PT1560830E - Derivados de [6, 7-di-hidro-5h-imidazo-[1, 2-a] imidazole-3-sulfonilamino]-propionamida e a sua utilização como inibidores da interacção de cams e leucointegrinas - Google Patents

Derivados de [6, 7-di-hidro-5h-imidazo-[1, 2-a] imidazole-3-sulfonilamino]-propionamida e a sua utilização como inibidores da interacção de cams e leucointegrinas Download PDF

Info

Publication number
PT1560830E
PT1560830E PT03779257T PT03779257T PT1560830E PT 1560830 E PT1560830 E PT 1560830E PT 03779257 T PT03779257 T PT 03779257T PT 03779257 T PT03779257 T PT 03779257T PT 1560830 E PT1560830 E PT 1560830E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
formula
compound
methyl
group
imidazo
Prior art date
Application number
PT03779257T
Other languages
English (en)
Inventor
T A Kelly
Jin Mi Kim
R M Lemieux
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of PT1560830E publication Critical patent/PT1560830E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE [6,7-DI-HIDRO-5H-IMIDAZO[1,2-A]IMIDAZOLE-3-SULFONILAMINO]-PROPIONAMIDA E SUA UTILIZAÇÃO COMO INIBIDORES DA INTERACÇÃO DE CAMS E LEUCOINTEGRINAS"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 1. CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se, geralmente, a uma classe de derivados de [6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3- sulfonilamino]-propionamida, à síntese destes compostos, sua utilização no tratamento de doenças inflamatórias e composições farmacêuticas compreendendo estes compostos.
2. INFORMAÇÃO ANTECEDENTE A investigação ao longo da última década ajudou a elucidar os acontecimentos moleculares presentes nas interacções célula-célula no corpo, especialmente os acontecimentos envolvidos no movimento e activação de células no sistema imunitário. Ver, no geral, Springer, T. Nature, 1990, 346; 425- 434. As proteínas da superfície celular e, especialmente, as Moléculas de Adesão Celular ("CAMs") e "Leucointegrinas", incluindo LFA-1, MAC-1 e gpl50.95 (referidas na nomenclatura da WHO como CD18/CDlla, CD18/CDllb e CD18/CDllc, respectivamente) foram, correspondentemente, submetidas a investigação e desenvolvimento farmacêutico tendo como seu objectivo a 1 intervenção nos processos de extravasão de leucócitos para os locais de lesão e movimento de leucócitos para alvos distintos. Por exemplo, acredita-se actualmente que antes da extravasão dos leucócitos, que é uma componente obrigatória da resposta inflamatória, ocorre a activação das integrinas expressas, constitutivamente, nos leucócitos e é seguida por uma forte interacção ligando/receptor entre integrinas (e. g., LFA-1) e uma de várias moléculas de adesão intercelulares distintas (ICAMs), designadas ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 ou ICAM-4 que são expressas nas superfícies das células endoteliais dos vasos sanguíneos e noutros leucócitos. A interacção das CAMs com as Leucointegrinas é um passo vital no funcionamento normal do sistema imunitário. Os processos imunitários, tais como a apresentação de antigénio, citotoxicidade mediada por células T e extravasação leucocitária, requerem todos a adesão celular mediada por ICAMs interagindo com as Leucointegrinas. Ver, geralmente, Kishimoto, T. K.; Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117-138 e Diamond, M. ; Springer, T. Current Biology, 1994, 4, 506-517.
Foi identificado um grupo de indivíduos que não possui a expressão apropriada de Leucointegrinas, uma patologia denominada "Deficiência de Adesão dos Leucócitos" (Anderson, D. C.; et ai., Fed. Proc. 1985, 44, 2671-2677 e Anderson, D. C.; et ai., J. Infect. Dis. 1985, 152, 668-689). Estes indivíduos são incapazes de estabelecer uma resposta inflamatória e/ou imunitária normal (is) devido a uma incapacidade das suas células para aderir aos substratos celulares. Estes dados mostram que as reacções imunes são mitigadas quando os linfócitos são incapazes de aderir, de uma forma normal, devido à falta de moléculas de adesão funcionais da familia CD18. Devido ao facto dos doentes com LAD que não têm CD18 não poderem montar uma resposta 2 inflamatória, acredita-se que o antagonismo das interacções com CD18, CDll/ICAM irão, também, inibir uma resposta inflamatória.
Foi demonstrado que o antagonismo da interacção entre as CAMs e as Leucointegrinas pode ser efectuado por agentes direccionados contra ambos os componentes. Especificamente, o bloqueio das CAMs, tal como, por exemplo, ICAM-1, ou das Leucointegrinas, tal como, por exemplo, LFA-1, por anticorpos direccionados contra qualquer uma ou ambas estas moléculas, inibe, eficazmente, as respostas inflamatórias. Os modelos in vitro da inflamação e resposta imune inibidas por anticorpos contra as CAMs ou Leucointegrinas, incluem proliferação de linfócitos induzida por antigénio ou mitogénio, agregação homotipica de linfócitos, citólise mediada por células T e tolerância induzida por antigénio especifico. A relevância dos estudos in vitro é suportada por estudos in vivo com anticorpos direccionados contra ICAM-1 ou LFA-1. Por exemplo, os anticorpos direccionados contra LFA-1 podem impedir a rejeição do enxerto da tiróide e prolongar a sobrevivência do aloenxerto cardíaco em murganhos (Gorski, A./ Immunology Today, 1994, 15, 251-255). De grande significado, anticorpos direccionados contra ICAM-1 mostraram eficácia in vivo como agentes anti-inflamatórios em doenças humanas, tais como rejeição de aloenxerto renal e artrite reumatóide (Rothlein, R. R.; Scharschmidt, L., em:
Adhesion Molecules; Wegner, C. D., Ed.; 1994, 1-8, Cosimi, C. B.; et al., J. Immunol. 1990, 144, 4604-4612 e Kavanaugh, A.; et al. , Arthritis Rheum. 1994, 37, 992-1004), e anticorpos direccionados contra LFA-1 demonstraram efeitos imunossupressores no transplante da medula óssea e na prevenção da rejeição inicial de aloenxertos renais (Fischer, A.; et al., Lancet, 1989, 2, 1058-1060 e Le Mauff, B.; et al.,
Transplantation, 1991, 52, 291-295). 3
Também foi demonstrado que uma forma solúvel recombinante da ICAM-1 pode actuar como um inibidor da interacção da ICAM-1 com a LFA-1. A ICAM-1 solúvel actua como um antagonista directo das interacções CD18, CD11/ICAM-1 nas células e apresenta actividade inibitória em modelos in vitro de resposta imune, tais como a resposta linfocitária mista humana, respostas das células T citotóxicas e proliferação das células T de doentes diabéticos em resposta às células das ilhotas (Becker, J. C.; et al., J. Immunol. 1993, 151, 7224 e Roep, B. 0./ et al., Lancet, 1994, 343, 1590) .
Assim, a técnica anterior demonstrou que grandes moléculas proteicas que antagonizam a ligação das CAMs às Leucointegrinas têm potencial terapêutico na atenuação de respostas inflamatórias e imunológicas, muitas vezes associadas com a patogénese de muitas doenças auto-imunes ou inflamatórias. No entanto, as proteínas apresentam deficiências significativas como agentes terapêuticos, incluindo a incapacidade de serem distribuídas oralmente e potencial imunorreactividade, o que limita a utilidade destas moléculas para administração crónica. Além disso, a produção de terapêuticas baseadas em proteínas é geralmente dispendiosa.
Por conseguinte, moléculas pequenas com a mesma capacidade que as moléculas proteicas grandes para antagonizarem, directamente e selectivamente, a ligação das CAMs às Leucointegrinas tornar-se-ão agentes terapêuticos preferidos.
Foram descritas na literatura várias moléculas pequenas que afectam a interacção das CAMs e Leucointegrinas. Por exemplo, a Patente US 6355664 e o documento WO 98/39303 correspondente, 4 revelam uma classe de moléculas pequenas com um núcleo hidantoína que são inibidores da interacção de LFA-1 e ICAM-1. De grande relevância para a presente invenção é o documento WO 01/07440 AI que divulga compostos que, como alternativa, apresentam um núcleo 6,7-di-hidro-5ff-imidazo[1,2-a]imidazole. Embora os compostos que são especificamente descritos pelo documento WO 01/07440 AI tenham um efeito inibidor mais potente após a interacção das CAMs e Leucointegrinas do que as hidantoinas da Patente US 6355664 e o documento WO9839303 correspondente, contudo não são agentes terapêuticos ideais porque a taxa à qual são metabolizados é indesejavelmente alta.
Assim, o problema a ser resolvido pela presente invenção é descobrir moléculas pequenas que não apresentem apenas bom efeito inibidor após a interacção das CAMs e Leucointegrinas, mas que também sejam metabolizadas a uma taxa que não seja excessivamente rápida.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção é um subconjunto ou selecção dos 6,7-di-hidro-5Jí-imidazo [ 1,2-a] imidazoles que são genericamente, mas não especificamente, descritos pelo documento WO 01/07440 AI. Muito surpreendentemente, os compostos incluídos dentro da invenção exibem não apenas bom efeito inibidor após a interacção das CAMs e Leucointegrinas, mas são metabolizados muito mais lentamente que os compostos que são especificamente descritos pelo documento WO 01/07440 AI. Os compostos da invenção resolvem o problema do metabolismo excessivamente rápido. 5
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A invenção compreende compostos da fórmula I
em que: R1 é alquilo de cadeia linear ou ramificada de 1 a 3 átomos de carbono que é opcionalmente mono- ou dissubstituido com porções independentemente seleccionadas do grupo consistindo de: (i) oxo e (ii) morfolino; R2 e R3 são cada um, independentemente seleccionados do grupo consistindo de: (A) hidrogénio, e (B) alquilo de cadeia linear ou ramificada de 1 a 4 átomos de carbono em que o grupo alquilo é mono- ou 6 dissubstituído com porções independentemente seleccionadas do grupo consistindo de: (i) CONH2 e (ii) OH, ou R2 e R3 em conjunto com o átomo de azoto entre eles formam um anel piperazina; e R4 é: (A) ciano, (B) pirimidina que é mono- ou dissubstituida com NH2 ou (C) trifluorometoxilo.
Os compostos preferidos da invenção são aqueles da fórmula I, em que: R1 é um grupo metilo; R2 e R3 são cada um, independentemente seleccionados do grupo consistindo de: (A) hidrogénio, e (B) alquilo de cadeia linear ou ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, em que o grupo alquilo é mono-ou dissubstituído com porções independentemente seleccionadas do grupo consistindo de: 7 (i) CONH2 e (ii) OH; e R4 é: (A) ciano ou (B) trifluorometoxilo.
Mais preferidos são os compostos da fórmula I, em que: R1 é um grupo metilo; R2 e R3 são cada um, independentemente seleccionados do grupo consistindo de: (A) hidrogénio, e (B) alquilo de cadeia linear ou ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, em que o grupo alquilo é mono-ou dissubstituido com porções independentemente seleccionadas do grupo consistindo de: (i) CONH2 e é trifluorometoxilo. (ii) OH; e R4
Será evidente que os compostos da fórmula I têm, pelo menos, dois centros quirais. Num último aspecto genérico preferido, a invenção inclui compostos de fórmula I com uma estereoquímica apresentada abaixo na fórmula I*.
São especialmente preferidos os compostos da fórmula I seleccionados do grupo consistindo de: (S)-2-[(R)-5-(4-Ciano-benzil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6, 7-di-hidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilamino]-propionamida; (S)-2-[(R)-7-(3,5-Dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilamino]-N- (2-hidroxi-2-metil-propil)-propionamida; (S)-2-[(R)-7-(3,5-Dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxibenzil)- 6,7-di-hidro-5Jí-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilamino]-propionamida; e (S)-N-Carbamoilmetil-2-[(R)-5-(4-ciano-benzil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6, 7-di-hidro-5ff-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilamino]-propionamida. 9 A invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I. A invenção também inclui composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula I e, pelo menos, um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A invenção também inclui os compostos de fórmula I para utilização como medicamentos e a utilização dos compostos de fórmula I para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de inflamação ou de uma patologia inflamatória num doente. Exemplos específicos de patologias inflamatórias que podem ser tratadas são como aqui descritas. Métodos Gerais de Síntese
Os compostos da invenção podem ser preparados por métodos gerais descritos abaixo. Tipicamente, se desejado, o progresso da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC). Se desejado, os intermediários e produtos podem ser purificados por cromatografia em sílica gel e/ou recristalização e caracterizados por uma ou mais das seguintes técnicas: RMN; espectroscopia de massa e ponto de fusão. Os materiais de partida e reagentes estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por um especialista na técnica, utilizando métodos descritos na literatura química.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados a partir do intermediário II. A síntese do intermediário II é indicada por Wu et ai., Pedido Não provisório U.S. N° 09/604312 e Frutos et 10 al., documento U.S. 6441183, referência. ambas aqui incorporadas por
I
II O intermediário II pode ser preparado através do processo ilustrado no Esquema I. 11
Esquema I
III
2) ácido OMe
D
MeO
t-BuOOH
Como acima ilustrado, o intermediário III é desprotonado com uma base adequada, tal como bis (trimetilsilil)amida de litio a cerca de -20 °C até -30 °C e, depois, alquilado com um 12 halogeneto de benzilo substituído, de um modo preferido, um brometo de benzilo (IV), para produzir V. A hidrólise do grupo trifluoroacetamida de V, por exemplo, por tratamento com hidróxido de benziltrimetilamónio aquoso a 40% em dioxano/NaOH a 50%, seguido por tratamento com ácido, tal como HC1, proporcionando VI. O tratamento de VI com tiocarbonildiimidazole na presença de uma base, tal como 4-(N,i\f-dimetilamino) piridina proporciona VII. O tratamento de VII com dimetiacetal de aminoacetaldeído e solução de hidroperóxido de t-butilo, seguido por tratamento do intermediário acetal com um ácido, tal como ácido p-toluenossulfónico, proporciona VIII. A iodação de VIII por tratamento com um agente de iodação, tal como N-iodosuccinamida, proporciona II. O método utilizado para a preparação do intermediário III, tratamento da amida formada a partir de N-Boc-D-alanina e 3,5-dicloroanilina com ácido trifluoroacético para remover o grupo Boc, seguido por tratamento com pivalaldeído e acilação da imidazolodona resultante com anidro trifluoroacético é descrito no documento U.S. 6414161, acima citado e na literatura química (N. Yee, Org Lett., 2000, 2, 2781). A síntese de compostos de fórmula I a partir do intermediário II é ilustrada no Esquema II. 13
Esquema II
Como acima ilustrado, o tratamento de II com um reagente de Grignard, tal como brometo ou cloreto de ciclopentilo magnésio, seguido por tratamento do sal de magnésio resultante com SO2 e, depois, N-clorosuccinimida, proporciona o cloreto de sulfonilo IX. O tratamento de IX com a amina (X) desejada na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, proporciona o produto de fórmula (I) desejado. Os intermediários X estão ou disponíveis comercialmente ou rapidamente preparados a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente através de métodos conhecidos na técnica. 0 produto inicial de fórmula I pode também ser modificado por métodos conhecidos na técnica para proporcionar compostos adicionais da invenção. São proporcionados vários exemplos na secção dos Exemplos Sintéticos. 14 0 R4 desejado, nos compostos de fórmula I, pode ser obtido por selecção do intermediário IV apropriadamente substituído, no Esquema I. Alternativamente, o intermediário VIII com R4 sendo Br (VlIIa) pode ser convertido nos intermediários com R4 sendo CN ou um grupo 5-pirimidilo substituído, como ilustrado no Esquema III.
Esquema III
K2C03
DME
Como acima ilustrado, o brometo de arilo VlIIa é tratado com sal de cianeto, de um modo preferido, CuCN e aquecido num 15 solvente adequado, tal como DMF para proporcionar o intermediário ciano VlIIb. O tratamento de VlIIa com um éster boronato de pirimidina, tal como 5-(4,4,5,5,-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina na presença de um catalisador de paládio, tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)»CH2Cl2 (PdCl2 (dppf) ·0Η2<312) e uma base, tal como carbonato de potássio num solvente adequado (reacção de Suzuki), por exemplo, dimetoxietano, proporciona o intermediário piridina VIIIc. Os intermediários VlIIb e VIIIc podem depois ser convertidos nos compostos de fórmula I desejados através dos processos descritos nos Esquemas I e II. A reacção de Suzuki, para converter R4 = Br em R4 = uma piridina opcionalmente substituída, pode também ser efectuada num composto de fórmula I. A reacção de Suzuki também pode ser efectuada do modo reverso. 0 brometo VlIIa (ou um composto de fórmula I com R4 = Br) pode ser convertido num éster de boronato, por exemplo, por tratamento com bis (pinacolato)diboro na presença de um catalisador de paládio, tal como PdCl2 (dppf) e, depois, feito reagir com o brometo de pirimidilo desejado. A invenção é também descrita pelos seguintes exemplos sintéticos. 16
Exemplos de Síntese
Exemplo 1: Síntese de cloreto de (R)-5-(4-bromo-benzil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilo
NIS, PPTS
Br
Br
Uma solução de (R)-3-(4-bromo-benzil)-l-(3,5-dicloro-fenil)-3-metil-lff-imidazo[1,2-a]imidazol-2-ona em THF (0,12 M) , foi tratada com N-iodosuccinimida (1,05 equiv) e p-toluenossulfonato de piridínio (0,1 equiv). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas, depois, diluída com EtOAc e lavada com solução de Na2S2C>3 a 10% e água. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O óleo em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel para proporcionar o iodeto desejado.
Uma solução do iodeto anterior em THF (0,12 M) foi arrefecida a -40 °C à medida que foi adicionado, gota a gota, cloreto de c-pentil magnésio durante 10 min. Após agitação a -40 °C durante 1 h, foi adicionado SO2 (g) colocando uma agulha de entrada imediatamente acima da superfície da mistura 17 reaccional durante 1,5 h. A mistura amarelo claro foi aquecida para -20 °C durante lhe, depois, agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi borbulhado N2 (g) no interior da mistura durante 20 min, seguido por concentração e bombagem sob vácuo elevado durante 12 h. A espuma amarela resultante foi dissolvida em THF (0,1 M) e arrefecida a -20 °C à medida que foi adicionada, gota a gota, uma solução de N-clorosuccinimida (1,2 equiv) em THF (0,3 M) durante 5 min. Após agitação a -20 °C durante 1 h, a mistura foi vertida sobre gelo e extraida com duas porções de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada arrefecida em gelo, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em silica gel proporcionou cloreto de (R)-5-(4-Bromo-benzil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6, 7-di-hidro-5i7-imidazo [ 1,2-a] imidazole-3-sulfonilo, como um sólido. 18
Exemplo 2: (S)-2-[(R)-5-[4-(4-amino-pirimidin-5-il)- benzil] -7- (3,5-dicloro-fenil) -5-metil-6-oxo-6,7-di-hidro-5.fi-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilamino]-N-(2-hidroxi-etil)-propionamida (660,4, M+l):
PdCI2(dppf) KOAc, dioxano
2 A uma suspensão do sal cloridrato de (S)-2-amino-N-(2-hidroxi-etil)-propionamida (0,53 g, 3,2 mmol, 3 equiv) em 10 mL de DMF, foi adicionado DMAP (4 equiv) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A esta solução foi adicionado cloreto de (R)-5-(4-Bromo-benzil)-7-(3,5-dicloro- 19 fenil) - 5-metil -6-oxo -6, 7-di-hidro-5í/-imidazo [1,2-a] imidazole-3-sulfonilo (0,580 mg, 1,06 mmol) em 2 mL de DMF à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 15 min, a mistura foi dissolvida em EtOAc e lavada com água diluida, HC1, NaHCCb saturado e solução salina saturada, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. A purificação do produto em bruto por cromatografia em sílica gel proporcionou 0,305 mg do produto desej ado.
Uma mistura de (S)-2-[(R)-5-(4-bromo-benzil)-7-(3,5-dicloro-fenil) -5-metil-6-oxo-6, 7-di-hidro-5i7-imidazo [1,2 — a]imidazole-3-sulfonilamino]-N-(2-hidroxi-etil)-propionamida (0,310 g, 0,473 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,240 g, 0, 946 mmol) e KOAc (0,140 g, 1,419 mmol) em 29 mL de dioxano, foi submetida a fluxo de N2 durante 15 min. Foi adicionado
PdCl2 (dppf) (0,039 g, 0, 047 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a 80 °C durante 36 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com 150 mL de EtOAc, lavada com água e solução salina saturada, seca sobre MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para proporcionar 0,204 g (62%) do boronato.
Uma mistura do boronato anterior (0,204 g, 0,295 mmol), 5-bromo-2-amino-pirimidina (0,078 g, 0,443 mmol) e K2CO3 (0,122 g, 0,885 mmol) em 8 mL de dimetoxietano e 1,2 mL de água, foi submetida a fluxo de N2 durante 20 min. Foi adicionado
PdCl2(dppf) (0,025 g, 0,030 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a 80 °C durante 2 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água e solução salina saturada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel e TLC preparativa 20 para proporcionar 0,062 g (32%) do composto do título (660,4, M+l) : O seguinte composto foi preparado por processos análogos aos descritos no Exemplo 2: (S)-2- [ (R)-5-[4-(4-Amino-pirimidin-5-il)-benzil]-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,2— a]imidazole-3-sulfonilamino]-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-propionamida (687,1, M+l):
21
Exemplo 3: Sintese de (S)-2-[(R)-5-(4-ciano-benzil)-7-(3,5-dicloro-fenil) -5-metil-6-oxo-6,7-di-hidro-5.fi-imidazo [1,2-a]imidazole-3-sulfonilamino]-propionamida
A uma solução de (R)-3-(4-bromo-benzil)-1-(3,5-dicloro-fenil)-3-metil-lfí-imidazo [1,2-a] imidazol-2-ona (3,0 g, 6,6 mmol) em DMF (60 mL) foi adicionado Zn(CN2) (0,47 g, 4,0 mmol). A solução resultante foi desgaseifiçada com uma corrente forte de N2 durante 2 h. Foi adicionado Pd2dba3 e dppf e a mistura reaccional foi aguecida até 120 °C durante 2 h. O solvente foi evaporado e o residuo dissolvido em EtOAc, depois foi lavado com água e solução salina saturada e, depois, foi seco e filtrado e o residuo foi purificado sobre Florisil para proporcionar 2,42 g do produto desejado. Este produto foi depois tratado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1, para produzir cloreto de 22 (R)-5-(4-ciano-benzil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilo.
Foi dissolvido cloridrato de L-alaninamida (0,151 g, 1,209 iranol) em DMF anidra e foi adicionado DMAP (0,197 g, 1,612 mmol) à solução. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Depois, foi adicionado cloreto de (R) -5-(4-ciano-benzil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6, 7-di-hidro-5ff-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilo (0,24 g, 0,484 mmol) em DMF anidra à mistura reaccional e agitada durante mais 10 minutos. A solução reaccional foi diluida com EtOAc e lavada com água, HC1 1 N e, depois, água. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel para proporcionar 0,211 g do composto do título como um sólido escamoso branco (M+l, 547,2). 23
Exemplo 4 : Síntese de (S)-N-carbamoilmetil-2-[(R)-5-(4-ciano-benzil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilamino]-propionamida
O (Vim
PyBOP, DIPEA DMF
Foi dissolvido cloridrato de éster t-butílico de L-alanina (0,88 g, 4,84 mmol) em DMF anidra (10 mL) e foi adicionado DMAP (0,79 g, 6,46 mmol) à solução. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante lhe foi adicionado cloreto de (R)-5-(4-ciano-benzil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilo (0,80 g, 1,61 mmol) em DMF à mistura reaccional. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante mais 10 min. A mistura reaccional foi lavada com água (3x), HC1 1 N e NaHCCç saturado. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando CH2Cl2-MeOH (98:2) como um eluente para proporcionar 0,94 g do 24 éster t-butílico de sulfonamida. O produto resultante foi tratado com ácido trif luoroacético (5 mL) em CH2CI2 (10 mL) à temperatura ambiente durante 3 h. A solução reaccional foi diluída com CH2CI2 e lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e, depois, concentrada para proporcionar 0,67 g de ácido (S)-2-[(R)-5-(4-ciano-benzil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5- metil-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilamino]-propiónico como uma espuma branca. O ácido carboxílico anterior (0,05 g, 0,091 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (2 mL) e à solução reaccional foi adicionado hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(pirrolidino)fosfónio (PyBOP) (0,071 g, 0,137 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e à mistura foi adicionado cloridrato de glicinamida (0,015 g, 0,137 mmol) seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,039 mL, 0,227 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante mais 15 min. A mistura foi depois diluida com EtOAc (10 mL) e lavada com água (2x), HC1 1 N, NaHCCt saturado e, depois, água (lx) . A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em sílica gel, utilizando CH2Cl2-MeOH (95:5) como um eluente, para proporcionar 0,043 g do composto do título como uma espuma branca (M+l, 604,2) . O seguinte composto foi preparado por processos análogos aos descritos no exemplo anterior: 25 (S)-2-[(R)-5-(4-Ciano-benzil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilamino]-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-propionamida: (M+l, 619)
Exemplo 5: Síntese de (S)-N-((R)-1-carbamoil-etil)-2-[(R)-5-(4-ciano-benzil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilamino]-propionamida
HCI TBTU, DIPEA DMF
Foi dissolvido ácido (S)-2-[ (R)-5-(4-ciano-benzil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,2— a]imidazole-3-sulfonilamino]-propiónico (ver Exemplo 14) 26 (0,05 g, 0,091 mmol) em DMF anidra (2 mL) e à solução reaccional foi adicionado TBTU (0,044 g, 0,137 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e à mistura foi adicionado cloridrato de D-alaninamida (0,017 g, 0,137 mmol) seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,039 mL, 0,227 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante mais 15 minutos. A mistura foi depois diluida com EtOAc (10 mL) e lavada com água, HC1 1 N, NaHCCç saturado e, depois, água. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em silica gel, para proporcionar 0,035 g do composto do titulo como uma espuma branca (M+l, 618,2).
Exemplo 6: (S)-2-[(R)-5-(4-ciano-benzil)-7-(3,5-dicloro- fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilamino]-N-(2-hidroxi-etil)-propionamida etanolamina EDC, HOBt
HCl 4 N em dioxano
fí H *>Vyy CH3CN
27 6
Uma mistura de L-Boc-alanina (0,40 g, 2,11 mmo1), etanolamina (0,15 mL, 2,54 mmol) e HOBt (0,29 <3, 2,11 mmol) em CH3CN anidro (9 mL) foi arrefecida para 0 °C e à mistura reaccional foi adicionado cloridrato 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (0,49 g, 2,54 mmol). Foi permitido à mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 19 h. A mistura reaccional foi diluida com EtOAc e lavada com ácido cítrico a 5%. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 saturado e solução salina saturada. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para proporcionar 0,38 g do produto acoplado como um óleo incolor. O álcool anterior (0,34 g, 1,45 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (3 mL) e à solução foi adicionado HC1 4 N em dioxano (3 mL) . A solução reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e, depois, concentrada para proporcionar cloridrato de (S)-2-amino-N-(2-hidroxi-etil)-propionamida. A uma solução do sal amina anterior (0,043 g, 0,254 mmol) em DMF anidra, foi adicionado DMAP (0,037 g, 0,303 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi depois adicionado cloreto de (R)-5- (4-ciano-benzil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,2— a]imidazole-3-sulfonilo (0,036 g, 0,073 mmol) à mistura reaccional e agitada durante mais 2 h. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada com HC1 1 N e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em sílica gel, para proporcionar 0,035 g do composto do título como uma espuma branca (M+l, 591,1). 28
Exemplo 7: Amida do ácido (S)-2-[(R)-5-(4-ciano-benzil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-di-hidro-5ff-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilamino]-5-morfolin-4-il-5-oxo-pentanóico
<0 A uma mistura de éster 1-benzílico do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-pentanodióico (4,5 g, 13,4 mmol), morfolina (1,29 mL, 14,8 mmol), HOBt (1,89 g, 14,0 mmol) em CH2CI2 (18 mL) a 0 °C foi lentamente adicionada uma solução de DCC (2,89 g, 14,0 mmol) em CH2CI2 (18 mL) . A mistura resultante foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. O precipitado resultante foi removido por filtração e depois o filtrado foi diluido com CH2CI2. A solução foi lavada com NaHCCg saturado, HC1 1 N e, finalmente, solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e depois filtrada. A evaporação do solvente proporcionou a amida desejada (5,42 g) como um sólido branco. 29
Uma mistura da amida anterior (6,17 g, 152 mmol) e Pd/C a 10% (0,52 g) em EtOAc (50 mL) foi hidrogenada sob pressão atmosférica durante 24 h. A mistura foi filtrada e concentrada para proporcionar ácido (S) -2-terc-butoxicarbonilamino-5-morfolin-4-il-5-oxo-pentanóico (3,12 g) como uma espuma que foi utilizada sem posterior purificação.
Foi borbulhado gás de amónia para dentro de uma solução do ácido carboxilico acima obtido (3,12 g, 9,86 mmol) e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',Ν',- tetrametilurónio (HATU) (5,25 g, 13,8 mmol) em DMF (30 mL) com agitação durante 20 minutos. À suspensão amarela resultante foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (5,15 mL, 29,5 mmol) via seringa. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto de um dia para o outro. A reacção foi filtrada e concentrada sob vácuo. O residuo resultante foi dissolvido em CH2CI2, foi lavado com NaHCCç saturado, HC1 1 N e, finalmente, solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada. O residuo foi recristalizado a partir de EtOAc para proporcionar a amida (1,16 g) como um sólido branco. O grupo Boc foi removido com HC1 em EtOAc e o cloridrato de amida do ácido (S)-2-amino-5-morfolin-4-il-5-oxo-pentanóico resultante foi recolhido por filtração em vácuo sem posterior purificação. A uma solução agitada de cloreto de (R)-5-(4-cianobenzil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilo (76 mg, 0,13 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionada N, N-diisopropiletilamina (60 pL, 0,39 mmol) e o cloridrato de amina (100 mg, 0,4 mmol). Após agitação de um dia para o outro, a DMF foi removida sob vácuo e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia sobre sílica gel. O produto foi depois purificado por HPLC semi-preparativa 30 para proporcionar 32 mg do composto do título como um sólido branco (M+l, 674,04).
Exemplo 8: Síntese de (S)-2-[(R)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5ff-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilamino]-propionamida αΌΓα^ΝΛ .Br OCF,
THF
LiHMDS
OMe A^NH2
*=N
DMAP
1) .MeO t-BuOOH 2) p-TsOH
OCF,
OCF,
Foi lentamente adicionada, gota a gota, bis (trimetilsilil) amida de lítio (LiHMDS) (38,0 mL, 1 M em THF) durante 25 min, a uma solução de (2S,5R)-2-terc-butil-3-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-l-(2,2,2-trifluoro-acetil)-imidazolidin- 31 4-ona (10,0 g, 25,17 mmol) em 60 mL de THF a -20 °C. Após agitação a -20 °C durante 20 min, foi adicionada, gota a gota, uma solução de brometo de 4-trifluorometoxibenzilo (6,04 mL, 37,76 mmol) em 30 mL de THF durante 20 min. A mistura foi agitada a -20 °C durante 45 min, aquecida para -5 °C durante lhe, depois, vertida sob 50 mL de solução de NH4C1 saturada arrefecida em gelo. A mistura resultante foi extraida com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi triturado com hexanos para proporcionar 12,5 g (87%) de (2R, 5R)-2-terc-butil-3-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-l-(2,2,2-trifluoro-acetil)-5-(4-trifluorometoxi-benzil)-imidazolidin-4-ona como um sólido branco sujo. A uma solução da imidazolidinona anterior (6,0 g, 10,5 mmol) em 40 mL de dioxano, foi adicionado hidróxido de benziltrimetilamónio aquoso a 40% (6,59 g, 15,75 inmol) à temperatura ambiente. À medida que a mistura foi aquecida para 40 °C, foi lentamente adicionado, gota a gota, hidróxido de sódio aquoso a 50% (1,68 g, 21,0 mmol) durante 5 min. A mistura foi agitada a 40 °C durante 18 h, depois foi lentamente adicionada, gota a gota, uma solução de 6,4 g de HC1 concentrado em 3,3 mL de água durante 10 min. A mistura foi aquecida até 50 °C e agitada durante 5 h adicionais, depois arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. Foram adicionados 50 mL de tolueno ao resíduo e a mistura bifásica foi agitada vigorosamente à medida que foi lentamente adicionado, gota a gota, hidróxido de sódio aquoso a 50% (3,0 g) (pH da fase aquosa >10). A camada aquosa foi extraída com tolueno e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução salina saturada, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para proporcionar 4,24 g de (R) -2-amino-N- (3,5-dicloro-fenil) -2- 32 metil-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-propionamida como um óleo castanho claro. A uma solução da propionamida anterior (4,24 g, 10,41 mmol) em 30 mL de THF, foi adicionado tiocarbonildiimidazole (2,81 g, 15,77 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0,127 g, 1,04 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo durante 17 h, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo oleoso laranja foi dissolvido em 50 mL de tolueno e lentamente tratado, gota a gota, com 20 mL de solução de HC1 aquoso a 5%. Após agitação da mistura durante 10 min, a camada aquosa foi separada e extraída com tolueno. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução salina saturada, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para proporcionar 4,48 g de (R)-3-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-2-tioxo-5-(4-trifluorometoxi-benzil)-imidazolidin-4-ona como uma espuma laranja. A uma solução da tio-hidantoina anterior (4,47 g, 9,95 mmol) e dimetilacetal aminoacetaldeído (6,50 mL, 59,7 mmol) em 20 mL de MeOH, foram adicionados, gota a gota, 7,69 mL (59,7 mmol, 70% em água) de solução de hidroperóxido de t-butilo durante 25 min. Durante a adição e durante cerca de 1 h depois, a temperatura interna da mistura foi mantida abaixo de 20 °C com um banho de gelo e água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 86 h e foram lentamente adicionados, gota a gota, 25 mL de solução de NaHSCç saturada, mantendo a temperatura interna abaixo de 20 °C com um banho de água e gelo. A mistura branca turva foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado EtOAc e esta mistura foi de novo concentrada. O resíduo oleoso foi particionado entre EtOAc e água, e a fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução salina saturada, secas sobre Na2S04, 33 filtradas e concentradas para proporcionar 5,21 g de (R)-3-(3,5-dicloro-fenil)-2-[(E)-2,2-dimetoxi-etilimino]-5-metil-5-(4-trifluorometoxibenzil)-imidazolidin-4-ona como um óleo amarelo espesso.
Uma solução do acetal em bruto anterior (5,20 g, 9,95 mmol) em 30 mL de acetona foi tratada com ácido p-toluenossulfónico (1,89 g, 9,96 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo durante 2 h, depois arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. O óleo laranja escuro resultante foi dissolvido em 40 mL de EtOAc e cuidadosamente tratado com uma solução de 2,3 g de NaHCCç em 23 mL de água. Após terminar da libertação de gás, a fase aquosa foi separada e extraida com duas porções de EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com solução de NaHC03 saturada, duas porções de água e solução salina saturada, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo oleoso foi purificado por cromatografia em sílica gel para proporcionar 1,58 g de (R)-1-(3, 5-dicloro-fenil)-3-metil-3-(4-trifluorometoxi-benzil)-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-2-ona (456,2, M+l).
Uma solução de (R)-1-(3,5-dicloro-fenil)-3-metil-3-(4-trifluorometoxi-benzil) -lfí-imidazo [1,2-a] imidazol-2-ona (Exemplo 1) (1,54 g, 3,38 mmol) em 30 mL de THF, foi tratada com N-iodosuccinimida (0,846 g, 3,76 mmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (0,086 g, 3,76 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 h, depois diluída com EtOAc e lavada com solução de Na2S203 a 10% e água. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com 10 mL de EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 25 mL de solução salina saturada, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O óleo laranja em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel para proporcionar 1,27 g (65%) de (R)-1-(3,5-diclorofenil)-5- 34 iodo-3-metil-3-(4-trifluorometoxi-benzil)-lfl-imidazo[1,2-a]imidazol-2-ona como um óleo branco sujo (582,0, M+l).
Uma solução do iodeto anterior (1,24 g, 2,13 mmol) em 16 mL de THF foi arrefecida a -40 °C à medida que foi adicionado, gota a gota, cloreto de ciclopentilo magnésio (1,17 mL, 2 M em éter dietilico) durante 10 min. Após agitação a -40 °C durante 1 h, foi adicionado SO2 (g) colocando uma agulha de entrada imediatamente acima da superfície da mistura reaccional durante 1,5 min. A mistura amarelo claro foi aquecida para -20 °C durante lhe, depois, agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi borbulhado N2 (g) no interior da mistura durante 20 min, seguido por concentração e bombagem sob alto vácuo durante 12 h. A espuma amarela resultante foi dissolvida em 16 mL de THF e arrefecida a -20 °C à medida que foi adicionada, gota a gota, uma solução de N-clorosuccinimida (0,351 g, 2,56 mmol) em 8 mL de THF (0,3 M) durante 5 min. Após agitação a -20 °C durante 1 h, a mistura foi vertida sobre gelo e extraída com duas porções de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada arrefecida em gelo, secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em sílica gel proporcionou 0, 975 g (83%) de cloreto de (R)-7-(3,5-diclorofenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-benzil)-6, 7-di-hidro-5ff-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilo como um óleo espesso (554,2, M+l).
Uma solução de sal HC1 de L-alaninamida (0,097 g, 0,782 mmol) em 6,5 mL de DMF foi tratada com trietilamina (0,163 mL, 1,17 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 10 min, foi rapidamente adicionada, gota a gota, uma solução do cloreto de sulfonilo anterior (0,217 g, 0,391 mmol) em 1 mL de CH2CI2 e a mistura turva foi agitada à temperatura 35 ambiente durante 5 h. Após a adição de EtOAc, a camada orgânica foi lavada com água, depois solução salina saturada, seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia em silica gel para proporcionar 0,193 g (81%) do composto do titulo como um sólido branco (606, 3, M+l) . O seguinte composto foi preparado pelo processo análogo ao Exemplo 8: (R)-2-[(R)-7-(3,5-Dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5- (4-trifluorometoxi-benzil) -6, 7-di-hidro-5i7-imidazo [1,2-a] imidazole-3-sulfonilamino]-propionamida (606,4, M+l):
36
Exemplo 9: Síntese de (S)-2-[(R)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5ff-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilamino]-N- (2-hidroxi-etil)-propionamida.
9 A uma suspensão de N-Boc-L-(AU-hidroxietil)alaninamida (0,188 g, 0, 809 mmol) em 1 mL de dioxano, foi adicionado HC1 (2,0 mL, 4 M em dioxano) e a mistura turva resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. A concentração da mistura foi seguida por adição de CH2CI2 e este processo foi repetido duas vezes. Uma bombagem final sob vácuo elevado durante 12 h proporcionou um óleo incolor. O sal HCL da amina em bruto foi dissolvido em 1,5 mL de DMF e tratado com trietilamina (0,157 mL, 1,13 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 10 min, foi rapidamente adicionado, gota a gota, via 37 cânula uma solução de cloreto de (R)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5- (4-trifluorometoxi-benzil) -6, 7-di-hidro-5íf-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilo (0,125 g, 0,225 mmol) em 3 mL de CH2CI2. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Depois da adição de EtOAc, a camada
orgânica foi lavada com três porções de solução de NaCl a 5%, depois solução salina saturada, seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por TLC preparativa para proporcionar 0,118 g (81%) do composto do titulo como uma espuma branca (649, 9, M+l) . O seguinte composto foi preparado pelo processo análogo ao Exemplo 9: (S)-2-[(R)-7-(3,5-Dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-benzil) -6, 7-di-hidro-5íí-imidazo [1,2-a] imidazole-3-sulfonilamino]-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-propionamida (678,3, M+l):
38
Descrição das Propriedades Biológicas
Foram verificadas as propriedades biológicas dos compostos representativos da fórmula através do protocolo experimental abaixo descrito:
Ensaio para Determinar a Inibição da Ligação da LFA-1 à ICAM-1
Objectivo do Ensaio:
Este protocolo de ensaio é concebido para estudar o antagonismo directo, por um composto de teste, da interacção da CAM, ICAM-1 com a Leucointegrina CD18/CDlla (LFA-1).
Descrição do Protocolo de Ensaio: A LFA-1 é imunopurifiçada utilizando o anticorpo TS2/4 de um sedimento de 20 g de células JY ou SKW3 humanas, utilizando um protocolo previamente descrito (Dustin, M. J.; et al. , J. Immunol. 1992, 148, 2654-2660). A LFA-1 é purificada a partir de lisados de SKW3 por cromatografia de imunoafinidade em Sepharose com mAb TS2/4 LFA-1 e eluída a pH 11,5 na presença de MgCl2 2 mM e octilglucósido a 1%. Após a recolha e neutralização de fracções a partir da coluna TS2/4, as amostras são reunidas e pré-limpas com Protein G agarose. É construída, expressa, purificada e caracterizada uma forma solúvel da ICAM-1, como previamente descrito (Marlin, S.; 39 et al., Nature, 1990, 344, 70-72 e ver Arruda, A.; et al.,
Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36, 1186-1192).
Resumidamente, a isoleucina 454, que está localizada na fronteira putativa entre o dominio 5 do ectodominio e o dominio transmembranar, é alterada para um codão de terminação utilizando mutagénese direccionada por oligonucleótido convencional. Esta construção proporciona uma molécula idêntica aos primeiros 453 aminoácidos da ICAM-1 ligada à membrana. É preparado um vector de expressão com um gene da di-hidrofolato redutase de hamster, um marcador de resistência à neomicina e a região de codificação da construção sICAM-1 acima descrita, juntamente com o promotor, sinais de excisão e sinal de poliadenilação da região inicial SV40. O plasmídeo recombinante é transfectado para células CHO DUX utilizando métodos de fosfato de cálcio convencionais. As células são passadas em meios selectivos (G418) e são amplificadas colónias que secretam sICAM-1 utilizando metotrexato. O sICAM-1 é purificado a partir de meio livre de soro utilizando técnicas cromatográficas de não afinidade tradicionais, incluindo cromatografia de permuta iónica e exclusão de tamanho. A ligação da LFA-1 à ICAM-1 é monitorizada pela incubação inicial da sICAM-1 a 40 yg/mL em solução salina tamponada com
fosfato de Dulbecco com cálcio e magnésio, MgCl2 2 mM e PMSF 0,1 mM adicional (Tampão de Diluição) numa placa de 96 poços durante 30 min à temperatura ambiente. As placas foram depois bloqueadas pela adição de albumina de soro bovino a 2% (p/v) em Tampão de Diluição durante 37 °C durante 1 h. A solução de bloqueio é removida dos poços e os compostos de teste são diluídos e, depois, adicionados seguidos pela adição de, aproximadamente, 25 ng de LFA-1 purificada por imunoafinidade. A LFA-1 é incubada na presença do composto de teste e ICAM-1 a 40 37 °C durante 1 h. Os poços são lavados 3 vezes com Tampão de Diluição. A LFA-1 ligada é detectada pela adição de um anticorpo policlonal direccionado contra um péptido correspondendo à extremidade citoplasmática CD18 numa diluição 1:100 com Tampão de Diluição e BSA a 1% e permitindo a incubação durante 45 min a 37 °C. Os poços foram lavados 3 vezes com Tampão de Diluição e o anticorpo policlonal ligado é detectado pela adição de uma diluição 1:4000 de peroxidase de rábano conjugada com imunoglobulina de cabra direccionada contra imunoglobulina de coelho. É permitido a este reagente incubar durante 20 min a 37 °C, os poços são lavados como anteriormente e é adicionado, a cada poço, o substrato para a peroxidase de rábano para produção de um sinal colorimétrico quantitativo, proporcional à quantidade de LFA-1 ligada à sICAM-1. A ICAM-1 (60 pg/mL) é utilizada como um controlo positivo para a inibição da interacção LFA-1/ICAM-1. A falta da adição de LFA-1 ao ensaio de ligação é utilização como um controlo de base para todas as amostras. É obtida uma curva dose-resposta para todos os compostos de teste.
Todos os compostos preparados nos exemplos anteriores foram testados neste ensaio e verificou-se que cada um apresenta um Kd < 10 μΜ.
Ensaio para Determinar o Metabolismo por Enzimas Microssomais Hepáticas Humanas
Objectivo do Ensaio:
Este protocolo de ensaio pretende determinar o metabolismo in vitro dos compostos de teste por enzimas microssomais 41 hepáticas humanas. Os dados recolhidos são analisados para calcular um tempo meia-vida (ti/2, min) para os compostos de teste.
Descrição do Protocolo de Ensaio: 0 ensaio é efectuado em tampão de fosfato de potássio 50 mM, pH 7,4 e NADPH 2,5 mM. As amostras de teste são dissolvidas em acetonitrilo para uma concentração de ensaio total de 1-10 μΜ. Os microssomas de fígado humano são diluídos em tampão de ensaio para uma concentração de ensaio final de 1 mg proteína/mL. É adicionado um volume de 25 pL de solução de composto e 50 pL de suspensão de microssomas a 825 pL de tampão de ensaio. A preparação é incubada durante 5 min a 37 °C num banho de água. A reacção é iniciada pela adição de 100 pL de NADPH. São removidos volumes de 80 pL da mistura de incubação a 0, 3, 6, 10, 15, 20, 40 e 60 min após o início da reacção e adicionados a 160 pL de acetonitrilo. As amostras são agitadas durante 20 segundos e, depois, centrifugadas durante 3 min a 3000 rpm. É transferido um volume de 200 pL do sobrenadante para placas de filtros de fibra de vidro de 0,25 mm e centrifugado durante 5 min a 3000 rpm. São tipicamente adicionados volumes de injecção de 10 pL a colunas de HPLC Zorbax SB C8 com ácido fórmico em água ou acetonitrilo a um fluxo de 1,5 mL/min. A perda percentual do composto derivado é calculada a partir da área sobre cada ponto temporal para determinar o tempo de meia-vida.
Os compostos preparados nos exemplos anteriores foram testados neste ensaio e, geralmente, verificou-se que apresentam um 11/2— 50 minutos. 42
Descrição da Utilização Terapêutica
As novas pequenas moléculas de fórmula I proporcionadas pela invenção inibem a agregação homotipica dependente de ICAM-l/LFA-1 de linfócitos humanos e a aderência de linfócitos humanos a ICAM-1. Estes compostos apresentam utilidade terapêutica na modulação da activação/proliferação de células imunitárias, e. g., como inibidores competitivos de reacções de ligação ligando/receptor intracelulares envolvendo CAMs e Leucointegrinas. Para ser mais específico, os compostos da invenção podem ser utilizados para tratar certas patologias inflamatórias, incluindo patologias resultantes de uma resposta do sistema imunitário não específico num mamífero (e. g., síndrome da dificuldade respiratória do adulto, choque, toxicidade do oxigénio, síndrome da lesão em múltiplos órgãos posterior a septicemia, síndrome da lesão em múltiplos órgãos posterior a trauma, lesão por reperfusão no tecido devido a bypass cardiopulmonar, enfarte do miocárdio ou utilização com agentes trombolíticos, glomerulonefrite aguda, vasculite, artrite reactiva, dermatose com componentes inflamatórios agudos, apoplexia, lesão térmica, hemodiálise, leucaferese, colite ulcerosa, enterocolite necrotizante e síndrome associado a transfusão de granulócitos) e patologias resultantes de uma resposta do sistema imunitário específico num mamífero (e. g., psoríase, rejeição de transplante de órgão/tecido, reacções enxerto vs hospedeiro e doenças auto-imunitárias, incluindo síndrome de Raynaud, tiroidite auto-imunitária, dermatite, esclerose múltipla, artrite reumatóide, diabetes mellitus dependente de insulina, uveíte, doença inflamatória intestinal incluindo doença de Crohn, colite ulcerosa e lúpus eritematoso 43 sistémico). Os compostos da invenção também podem ser utilizados no tratamento de asma ou como um auxiliar para minimizar a toxicidade na terapia com citocinas no tratamento de cancros. Em geral, estes compostos podem ser empregues no tratamento dessas doenças actualmente tratáveis através de terapia com esteróides.
Assim, outro aspecto da invenção é proporcionar um método para o tratamento ou profilaxia das patologias acima mencionadas através da administração de quantidades terapêuticas ou profiláticas de um ou mais compostos da fórmula I.
De acordo com o método proporcionado pela invenção, os novos compostos de fórmula I podem ser administrados com um objectivo profiláctico ou terapêutico, quer isolados ou com outros agentes imunossupressores ou anti-inflamatórios. Quando proporcionados profilacticamente, o(s) composto(s) imunossupressor(es) são proporcionados antes de qualquer resposta ou sintoma inflamatório (por exemplo, antes de, durante, ou pouco depois do tempo de um transplante de órgão ou tecido, mas antes de quaisquer sintomas de rejeição de órgão). A administração profiláctica de um composto da fórmula I serve para impedir ou atenuar qualquer resposta inflamatória subsequente (tal como, por exemplo, rejeição de um órgão ou tecido transplantado, etc.). A administração terapêutica de um composto da fórmula I serve para atenuar qualquer inflamação actual (tal como, por exemplo, a rejeição de um órgão ou tecido transplantado). Assim, de acordo com a invenção, um composto da fórmula I pode ser administrado antes do inicio da inflamação (de modo a suprimir uma inflamação antecipada) ou depois do inicio da inflamação. 44
Os novos compostos da fórmula I podem, de acordo com a invenção, ser administrados em doses isoladas ou divididas por via oral, parentérica ou tópica. Uma dosagem oral adequada para um composto de fórmula I deve estar na gama de cerca de 0,1 mg a 10 g por dia. Em formulações parentéricas, uma unidade de dosagem adequada pode conter de 0,1 a 250 mg dos referidos compostos, enquanto para administração tópica, são preferidas formulações contendo 0,01 a 1% do ingrediente activo. Deve ser entendido, no entanto, que a administração da dosagem irá variar de doente para doente e a dosagem para qualquer doente em particular irá depender da avaliação do médico, que irá utilizar como critérios para estabelecer uma dosagem apropriada, o tamanho e condição do doente bem como a reposta do doente ao fármaco.
Quando os compostos da presente invenção são para ser administrados pela via oral, estes podem ser administrados como medicamentos, na forma de preparações farmacêuticas que os contêm, em associação com um material veiculo farmacêutico compatível. Tal material transportador pode ser um material transportador orgânico ou inorgânico inerte, adequado para administração oral. Exemplos de tais materiais transportadores são água, gelatina, talco, amido, estearato de magnésio, goma arábica, óleos vegetais, polialquilenoglicóis, geleia de petróleo e semelhantes.
As preparações farmacêuticas podem ser preparadas de um modo convencional e as formas de dosagem finais podem ser formas de dosagem sólidas, por exemplo, comprimidos, drageias, cápsulas e semelhantes, ou formas de dosagem líquidas, por exemplo, soluções, suspensões, emulsões e semelhantes. As preparações farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas 45 convencionais, tais como esterilização. Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter adjuvantes convencionais, tais como conservantes, estabilizadores, emulsionantes, potenciadores de sabor, agentes humidificantes, tampões, sais para variar a pressão osmótica e semelhantes. 0 material transportador sólido que pode ser utilizado inclui, por exemplo, amido, lactose, manitol, metilcelulose, celulose microcristalina, talco, silica, fosfato de cálcio dibásico e polímeros de elevado peso molecular (tal como polietilenoglicol).
Para utilização parentérica, um composto de fórmula I pode ser administrado numa solução aquosa ou não aquosa, suspensão ou emulsão num óleo farmaceuticamente aceitável ou numa mistura de liquidos, que pode conter agentes bacteriostáticos, antioxidantes, conservantes, tampões ou outros solutos que tornam a solução isotónica com o sangue, agentes espessantes, agentes de suspensão ou outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Os aditivos deste tipo incluem, por exemplo, tampão tartrato, citrato e acetato, etanol, propilenoglicol, polietilenoglicol, formadores de complexos (tal como EDTA), antioxidantes (tais como bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio e ácido ascórbico), polímeros de alto peso molecular (tais como óxidos de polietileno líquidos) para regulação da viscosidade e derivados de polietileno de anidros de sorbitol. Se necessário, também podem ser adicionados conservantes, tais como ácido benzóico, metil ou propilparabeno, cloreto de benzalcónio e outros compostos de amónio quaternários.
Os compostos desta invenção também podem ser administrados como soluções para aplicação nasal e podem conter, para além dos compostos desta invenção, tampões adequados, agentes de ajuste 46 de tonicidade, conservantes microbianos, antioxidantes e agentes de aumento da viscosidade, num veiculo aquoso. Exemplos de agentes utilizados para aumentar a viscosidade são o álcool polivinilico, derivados de celulose, polivinilpirrolidona, polisorbatos ou glicerina. Os conservantes microbianos adicionados podem incluir cloreto de benzalcónio, timerosal, cloro-butanol ou álcool feniletilico.
Adicionalmente, os compostos proporcionados pela invenção podem ser administrados topicamente ou por supositório.
Formulações
Os compostos da fórmula I podem ser formulados para administração terapêutica de várias maneiras. De seguida são apresentadas as descrições de várias formulações de exemplo.
Exemplo A Cápsulas ou Comprimidos
Exemplo A-l Exemplo A-2 Ingredientes Quantidade Ingredientes Quantidade Composto de fórmula I 250 mg Composto de fórmula I 50 mg Amido 160 mg Fosfato de Dicálcio 160 mg Celulose Microcristalina 90 mg Celulose Microcristalina 90 mg Glicolato de Amido de 10 mg Ácido esteárico 5 mg Sódio Estearato de Magnésio 2 mg Glicolato de Amido de 10 mg Sódio Sílica coloidal Fumada 1 mg Sílica coloidal Fumada 1 mg 47 0 composto de fórmula I é misturado numa mistura em pó com os materiais excipientes pré-misturados, como acima identificados, com excepção do lubrificante. 0 lubrificante é depois misturado e a mistura resultante é transformada em comprimidos ou vertida em cápsulas de gelatina dura.
Exemplo B Soluções Parentéricas Ingredientes Quantidade Compostos de fórmula I 50 0 mg PEG 400 40% em volume Álcool Etílico 5% em volume Solução Salina 55% em volume
Os materiais excipientes são misturados e depois adicionados a um dos compostos de fórmula I num volume necessário para a dissolução. A mistura prossegue até a solução ficar límpida. A solução é depois filtrada para frasquinhos ou ampolas apropriadas e esterilizada por autoclavagem. 48
Exemplo C
Suspensão
Ingredientes
Quantidade
Composto de fórmula I Ácido Cítrico
Cloreto de Benzalcónio EDTA Álcool polivinílico Água
10 0 mg 1,92 g 0,025% em peso 0,1% em peso 10% em peso q.b. para 100 mL
Os materiais excipientes são misturados com a água e, depois disso, um dos compostos de fórmula I é adicionado e a mistura prossegue até a suspensão ficar homogénea. A suspensão é depois transferida para os frasquinhos ou ampolas apropriadas. Exemplo D
Formulação Tópica
Ingredientes
Quantidade
Composto de fórmula I Tefose 63
Labrafil M 1944 CS Óleo de Parafina
Metilparabeno (MP) Propilparabeno (PP) Água Desionizada 5% em peso 13% em peso 3% em peso 8% em peso 0,15% em peso 0,05% em peso q.b. para 100 49
As quantidades apropriadas de Tefose 63, Labrafil M 1944 CS, óleo de parafina e água são misturadas e aquecidas a 75 °C até todos arrefecida agitação, arrefecida adicionado os componentes se terem fundido. A mistura é depois até 50 °C com agitação continua. É adicionado, com metilparabeno e propilparabeno e a mistura é até à temperatura ambiente. O composto de fórmula I é à mistura e bem misturado.
Lisboa, 27 de Novembro de 2006 50

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula I
    em que: R1 é alquilo de cadeia linear ou ramificada de 1 a 3 átomos de carbono que é opcionalmente mono- ou dissubstituído com porções independentemente seleccionadas do grupo consistindo de: (i) oxo e (ii) morfolino; R2 e R3 são cada um, independentemente seleccionados do grupo consistindo de: (A) hidrogénio, e (B) alquilo de cadeia linear ou ramificada de 1 a 4 átomos de carbono em que o grupo alquilo é mono- ou dissubstituído com porções 1 independentemente seleccionadas do grupo consistindo de: (i) CONH2 e (ii) OH, ou R2 e R3 em conjunto com o átomo de azoto entre eles formam um anel piperazina; e R4 é: (A) ciano, (B) pirimidina que é mono- ou dissubstituido com NH2 ou (C) trifluorometoxilo. ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é um grupo metilo; R2 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados do grupo consistindo de: (A) hidrogénio e 2 (B) alquilo de cadeia linear ou ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, em que o grupo alquilo é mono- ou dissubstituído com porções independentemente seleccionadas do grupo consistindo de: (i) CONH2 e (i i) OH; e R4 é: (A) ciano ou (B) trifluorometoxilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: R1 é um grupo metilo; R2 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados do grupo consistindo de: (A) hidrogénio e (B) alquilo de cadeia linear ou ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, em que o grupo alquilo é mono- ou dissubstituído com porções 3 independentemente seleccionadas do grupo consistindo de: (i) CONH2 e (ii) OH; e R4 é trifluorometoxilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, com a estereoquimica absoluta indicada abaixo pela fórmula I *:
    (I*) ·
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, seleccionado do grupo consistindo de: (a) (S)—2—[(R)—5—(4-Ciano-benzil)-7-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3- sulfonilamino]-propionamida; (b) (S)— 2 — [ (R)-7-(3,5-Dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-5-(4-trifluorometoxi-benzil)- 6,7-di-hidro-5H-imidazo[1,2 — 4 a]imidazole-3-sulfonilamino]-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-propionamida; (c) (S)-2-[(R)-7-(3, 5-Dicloro-fenil)-5-metil- β-οχο-5-(4-trifluorometoxibenzil)-6, 7-di-hidro-5ff-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilamino]-propionamida; e (d) (S)-W-Carbamoilmetil-2-[(R)-5-(4-ciano-benzil)-7- (3,5- dicloro-fenil)-5-metil-6-oxo-6,7-di-hidro-5ff-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonilamino]-propionamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5 e, pelo menos, um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5 para utilização como um medicamento.
  8. 8. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de inflamação ou de uma patologia inflamatória num doente.
  9. 9. Utilização da reivindicação 8, em que a patologia a ser tratada é sindrome da dificuldade respiratória do adulto, choque, toxicidade do oxigénio, sindrome da lesão em múltiplos órgãos posterior a septicemia, sindrome da lesão em múltiplos órgãos posterior a trauma, lesão por reperfusão no tecido devido a bypass cardiopulmonar, enfarte do miocárdio ou utilização com agentes trombolíticos, glomerulonefrite aguda, vasculite, artrite reactiva, dermatose com componentes inflamatórios agudos, apoplexia, lesão térmica, hemodiálise, leucaferese, colite 5 ulcerosa, enterocolite necrozante ou síndrome associado a transfusão de granulócitos.
  10. 10. Utilização da reivindicação 8, em que a patologia a ser tratada é psoriase, rejeição de transplante de órgão/tecido, reacções enxerto vs hospedeiro ou doenças auto-imunitárias, incluindo sindrome de Raynaud, tiroidite auto-imunitária, dermatite, esclerose múltipla, artrite reumatóide, diabetes mellitus dependente de insulina, uveite, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerosa ou lúpus eritematoso sistémico.
  11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que a patologia a ser tratada é a asma.
  12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que a patologia a ser tratada são os efeitos tóxicos da terapia com citocinas.
  13. 13. Método para preparar um composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, cujo método compreende fazer reagir um composto da fórmula IX
    (IX) em que R4 é como definido na reivindicação 1, 6 (X) , com um composto da fórmula X R2
    em que R1, R2 e R3 são como definido na reivindicação 1, para se obter um composto da fórmula I.
  14. 14. Método de acordo com a reivindicação 13, em que o composto de fórmula IX é obtido através de um método compreendendo fazer reagir um composto da fórmula II
    em que R4 é como definido na reivindicação 13, com um regente de Grignard, seguido por tratamento com SO2 e N-clorosuccinimida, para se obter um composto da fórmula IX. Lisboa, 27 de Novembro de 2006 7
PT03779257T 2002-10-30 2003-10-27 Derivados de [6, 7-di-hidro-5h-imidazo-[1, 2-a] imidazole-3-sulfonilamino]-propionamida e a sua utilização como inibidores da interacção de cams e leucointegrinas PT1560830E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42244602P 2002-10-30 2002-10-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1560830E true PT1560830E (pt) 2007-01-31

Family

ID=32312506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT03779257T PT1560830E (pt) 2002-10-30 2003-10-27 Derivados de [6, 7-di-hidro-5h-imidazo-[1, 2-a] imidazole-3-sulfonilamino]-propionamida e a sua utilização como inibidores da interacção de cams e leucointegrinas

Country Status (32)

Country Link
US (4) US6844360B2 (pt)
EP (1) EP1560830B1 (pt)
JP (1) JP4366477B2 (pt)
KR (1) KR20050067426A (pt)
CN (1) CN1708500A (pt)
AR (1) AR041854A1 (pt)
AT (1) ATE343582T1 (pt)
AU (1) AU2003284938A1 (pt)
BR (1) BR0315836A (pt)
CA (1) CA2504219A1 (pt)
CO (1) CO5690604A2 (pt)
CY (1) CY1106258T1 (pt)
DE (1) DE60309344T2 (pt)
DK (1) DK1560830T3 (pt)
EA (1) EA008443B1 (pt)
EC (1) ECSP055823A (pt)
ES (1) ES2276134T3 (pt)
HR (1) HRP20050387A2 (pt)
MX (1) MXPA05004480A (pt)
MY (1) MY136822A (pt)
NO (1) NO20052579L (pt)
NZ (1) NZ540269A (pt)
PE (1) PE20040782A1 (pt)
PL (1) PL375709A1 (pt)
PT (1) PT1560830E (pt)
RS (1) RS20050327A (pt)
SI (1) SI1560830T1 (pt)
TW (1) TW200424204A (pt)
UA (1) UA80160C2 (pt)
UY (1) UY28049A1 (pt)
WO (1) WO2004041827A2 (pt)
ZA (1) ZA200502701B (pt)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6492408B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
EP1712553A3 (en) * 2002-10-30 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivates of [6, 7-dihydro - 5H - imidazo[1,2- alpha]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide and their use as inhibitors upon the interaction of CAMS and leukointegrins
US6852748B1 (en) * 2002-10-30 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide
US6844360B2 (en) * 2002-10-30 2005-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide
US8699508B2 (en) * 2003-12-18 2014-04-15 Intel Corporation Response scheduling for multiple receivers
MX2007000907A (es) * 2004-07-27 2007-04-13 Boehringer Ingelheim Int Sintesis de amidas del acido 6,7-dihidro-5h-imidazo[1,2-a]imidazol-3-sulfonico.
CA2603214A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Steven Richard Brunette Derivatives of[6,7-dihydro-5himidazo[1,2-alpha]imidazole-3-sulfonyl]-azetedine-carboxylic acids, esters and amides and use thereof as anti-inflammatory agents
BRPI0610354A2 (pt) * 2005-05-19 2010-06-15 Boehringer Ingelheim Internac derivados de ácido 6,7-diidro-5h-imidazo[1,2-a]imidazol-3-slfÈnico, bem como composição farmacêutica e uso dos mesmos
JP2009525964A (ja) * 2006-01-20 2009-07-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−スルホン酸アミドの合成
SI2225238T1 (sl) * 2007-11-29 2014-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivati amidov 6,7-dihidro-5H-imidazo(1,2-a)imidazol-3-karboksilne kisline
JP5384733B2 (ja) * 2009-06-02 2014-01-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸アミドの誘導体
MX2011012717A (es) * 2009-06-02 2011-12-14 Boehringer Ingelheim Int Derivados de amidas del acido 6,7-dihidro-5h-imidazo[1,2-a]imidazo l-3-carboxilico.
WO2021217041A1 (en) * 2020-04-24 2021-10-28 Immvention Therapeutix N-substituted alpha-amino and alpha-hydroxy carboxamide derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6355664B1 (en) 1997-03-03 2002-03-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Phenylpyrrolidines, phenylimidazolidines, 3-phenyl-1,3-oxizolidines and 3-phenyl-1,3-thiazolidines and their use in the treatment of inflammatory disease
WO1998039303A1 (en) 1997-03-03 1998-09-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6492408B1 (en) 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
JP2004505978A (ja) * 2000-08-09 2004-02-26 ベーリンガー　インゲルハイム　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド （Ｒ）−３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ヨード−３−メチル−１−Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−オンの合成
US6844360B2 (en) * 2002-10-30 2005-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide
US6852748B1 (en) * 2002-10-30 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide

Also Published As

Publication number Publication date
US20050054703A1 (en) 2005-03-10
ZA200502701B (en) 2005-10-13
BR0315836A (pt) 2005-09-13
EP1560830B1 (en) 2006-10-25
EA200500603A1 (ru) 2005-10-27
US20050165027A1 (en) 2005-07-28
MY136822A (en) 2008-11-28
SI1560830T1 (sl) 2007-02-28
US7345074B2 (en) 2008-03-18
DE60309344D1 (de) 2006-12-07
JP2006508947A (ja) 2006-03-16
KR20050067426A (ko) 2005-07-01
HRP20050387A2 (en) 2006-10-31
US6844360B2 (en) 2005-01-18
JP4366477B2 (ja) 2009-11-18
US20040127534A1 (en) 2004-07-01
DK1560830T3 (da) 2007-02-26
US7304067B2 (en) 2007-12-04
RS20050327A (en) 2007-06-04
AR041854A1 (es) 2005-06-01
UY28049A1 (es) 2004-05-31
CY1106258T1 (el) 2011-06-08
PE20040782A1 (es) 2004-12-16
DE60309344T2 (de) 2007-02-08
US20080090819A1 (en) 2008-04-17
PL375709A1 (en) 2005-12-12
US7589115B2 (en) 2009-09-15
UA80160C2 (en) 2007-08-27
ECSP055823A (es) 2005-08-11
WO2004041827A2 (en) 2004-05-21
ES2276134T3 (es) 2007-06-16
MXPA05004480A (es) 2005-07-26
EP1560830A2 (en) 2005-08-10
NZ540269A (en) 2007-05-31
EA008443B1 (ru) 2007-06-29
CN1708500A (zh) 2005-12-14
CA2504219A1 (en) 2004-05-21
ATE343582T1 (de) 2006-11-15
WO2004041827A3 (en) 2004-07-15
TW200424204A (en) 2004-11-16
NO20052579L (no) 2005-05-27
AU2003284938A1 (en) 2004-06-07
CO5690604A2 (es) 2006-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7304067B2 (en) Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide
US7462637B2 (en) Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2--a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide
US6365615B1 (en) Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US7589114B2 (en) Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-azetidine-carboxylic acids, esters and amides
US7517897B2 (en) Derivatives of 6,7-dihydro-5h -imidazo[1,2-a] imidazole-3-sulfonic acid
EP1712553A2 (en) Derivates of [6, 7-dihydro - 5H - imidazo[1,2- alpha]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide and their use as inhibitors upon the interaction of CAMS and leukointegrins
US20030232817A1 (en) Small molecules useful for the treatment of inflammatory disease