CN1708500A - [6 , 7－二氢－5 H－咪唑并[1 , 2－α]咪唑－3－磺酰氨基]－丙酰胺的衍生物及其作为CAMs和白整联蛋白间的相互作用的抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

一种[6，7－二氢－5H－咪唑并[1，2－α]咪唑－3－磺酰氨基]－丙酰胺衍生物，一种式(1)的化合物对CAMs及白整联蛋白(Leukointegrins)的相互反应具有良好的抑制效果，并因此可用于治疗炎症疾病。

Description

[6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰氨基]-丙酰胺的衍生物及其 作为CAMs和白整联蛋白间的相互作用的抑制剂的用途
技术领域
本发明一般是关于一类[6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰氨基]-丙酰胺的衍生物，这些化合物的合成，其在炎症疾病治疗中的用途及含这类化合物的药物组合物。
现有技术
跨越过去十年的研究有助于阐明体内细胞-细胞间相互作用的分子现象，特别是涉及免疫系统中细胞的移动及活化中的现象。见：Springer，T.Nature，1990，346，425-434。细胞表面蛋白质，特别是细胞黏着分子(“CAMs”)及“白整联蛋白”，包括LFA-1，MAC-1及gp150.95(WHO命名分别为CD18/CD11a，CD18/CD11b及CD18/CD11c)分别是以干扰白细胞外渗至受伤部位及白细胞移至不同目标为目的的医药研究及发展的主题。例如，现已认为，作为炎症应答中必不可少的成分的白细胞外渗前，在白细胞发生基本表达的整联蛋白的活化，及其后在整联蛋白(如LFA-1)和一个或数种称为ICAM-1，ICAM-2，ICAM-3或ICAM-4的不同细胞间黏着分子(ICAMs)之间的紧密配位体/受体相互作用，这些CAM都表达在血管内皮细胞表面及其他白细胞上。CAMs及白整联蛋白的相互作用是免疫系统正常功能的重要步骤。免疫过程，如抗原呈递(antigen presentation)，T-细胞引起的细胞毒性及白细胞外渗都需要由ICAMs与白整联蛋白相互作用所引起的细胞黏着。见：Kishimoto，T.K.；Rothlein；R.R.Adv.Pharmacol.1994，25，117-138及Diamond，M.；Springer，T.Current Biology，1994，506-532。
缺乏白整联蛋白的适当表达的个体群已认定为一种名为“白细胞粘着缺陷”的症状(Anderson D.C.等人所著的Fed.Proc.，1985，44，2671-2677及Anderson D.C.等人所著的J.Infect.Dis.，1986，152，668-689)。这些个体由于其细胞不能粘着于细胞基质，故不能发动一般的炎症及/及免疫反应。这些数据显示当因缺乏CD18族的官能黏合分子而使淋巴细胞不能以正常方式粘着时，则免疫作用将会缓和。根据缺乏CD18的LAD患者无法发动炎症反应的事实的特性，认为CD18、CD11/ICAM相互作用的拮抗作用也将抑制炎症反应。
现已表明，CAMs及白整联蛋白间的相互作用的拮抗作用可通过直接抵抗任一成分的制剂而实施。特别是，通过直接对抗这些分子中之一或二者的抗体而阻断CAMs，如ICAM-1，或白整联蛋白，如LFA-1，即有效地抑制炎症反应。通过对CAMs或白整联蛋白的抗体而抑制的炎症的体外模型及免疫应答包括抗原或有丝分裂原诱发的淋巴细胞增生，淋巴细胞的同型群聚(homotypic aggregation)，T-细胞引起的细胞溶解及特异抗原诱发的耐性。有关这些活体外研究是受到以直接对抗ICAM-1或LFA-1所进行的体内研究的支持。例如，在鼠中直接对抗LFA-1的抗体可预防甲状腺移植物的排斥及延长心脏同种异体移植的存活期(Gorski，A.；Immunology Today，1994，15，251-255)。更有意义的是，直接对抗ICAM-1的抗体在人类疾病如肾同种异体移植排斥及类风湿关节炎显示体内效果(Rothlein，R.R.；Scharschmide，L.，jn：粘合分子(Adhesion Molecules)；Wegner，C.D.，Ed.；1994，1-38，Cosimi，C.B.；等人.，J.Immunol.1990，144，4604-4612及Kavanaugh，A.；等人.，ArthritisRheum.1994，37，992-1004)，以及直接对抗LFA-1的抗体在骨髓移植及肾同种异体移植排斥的早期预防显示免疫抑制效果(Fischer，A.；等人.，Lancet.，1989，2，1058-1060及Le Mauff，B.；等人.，Transplantation，1991，52，291-295)。
现也表明，ICAM-1的重组体溶解形式有抑制ICAM-1与LFA-1相互作用的性质。可溶性ICAM-1对细胞CD18，CD11/ICAM-1相互作用有直接拮抗剂的作用，并于人免疫应答模型，如人混合的淋巴细胞应答，细胞毒性T细胞应答及糖尿病病人对胰岛细胞的应答的T细胞增生表示抑制活性(Becker，J.C；等人.，J.Immunol.1993，151，7224and Roep，B.O.；等人，Lancet，1994，343，1590)。
因此，现有技术显示，对抗CAMs结合到白整联蛋白的大蛋白质分子在缓和炎症及免疫应答中常常涉及多种自体免疫或炎症疾病的发病有治疗效果。但蛋白质明显缺乏治疗剂，包括不能经口投药及有效的免疫活性，这就限制了这些分子对慢性给予使用。而且，蛋白质基的治疗剂一般生产成本都很高。
因之，具有像大蛋白质分子直接及选择性地对抗CAMs结合到白整联蛋白上的类似能力的小分子将制成优选的治疗剂。
文献中已述及影响CAMs及白整联蛋白相互作用的多种小分子。例如，美国专利6,355,664及相应的WO 98/39303号公开了一类有乙内酰脲核的小分子，其为LFA-1及ICAM-1相互作用的抑制剂。对本发明有较重要性的WO 01/07440A1，其揭示有6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑核的化合物。虽则WO 01/07440A1所述化合物较美国专利6,355,664及对应的WO 9839303所述的乙内酰脲对CAMs及白整联蛋白相互作用更有抑制作用，但因其代谢速度太快而并非理想的治疗剂。
本发明所要解决的问题是选出较小的分子，其不仅对CAMs及白整联蛋白相互作用有良好的抑制效果，且其代谢速度并不太快。
发明简述
本发明是次一类或选择的6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑，其在WO01/07440A1中只作过一般叙述而未作特别叙述。令人十分惊奇的是，本发明所包括的化合物不仅展现对CAMs及白整联蛋白相互作用有良好抑制效果，而且较WO 01/07440A1所述化合物的代谢更慢。本发明化合物解决了过快的代谢的问题。
发明详述
本发明包括式I化合物
其中：
R1是1至3个碳原子的直链或支链的烷基，其视需要是以独立地选自下述基团的部分进行单-或二取代的：
(i)氧及
(ii)吗啉基；
R2及R3各是独立地选自下述基团：
(A)氢，及
(B)1至4个碳原子的直链或支链的烷基，其视需要可以独立地被选自下述基团的部分进行单-或二取代的：
(i)CONH2及
(ii)OH，
或R2及R3与其间的氮原子一起形成哌嗪环；及
R4是：
(A)氰基，
(B)嘧啶，其可以NH2进行单-或二取代的，或
(C)三氟甲氧基。
本发明优选化合物是这样的式I化合物，其中：
R1是甲基；
R2及R3各是独立地选自下述基团：
(A)氢，及
(B)1至4个碳原子的直链或支链的烷基，其视需要可以独立地被选自下述基团进行单-二取代的：
(i)CONH2及
(ii)OH；及
R4是：
(A)氰基，或
(B)三氟甲氧基。
更佳的式I化合物是，其中：
R1是甲基；
R2及R3各是独立地选自下述基团：
(A)氢，及
(B)1至4个碳原子的直链或支链的烷基，其视需要以独立地被选自下述基团进行单-或二取代：
(i)CONH2及
(ii)OH；及
R4是三氟甲氧基。
应了解到，式I化合物具有至少二个手性中心。在最基本的优选的通称方面，本发明包括下述具有绝对立体化学的式I化合物。
Figure A20038010249100101
具体优选的式I化合物是选自由下述化合物：
(S)-2-[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-丙酰胺；(S)-2-[(R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-丙酰胺；(S)-2-[(R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-丙酰胺；及(S)-N-氨甲酰基甲基-2-[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-丙酰胺。
本发明也包括式I化合物的医药上可接受的盐。
本发明也包括含有式I化合物及至少一种药物上可接受的载体，稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明也包括用作药物的式I化合物，及式I化合物在制备用于治疗患者的炎症或炎性状态的药物组合物中的用途。可治疗的炎性状态的具体实例如本文中所描述的。
一般合成方法
本发明化合物可用下述通法制备。一般，如有需要，反应进程可用薄层色层分析(TLC)监测。如有需要，中间体及产物可通过在硅胶上进行色层分析及/或重结晶纯化，并以一或多种下述技术定性：NMR，质谱及熔点。起始物质及试剂可由商业上购得或由本领域技术人员使用化学文献中所述方法制备。
式I化合物可用中间体II制备。中间体II的合成见Wu等人的美国非临时申请系列09/604,312及Frutos等人美国6,441,183专利，二者都列于本文供参考。
中间体II可以方案I所述工序制备。
方案I
Figure A20038010249100112
如上所示，将中间体III以适宜的碱如锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺在约-20℃至-30℃进行去质子化，然后再用经取代的苄基卤化物，优选是苄基溴(IV)进行烷基化以生成V。水解V的三氟乙酰胺基，例如可用40％苄基三甲基氢氧化铵在二噁烷/50％NaOH中的水溶液处理，再用酸如HCl处理，而制得VI。VI再用硫代羰基二咪唑在有碱如4-(N，N-二甲基氨基)吡啶存在下进行处理，得到VII。VII以氨基乙醛二甲缩醛及叔-丁基过氧化氢溶液处理，接着再将中间体缩醛以酸如对-甲苯磺酸处理，得到VIII。VIII再以碘化剂如N-碘丁二酰胺进行碘化，制得II。
中间体III的制备方法，由N-Boc-D-丙氨酸及3，5-二氯苯胺所生成的酰胺以三氟乙酸处理，以除去Boc-基，再用新戊醛处理，并将所得咪唑酮以三氟乙酸酐酰化，这描述于上述美国专利6,414,161及化学文献中(N.Yee，OrgLett.，2000，2，2781)。
用中间体II的合成式I化合物描述于方案II。
方案II
如上所述，以Grignard试剂，如环戊基镁的溴化物或氯化物，处理II，再将所得镁盐用SO2处理，再用N-氯琥珀酰亚胺处理，制得磺酰氯IX，将IX以所需胺(X)在有适宜的碱如三乙胺的存在下进行处理，即得所需式(I)产物。中间体X可由市场购得或用由市场购得的起始物料以现有技术中已知方法制备。初制式I产物可进一步用现有技术中已知方法修饰，以生成本发明的其他化合物。合成实例段内将述及数个实施例。
式I化合物上所需的R4可通过选用适宜的经取代的中间体IV而制得，如方案I内所述。或者，具有R4为Br的中间体VIII(VIIIa)也可如方案III所述转化成R4为CN或经取代的5-嘧啶基的中间体。
方案III
Figure A20038010249100131
如上所述，芳基溴VIIIa以氰化物盐，优选是CuCN处理并于适宜的溶剂如DMF中加热，制得氰基中间体VIIIb。将VIIIa以嘧啶硼酸酯如5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)嘧啶在有钯催化剂如[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)·CH2Cl2(PdCl2(dppf)·(CH2Cl2)及碱如碳酸钾存在下，于适宜的溶剂(Suzuki反应)，例如二甲氧基乙烷内处理，得到嘧啶中间体VIIIc。然后将中间体VIIIb及VIIIc以方案I及II中所述程序转化成所需的式I化合物。将R4＝Br转化成R4＝视需要经取代的嘧啶的Suzuki反应也可以式I化合物进行。Suzuki反应也可以反向进行。溴化物VIIIa(或R4＝Br的式I化合物)也可转化成硼酸酯，例如以双(频那酸根(pinacolafo))二硼在有钯催化剂如PdCl2(dppf)存在下进行处理，然后再与所需嘧啶溴反应。
用下述合成例进一步说明本发明。
                                    合成例
实施例1：(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰氯
Figure A20038010249100141
将(R)-3-(4-溴-苄基)-1-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑-2-酮在THF内的溶液(0.12M)以N-碘代琥珀酰亚胺(1.05当量)及对-甲苯磺酸吡啶(0.1当量)处理。此混合物在室温搅拌17小时，再以EtOAc稀释，用10％Na2S2O3溶液及水洗涤。合并的水层用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗，于Na2SO4上干燥，过滤且浓缩。此粗制油体以硅胶色层纯化，得到所需碘化物。
将上述碘化物于THF内的溶液(0.12M)于-40℃冷却，在10分钟的过程中滴加氯化c-戊基镁(1.05当量)。于-40℃搅拌1小时后，将输入针筒置于反应混合物表面加入SO2(气)1.5分钟。将浅黄色混合物加热至-20℃1小时，然后于室温搅拌1小时。经混合物鼓泡N2(气)20分钟，然后浓缩，并在高真空下抽吸12小时。将所得黄色泡沫体溶于THF内(0.1M)，并于-20℃冷却，同时用5分钟时间滴加N-氯代琥珀酰亚胺(1.2当量)在THF内的溶液(0.3M)。于-20℃搅拌1小时后，将混合物倒于冰上，用二份EtOAc萃取。合并的有机层用冰冷的盐水洗，于Na2SO4上干燥，过滤且浓缩。以硅胶色层纯化，制得(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰氯。
实施例2：(S)-2-[(R)-5-[4-(4-氨基-嘧啶-5-基)-苄基]-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺(660.4，M+1)：
Figure A20038010249100151
在(S)-2-氨基-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺(0.53克，3.2毫摩尔，3当量)于10毫升DMF内的悬浮液中加入DMAP(4当量)，所得混合物在室温搅拌1小时。于此溶液中于室温下加入(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰氯(0.580毫克，106毫摩尔)在2毫升DMF内的溶液。于室温搅拌15分钟后，将混合物溶于EtOAc内，用水，稀HCl，饱和NaHCO3及盐水洗，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。粗制产物以硅胶色层纯化，得到0.305毫克所需产物。
将(S)-2-[(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺(0.310克，0.473毫摩尔)，双(频那醇)二硼(0.240克，0.946毫摩尔)及KOAc(0.140克，1.419毫摩尔)于29毫升二噁烷内的混合物以N2冲洗15分钟。加PdCl2(dppf)(0.039克，0.047毫摩尔)，此反应混合物于80℃加热36小时。冷却至室温后，将混合物浓缩，残余物用150毫升EtOAc稀释，用水及盐水洗，于Na2SO4上干燥且浓缩。残余物以硅胶色层纯化，得0.204克(62％)硼酸盐。
将上述硼酸盐(0.204克，0.295毫摩尔)，5-溴-2-氨基-嘧啶(0.078克，0.443毫摩尔)及K2CO3(0.122克，0.885毫摩尔)于8毫升二甲氧基乙烷及1.2毫升水内的混合物用N2冲洗20分钟。加PdCl2(dppf)(0.025克，0.030毫摩尔)，此反应混合物于80℃加热2小时。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释，用水及盐水洗且浓缩。残余物以硅胶色层及制备用TLC纯化，得到0.062克(32％)标题化合物(660.4，M+1)：下述化合物以类似于实施例2所述方法制备：
(S)-2-[(R)-5-[4-(4-氨基-嘧啶-5-基)-苄基]-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-丙酰胺(687.1，M+1)：
实施例3：(S)-2-[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-丙酰胺的合成
Figure A20038010249100162
于(R)-3-(4-溴-苄基)-1-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑-2-酮(3.0克，6.6毫摩尔)在DMF(60毫升)内的溶液中加Zn(CN2)(0.47克，4.0毫摩尔)。所得混合物以强氮气流去气2小时。加Pd2dba3及dppf，并将反应混合物在120℃加热2小时。蒸发溶剂，将残余物溶于EtOAc内，然后用水及盐水洗，干燥且过滤，残余物于Florisil上纯化，得2.42克所需产物。再将此产物以类似于实施例1所述方式处理，得(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰氯。
将L-丙酰胺盐酸盐(0.151克，1.209毫摩尔)溶于无水DMF内，在该溶液内加入DMAP(0.197克，1.612毫摩尔)。此反应混合物于室温搅拌1小时。然后加入在无水DMF中的(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰氯(0.24克，0.484毫摩尔)至反应混合物内，再将反应混合物搅拌10分钟。此反应溶液用EtOAc稀释，用水洗，用1N HCl洗，再用水洗。有机相于Na2SO4上干燥且减压浓缩。粗制产物以硅胶柱色层纯化，得0.211克标题化合物，为白色鳞状固体(M+1，547.2)。
实施例4：(S)-N-氨甲酰基甲基-2-[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-丙酰胺的合成
将L-丙氨酸叔-丁基酯盐酸盐(0.88克，4.84毫摩尔)溶于无水DMF(10毫升)内，并在此溶液内加入DMAP(0.79克，6.46毫摩尔)。此反应混合物于室温搅拌1小时，然后加入在无水DMF内的(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰氯(0.80克，1.61毫摩尔)至反应混合物内，再将反应混合物在室温下搅拌10分钟。此反应混合物用水(×3)，1N HCl及饱和NaHCO3洗涤。有机相于Na2SO4上干燥且浓缩。粗制产物以硅胶柱色层纯化，用CH2Cl2-MeOH(98∶2)作洗脱剂，得0.94克磺酰胺叔-丁基酯。所得产物再以三氟乙酸(5毫升)在CH2Cl2(10毫升)内在室温处理3小时。反应溶液用CH2Cl2稀释且用水洗。有机相于Na2SO4上干燥，接着浓缩，得0.67克(S)-2-[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-丙酸，为白色泡沫体。
将以上羧酸(0.05克，0.091毫摩尔)溶于无水DMF(2毫升)内，于此反应溶液内加入苯并三唑-1-基氧叁(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)(0.071克，0.137毫摩尔)。此反应混合物于室温下搅拌10分钟并加盐酸甘氨酰胺(0.015克，0.137毫摩尔)，再加N，N-二异丙基乙基胺(0.039毫升，0.227毫摩尔)。这反应混合物于室温下再搅拌15分钟。然后用EtOAc(10毫升)将混合物稀释，用水(×2)，1N HCl，饱和NaHCO3及水(×1)洗涤。有机相于Na2SO4上干燥且浓缩。粗制产物以硅胶制备用薄层色层纯化，用CH2Cl2-MeOH(95∶5)作洗脱剂，得0.043克标题化合物，为白色泡沫体(M+1，604.2)。
以类似上例所述方法制得如下化合物：
(S)-2-[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-丙酰胺(M+1，619)
Figure A20038010249100181
实施例5：(S)-N-((R)-1-氨甲酰基-乙基)-2-[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-丙酰胺的合成
将(S)-2-[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-丙酸(见实施例14)(0.05克，0.091毫摩尔)溶于无水DMF(2毫升)内，并于此混合物内加入TBTU(0.044克，0.137毫摩尔)。这反应混合物于室温搅拌10分钟并加盐酸D-丙氨酰胺(0.017克，0.137毫摩尔)，继之加入N，N-二异丙基乙基胺(0.039毫升，0.227毫摩尔)。将反应混合物于室温下再搅拌15分钟。混合物用EtOAc(10毫升)稀释，用水，1NHCl，饱和NaHCO3及水洗涤。有机相于Na2SO4干燥并浓缩。粗制产物以硅胶制备用薄层色层纯化，得0.035克标题化合物，为白色泡沫体(M+1，618.2)。
实施例6：(S)-24(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺
将L-Boc-丙氨酸(0.40克，2.11毫摩尔)，乙醇胺(0.15毫升，2.54毫摩尔)及HOBt(0.29克，2.11毫摩尔)于无水CH3CN(9毫升)内的混合物冷却至0℃，并于此反应混合物内加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(0.49克，2.54毫摩尔)。将反应混合物加温至室温，并搅拌19小时。此反应混合物用EtOAc稀释并用5％柠檬酸洗。水层用EtOAc萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3及盐水洗。有机相于Na2SO4上干燥且浓缩，制得0.38克偶合产物，为无色油体。
将上面制得的醇(0.34克，1.45毫摩尔)溶于CH2Cl2(3毫升)内，于此溶液内加入二噁烷内的4N HCl(3毫升)。此反应溶液于室温下搅拌2小时，然后浓缩，制得(S)-2-氨基-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺盐酸盐。
于上面制得的胺盐(0.043克，0.254毫摩尔)于无水DMF内的溶液中加DMAP(0.037克，0.303毫摩尔)。此反应混合物于室温下搅拌1小时。然后于反应混合物内加入(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰氯(0.036克，0.073毫摩尔)再搅拌2小时。反应混合物用EtOAc稀释，用1N HCl及饱和NaHCO3洗。有机相于Na2SO4上干燥且浓缩。残余物以硅胶制备用薄层色层纯化，得0.035克标题化合物，为自色泡沫体(M+1，591.1)。
实施例7：(S)-2-[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-5-吗啉-4-基-5-氧代-戊酸酰胺
于(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-戊二酸1-苄基酯(4.5克，13.4毫摩尔)，吗啉(1.29毫升，14.8毫摩尔)，HOBt(1.89克，14.0毫摩尔)在CH2Cl2(18毫升)内的混合物中在0℃缓慢加入DCC(2.89克，14.0毫摩尔)在CH2Cl2(18毫升)中的溶液。将所得混合物加温至室温，并搅拌过夜。过滤生成的沉淀，滤液用CH2Cl2稀释。此溶液用饱和NaHCO3，1N HCl及最后用盐水洗涤。有机层于Na2SO4上干燥接着过滤。蒸发溶剂，得所需酰胺(5.42克)，为白色固体。
将上面制得的酰胺(6.17克，152毫摩尔)及10％Pd/C(0.52克)于EtOAc(50毫升)内的混合物在大气压下氢化24小时。过滤混合物且浓缩，得(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-5-吗啉-4-基-5-氧代-戊酸(3.12克)，为泡沫体，直接使用不必进一步纯化。
将氨气通入上面制得的羧酸(3.12克，9.86毫摩尔)及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐(HATU)(5.25克，13.8毫摩尔)在DMF(30毫升)内的溶液中，并搅拌20分钟。于此所得黄色悬浮液中以注射器加入N，N-二异丙基乙基胺(5.15毫升，29.5毫摩尔)。将混合物在氮气下搅拌过夜。将反应物过滤且真空浓缩。所得残余物溶于CH2Cl2内，用饱和NaCHO3，1N HCl及最后用盐水洗。有机层于Na2SO4上干燥，过滤且浓缩。所得残余物用EtOAc重结晶，得酰胺(1.16克)，为白色固体。
用在EtOAc中的HCl除去Boc基团，通过真空过滤收取生成的(S)-2-氨基-5-吗啉-4-基-5-氧代-戊酸酰胺盐酸盐，直接使用而不必进一步纯化。在搅拌的(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰氯(76毫克，0.13毫摩尔)在DMF(4毫升)内的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(60微升，0.39毫摩尔)及胺盐酸盐(100毫克，0.4毫摩尔)。搅拌过夜后真空下除去DMF，所得残余物于硅胶上进行色层分离。这产物再以半制备用HPLC纯化，得32毫克标题化合物，为白色固体(M+1，67.04)。
实施例8：(S)-2-[(R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-丙酰胺
Figure A20038010249100221
将锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺(LiHMDS)(38.0毫升，1M THF内)用25分钟在-20℃缓慢滴加到(2S，5R)-2-叔-丁基-3-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-咪唑烷-4-酮(10.0克，25.17毫摩尔)于60毫升THF内的溶液中。于-20℃下搅拌20分钟后，以20分钟滴加4-三氟甲氧基苄基溴(6.04毫升，37.76毫摩尔)于30毫升THF内的溶液。此混合物于-20℃下搅拌45分钟，用1小时加温至-5℃，再倒在50毫升冰冷的饱和NH4Cl溶液上。所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗，于Na2SO4上干燥，过滤且浓缩。粗制产物以己烷研磨，得12.5克(87％)(2R，5R)-2-叔-丁基-3-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-酮，为灰白色固体。
于上面制得的咪唑烷酮(6.0克，10.5毫摩尔)在40毫升二噁烷内的溶液中于室温下加入40％苄基三甲基氢氧化铵(6.59克，15.75毫摩尔)水溶液。在混合物加热至40℃时，以5分钟缓慢滴加入50％的氢氧化钠(1.68克，21.0毫摩尔)水溶液。将混合物于40℃下搅拌18小时，再用10分钟缓慢滴加6.4克浓HCl在3.3毫升水内的溶液。将混合物加温至50℃再搅拌5小时，再冷至室温并浓缩。于残余物中加入50毫升甲苯，将此二相混合物强烈搅拌，同时缓慢滴加50％氢氧化钠(3.0克)水溶液(水相pH≥10)。水层用甲苯萃取，合并的有机相用水及盐水洗，于Na2SO4上干燥，过滤且浓缩，得4.24克(R)-2-氨基-N-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰胺，为浅棕色油体。
在上面制得的丙酰胺(4.24克，10.41毫摩尔)在30毫升THF内的溶液中加入硫代羰基二咪唑(2.81克，15.77毫摩尔)及4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.127克，1.04毫摩尔)。将此混合物回流加热17小时，冷却至室温并浓缩。将橙色油体残余物溶于50毫升甲苯内，以缓慢滴加的20毫升5％HCl水溶液进行处理。搅拌10分钟后，分离水层并用甲苯萃取。合并的有机相用水及盐水洗，于Na2SO4上干燥，过滤且浓缩，得4.48克(R)-3-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-2-硫代-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-酮，为橙色泡沫体。
于上面制得的硫代乙内酰脲(4.47克，9.95毫摩尔)及氨基乙醛二甲基缩醛(6.50毫升，59.7毫摩尔)在20毫升MeOH内的溶液中用25分钟滴加7.69毫升(59.7毫摩尔，70％的水溶液)叔-丁基过氧化氢溶液。在加入过程中以及加入后1小时，用冰水浴维持混合物内部温度低于20℃。再将混合物于室温下搅拌86小时，缓慢滴加25毫升饱和NaHSO3溶液，用冰水浴维持混合物内部温度低于20℃。将生成的混浊白色混合物浓缩。于残余物内加入EtOAc，再将混合物浓缩。将油状残余物分配在EtOAc及水之间，分离水相并用EtOAc萃取。合并的有机相用水及盐水洗，于Na2SO4上干燥过滤且浓缩，得5.21克(R)-3-(3，5-二氯-苯基)-2-[(E)-2，2-二甲氧基-乙基亚氨基]-5-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-4-酮，为稠黄色油体。
将上面粗制的缩醛(5.20克，9.95毫摩尔)在30毫升丙酮内的溶液以对-甲苯磺酸(1.89克，9.96毫摩尔)处理。将此混合物回流加热2小时，然后冷却至室温并浓缩。将生成的暗橙色油体溶于40毫升EtOAc内，并小心地用2.3克NaHCO3于23毫升水内的溶液处理。待排气停止后，分离水相并用二份EtOAc萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3溶液，二份水及盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤且浓缩。油体残余物以硅胶色层纯化，得1.58克(R)-1-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑-2-酮(456.2，M+1)。
将(R)-1-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑-2-酮(实施例1)(1.54克，3.38毫摩尔)在30毫升THF内的溶液用N-碘代琥珀酰亚胺(0.846克，3.76毫摩尔)及吡啶对-甲苯磺酸盐(0.086克，3.76毫摩尔)处理。这混合物于室温下搅拌17小时，再用EtOAc稀释并用10％的Na2S2O3溶液及水洗。合并的水层用10毫升EtOAc萃取。合并的有机相用25毫升盐水洗，于Na2SO4上干燥，过滤且浓缩。将粗制橙色油体以硅胶色层纯化，得1.27克(65％)(R)-1-(3，5-二氯-苯基)-5-碘-3-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑-2-酮，为灰白色油体(582.0，M+1)。
将上面制得的碘化物(1.24克，2.13毫摩尔)于16毫升THF内的溶液于-40℃冷却，同时用10分钟滴加氯化环戊基镁(1.17毫升，2M于二乙醚)。于-40℃搅拌1小时后，通过将输入针刚好放在反应混合物表面上加入SO2(气)1.5分钟。将浅黄色混合物加温至-20℃1小时，再于室温搅拌1小时，将N2(气)鼓泡通入混合物20分钟，然后浓缩并于高真空抽吸12小时。将生成的黄色泡沫体溶于16毫升THF内，冷却至-20℃，同时用5分钟滴加N-氯琥珀酰亚胺(0.341克，2.56毫摩尔)在8毫升THF内的溶液。于-20℃下搅拌1小时后，将混合物倒在冰上，并用二份EtOAc萃取。合并的有机层用冰冷却的盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤且浓缩。用硅胶色层纯化，得0.975克(83％)(R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰氯的黏稠油体(554.2，M+1)。
将L-丙氨酰胺HCl盐(0.097克，0.782毫摩尔)于6.5毫升DMF内的溶液以三乙胺(0.163毫升，1.17毫摩尔)在室温下处理。搅拌10分钟后，快速滴加上面制备的磺酰氯(0.217克，0.391毫摩尔)在1毫升CH2Cl2内的溶液，将此混浊混合物于室温搅拌5小时。加EtOAc后，有机层用水洗，再用盐水洗，于Na2SO4上干燥，过滤且浓缩。粗制产物用硅胶色层纯化，得0.193克(81％)标题化合物，为白色固体(606.3，M+1)。
以类似于实施例8所述方法制得如下化合物：
(R)-2-[(R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-丙酰胺(6064，M+1)：
实施例9：(S)-2-[(R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺的合成
Figure A20038010249100251
于N-Boc-L-(N′-羟基乙基)丙胺酰胺(0.188克，0.809毫摩尔)在1毫升二噁烷内的悬浮液中加入HCl(2.0毫升，4M于二噁烷)，将生成的混浊混合物于室温搅拌2.5小时。将混合物浓缩，再加入CH2Cl2，此过程重复二次。最后在高真空抽吸12小时，得无色油体。将粗制胺HCl盐溶于1.5毫升DMF内，用三乙胺(0.157毫升，1.13毫摩尔)处理。在室温下搅拌10分钟后，经插管快速滴加(R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰氯(0.125克，0.225毫摩尔)于3毫升CH2Cl2内的溶液。将这反应混合物于室温下搅拌4小时。加入EtOAc后，有机层用三份5％NaCl溶液洗，再用盐水洗，于Na2SO4上干燥，过滤且浓缩。粗制产物以制备用TLC纯化，得0.118克(81％)标题化合物，为白色泡沫体(649.9，M+1)。
以类似于实施例9所述方法制得如下化合物：
(S)-2-[(R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-丙酰胺(678.3，M+1)：
生物学性质说明
代表性式I化合物的生物学性质是通过下述实验方案研究。测定抑制LFA-1结合于ICAM-1的测试方法
测试目的：
这测试方案以试验化合物研究CAM，ICAM-1与白整联蛋白CD18/CD11a(LFA-1)间相互作用的直接拮抗作用。
测试方案说明：
将LFA-1使用由20克人JY沉淀或SKW3细胞得到的TS2/4抗体以过去说明的方案(Dustin，M.J.；et al.，J.Immunol.1992，148，2654-2660)进行免疫纯化。通过在TS2/4LFA-1mAb琼脂糖(Sepharose)的免疫亲合色层分析而由SKW3溶胞产物纯化LFA-1，并在pH11.5在有2mM MgCl2及1％辛基葡糖苷的存在下洗脱。在收集并中和由TS2/4柱所得各部分后，汇集样品并以蛋白质G琼脂糖(Protein G agarose)预清除。
如过去所述(Marlin，S.；et al.，Nature，1990，344，70-72及见Arruda，A.；et al.，Antimicrob.Agents Chemother.1992，36，1186-1192)构建，表达，纯化并表征ICAM-1的溶解形式。简言之，即使用标准寡核苷酸定向突变将位于胞外域的域5及跨膜结构域间的推定边界的异亮氨酸454换成终止密码子(stop codon)。这种构建产生一种与膜结合的ICAM-1的起始453氨基酸相同的分子。以仓鼠(hamster)二氢叶酸还原酶基因，新霉素抗性标记，以及上述sICAM-1构造的编码区(coding region)，和启动子，剪接信号(splice signals)及SV40早区(early region)的聚腺苷酸化信号(polyadenylation signal)一起创造表达载体。使用标准磷酸钙方法将重组体质粒转染至CHO DUX细胞。将细胞送入选择的介质(G418)并使用氨甲蝶呤放大分泌sICAM-1的菌落。以习用的非亲和色谱技术，包括离子交换及尺寸排阻色谱，由无血清的介质纯化sICAM-1。
先在96孔的碟内在加有2mM MgCl2及0.1mM PMSF(Diluting Buffer)的Dulbecco′s磷酸盐缓冲的含钙及镁的生理盐水中室温下以40微克/毫升培养sICAM-130分钟以监测LFA-1结合于ICAM-1上。然后通过在37℃加入在稀释缓冲液(Diluting Buffer)中的2％(重量/容积)牛血清白蛋白阻断碟1小时。由各孔中移除阻断溶液且稀释试验化合物，并加入，约25毫微克免疫亲和纯化的LFA-1。在有试验化合物及ICAM-1的存在下将LFA-1于37℃培养1小时。用稀释缓冲液洗各孔3次。通过加入直接抵抗对应于CD18胞质尾区(cytoplasmic tail)的肽(以稀释缓冲液稀释的1∶100)的多克隆抗体及1％BSA，并于37℃培养45分钟以测定结合的LFA-1。用稀释缓冲液洗各孔3次，并通过加入1∶4000稀释的结合到对兔免疫球蛋白有抗性的山羊免疫球蛋白的辣根过氧化酶(horse radish peroxidase)而测定结合的多克隆抗体。这试剂可于37℃培养20分钟，如上洗涤各孔，将用于辣根过氧化酶的基质加到各孔内发展成一种与结合到sICAM-1的LFA-1的量成正比的定量比色信号。使用可溶性ICAM-1(60微克/毫升)作为用于抑制LFA-1/ICAM-1相互作用的正控制。对结合鉴定没有加入LFA-1的用作所有样品的本底对比。对所有试验化合物都作剂量反应曲线。
于这测试中试验所有上述实例所制成的化合物，发现每一化合物的Kd＜10μM。
以人肝微粒体酶测定代谢的检测
检测目的：
这检测方案是用于以人肝微粒体酶测定试验化合物的体外代谢。分析所收集的数据以计算化合物的半衰期(t1/2，分钟)。
测定方案说明：
此测定是在50mM磷酸钾缓冲液，pH7.4及2.5mM NADPH内进行。将试验样品溶于乙腈内，使终浓度为1-10μM。将人肝微粒体在测定缓冲液内稀释至终测定浓度为1毫克蛋白质/毫升。将25微升的化合物溶液及50微升微粒体悬浮液加入825微升测定缓冲液内。将这制剂于37℃水浴内培养5分钟。加入100微升NADPH使反应开始。于反应开始后第0，3，6，10，15，20，40及60分钟从培养混合物内取出80微升并加到160微升乙腈内。将样品摇动20秒钟，再以3000转/分钟离心3分钟。将200微升上清液移至0.25毫米玻璃纤维过滤器盘中，以3000转/分钟离心5分钟。一般是将10微升注射容积以1.5毫升/分钟速度加入到Zorbax SB C8HPLC柱，柱内有甲酸水溶液或乙腈。由每一时间点下的面积计算母体化合物损失的百分比以测定半衰期。
在这测定中测试所有上述实例所制的化合物，发现其具有t1/2≥50分钟。
治疗使用说明
本发明所提供的新颖式I的小分子抑制人淋巴细胞的ICAM-1/LFA-1依赖性同型聚集(homotypic aggregation)及人淋巴细胞黏联到ICAM-1。这些化合物在调节免疫细胞活化/增生中具有治疗用途，例如，用作涉及CAMs及白整联蛋白的细胞间配位体/受体结合反应的竞争抑制剂。更具体地说，本发明化合物可用于治疗某些炎症情况，包括哺乳动物的非特异性免疫系统应答所导致的情况(例如成年呼吸抑制病症，休克，氧中毒，败血病引起的多器官损伤病症，外伤引起的多器官损伤病症，心肺分流术、心肌梗塞或使用溶血栓剂引起的组织再灌注损伤，急性肾小球性肾炎，脉管炎，反应性关节炎，具有急性炎症原因的皮肤病，中风，热损伤，血液透析，白细胞除去法，溃疡性结肠炎，坏死性小肠结肠炎及粒细胞输液引起的病症)及哺乳动物的特异免疫系统反应所导致的情况(例如牛皮癣，器官/组织移植排斥，移植物对病主的反应及自体免疫疾病，包括雷诺病症，自体免疫甲状腺炎，皮炎，多发性硬化，类风湿关节炎，胰岛素依赖性糖尿病，眼色素层炎，炎性肠病包括Crohn氏病及溃疡性结肠炎，及全身性红斑狼疮)。本发明化合物也可用于治疗气喘或用作助剂以减少因细胞因子治疗癌症时的毒性。一般而言，这些化合物可用于治疗现在用类固醇治疗的疾病。
因此，本发明另一方面提供一种通过给予治疗量或预防量的一种或多种式I化合物治疗或预防上述症状的方法。
根据本发明提供的方法，式I的新颖化合物可单独或与其他免疫抑制或抗炎剂组合使用作为预防或治疗目的。在预防使用时，免疫抑制化合物是在任何炎症反应或症状出现之前使用(例如在器官或组织移植前、当时、或之后即时但在器官排斥症状出现前使用)。式I化合物的预防使用是用以防止或减轻随后出现的炎症反应(如，例如，移植器官或组织的排斥)。或I化合物的治疗使用是用以减轻任何实际炎症(如，例如，移植器官或组织的排斥)。因此，根据本发明，式I化合物可在炎症之前、或发生时(以抑制预期中的炎症)或发生后给予。
根据本发明，式I新颖化合物可以以单独剂量或分开剂量通过口服、非经肠或局部而给予。式I化合物的适宜口服剂量是在约0.1毫克/天至10克/天。在非经肠制剂中，适宜剂量单位可含0.1至250毫克该化合物，而作局部给药时，制剂优选含0.01至1％的活性成分。但应理解到，剂量的给予随病人而不同，对任一特定病人的剂量取决于临床医生就病人的体型，疾病情况及病人对药物的反应作出判断所使用的适宜剂量。
在本发明化合物以口服途径给予时，其可以药物制剂形式的药物给予，这类制剂含这类化合物及与其相容的药物载剂。这种载剂可以是适于口服的惰性有机或无机载体。这类载剂物料的实例是水，明胶，滑石粉，淀粉，硬脂酸镁，阿拉伯胶，植物油，聚亚烷基二醇，矿脂等。
药物制剂可以以习用方式制备，终剂型可以是固体剂型，例如，片，糖衣片，胶囊等，或为液体剂型，例如溶液，悬浮液，乳液等。药物制剂可进行习用的医药处理，如灭菌。此外，药物制剂可含有习用的佐剂，如防腐剂，稳定剂，乳化剂，矫味剂，湿润剂，缓冲剂，用于改变渗透压的盐等。可用的固体载剂包括，例如，淀粉，乳糖，甘露糖醇，甲基纤维素，微晶纤维素，滑石粉，二氧化硅，二碱性磷酸钙及高分子量聚合物(如聚乙二醇)。
作非经肠使用时，式I化合物可以是水性或非水性溶液，药物上可接受的油或液体混合物的悬浮液或乳液进行给予，其可含抑菌剂，抗氧化剂，防腐剂，缓冲剂或其他溶质以使溶液与血液等张，增稠剂，悬浮剂，或其他药物上可接受的添加物。这类添加物包括，例如，酒石酸盐，柠檬酸盐及乙酸盐缓冲剂，乙醇，丙二醇，聚乙二醇，复合物形成剂(如EDTA)，抗氧化剂(如硫酸氢钠，偏硫酸氢钠及抗坏血酸)，用于调整黏性的高分子量聚合物(如液体聚氧乙烷)，及山梨糖醇酐的聚乙烯衍生物。如有需要也可加入防腐剂，如苯甲酸，甲基或丙基对羟基苯甲酸酯，氯苄烷胺及其他季铵化合物。
本发明化合物也可以以溶液经鼻给予，除本发明化合物外还可含适宜的缓冲剂，张力调节剂，微生物防腐剂，抗氧化剂及水性载体内的黏度增加剂。用以增加黏度的制剂实例是聚乙烯醇，纤维素衍生物，聚乙烯吡咯烷酮，多乙氧基醚或甘油。可加进的微生物防腐剂包括氯苄烷铵(benzal-koniumchloride)，领乙汞硫基苯酸钠，氯-丁醇或苯基乙基醇。
此外，本发明提供的化合物可以局部或栓剂给予。
制物
式I化合物可调配成以多种途径用于治疗给予。下面说明多种制剂的实例。
实施例A
胶囊或片
  实施例A-1   实施例A-2
  成分                        量   成分                      量
  式I化合物                  250毫克淀粉                       160毫克微结晶纤维素               90毫克乙醇酸钠淀粉               10毫克硬脂酸镁                   2毫克烟雾状胶态二氧化硅         1毫克   式I化合物                50毫克磷酸二钙                 160毫克微结晶纤维素             90毫克硬脂酸                   5毫克乙醇酸钠淀粉             10毫克烟雾状胶态二氧化硅       1毫克
将式1化合物与上述预先混合的赋形剂物料，但除了润滑剂，混合成粉末混合物。再与润滑剂混合，将制成的混合物压制成片或装入硬明胶胶囊内。
实施例B
非经肠的溶液
 成分   量
 式I化合物PEG400乙醇生理盐水   500毫克40％容积5％容积55％容积
将赋形剂物料混合，然后加到一种式1化合物内，使赋形剂容积能溶解化合物。继续混合至成为澄清溶液。然后将溶液过滤至适宜小瓶或安瓿内，以高压灭菌。
实施例C
  悬浮液成分 量
 式I化合物柠檬酸氨苄烷胺EDTA聚乙烯醇水   100毫克1.92克0.025％重量0.1％重量10％重量加至100毫升
将赋形剂物料与水混合，然后加入一种式I化合物，继续混合直至形成均匀悬浮液。然后将悬浮液移入适宜的小瓶或安瓿内。
实施例D
局部使用的制剂
  成分   量
  式I化合物Tefose 63Labrafil M 1944CS石蜡甲基对羟基苯甲酸酯(MP)丙基对羟基苯甲酸酯(PP)去离子水   5％重量13％重量3％重量8％重量0.15％重量0.05％重量加至100
将适量的Tefose 63，Labrafil M 1944 CS，石蜡及水混合，于75℃加热至所有成分都熔化。然后将混合物冷至50℃，同时继续搅拌。在搅拌下加入甲基对羟基苯甲酸酯及丙基对羟基苯甲酸酯，将混合物冷至周边温度。将式I化合物加至混合物内，混合至均匀。

Claims (14)

1.一种式I化合物
Figure A2003801024910002C1
其中
R1是1至3个碳原子的直链或支链的烷基，其视需要可独立地以选自下述基团进行单-或二取代的：
(i)氧代
(ii)吗啉基；
R2及R3各是独立地为选自下述基团：
(A)氢，及
(B)1至4个碳原子的直链或支链的烷基，其视需要可独立地以选自下述基团进行单-或二经取代：
(i)CONH2及
(ii)OH，
或R2及R3共同与其间的氮原子形成哌嗪环；及R4是：
(A)氰基，
(B)嘧啶，其可以NH2作单-或二取代的，或
(C)三氟甲氧基；
或其药物上可接受的盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中：
R1是甲基；
R2及R3各是独立地选自下述基团：
(A)氢，及
(B)1至4个碳原子的直链或支链的烷基，其视需要可独立地以选自下述
基团进行单-或二取代：
(i)CONH2及
(ii)OH；及
R4是：
(A)氰基或
(B)三氟甲氧基；
或其药物上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中：
R1是甲基；
R2及R3各是独立地选自下述基团：
(A)氢，及
(B)1至4个碳原子的直链或支链的烷基，其视需要是独立地以选自下述基团进行单-或二取代的：
(i)CONH2及
(ii)OH；及
R4是三氟甲氧基；
或其药物上可接受的盐。
4.根据权利要求1，2或3的式I化合物，其具有如下式I*的绝对立体化学：
Figure A2003801024910003C1
5.根据权利要求1，2，3或4的式I化合物是选自：
(a)(S)-2-[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-丙酰胺；(b)(S)-2-[(R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-丙酰胺；(c)(S)-2-[(R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-丙酰胺；及(d)(S)-N-氨甲酰基甲基-2-[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酰基氨基]-丙酰胺；或其药物上可接受的盐。
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1，2，3，4或5的化合物及至少一种药物上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
7.一种根据权利要求1，2，3，4或5的化合物，其用作药物。
8.一种根据权利要求1，2，3，4或5的化合物的用途，它用于制备一种用于治疗病人的炎症或炎症症状的药物组合物。
9.根据权利要求8的用途，其中要治疗的症状是成人呼吸抑制病症，休克，氧中毒，败血病引起的多器官损伤病症，外伤引起的多器官损伤病症，因心肺分流术、心肌梗塞或使用溶血栓剂引起的组织再灌注损伤，急性肾小球性肾炎，脉管炎，反应性关节炎，具有急性炎症部分的皮肤病，休克，热损伤，血液透析，白细胞除去法，溃疡性结肠炎，坏死性小肠结肠炎或粒细胞输液引起的病症。
10.根据权利要求8的用途，其中要治疗的症状是牛皮癣，器官/组织移植排斥，移植物-病主反应及自体免疫疾病，包括雷诺病症，自体免疫甲状腺炎，皮炎，多发性硬化，类风湿关节炎，胰岛素依赖性糖尿病，眼色素层炎，炎性肠病包括Crohn氏病及溃疡性结肠炎或全身性红斑狼疮。
11根据权利要求8的用途，其中要治疗的症状是气喘。
12.根据权利要求8的用途，其中要治疗的症状是胞质治疗的毒性反应。
13.一种制造权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括将式IX化合物与式X化合物反应，以制得式I化合物。
式(IX)中R4的定义如权利要求1所限定，
Figure A2003801024910005C1
式X中R1，R2及R3的定义如权利要求1所限定。
14.根据权利要求13的方法，其中式IX化合物是通过将式II的化合物与Grignard试剂反应，接着用SO2和N-氧代琥珀酰亚胺处理以制得式IX化合物。
Figure A2003801024910005C2
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102448960A (zh) * 2009-06-02 2012-05-09 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸酰胺的衍生物

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6492408B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
EP1712553A3 (en) * 2002-10-30 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivates of [6, 7-dihydro - 5H - imidazo[1,2- alpha]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide and their use as inhibitors upon the interaction of CAMS and leukointegrins
US6844360B2 (en) * 2002-10-30 2005-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide
US6852748B1 (en) * 2002-10-30 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide
US8699508B2 (en) * 2003-12-18 2014-04-15 Intel Corporation Response scheduling for multiple receivers
JP2008506786A (ja) * 2004-07-27 2008-03-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−スルホン酸アミドの合成
US7589114B2 (en) * 2005-04-06 2009-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-azetidine-carboxylic acids, esters and amides
KR20080025067A (ko) * 2005-05-19 2008-03-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 6,7-디하이드로-5Ｈ-이미다조[1,2-ａ]이미다졸-3-설폰산의유도체
CA2636455A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid amides and intermediates used therein
WO2009070485A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh DERIVATIVES OF 6,7-DIHYDRO-5H-IMIDAZO[1,2-α]IMIDAZOLE-3- CARBOXYLIC ACID AMIDES
WO2010141330A1 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh DERIVATIVES OF 6,7-DIHYDRO-5H-IMIDAZO[1,2-a]IMIDAZOLE-3-CARBOXYLIC ACID AMIDES
WO2021217040A1 (en) * 2020-04-24 2021-10-28 Immvention Therapeutix Carbamate and urea derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2278547A1 (en) 1997-03-03 1998-09-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6355664B1 (en) 1997-03-03 2002-03-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Phenylpyrrolidines, phenylimidazolidines, 3-phenyl-1,3-oxizolidines and 3-phenyl-1,3-thiazolidines and their use in the treatment of inflammatory disease
US6492408B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
CA2416906A1 (en) * 2000-08-09 2002-02-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of (r)-3-(4-bromobenzyl)-1-(3,5-dichlorophenyl)-5-iodo-3-methyl-1-h-imidazo[1,2-a]imidazol-2-one
US6852748B1 (en) * 2002-10-30 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide
US6844360B2 (en) * 2002-10-30 2005-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102448960A (zh) * 2009-06-02 2012-05-09 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸酰胺的衍生物

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