R^{4} que es CN o
un grupo 5-pirimidilo sustituido como se ilustra en
el Esquema III
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\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
III
Como se ilustra más arriba, el bromuro de arilo
VIIIa se trata con una sal de cianuro, preferiblemente CuCN y se
calienta en un disolvente conveniente como DMF para proporcionar el
producto ciano intermedio VIIIb. El tratamiento de VIIIa con un
éster de boronato de pirimidina como
5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)-pirimidina
en la presencia de un catalizador de paladio como
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)\cdotC_{2}Cl_{2}
(PdCl_{2}(dppf)\cdotC_{2}Cl_{2}) y una base
como carbonato de potasio en un disolvente apropiado (reacción de
Suzuki), por ejemplo dimetoxietano, proporciona el producto
intermedio de pirimidina (VIIIc). Los productos intermedios VIIIb y
VIIIC pueden convertirse en los productos deseados de la fórmula I
por los procedimientos descritos en los Esquemas I y II. La
reacción de Suzuki para convertir R^{4} = Br en R^{4} = a una
pirimidina opcionalmente sustituida puede también llevarse a cabo
sobre un compuesto de fórmula I. La reacción de Suzuki puede
también realizarse de manera inversa. El bromuro VIIIa (o un
compuesto de fórmula I con R^{4} = Br) puede convertirse en un
éster de boronato por ejemplo por tratamiento con
bis(pinacolato)diboro en la presencia de un
catalizador de paladio como PdCl_{2}(dppf) y después
hacerle reaccionar con el deseado bromuro de pirimidilo.
La invención se describe además por los
siguientes ejemplos de síntesis.
Ejemplos de
síntesis
Una solución de
(R)-3-(4-bromo-bencil)-1-(3,5-dicloro-fenil)-3-metil-1H-imidazo[1,2-\alpha]imidazol-2-ona
en THF (0,12 M) se trató con N-iodosuccinimida
(1,05 equiv) y p-toluensulfonato de piridinio) (0,1
equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas,
se diluyó después con EtOAc y se lavó con solución de
Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% y agua. Las capas acuosas combinadas
se extrajeron con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron. El aceite crudo se purificó por cromatografía de gel
de sílice para proporcionar el yoduro deseado.
Una solución del yoduro anterior en THF (0,12 M)
se enfrió a -40ºC y se añadió c-pentilcloruro de
magnesio (1,05 equiv) gota a gota durante 10 minutos. Después de
agitar a -40ºC durante 1 hora, se añadió SO_{2} (g) colocando una
aguja de admisión justo encima de la superficie de la mezcla de
reacción durante 1,5 minuto. La mezcla amarillo brillante se
calentó a -20ºC durante 1 hora y después se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se burbujeó N_{2} (g) a través de la
mezcla durante 20 minutos seguido de concentración y bombeo bajo
alto vacío durante 12 horas. La espuma amarilla resultante se
disolvió en THF (0,1M) y se enfrió a -20ºC y una solución de
N-clorosuccinimida (1,2 equiv) en THF se añadió gota
a gota durante 5 minutos. Después de agitar a -20ºC durante 1 hora
la mezcla se vertió sobre hielo y se extrajo con dos porciones de
EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera
enfriada en hielo, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron
y se concentraron. La purificación por cromatografía de gel de
sílice proporcionó cloruro de
(R)-5-(4-bromo-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-\alpha]imidazol-3-sulfonilo
como un sólido.
A una suspensión de la sal hidrocloruro de
(S)-2-amino-N-(2-hidroxi-etil)-propionamida
(0,53 g, 3,2 mmol, 3 equiv) en 10 ml de DMF se añadió DMAP (4
equiv), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. A esta solución se añadió cloruro de
(R)-5-(4-bromo-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-\alpha]imidazol-3-sulfonilo)
(0,580 mg, 1,06 mmol) en 2 ml de DMF a temperatura ambiente.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la
mezcla se disolvió en EtOAc y se lavó con agua diluida, HCl,
NaHCO_{3}, y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró
y se concentró. La purificación del producto crudo por cromatografía
de gel de sílice dio 0,305 ml del producto deseado.
Una mezcla de
(S)-2-[(R)-5-(4bromo-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-\alpha]imidazol-3-sulfonilamino]-N-(2-hidroxi-etil)-propionamida
(0,310 g, 0473 mmol), bispinacolato)diboro (0,240 g
0,946 mmol) y KOAc (0,140 g, 1,419 mmol) en 29 ml de dioxano se sometieron a reflujo con N_{2} durante 15 minutos. Se añadió PdCl_{2} (dppf) (0,039 g, 0,047 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 36 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró, y el residuo se diluyó con 150 ml de EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar 0,204 g (62%) del boronato.
0,946 mmol) y KOAc (0,140 g, 1,419 mmol) en 29 ml de dioxano se sometieron a reflujo con N_{2} durante 15 minutos. Se añadió PdCl_{2} (dppf) (0,039 g, 0,047 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 36 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró, y el residuo se diluyó con 150 ml de EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar 0,204 g (62%) del boronato.
Una mezcla del boronato anterior (0,204 g, 0,295
mmol),
5-bromo-2-amino-pirimidina
(0,078 g, 0,0443 mmol), y K_{2}CO_{3} (0,122 g, 0,885 mmol) en
8 ml de dimetoxietano y 1,2 ml de agua se sometió a reflujo con
N_{2} durante 20 minutos. PdCl_{2} (dppf) (0,025 g, 0,0030 mmol)
se añadió, y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 2
horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se
diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice y TLC
preparativa para conseguir 0,062 (32%) del compuesto del título
(660,4, M+1): El compuesto siguiente se preparó por procedimientos
análogos a los descritos en el Ejemplo 2:
A una solución de
(R)-3-(4-bromo-bencil)-1-(3,5-dicloro-fenil)-3-metil-1H-imidazo[1,2-\alpha]imidazol-2-ona
(3,0 g, 6,6 mmol) en DMF (60 ml) se añadió Zn(CN_{2})
(0,47 g 4,0 mmol). La solución resultante se desgasificó con una
corriente fuerte de N_{2} durante 2 horas. Se añadieron
Pd_{2}dba_{3} y dppf y la mezcla de reacción se calentó a 120ºC
durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió
en EtOAc, se lavó después con agua y salmuera, después se secó y se
filtró y el residuo se purificó sobre Florisil para conseguir 2,42
g del producto deseado. Este producto se trató después de manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 para producir cloruro de
(R)-5-(4-ciano-bencil-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-\alpha]-imidazol-3-sulfonilo.
Hidrocloruro de L-alaninamida
(0,151 g, 1,209 mmol) se disolvió en DMF anhidra y se añadió DMAP
(0'197 g, 1,612a la solución. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió cloruro de
(R)-5-(4-ciano-bencil-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-\alpha]imidazol-3-sulfonilo
(0,24 g, 0,484 mmol) en DMF anhidro a la mezcla de reacción y se
agitó durante 10 minutos adicionales. La solución de reacción se
diluyó con EtOAc y se lavó con agua, HCl 1N y después agua. La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por
cromatografía de columna de gel de sílice para conseguir 0,211 g del
compuesto del título como un sólido escamoso blanco (M+1,
547.2).
Hidrocloruro de L-alanina
t-butil éster (0,88 g, 4,84 mmol) se disolvió en DMF
anhidra (10 ml) y se añadió DMAP (0,79 g, 6,46 mmol) a la solución.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora
y cloruro de
(R)-5-(4-ciano-bencil-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-\alpha]imidazol-3-sulfonilo
(0,80 g, 1,61 mmol) se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 10 minutos.
La mezcla de reacción se lavó con agua (x3), HCl 1N en NaHCO_{3}
saturado. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. El producto crudo se purificó por columna de
cromatografía de columna de gel de sílice utilizando
C_{2}Cl_{2}-MeOH (98:2) como eluyente para
conseguir 0,94 g de la sulfonamida t-butil éster.
El producto resultante se trató con ácido trifluoroacético (5 ml)
en C_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas.
La solución de reacción se diluyó con C_{2}Cl_{2} y se lavó con
agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se
concentró para conseguir 0,67 g de ácido
(S)-2-[(R)-5-(4-ciano-bencil-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-sulfonilamino]-propiónico
como una espuma blanca.
El ácido carboxílico anterior (0,05 g, 0,091
mmol) se disolvió en DMF anhidro (2ml) y se añadió hexafluorofosfato
de
benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio
(PyBOP) (0,071 g, 0,137 mmol) a la solución de reacción. La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se
añadió hidrocloruro de glicinamida (0,015 g, 0,137 mmol) a la
mezcla seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,039
ml, 0,027 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante otros 15 minutos. La mezcla se diluyó entonces con
EtOAc (10 ml) y se lavó con agua (x2), HCl 1N, NaHCO_{3} saturado
y después agua (x1). La fase orgánica se secó después sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. El producto crudo se purificó por
cromatografía en capa fina preparativa en gel de sílice utilizando
C_{2}Cl_{2}-MeOH (95:5) como eluyente para
conseguir 0,043 del compuesto del título como una espuma blanca
(M+1, 604,2).
\newpage
El compuesto siguiente se hizo por
procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo anterior:
(S)-2-[(R)-5-(4-ciano-bencil-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-\alpha]imidazol-3-sulfonilamino]-N-(2-
hidroxi-2-metil-propil)-propionamida: (M+1, 619)propionamida
hidroxi-2-metil-propil)-propionamida: (M+1, 619)propionamida
El ácido
(S)-2-[(R)-5-(4-ciano-bencil-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-sulfonilamino]-propiónico
(véase ejemplo 14) (0,05 g, 0,091 mmol) se disolvió en DMF anhidra
(2 ml) y se añadió TBTU (0,044 g, 0,137 mmol) a la solución de
reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos y se añadió hidrocloruro de
D-alaninamida (0,017 g, 0,137 mmol) a la mezcla
seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,039 ml,
0,227 mmol) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante otros 15 minutos. La mezcla se diluyó entonces con EtOAc
(10 ml) y se lavó con agua, HCL 1 N, NaHCO_{3} y después agua. La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El
producto crudo se purificó por cromatografía en capa fina
preparativa de gel de sílice para conseguir 0,035 g del compuesto
del título como una espuma blanca (M+1,618.2).
\newpage
Una mezcla de
L-Boc-alanina (0,40 g, 2,11 mmol),
etanolamina (0,15 ml, 2,54 mmol) y HOBt (0,29 g, 2,11 mmol) en
C_{3}CN anhidro (9 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) (0,49 g, 2,54 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante
19 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con
ácido cítrico al 5%. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} y salmuera. La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para
conseguir 0,38 g del producto acoplado como un aceite
incoloro.
incoloro.
El alcohol anterior (0,34 g, 1,45 mmol) se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y se añadió HCl 4N en dioxano
(3 ml) a la solución. La solución de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas y se concentró para conseguir hidrocloruro
de
(S)-2-amino-N-(2-hydroxi-etil)-propionamida.
A una solución de la sal de amina anterior
(0,043 g, 0,254 mmol) en DMF anhidra, se añadió DMAP (0,037 g,
0,303 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora, se añadió entonces cloruro de
(R)-5-(4-ciano-bencyl)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-sulfonilo
(0,036 g, 0,073 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante
otras 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó
con HCl 1N y NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en capa fina preparativa de gel de sílice para
conseguir 0,035 g del compuesto del título como una espuma blanca
(M+1,591,1).
A una mezcla del 1-bencil éster
del ácido
(S)-2-terc-butoxicarbonilamino-pentanodioico
(4,5 g, 13,4 mmol), morfolina (1,29 mL, 14,8 mmol), HOBt (1,89 g,
14,0 mmol) en C_{2}Cl_{2} (18 ml) a 0ºC, se añadió lentamente
una solución de DCC (2,89 g, 14,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (18 ml).
La solución se lavó con NaHCO_{3}, 1 N HCl, y finalmente
salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después
se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó la amida
deseada (5,42 g) como un sólido blanco.
Una mezcla de la amida anterior (6,17 g, 1,52
mmol) y Pd/C al 10% (0,52 g) en EtOAc (50 ml) se hidrógeno bajo
presión atmosférica durante 24 horas. La mezcla se filtró y se
concentró para proporcionar ácido
(S)-2-terc-butoxicarbonilamino-5-morfolin-4-il-5-oxo-pentanoico
(3,12 g) como una espuma que se usa sin purificación posterior.
Se burbujeó gas amoniaco dentro de una solución
del ácido carboxílico obtenido antes (3,12 g, 9,86 mmol) y
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',-tetrametiluronio
(HATU) (5,25 g, 13,8 mmol) en DMF (30 ml) con agitación durante 20
minutos. A la suspensión amarilla resultante se añadió
N,N-diisopropiletilamina (5,15 ml, 29,5 mmol)
mediante jeringa. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno
durante la noche. La reacción se filtró y se concentró bajo vacío.
El residuo resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
NaHCO_{3} saturado, 1 N HCl y finalmente salmuera. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró.
El residuo resultante se recristalizó en EtOAc para proporcionar la
amida (1,16 g) como un sólido blanco.
El grupo Boc se separó con HCl en EtOAc y el
resultante hidrocloruro de la amida del ácido
(S)-2-amino-5-morfolin-4-il-5-oxo-pentanoico
se recogió por filtración en vacío y se utilizó sin purificación
posterior. A una solución agitada de cloruro de
(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-sulfonilo
(76 mg, 0,13 mmol) en DMF (4 mL) se añadió
N,N-diisopropiletilamina (60 \muL, 0,39 mmol) y el
hidrocloruro de la amina (100 mg, 0,4 mmol). Después de agitar
durante la noche la DMF se separó bajo vacío y el residuo resultante
se cromatografió bajo gel de sílice. El producto se purificó
después por HPLC semipreparativa para proporcionar 32 mg del
compuesto del título como un sólido blanco (M+1, 674,04).
Bis(trimetilsilil)amida de litio
(LiHMDS) (38,0 mL, 1 M en THF) se añadió lentamente gota a gota
durante 25 minutos a una solución de
(2S,5R)-2-terc-butil-3-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-1-(2,2,2-trifluoroacetil)-imidazolidin-4-ona
(10,0 g, 25,17 mmol) en 60 ml de THF a -20ºC. Después de agitación
a -20ºC durante 20 min, se añadió gota a gota una solución de
bromuro de 4-trifluorometoxibencilo (6,04 ml, 37,76
mmol) en 30 mL de THF durante 20 minutos. La mezcla se agitó a
-20ºC durante 45 minutos, se calentó a -5ºC durante 1 hora y después
se vertió sobre 50 ml de solución saturada de NH_{4}Cl solución
enfriada en hielo. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto crudo
se trituró con hexanos para proporcionar 12,5 g (87%) de
(2R,5R)-2-terc-butil-3-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-5-(4-trifluorometoxi-bencil)-imidazolidin-4-ona
como un sólido
blancuzco.
blancuzco.
A una solución de la imidazolidinona anterior
(6,0 g, 10,5 mmol) en 40 ml de dioxano se añadió hidróxido de
benciltrimetilamonio acuoso al 40% (6,59 g, 15,75 mmol) a
temperatura ambiente. Cuando se hubo calentado la mezcla a 40ºC, se
añadió hidróxido sódico acuoso al 50% (1,68 g, 21,0 mmol) gota a
gota lentamente durante 5 min. La mezcla se agitó a 40ºC durante 18
horas, después se añadió lentamente una solución de 6,4 g de HCl
concentrado en 3,3 ml de agua gota a gota durante 10 minutos. La
mezcla se calentó a 50ºC y se agitó durante 5 horas adicionales,
después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se
añadieron 50 ml de tolueno al residuo, y la mezcla bifásica se
agitó fuertemente mientras se añadía lentamente gota a gota
hidróxido sódico acuoso al 50% (3,0 g) (pH de la fase acuosa \geq
10). La capa acuosa se extrajo con tolueno, y las fases orgánicas
combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron para conseguir 4,24 g
de
(R)-2-amino-N-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-propionamida
como un aceite marrón claro.
\newpage
A una solución de la propionamida anterior (4,24
g, 10,41 mmol) en 30 ml de THF se añadió tiocarbonildiimidazol
(2,81 g, 15,77 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP)
(0,127 g, 1,04 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 17
horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo
aceitoso de color naranja se disolvió en 50 ml de tolueno y se
trató lentamente gota a gota con 20 ml de solución de HCl acuoso al
5%. Después de agitar la mezcla durante 10 minutos, la capa acuosa
se separó y se extrajo con tolueno. Las fases orgánicas combinadas
se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4},
se filtraron y se concentraron para proporcionar 4,48 g de
(R)-3-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-2-tioxo-5-(4-trifluorometoxi-bencil)-imida-zolidin-4-ona
como una espuma naranja.
A una solución de la tiohidantoina anterior
(4,47 g, 9,95 mmol) y aminoacetaldehido dimetilacetal (6,50 mL,
59,7 mmol) en 20 ml de MeOH se añadieron 7,69 ml (59,7 mmol, 70% en
agua) de solución de t-butil hidroperóxido gota a gota
durante 25 minutos. Durante la adición y durante aproximadamente 1
hora después, la temperatura interna de la mezcla se mantuvo por
debajo de 20ºC con un baño de agua helada. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 86 horas, y se añadieron lentamente
gota a gota 25 ml de solución saturada de NaHSO_{3} manteniendo
la temperatura interna por debajo de 20ºC con un baño de agua
helada. La mezcla blanca turbia resultante se concentró. Al residuo
se añadió EtOAc, y esta mezcla se concentró de nuevo. El residuo
aceitoso se repartió entre EtOAc y agua y la fase acuosa se separó
y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron
con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron
y se concentraron para dar 5,21 g de
(R)-3-(3,5-dicloro-fenil)-2-[(E)-2,2-dimetoxi-etilimino]-5-metil-5-(4-trifluorometoxi-bencil)-imidazolidin-4-ona
como un aceite espeso amarillo.
Una solución del acetal crudo anterior (5,20 g,
9,95 mmol) en 30 ml de acetona se trató con ácido
p-toluensulfónico (1,89 g, 9,96 mmol). La mezcla se calentó
a reflujo durante 2 h, después se enfrió a temperatura ambiente y
se concentró. El aceite resultante naranja oscuro se disolvió en 40
ml de EtOAc y se trató cuidadosamente con una solución de 2,3 g de
NaHCO_{3} en 23 ml de agua. Después de que ha cesado la producción
de gas, la fase acuosa se separó y se extrajo con dos porciones de
EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución
saturada de NaHCO_{3}, dos porciones de agua, y salmuera, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El
residuo aceitoso se purificó por cromatografía de gel de sílice para
conseguir 1,58 g de
(R)-1-(3,5-dicloro-fenil)-3-metil-3-(4-trifluorometoxi-bencil)-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-2-ona
(456,2, M+1).
Una solución de
(R)-1-(3,5-dicloro-fenil)-3-metil-3-(4-trifluorometoxi-bencil)-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-2-ona
(Ejemplo 1) (1,54 g, 3,38 mmol) en 30 ml de THF se trató con
N-iodosuccinimida (0,846 g, 3,76 mmol) y
p-toluensulfonato de piridinio (0,086 g, 3,76 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, después se
diluyó con EtOAc y se lavó con solución de Na_{2}S_{2}O_{3} al
10% y agua. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con 10 ml de
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 25 ml de
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron. El aceite naranja crudo se purificó por cromatografía
de gel de sílice para proporcionar 1,27 g (65%) de
(R)-1-(3,5-dicloro-fenil)-5-iodo-3-metil-3-(4-trifluorometoxi-bencil)-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-2-ona
como un aceite blancuzco (582,0 M+1).
Una solución del yoduro anterior (1,24 g, 2,13
mmol) en 16 ml de THF se enfrió a -40ºC mientras se añadía gota a
gota cloruro de ciclopentilmagnesio (1,17 ml, 2 M en éter dietílico
durante 10 min. Después de agitar a -40ºC durante 1 h, se añadió
SO_{2} (g) colocando una aguja de admisión justo encima de la
superficie de la mezcla de reacción durante 1,5 minutos. La mezcla
amarillo brillante se calentó a -20ºC durante 1 h y después se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h. N_{2} (g) se burbujeó a
través de la mezcla durante 20 min. seguido de concentración y
bombeo bajo alto vacío durante 12 h. La espuma resultante amarilla
se disolvió en 16 ml de THF y se enfrió a -20ºC mientras una
solución de N-clorosuccinimida (0,341 g, 2,56 mmol) en 8 ml
de THF se añadía gota a gota durante 5 minutos. Después de agitar a
-20ºC durante 1 hora, la mezcla se vertió sobre hielo y se extrajo
con dos porciones de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera helada, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de
gel de sílice proporcionó 0,975 g (83%) de aceite espeso de cloruro
de
(R)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-bencil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-sulfonilo
(554,2,
M+1).
M+1).
Una solución de sal de
L-alaninamida HCl (0,097 g, 0,782 mmol) en 6,5 ml de
DMF se trató con trietilamina (0,163 ml, 1,17 mmol) a temperatura
ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió
rápidamente gota a gota una solución del cloruro de sulfonilo
anterior (0,217 g, 0,391 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2,} y la
mezcla turbia se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Después
de adición de EtOAc, la capa orgánica se lavó con agua, después
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró.
El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice
para conseguir 0,193 g (81%) del compuesto del título como un
sólido blanco (606,3, M+1).
El compuesto siguiente se preparó por un
procedimiento análogo al Ejemplo 8:
A una suspensión de
N-Boc-L-(N'-hidroxietil)ala-ninamida
(0,188 g, 0,09 mmol) en 1 ml de dioxano se añadió HCl (2,0 ml, 4 M
en dioxano), y la mezcla resultante turbia se agitó a temperatura
ambiente durante 2,5 horas. La concentración de la mezcla se
realizó por adición de CH_{2}Cl_{2}, y este proceso se repitió
dos veces. El bombeo final bajo alto vacío durante 12 horas
proporcionó un aceite incoloro. La sal cruda de amina HCl se
disolvió en 1,5 ml de DMF y se trató con trietilamina (0,157 ml,
1,13 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10
minutos, una solución de cloruro de
(R)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-bencil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]-imidazol-3-sulfonilo
(0,125 g, 0,225 mmol) en 3 ml de C_{2}Cl_{2}se añadió
rápidamente gota a gota a través de una cánula. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de
adición de EtOAc, la capa orgánica se lavó con tres porciones de
solución de NaCl al 5%, después con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto crudo se
purificó por cromatografía preparativa TLC para conseguir 0,118 g
(81%) del compuesto del título como una espuma blanca (649,9,
M+1).
\newpage
El compuesto siguiente se preparó por un
procedimiento análogo al Ejemplo 9:
Las propiedades biológicas de los compuestos
representativos de la fórmula I se investigaron por medio del
protocolo experimental descrito a continuación.
Este protocolo de ensayo está diseñado para
estudiar el antagonismo directo, por un compuesto de prueba, de la
interacción de CAM, ICAM-1 con la Leucointegrina
CD18/CD11a (LFA-1).
LFA-1 se inmunopurifica
utilizando el anticuerpo TS2/4 de un sedimento de 20 g de células JY
o SKW3 humanas, utilizando un protocolo previamente descrito
(Dustin, M. J.; et al., J. Immunol. 1992,
148, 2654-2660). El LFA-1 se
purifica a partir de lisados SKW3 por cromatografía de
inmunoafinidad sobre Sefarosa mAb TS2/4 LFA-1 y se
eluye a pH 11,5 en la presencia de MgCl_{2} 2 mM y octilglucósido
al 1%. Después de recoger y neutralizar las fracciones de la columna
TS2/4, las muestras se reúnen y se preaclaran con agarosa proteína
G.
Se construye, se expresa, se purifica y se
caracteriza una forma soluble de ICAM-1 como se ha
descrito previamente (Marlin, S.; et al., Nature,
1990, 344, 70-72 y véase Arruda, A.;
et al., Antimicrob. Agents Chemohter. 1992,
36, 1186-1192). Brevemente, la isoleucina 454
que se localiza en el límite putativo entre el dominio 5 del
ectodominio y el dominio de la transmembrana se cambia a un codón de
terminación utilizando mutagénesis dirigida por oligonucleótidos
estándar. Esta construcción produce una molécula idéntica a los
primeros 453 aminoácidos de ICAM-1 unido a la
membrana. Se crea un vector de expresión con un gen de hidrofolato
reductasa de hámster, un marcador de resistencia a neomicina, y la
región codificante de la construcción sICAM-1
descrita antes, junto con el promotor, las señales de empalme, y la
señal de poliadenilación de la región próxima SV40. El plásmido
recombinante se transfecciona a células CO DUX utilizando métodos de
fosfato cálcico estándar. Las células se pasan a un medio selectivo
(G418) y las colonias que secretan sICAM-1 se
amplifican utilizando metotrexato. sICAM-1 se
purifica desde medios libres de suero utilizando técnicas
cromatográficas no de afinidad, incluyendo cromatografía de
intercambio iónico y cromatografía de exclusión por tamaño.
La unión de LFA-1 a
ICAM-1 se controla incubando primeramente
sICAM-1 a 40 \mug/ml en solución salina tamponada
de fosfato Dulbecco con calcio y magnesio, MgCl_{2} 2 mM adicional
y PMSF 0,1 mM (tampón de dilución) en una placa de 96 pocillos
durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se bloquean
después por adición de albúmina de suero bovino al 2%(p/v) en
tampón de dilución a 37ºC durante 1 h. La solución de bloqueo se
separa de los pocillos y los compuestos de prueba se diluyen y
después se añaden, seguidos de la adición de aproximadamente 25 ng
de LFA-1 purificada por inmunoafinidad. La
LFA-1 se incuba en presencia del compuesto de
prueba e ICAM-1 a 37ºC durante hora. Los pocillos se
lavan tres veces con tampón de dilución. El LFA-1
unido se detecta por adición de un anticuerpo monoclonal dirigido
contra un péptido que corresponde a la cola citoplásmica en una
dilución 1:100 con tampón de dilución y BSA al 1% y se deja incubar
durante 45 minutos a 37ºC. Los pocillos se lavan 3 veces con tampón
de dilución y el anticuerpo monoclonal unido se detecta por adición
de una dilución 1:4000 de peroxidasa de rábano picante conjugada a
inmunoglobulina de cabra dirigida contra inmunoglobulina de conejo.
Este reactivo se deja incubar durante 20 minutos a 37ºC, los
pocillos se lavaron como anteriormente y se añade el sustrato para
la peroxidasa de rábano picante a cada pocillo para desarrollar una
señal colorimétrica cuantitativa proporcional a la cantidad de
LFA-1 unido a sICAM-1.
ICAM-1 soluble (60 \mug/ml) se usa como un
control positivo para la inhibición de la interacción
LFA-1/ICAM-1. La ausencia de la
adición de LFA-1 al ensayo de unión se usa como un
control de fondo para todas las muestras. Se obtiene una curva
dosis-respuesta para todos los compuestos de
prueba.
prueba.
Todos los compuestos hechos en los ejemplos
anteriores se probaron en este ensayo y se encontró que cada uno
tenía un K_{d} < 10 \muM.
Este protocolo de ensayo está diseñado para
medir el metabolismo in vitro de los compuestos de prueba por
enzimas microsómicas de hígado humano. Los datos recogidos se
analizan para calcular la semivida (t_{1/2}, min) para los
compuestos de prueba.
El ensayo se realiza en tampón de fosfato
potásico 50 mM, pH 7,4 y NADF 2,5 mM. Las muestras de prueba se
disolvieron en acetonitrilo para una concentración de ensayo final
de 1 - 10 \muM. Los microsomas de hígado humano se diluyeron en
tampón de ensayo hasta una concentración de ensayo final de 1 mg
proteína/ml. Un volumen de 25 \mul de solución de compuesto y 50
\mul de suspensión de microsomas se añadieron a 825 \mul de
tampón de ensayo. La preparación se incuba durante 5 minutos en un
baño de agua a 37ºC. La reacción se comenzó por la adición de 100
\muL de NADF. Se separan volúmenes de 80 \mul de la mezcla de
incubación a 0, 3, 6, 10, 15, 20, 40, y 60 minutos dejes del
comienzo de la reacción y se añadieron a 160 \mul de acetonitrilo.
Las muestras se agitaron durante 20 segundos y después se
centrifugaron durante 3 minutos a 3.000 rpm. Un volumen de 200
\mul del sobrenadante se transfiere a platos de filtro de fibra
de vidrio de 0,25 mm y se centrífuga durante 5 minutos a 3.000 rpm.
Volúmenes de inyección de 10 \mul se añaden típicamente a columnas
de HPLC de Zorbax SB C8 con ácido fórmico en agua o acetonitrilo a
una velocidad de flujo de 1,5 ml/min. El porcentaje de pérdida del
compuesto se calcula a partir del área bajo cada punto de tiempo
para determinar la semivida.
Los compuestos hechos en los ejemplos anteriores
se comprobaron en este ensayo y se encontró generalmente que tenían
t_{1/2} \geq 50 minutos.
Las nuevas moléculas pequeñas proporcionadas por
la invención inhiben la agregación homotípica dependiente de
ICAM-1/LFA-1 de linfocitos humanos y
la adherencia de linfocitos humanos a ICAM-1. Estos
compuestos tienen utilidad terapéutica en la modulación de
activación/proliferación de células inmunes, por ejemplo, como
inhibidores competitivos de reacciones de unión ligando/receptor
intercelular que implican CAMs y Leucointegrinas. Más
específicamente, los compuestos de la invención pueden utilizarse
para tratar ciertos estados inflamatorios, incluyendo estados que
resultan de una respuesta del sistema inmune no específico en un
mamífero (por ejemplo, síndrome de distrés respiratorio, shock,
toxicidad por oxígeno, síndrome de daños orgánicos múltiples
secundarios a septicemia, síndrome de daños orgánicos múltiples
secundarios a trauma, daños por reperfusión de tejidos debido a
bypass cardiopulmonar, infarto de miocardio o uso con agentes de
trombolisis, glomerulonefritis aguda, vasculitis, artritis reactiva,
dermatosis con componentes inflamatorios agudos, ictus, daño
térmico, hemodiálisis, leucaferesis, colitis ulcerante,
enterocolitis necrotizante o síndrome asociado con transfusión
granulocítica) y estados que resultan de una respuesta del sistema
inmune específico en un mamífero (por ejemplo, psoriasis, rechazo de
trasplante de órgano/tejido, injerto frente a reacciones del huésped
y enfermedades autoinmunes incluyendo el síndrome de Raynaud,
tiroiditis autoinmune, dermatitis, esclerosis múltiple, artritis
reumatoide, diabetes mellitus dependiente de insulina, uveitis,
enfermedad inflamatoria del intestino incluyendo enfermedad de Crohn
y colitis ulcerante, y lupus eritematosus sistémico). Los compuestos
de la invención también pueden usarse para tratar el asma o como un
auxiliar para minimizar la toxicidad de la terapia con citoquina en
el tratamiento de cánceres. En general estos compuestos pueden
emplearse en el tratamiento de las enfermedades actualmente
tratables mediante terapia con esteroides.
Así, otro aspecto de la invención es la
provisión de un método para el tratamiento o profilaxis de las
condiciones descritas anteriormente mediante la administración de
cantidades terapéuticas o profilácticas de uno o más compuestos de
la fórmula I.
De acuerdo con el método proporcionado por la
invención, los nuevos compuestos de la fórmula I pueden
administrarse con fines terapéuticos o profilácticos, solos o con
otros agentes inmunosupresores o antiinflamatorios Cuando se
suministran profilácticamente, los compuestos inmunosupresores se
proporcionan antes de cualquier respuesta o síntoma inflamatorio
(por ejemplo, antes de, en el momento o justo después de un
trasplante de tejido o de órgano pero antes de cualquier síntoma de
rechazo del órgano). La administración profiláctica de un compuesto
de la fórmula I sirve para prevenir o atenuar cualquier respuesta
inflamatoria subsiguiente (como por ejemplo, rechazo de un órgano o
tejido trasplantado, etc.). La administración terapéutica de un
compuesto de la fórmula I sirve para atenuar cualquier inflamación
real (como por ejemplo, el rechazo de un órgano o tejido
trasplantado). Así, de acuerdo con la invención, un compuesto de la
fórmula I puede administrarse bien antes de la aparición de la
inflamación (así como suprimir una inflamación anticipada) o bien
después de la iniciación de la inflamación.
El nuevo compuesto de la fórmula I puede, de
acuerdo con la invención, administrarse en dosis única o dosis
divididas por vía oral, parenteral o tópica. Una dosis oral
conveniente para un compuesto de fórmula I estará en el intervalo
de aproximadamente 0, mg a 10 g por día. En las formulaciones
parenterales, una unidad de dosificación conveniente puede contener
desde 0,1 a 250 mg de esos compuestos, mientras que para
administración tópica, se prefieren las formulaciones que contienen
0,01 a 1% de ingrediente activo. Debe comprenderse, sin embargo,
que la administración de dosis variará de paciente a paciente y la
dosificación para cualquier paciente particular dependerá del
dictamen del médico, que usará como criterio para fijar una dosis
adecuada el tamaño y el estado del paciente, así como la respuesta
del paciente al fármaco.
Cuando los compuestos de esta invención se
administran por vía oral, pueden administrarse como medicamentos en
forma de preparaciones farmacéuticas que los contienen en asociación
con un material soporte farmacéutico compatible. Ese soporte puede
ser un material inerte orgánico o inorgánico conveniente para
administración oral. Ejemplos de esos materiales soporte son agua,
gelatina, talco, almidón, estearato de magnesio, goma arábiga,
aceites vegetales, polialquilenglicoles, jalea de petróleo y
similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden
prepararse de manera convencional y las formas de dosificación
finales pueden ser formas sólidas, por ejemplo, comprimidos,
grageas, cápsulas y similares o formas líquidas, por ejemplo,
soluciones, suspensiones, emulsiones y similares. Las preparaciones
farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas
convencionales como la esterilización. Además, las preparaciones
farmacéuticas pueden contener auxiliares convencionales, como
conservantes, estabilizadores, emulsificadores, mejoradores del
sabor, agentes humectantes, tampones, sales para variar la presión
osmótica y similares. El material soporte sólido que puede usarse,
incluye, por ejemplo, almidón, lactosa, manitol, metilcelulosa,
celulosa microcristalina, talco, sílice, fosfato de calcio dibásico
y polímeros de alto peso molecular (como polietilenglicol).
Para uso parenteral, puede administrarse un
compuesto de fórmula I en una solución acuosa o no acuosa,
suspensión o emulsión en un aceite farmacéuticamente aceptable o
una mezcla de líquidos, que pueden contener agentes
bacteriostáticos, antioxidantes, conservantes, tampones u otros
solutos para preparar la solución isotónica con la sangre, agentes
espesantes, agentes de suspensión u otros aditivos farmacéuticamente
aceptables. Los aditivos de este tipo incluyen, por ejemplo,
tampones de tartrato, citrato y acetato, etanol propilenglicol,
polietilenglicol, formadores de complejos (como EDTA), antioxidantes
(como bisulfito sódico, metabisulfito sódico y ácido ascórbico),
polímeros de alto peso molecular (como óxidos de polietileno
líquidos) para regulación de la viscosidad y derivados de
polietileno de anhídridos de sorbitol. Pueden también añadirse
conservantes si es necesario, como ácido benzoico, metil o
propilparabeno,cloruro de benzalconio y otros compuestos de amonio
cuaternario.
Los compuestos de esta invención pueden también
administrarse como soluciones para aplicación nasal y pueden
contener además de los compuestos de esta invención tampones
convenientes, ajustadores de la tonicidad, conservantes
microbianos, antioxidantes y agentes que aumentan la viscosidad en
un vehículo acuoso. Ejemplos de agentes que aumentan la viscosidad
son alcohol polivinílico,derivados de celulosa,
polivinilpirrolidona, polisorbatos o glicerina. Los conservantes
microbianos pueden incluir cloruro de benzalconio, timerosal,
clorobutanol o alcohol feniletilíco.
Adicionalmente, los compuestos proporcionados
por la invención pueden administrarse tópicamente o por
supositorios.
Los compuestos de la fórmula I pueden formularse
para administración terapéutica de varias maneras. A continuación se
dan ejemplos de varias formulaciones.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo
A
El compuesto de la fórmula I se mezcla para
formar un polvo con los materiales excipientes mezclados previamente
identificados con excepción del lubricante. El lubricante se mezcla
después y la mezcla resultante se comprime en forma de comprimidos
o se rellena en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo
B
Los materiales excipientes se mezclan y se
añaden después a uno de los compuestos de la fórmula I en tanto
volumen como sea necesario para la disolución. Se continúa la mezcla
hasta que esta solución esté clara. La solución se filtra después
en los viales o ampollas apropiados y se esteriliza en
autoclave.
\newpage
Ejemplo
C
Los materiales excipientes se mezclan con agua y
después se añade uno de los compuestos de fórmula I y se continúa
la mezcla hasta que la suspensión es homogénea. La suspensión se
transfiere después a los viales o ampollas apropiados.
Ejemplo
D
Las cantidades apropiadas de Tefose 63, Labrafil
M 1944 CS, aceite de parafina y agua se mezclaron y calentaron a
75ºC hasta que todos los componentes se han fundido. La mezcla se
enfría después a 50ºC con agitación continua. El metilparabeno y el
propilparabeno se añadieron y la mezcla se enfrió a temperatura
ambiente. El compuesto de fórmula I se añadió a la mezcla y se
mezcló muy bien.
Claims (14)
1. Un compuesto de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en
que:
- R^{1}
- es alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono que está opcionalmente mono- o di-sustituído con restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en:
- (i)
- oxo y
- (ii)
- morfolino;
R^{2} y R^{3} se
seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste
en:
- (A)
- hidrógeno, y
- (B)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo está mono- o di-sustituído con restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en:
- (i)
- CONH_{2} y
- (ii)
- OH,
o R^{2} y R^{3}, junto con el
átomo de nitrógeno entre ellos, forman un anillo de piperazina;
y
- R^{4}
- es:
- (A)
- ciano,
- (B)
- pirimidina que está mono- o di-sustituída con NH_{2} o
- (C)
- trifluorometoxi;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de la fórmula I, de acuerdo
con la reivindicación 1, en que:
- R^{1}
- es un grupo metilo;
R^{2} y R^{3} se
seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste
en:
- (A)
- hidrógeno y
- (B)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono que está mono- o di-sustituído con restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en:
- (i)
- CONH_{2} y
- (ii)
- OH;
\newpage
- y R^{4}
- es:
- (A)
- ciano o
- (B)
- trifluorometoxi;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1 o 2, en que:
- R^{1}
- es un grupo metilo;
R^{2} y R^{3} se
seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste
en:
- (A)
- hidrógeno y
- (B)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono que está mono- o di-sustituído con restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en:
- (i)
- CONH_{2}; y
- (ii)
- OH; y
- R^{4}
- es trifluorometoxi;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, 2 ó 3, que tiene la estereoquímica absoluta
expresada a continuación por la fórmula I*:
5. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, 2, 3 ó 4, seleccionado del grupo que consiste
en:
(a)
(S)-2-[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazo-3-
sulfonilamino]-propionamida;
sulfonilamino]-propionamida;
(b)
(S)-2-[(R)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-bencil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-sulfonilamino]-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-pro-pionamida;
(c)
(S)-2-[(R)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-bencil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]-
imidazol-3-sulfonilamino]-propionamida; y
imidazol-3-sulfonilamino]-propionamida; y
(d)(S)-N-carbamoilmetil-2-[(R)-5-(4-ciano-bencil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-imidazo
[1,2-a]imidazol-3-sulfonilamino]-propionamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[1,2-a]imidazol-3-sulfonilamino]-propionamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5 y al
menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
7. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5 para uso como un medicamento.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5 para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de inflamación o un estado
inflamatorio en un paciente.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en
que el estado que se ha de tratar es el síndrome de distrés
respiratorio, shock, toxicidad por oxígeno, síndrome de daños
orgánicos múltiples secundarios a septicemia, síndrome de daños
orgánicos múltiples secundarios a trauma, daños por reperfusión de
tejidos debido a bypass cardiopulmonar, infarto de miocardio
o uso con agentes de trombolisis, glomerulonefritis aguda,
vasculitis, artitritis reactiva, dermatosis con componentes
inflamatorios agudos, ictus, daño térmico, hemodiálisis,
leucaferesis, colitis ulcerante, enterocolitis necrotizante o
síndrome asociado con transfusión granulocítica.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en
que el estado que se ha de tratar es psoriasis, rechazo de
trasplante de órgano/tejido, injerto frente a reacciones del huésped
o enfermedades autoinmunes, incluyendo el síndrome de Raynaud,
tiroiditis autoinmune, dermatitis, esclerosis múltiple, artritis
reumatoide, diabetes mellitus dependiente de insulina, uveitis,
enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo enfermedad de
Crohn y colitis ulcerante o lupus eritematosos sistémico.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en
que el estado que se ha de tratar es asma.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en
que el estado que se ha de tratar son los efectos tóxicos de la
terapia con citoquina.
13. Un método para preparar un compuesto de la
fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, método que comprende
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IX
en que R^{4} es como se ha
definido en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula
X
en que R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se ha definido en la reivindicación 1, para obtener un
compuesto de la fórmula
I.
14. Un método de acuerdo con la reivindicación
13, en el que el compuesto de la fórmula IX se obtiene por un
método que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
II
en que R^{4} es como se ha
definido en la reivindicación 13, con un reactivo de Grignard,
seguido de tratamiento con SO_{2} y
N-clorosuccinimida, para obtener un compuesto de la
fórmula
IX.
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