MXPA99007583A - Moléculas pequeñasútiles en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias e inmunes mediadas por las células, por administración de ciertas moléculas pequeñas nuevas y conocidas. Ejemplos de los nuevos compuestos son los de las fórmulas estructurales siguientes:(ver gráficas).

Description

MOLÉCULAS PEQUEÑAS ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general a una serie de nuevas moléculas pequeñas, su sintesis y su uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria. La invención se refiere adicionalmente al uso de compuestos similares, pero conocidos, . en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La ampliación de la investigación en la última década ha contribuido a esclarecer los sucesos moleculares que acompañan a las interacciones célula-célula en el cuerpo, especialmente aquellos sucesos implicados en el movimiento y la activación de las células del sistema inmune. Véase en general, Springer, T. Na ture, 1990, 346, 425-434. Las proteinas de la superficie celular, y especialmente las Moléculas de Adhesión Celular ("CAMs") y "Leucointegrinas" , con inclusión de LFA-1, MAC-1 y gp 150.95 (a las que se hace referencia en la nomenclatura de la OMS como CD18/CDlla, CD18/CDllb, y CDIB/CDllc, REF.: 30862 respectivamente) han sido correspondientemente objeto de investigación y desarrollo farmacéuticos, teniendo como meta la intervención en los procesos de extravasación de los leucocitos a sitios de lesión y movimiento de los 5 leucocitos a dianas diferenciadas. Por ejemplo, actualmente se cree que antes de la extravasación de los leucocitos, que es un componente obligado de la respuesta inflamatoria, tiene lugar una activación de integrinas expresadas constitutivamente en los leucocitos y va seguida por una estrecha interacción ligando/receptor entre las integrinas (v.g., LFA-1) y una de varias moléculas diferenciadas de adhesión intracelular (ICAMs) designadas ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 o ICAM-4 que se expresan en las superficies de las células endoteliales de los vasos sanguíneos y en otros leucocitos. La interacción de las CAMs con las leucointegrinas es un paso vital en el funcionamiento normal del sistema inmune. Los procesos inmunes tales como la presentación de antigeno, la citotoxicidad mediada por las células T y la extravasación de los leucocitos requieren todos ellos adhesión celular mediada por las ICAMs que interaccionan con las leucointegrinas. Véase en general Kishimoto, T.K.; Rothlein; R.R. Adv. Pharmacol . 1994, 25 : 117-138 y Diamond, M.; Springer, T. Current Biology, 1994, 4, 506- 25 532.

Se ha identificado un grupo de individuos que carecen de la expresión apropiada de leucointegrinas, una condición denominada "deficiencia de adhesión de los leucocitos" (Anderson, D.C.; et al . , Fed. Proc. 1985, 44, 52671-2677 y Anderson, D.C.; et al . , J. Infect . Dis . 1985, 152, 668-689) . Estos individuos son incapaces de montar una respuesta inflamatoria y/o respuesta (s) inmune (s) normal (es) debido a la incapacidad de sus células para adherirse a substratos celulares. Estos datos demuestran 0 que las interacciones inmunes se mitigan cuando los linfocitos son incapaces de adherirse de manera normal debido a la falta de moléculas funcionales de adhesión de la familia CD18. En virtud del hecho de que los pacientes LAD que carecen de CD18 no pueden montar una respuesta 5 inflamatoria, se cree que el antagonismo de las interacciones CD18,CD11/ICAM-1 inhibirá también una respuesta inflamatoria. Se ha demostrado que el antagonismo de la interacción entre las CAMs y las leucointegrinas puede ser 0 efectuado por agentes dirigidos contra cualquiera de los componentes. Específicamente, el bloqueo de las CAMs, tal como por ejemplo ICAM-1, o las leuccintegrinas, tales como por ejemplo LFA-1, por anticuerpos dirigidos contra una cualquiera o ambas de estas moléculas inhibe eficazmente 5 las respuestas inflamatorias. Modelos in vi tro de inflamación y respuesta inmune inhibida por anticuerpos para CAMs o leucointegrinas incluyen proliferación de linfocitos inducida por antigenos o mitógenos, agregación homotipica de linfocitos, citólisis mediada por las 5 células T y tolerancia inducida especifica de antigenos. La relevancia de los estudios in vi tro está soportada por estudios in vivo con anticuerpos dirigidos contra ICAM-1 o LFA-1. Por ejemplo, anticuerpos dirigidos contra LFA-1 pueden impedir el rechazo de injerto de tiroides y prolongar la supervivencia de aloinjertos de corazón en ratones (Gors i, A.; Immunology Today, 1994, 15, 251-255). Presenta mayor importancia el hecho de que anticuerpos dirigidos contra ICAM-1 han demostrado eficacia in vivo como agentes antiinflamatorios en enfermedades humanas tales como el rechazo de aloinjertos renales y la artritis reumatoide (Rothlein, R.R.; Scharschmidt, L., en: Adhesión Molecules ; Wegner, C.D., compilador; 1994, 1-38, Cosimi, C.B.; et al . , J. Imm?nol . , 1990, 144, 4604-4612 y Kavanaugh, A.; et al . , Arthri tis Rheum. 1994, 37, 992- 20 1004) y anticuerpos dirigidos contra LFA-1 han demostrado efectos inmunosupresores en el trasplante de médula ósea y en la prevención del rechazo precoz de aloinjertos renales (Fischer, A; et al . , Lancet, 1989, 2, 1058-1060 y Le Mauff, B.; et al . , Transplanta tion , 1991, 52, 291-295).

Se ha demostrado también que una forma recombinante soluble de ICAM-1 puede actuar como inhibidor de la interacción de ICAM-1 con LFA-1. La ICAM-1 soluble actúa como antagonista directo de las interacciones CD18, CDll/ICAM-1 en las células y exhibe actividad inhibidora 5 en modelos in vi tro de respuesta inmune tal como la respuesta de los linfocitos humanos mixtos, repuestas citotóxicas de las células T y proliferación de las células T de pacientes diabéticos en respuesta a las células de los islotes (Becker, J.C.; et al., J. Immunol . , 1993, 151 , 7224 y Roep, B.O.; et al . , Lancet , 1994, 343, 1590) . Asi pues, la técnica anterior ha demostrado que moléculas proteinicas grandes que antagonizan la fijación de las CAMs a las leucointegrinas tienen potencial terapéutico en la mitigación de las respuestas inflamatoria e inmunológica asociadas a menudo con la patogénesis de muchas enfermedades autoinmunes o inflamatorias. Sin embargo, las proteínas tienen deficiencias significativas como agentes terapéuticos, con inclusión de la imposibilidad de ser suministradas oralmente y la inmunoreactividad potencial que limita la utilidad de estas moléculas para administración crónica. Adicionalmente, las terapias basadas en proteínas son generalmente costosas de producir. 25 Se sigue que moléculas pequeñas que tengan la capacidad similar de las moléculas proteinicas grandes para antagonizar la fijación de las CAMs a las leucointegrinas constituirían agentes terapéuticos preferibles. Sin embargo, hasta la fecha no se ha informado de ninguna molécula pequeña que actúe como antagonista directo. Se han descrito varias moléculas pequeñas en la bibliografía que afectan a la interacción de CAMs y leucointegrinas. Se ha encontrado que un producto natural aislado de la raíz de Tri chilia rubra es inhibidor en un ensayo de fijación de células in vi tro (Musza, L.L.; et al . , Tetrahedron, 1994, 50, 11369-11378). Se ha encontrado que una serie de moléculas (Boschelli, D.H.; et al . , J. Med. Chem. 1994, 37, 717 y Boschelli, D.H.; et al . , J. Med. Chem . 1995, 38, 4597-4614) son oralmente activas en una reacción inversa pasiva de Arthus, un modelo de inflamación inducido que se caracteriza por la acumulación de neutrófilos (Chang, Y.H.; et al . , Eur. J. Pharmacol . 1992, 69, 155-164). Se ha encontrado también otra serie de moléculas que son oralmente activas en una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado en ratas (Sanfilippo, PJ.; et al . , J. Med. Chem. , 1995, 38, 1057-1059). Todas estas moléculas parecen actuar inespecificamente, sea por inhibición de la transcripción de ICAM-1 junto con otras proteínas o intracelularmente para inhibir la activación de las leucointegrinas por un mecanismo desconocido. Ninguna de las moléculas antagoniza directamente la interacción de las CAMs con las leucointegrinas. Debido a la falta de potencia, falta de selectividad y falta de un mecanismo de acción especifico, no es probable que las moléculas pequeñas descritas sean satisfactorias para uso terapéutico. Sobre la base del estado de la técnica anterior, persiste una necesidad clara de moléculas pequeñas terapéuticamente útiles que tengan la capacidad de antagonizar la interacción de CAMs y leucointegrinas.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un primer aspecto de la invención comprende un método para tratar o prevenir la o las enfermedades inflamatorias e inmunes medidas por las células, por administración de ciertas moléculas pequeñas nuevas y conocidas. Estos compuestos actúan por inhibición de la interacción de las moléculas de adhesión celulares, específicamente por antagonizar la fijación de moléculas de adhesión intercelular humanas (con inclusión, por ejemplo, de ICAM-1, ICAM-2 e ICAM-3) a las leucointegrinas (con inclusión, por ejemplo, de CD18/CDlla y CD18/CDllb) . Un segundo aspecto de la invención comprende nuevas moléculas pequeñas que tienen las actividades terapéuticas indicadas anteriormente. Un tercer aspecto de la invención comprende métodos para fabricar estos nuevos compuestos. Un aspecto final de la invención comprende composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos mencionados anteriormente adecuados para la prevención o el tratamiento de condiciones inflamatorias e inmunes mediadas por las células.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En su primer aspecto, la invención comprende un método para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias e inmunes mediadas por las células por la administración de ciertas moléculas pequeñas nuevas y conocidas de la fórmula I en la cual: Y es un átomo de oxigeno o azufre; Z es un átomo de oxigeno o azufre; X es un grupo divalente de la fórmula >CHR1, >NRX, >CHS02R1 o >NS02R1, o un átomo de oxigeno o azufre, as cuales R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con: (i) halógeno, (ii) oxo, (iii) arilo, que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -S02OH, 5 (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -COOR7, en la cual R7 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (f) un grupo de la fórmula -NR8R9, en la cual R8 y R9 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R8 y R9 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (g) un grupo de la fórmula -CONR10-R11, en la cual R10 y R11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos ele carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R10 y Rn constituyen un puente hidrocarbonado 5 saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (h) un grupo de la fórmula -0R12a, en la cual R12a es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo de la fórmula -SR12b, en la cual R12b es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (j) ciano, o (k) un grupo amidino de la fórmula en la cual R13, R14 y R15 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R13, R14 y R15 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, (iv) un grupo de la fórmula -COOR16, en la cual R16 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (v) ciano, (vi) un grupo de la fórmula -CONR1R18 en la cual R17 y R18 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R17 y R18 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (vii) un grupo de la fórmula -OR19, en la cual R19 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (viii) un grupo de la fórmula -SR20, en la cual R20 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -NR21R22 en la cual R21 y R22 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (c) un grupo de la fórmula - (CH2)mCOOH, en la cual m es 0, 1 ó 2, o (d) un grupo de la fórmula - (CH2)nCOOR23, en la cual n es 0, 1 ó 2, y en la cual R23 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o en la cual R21 y R22 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, o (x) un grupo cuaternario de la fórmula en la cual R24, R25, y R26 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y Q" es un ion de carga opuesta cloro, bromo o yodo, (C) un grupo ácido carboxilico ramificado o no ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo ácido fosfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo ácido sulfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (F) un grupo amidino de la fórmula en la cual r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R27, R28, y R29 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R27, R28 y R29 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, (G) un grupo guanidino de la fórmula en la cual s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R30, R31, R32 y R33 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R30, R31, R32 y R33 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, (H) piperidilo, en el cual el átomo de nitrógeno de dicho grupo está sustituido opcionalmente con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) un grupo éster carboxilico de 2 a 7 átomos de carbono, (iii) un grupo ácido carboxilico de 2 a 5 átomos de carbono, (iv) un grupo ácido fosfónico de 1 a 6 átomos de carbono, o (v) un grupo ácido sulfónico de 1 a 6 átomos de carbono, o arilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) -COOH, (iii) -S02OH, (iv) -PO(OH)2, (v) un grupo de la fórmula -COOR7, en la cual R7 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (vi) un grupo de la fórmula -NR8R9, en la cual R8 y R9 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a e átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R8 y R9 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (vii) un grupo de la fórmula -CONR10R1:L en la cual R10 y R11 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R10 y R11 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (viii) un grupo de la fórmula -0R12a, en la cual R12a es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -SR12b, en la cual R12b es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a Y átomos de carbono, (x) ciano, o (xi) un grupo amidino de la fórmula en la cual R13, R14 y R15 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R13, R14 y R15 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico; R2 es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono en el cual dicho grupo alquilo o cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con: (i) un grupo de la fórmula -OR34 en la cual R34 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (ii) un grupo de la fórmula -NR35R36, en la cual R35 y R36 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o acilo de 1 a 2 átomos de carbono; R3 es un grupo de la fórmula - (CR37R38)X(CR39R40) y R41 en la cual: x e y son cada uno independientemente 0 ó 1, R37, R38 y R39 son cada uno, independientemente: (A) un átomo de hidrógeno, (B) un grupo de la fórmula -OR42, en la cual R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o ;C) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, R40es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) un grupo de la fórmula -OR42, en la cual R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (C) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, o (D) arilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, 2-naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o -isotiazolilo, 4- o 5- oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo[b] tiofenilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2-, 3-, 6- o 5 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7-isoquinolinilo, 2- o 8-purinilo, 2-, 3-, 7- o 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7-cinnolinilo, 6- o 7-ftalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naftiridinilo, 2-, 6- o 7-pteridinilo y 10 2-, 6- o 7-quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: 15 (i) R43, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2- naftilo, 2-, 3- 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 20 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 4-o 5- oxadiazolilo, 1-, 25 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 5 6-benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- a 6-benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo, 3- 6- o 7-isoquinolinilo, 2- o 8-purinilo, 2-, 3-, 7- u 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7-cinnolinilo, 6- o 7-ftalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naftiridinilo, 2-, 6- o 7-pteridinilo, y 2-, 6- o 7-quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (a) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo a cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (b) -COOH, 5 (c) -S02OH, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -COO-R44, en la cual R44 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (f) un grupo de la fórmula -NR45R46, en la cual R45 y R46 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R45 y R46 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heteraciclico, (g) un grupo de la fórmula -CONR47R48 en la cual R47 y R48 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R47 y R48 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 10 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (h) un grupo de la fórmula -OR49, en la 15 cual R49 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo de la fórmula -SR50, en la cual R50 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (j) ciano, (k) nitro, (1) un grupo amidino de la fórmula en la cual R51, R52 y R53 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual, dos de R51, R52 y R53 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, o m) halógeno, (ii) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor y puede estar monosustituido adicionalmente con R43, (iii) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (iv) un grupo de la fórmula -COOR54, en la cual R54 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (v) un grupo de la fórmula -NR55R56, en la cual R55 y R56 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrogeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R55 y R56 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, y en la cual uno de R55 y R56 puede ser adicionalmente el grupo R43, (vi) un grupo de la fórmula -CONR57R58, en la cual R57 y R58 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R57 y R58 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de 5 nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, y en la cual uno de R57 y R58 puede ser adicionalmente el grupo R43, (vii) un grupo de la fórmula -COR59, en la 10 cual R59 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R43, (viii) un grupo de la fórmula -OR60, en la 15 cual R60 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R43, (ix) un grupo de la fórmula -SR61, en la cual R61 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R43, (x) ciano, (xi) nitro, o (xii) halógeno, 25 arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2-naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4-o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4- o 5-oxadiazolilo, 1-, 4- o -triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo 3-, 6- o 7-isoquinolinilo, 2- o 8-purinilo, 2-, 3-, 7- o 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7-cinnolinilo, 6- o 7-ftalaninilo, 2-, 3-, 6-o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naftiridinilo, 2-, 6- o 7-pteridinilo, y 2-, 6- o 7-quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (A) R62, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2- naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 4- o 5-oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2- triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7- indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6- isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6- benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6- benzo fb] tiofenilo, 3-, 5- o 6- indazolilo, 2-5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2- 3-, 6- o 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7- isoquinolinilo, 2- o 8-purinilo, 2-, 3- 7- o 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7- cinnolinilo, 6- o 7-ftalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naftiridinilo, 2-, 6- o 7- pteridinilo, y 2- 6- o 7- 5 quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: 10 (i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o 15 cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (ii) -COOH, (iii) -S02OH, (iv) -PO(OH)2, 20 (v) un grupo de la fórmula -COOR63, en la cual R63 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, 25 (vi) un grupo de la fórmula -NR64R65, en la cual R64 y R65 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de 5 carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R64 y R65 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (vii) un grupo de la fórmula -CONR66R67, en la cual R66 y R67 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R66 y R67 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (viii) un grupo de la fórmula -OR68 en la cual R68 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, 5 fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -SR69, en la cual R69 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, 10 fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (x) ciano, (xi) nitro, o (xii) un grupo amidino de la fórmula en la cual R70, R71 y R72 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo o fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R70, R71 y R72 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno 5 situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, o (xiii)halógeno, (B) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor, y adicionalmente puede estar monosustituido con R62, (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de la fórmula -COOR73, en la cual R73 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de la fórmula -NR7R75, en la cual R74 y R75 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R74 y 5 R75 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, y en la cual uno de R74 y R75 puede ser adicionalmente el grupo R62, (F) un grupo de la fórmula -CONR76R77 en la cual R76 y R77 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R76 y R77 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, y en la cual uno de R76 y R77 puede ser adicionalmente el grupo R62, 25 (G) un grupo de la fórmula -COR78 en la cual R78 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R62, (H) un grupo de la fórmula -OR79 en la cual R79 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R62, (I) un grupo de la fórmula -SR80, en la cual R80 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R62, (J) ciano, (K) nitro, o (L) halógeno; R4 es Cl o trifluorometilo; y, R5 y R6 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo o trifluorometilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Como se ha mencionado anteriormente, algunos de los compuestos abarcados por el género descrito anteriormente, son conocidos y han sido descritos en los documentos siguientes: Patente de EE.UU. 3,668,217; Patente de EE.UU. 4,944,791; Patente de EE.UU. 3,741,981; Li, W.-Y.; et al . , J. Pharm. Sci . , 1984, 73, 553-558, y Abd El Halim, M.S.; et al . , Mona tshefte für Chemie, 1994, 125, 1437-1442. En su segundo aspecto, la invención comprende compuestos nuevos de la fórmula (I) en la cual X, Y, Z, R2, R3, R4, R5 y R6 se definen como anteriormente excepto que, en el resto R3, al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo arilo R41 esta necesariamente, en lugar de opcionalmente, reemplazado por: (A) R62, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2- naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2- , 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4-o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 4- o 5-oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2- triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7- indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6- 5 isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6- benzo fb] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6- benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6- indazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazalilo, 2-, 3-, 6- 10 o 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7- isoquinolinilo, 2- o 8-purinilo, 2-, 3-, 7- o 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7- cinnolinilo, 6- o 7-ftalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naftiridinilo, 2-, 6- a 7- pteridinilo, y 2-, 6- y 7- quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u oxo, 5 (ii) -COOH, (iii) -S02OH, (iv) -PO(OH)2, (v) un grupo de la fórmula -COOR63 en la cual R63 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (vi) un grupo de la fórmula -NR64R65, en la cual R64 y R65 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R64 y R65 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (vii) un grupo de la fórmula -CONR66R67, en la cual R66 y R67 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R66 y R67 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, 15 (viii) un grupo de la fórmula -OR68 en la cual R68 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, 20 (ix) un grupo de la fórmula -SR69, en la cual R es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, 25 (x) ciano, (xi) nitro, (xii) un grupo amidino de la fórmula en la cual R70, R71 y R72 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo o fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R70, R71 y R72 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, o (xiii) halógeno, (B) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor y puede estar adicionalmente monosustituido con R62, (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de la fórmula -COOR73, en la cual R73 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de la fórmula -NR74R75, en la cual R74 y R75 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R74 y R75 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, y en la cual uno de R74 y R75 puede ser adicionalmente el grupo R62, (F) un grupo de la fórmula -CONR76R77, en la cual R76 y R77 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R76 y R77 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, y en la cual uno de R76 y R77 puede ser adicionalmente el grupo R , (G) un grupo de la fórmula -COR78, en la cual R78 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R62, (H) un grupo de la fórmula -OR79, en la cual R79 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R62, (I) un grupo de la fórmula -SR80, en la cual R80 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R62, (J) ciano, (K) nitro, o (L) halógeno; o sus sales farmacéuticamente aceptables. Compuestos nuevos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los cuales: Y es un átomo de oxigeno o azufre; Z es un átomo de oxigeno o azufre; X es un grupo divalente de la fórmula >CHR1, >NR1, >CHS02R1, o >NS02R1, o un átomo de oxigeno o azufre, en las cuales R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo monosustituido con: (i) halógeno, (ii) oxo, (iii) arilo, que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, 10 donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, 15 (c) -S02OH, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -COOR7, en la cual R7 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (f) un grupo de la fórmula -NR8R9, en la cual R8 y R9 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R8 y R9 constituyen un puente hidrocarbonado 5 saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (g) un grupo de la fórmula -CONR10RU, en la cual R10 y R11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R10 y R11 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, 20 (h) un grupo de la fórmula -OR12a, en la cual R12a es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo de la fórmula -SR12b, en la cual R12b es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (j) ciano, o (k) un grupo amidino de la fórmula en la cual R13, R14 y R15 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R13, R14 y R15 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, (iv) un grupo de la fórmula -COOR16, en la cual R16 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (v) ciano, (vi) un grupo de la fórmula -CONR17R18, en la cual R17 y R18 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R17 y R18 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (vii) un grupo de la fórmula -OR19, en la cual R19 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (viii) n grupo de la fórmula -SR20, en la cual R20 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -NR21R22 en la cual R21 y R22 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (c) un grupo de la fórmula - (CH2)mCOOH, en la cual m es 0, 1 ó 2, o (d) un grupo de la fórmula - (CH2)nCOOR23, en la cual n es 0, 1 6 2, y en la cual R23 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o en la cual R21 y R22 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, o (x) un grupo cuaternario de la fórmula en la cual R , R , y R son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y Q" es un ion de carga opuesta cloro, bromo o yodo, (C) un grupo ácido carboxilico ramificado o no ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo ácido fosfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo ácido sulfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo amidino de la fórmula en la cual r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R27, R28, y R29 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R27, R28 y R29 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, un grupo guanidino de la fórmula en la cual s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R30, R31, R32 y R33 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R30, R31, R32 y R33 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, (H) piperidilo, en el cual el átomo de nitrógeno de dicho grupo está sustituido opcionalmente con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) un grupo éster carboxilico de 2 a 7 átomos de carbono, (iii) un grupo ácido carboxilico de 2 a 5 átomos de carbono, (iv) un grupo ácido fosfónico de 1 a 6 átomos de carbono, o (v) un grupo ácido sulfónico de 1 a 6 átomos de carbono, o R2 es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) metilo; R3 es un grupo de la fórmula -CH2R41, en la cual: R41 es: arilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, 2-naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 5 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5- isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4- o 5- 10 oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2- tiadiazolilo, 3- o 4-piridazinilo, 2- pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, -3, 6- o 7~ indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo[b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6~ indazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7-isoquinolinilo, 2- u 8-purinilo, 2-, 3-, 7- u 8- 20 quinolizinilo, 3-, 6- o 7-cinnolinilo, 6- o 7-ftalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7- quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7- naftiridinilo, 2-, 6- o 7-pteridinilo y 2-, 6- o 7-quinazolinilo, 25 donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (A) R62, que es arilo seleccionado de la 5 clase constituida por fenilo, 2- naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 4- o 5-oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2- triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7- indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6- isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6- benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6- 20 benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6- indazolilo, 2-5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2- 3-, 6- o 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7- isoquinolinilo, 2- o 8-purinilo, 2-, 3- 25 7- o 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7- cinnolinilo, 6- o 7-ftalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naftiridinilo, 2-, 6- o 7- pteridinilo, y 2- 6- o 7- 5 quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: 10 (i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o 15 cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (ii) -COOH, (iii) -S02OH, (iv) -PO(OH)2, 20 (v) un grupo de la fórmula -COOR63, en la cual R63 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, 25 (vi) un grupo de la fórmula -NR64R65, en la cual R64 y R65 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de 5 carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R64 y R65 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (vii) un grupo de la fórmula -CONR66R67, en la cual R66 y R67 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R66 y R67 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (viii) un grupo de la fórmula -OR68 en la cual R68 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, 5 fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -SR69, en la cual R69 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, 10 fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (x) ciano, (xi) nitro, o (xii) un grupo amidino de la fórmula en la cual R70, R71 y R72 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo o fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de 25 carbono, y en la cual dos de R70, R71 y R72 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno 5 situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, o (xiii)halógeno, (B) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor, y adicionalmente puede estar monosustituido con R62, (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de la fórmula -COOR73, en la cual R73 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de la fórmula -NR7R75, en la cual R74 y R75 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R74 y 5 R75 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, y en la cual uno de R74 y R75 puede ser adicionalmente el grupo R62, (F) un grupo de la fórmula -CONR76R77 en la cual R76 y R77 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R76 y R77 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, y en la cual uno de R76 y R77 puede ser adicionalmente el grupo R62, 25 (G) un grupo de la fórmula -COR78 en la cual R78 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R62, (H) un grupo de la fórmula -OR79 en la cual R79 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R62, (I) un grupo de la fórmula -SR80, en la cual R80 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R62, (J) ciano, (K) nitro, o (L) halógeno; R4 es Cl o trifluorometilo; y, R5 y R6 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo o trifluorometilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Compuestos nuevos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los cuales: Y es un átomo de oxigeno; Z es un átomo de oxigeno; X es un grupo divalente de la fórmula >CHR1 o >NR1, as cuales Rxes: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo monosustituido con: (i) oxo, (ii) arilo, que se selecciona de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -S02OH, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -COOR7, en la cual R7 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (f) un grupo de la fórmula -NH2, (g) un grupo de la fórmula -CONH2, (h) un grupo de la fórmula -0R12a, en la cual R12a es un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo, (i) un grupo amidino de la fórmula en la cual R13, R14 y R15 son cada uno átomos de hidrógeno, (j) un grupo de la fórmula -COOR16, en la cual R16 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (k) un grupo de la fórmula -OR19, en la cual R19 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (1) un grupo cuaternario de la fórmula en la cual R24, R25 y R26 son cada uno metilo y Q" es un ion de carga opuesta cloro, bromo, o yodo, (C) un grupo ácido carboxilico ramificado o no ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo ácido fosfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo ácido sulfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (F) un grupo amidino de la fórmula en la cual r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R , R y R son cada uno átomos de hidrogeno, (G) un grupo guanidino de la fórmula en la cual s es 2 , 3, 4 , 5 ó 6, R30, R31, R32 y R33 son cada uno átomos de hidrógeno, o |H) piperidilo, en el cual el átomo de nitrógeno de dicho grupo está sustituido opcionalmente con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) un grupo éster carboxilico de 2 a 7 átomos de carbono, (iii) un grupo ácido carboxilico de 2 a 5 átomos de carbono, (iv) un grupo ácido fosfónico de 1 a 6 átomos de carbono, o (v) un grupo ácido sulfónico de 1 a 6 átomos de carbono; R¿ es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) metilo; R3 es un grupo de la fórmula -CH2R41, en la cual R41es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo,, oxadiazolilo, triazoillo, tiadiazolilo,, piridazinilo, pirazinilo, y triazinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo están reemplazados necesaria e independientemente con: (A) R62, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazinilo y triazinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (i) metilo, (ii) -COOH, (iii) -S02OH, (iv) -PO(OH)2, (v) un grupo de la fórmula -COOR63, 5 en la cual R63 es metilo, (vi) un grupo de la fórmula -NR64R65, en la cual R64 y R65 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o metilo, 10 (vii) un grupo de la fórmula -C0NR66R67 en la cual R66 y R67 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o metilo, (viii Jun grupo de la fórmula -OR68, en la cual R68 es un átomo de hidrógeno o metilo, (ix) un grupo de la fórmula -SR69, en la cual R69 es un átomo de hidrógeno o metilo, 20 (x) ciano, (xi) nitro, o (xii) halógeno, (B) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor y 25 que adicionalmente puede estar monosustituido con R62, (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de la fórmula -COOR73, en la cual R73 es metilo, 10 (E) un grupo de la fórmula -NR4R75, en la cual R74 y R75 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o metilo, y en la cual uno de R74 y R75 puede ser adicionalmente el grupo R62, (F) un grupo de la fórmula -CONR76R77 en la cual R76 y R77 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o metilo, y en la cual uno de R76 y R77 puede ser adicionalmente el grupo R62, (G) un grupo de la fórmula -COR78, en la cual R78 es un átomo de hidrógeno, metilo o R62, 25 (H) un grupo de la fórmula -OR79, en la cual R79 es un átomo de hidrógeno, metilo o R62, (I) un grupo de la fórmula -SR80, en la cual R80 es un átomo de hidrógeno, metilo o R62, (J) ciano, (K) nitro, o (L) halógeno; R4 es Cl o trifluorometilo; R5 es un átomo de hidrógeno; y R6 es Cl, o trifluorometilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Aún más preferidos son aquellos compuestos nuevos de la fórmula I en la cual: Y es un átomo de oxigeno; Z es un átomo de oxigeno; X es un grupo divalente de la fórmula >CHR1 o >NRX, en las cuales R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo monosustituido con: (i) oxo, (ii) arilo seleccionado de la clase constituido por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, 5 oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazinilo, y triazinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -S02OH, 15 (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -COOR7, en la cual R7 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (f) un grupo de la fórmula -NH2, (g) un grupo de la fórmula -CONH2, (h) un grupo de la fórmula -OR12a, en la cual R12a es un átomo de hidrógeno o un 25 grupo metilo, ;i) un grupo amidino de la fórmula en la cual R13, R14 y R15 son cada uno átomos de hidrógeno, (j) un grupo de la fórmula -COOR16 en la cual R16 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (k) un grupo de la fórmula -OR19, en la cual R19 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (1) un grupo cuaternario de la fórmula en la cual R24, R25 y R26 son cada uno metilo y Q" es un ion de carga opuesta cloro, bromo, o yodo, (C) un grupo ácido carboxilico ramificado o no ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo ácido fosfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo ácido sulfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (F) un grupo amidino de la fórmula en la cual r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R27, R28 y R29 son cada uno átomos de hidrógeno, ;G) un grupo guanidino de la fórmula en la cual s es 2, 3, 4, 5 ó 6, R30, R31, R32 y R33 son cada uno átomos de hidrógeno, o (H) piperidilo, en el cual el átomo de nitrógeno de dicho grupo está sustituido opcionalmente con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) un grupo éster carboxilico de 2 a 7 átomos de carbono, (iii) un grupo ácido carboxilico de 2 a 5 átomos de carbono, (iv) un grupo ácido fosfónico de 1 a 6 átomos de carbono, o (v) un grupo ácido sulfónico de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) metilo, R3 es un grupo de la fórmula -CH2R41, en la cual R41 es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, y pirazinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo están reemplazados necesaria e independientemente con: (A) R62, que es arilo seleccionado de la 5 clase constituido por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, y pirazinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: 15 (i) metilo, (ii) -COOH, (iii) un grupo de la fórmula -COOR63, en la cual R63 es metilo, (iv) un grupo de la fórmula -OR68, en 20 la cual R68 es un átomo de hidrógeno o metilo, o (v) halógeno, (B) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor o que puede estar monosustituido con R62, (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de la fórmula -COOR73, en la cual R73 es metilo, (E) un grupo de la fórmula -CONR76R77, en la cual R76 y R77 son cada uno metilo, y en la cual uno de R76 y R77 es metilo y el otro es el grupo R62, (F) un grupo de la fórmula -COR78, en la cual R78 es un átomo de hidrógeno, metilo o R62, (G) un grupo de la fórmula -OR79, en la cual R79 es un átomo de hidrógeno, metilo o R62, (H) ciano, (I) nitro, o (J) halógeno; R4 es Cl o trifluorometilo; R5 es un átomo de hidrógeno; y, R6 es Cl, o trifluorometilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Todavia más preferidos son aquellos compuestos nuevos de fórmula I en la cual: Y es un átomo de oxigeno; Z es un átomo de oxigeno; X es un grupo bivalente de la fórmula >CHR1 o >NRX, en las cuales R1es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo monosustituido con: (i) oxo, (ii) arilo seleccionado de la clase constituido por fenilo o piridilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -S02OH, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -OR12a, en la cual R12a es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, [ £ ) un grupo amidino de la fórmula en la cual R13, R14 y R15 son cada uno átomos de hidrógeno, (iii) un grupo de la fórmula -OR19, en la cual R19 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (iv) un grupo cuaternario de la fórmula en la cual R , R y R son cada uno metilo y Q" es un ion de carga opuesta cloro, bromo o yodo, ;C) un grupo ácido carboxilico ramificado o no ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo ácido fosfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo ácido sulfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (F) un grupo amidino de la fórmula en la cual r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R27, R28 y R29 son cada uno átomos de hidrógeno, G) un grupo guanidino de la fórmula en la cual s es 2 , 3 , 4 , 5 ó 6 , R30, R31, R32 y R33 son cada uno átomos de hidrógeno, o (H) piperidilo, en el cual el átomo de nitrógeno de dicho grupo está sustituido opcionalmente con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) un grupo éster carboxilico de 2 a 7 átomos de carbono, (iii) un grupo ácido carboxilico de 2 a 5 átomos de carbono, (iv) un grupo ácido fosfónico de 1 a 6 átomos de carbono, o (v) un grupo ácido sulfónico de 1 a 6 átomos de carbono; R¿ es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) metilo; R3 es un grupo de la fórmula -CH2R41, en la cual R41es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo o piridilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo están necesaria e independientemente reemplazados con: (A) R62, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, o piridilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (i) metilo, (ii) -COOH, (iii) un grupo de la fórmula -COOR63, 5 en la cual R63 es metilo, (iv) un grupo de la fórmula -OR68, en la cual R68 es un átomo de hidrógeno o metilo, o (v) halógeno, 10 (B) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor o que puede estar monosustituido con R62, (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con flúor u oxo, (D) un grupo de la fórmula -COOR73, en la cual R73 es metilo, 20 (E) un grupo de la fórmula -CONR76R77, en la cual R76 y R77 son cada uno metilo, y en la cual uno de R76 y R77 es metilo y el otro es el grupo R62, (F) un grupo de la fórmula -COR78 en la cual R78 es un átomo de hidrógeno, metilo o R , (G) un grupo de la fórmula -OR79, en la cual R79 es un átomo de hidrógeno, metilo o R62, (K) ciano, (L) nitro, o (M) halógeno; R4 es un átomo de cloro o trifluorometilo; R5 es un átomo de hidrógeno; y R6 es un átomo de cloro, o trifluorometilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Compuestos nuevos especialmente preferidos de la fórmula I son aquéllos en los cuales: Y es un átomo de oxigeno; Z es un átomo de oxigeno; X es un grupo bivalente de la fórmula >CHRX o >NRX, en las cuales R1es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo de 1 a 2 átomos de carbono que puede estar monosustituido con (i) oxo, (ii) arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo o piridilo, en los cuales un átomo de hidrógeno de dicho grupo arilo puede estar reemplazado opcionalmente con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -S02OH, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -0R12a, en la cual R12a es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o (f) un grupo amidino de la fórmula en la cual R13, R14 y R15 son cada uno átomos de hidrógeno, o (iii) un grupo de la fórmula -OR19, en la cual R19 es un átomo de hidrógeno o metilo, (C) un grupo ácido carboxilico ramificado o no ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo ácido fosfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo ácido sulfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, ¡F) un grupo amidino de la fórmula en la cual r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R27, R28 y R29 son cada uno átomos de hidrógeno, o [G) un grupo guanidino de la fórmula en la cual s es 2 , 3 , 4 , 5 ó 6, R30, R31, R32 y R33 son cada uno átomos de hidrógeno, R2 es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) metilo; R3 es un grupo de la fórmula -CH2R41, en la cual R41 es fenilo en el cual uno o más de los átomos de dicho grupo fenilo están necesaria e independientemente reemplazados con: 5 (A) R62, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, o piridilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (i) metilo, (ii) un grupo de la fórmula -COOR63, en la cual R63 es metilo, 15 (iv) un grupo de la fórmula -OR68, en la cual R68 es un átomo de hidrógeno o metilo, o (v) halógeno, (B) metilo, que puede estar mono- o 20 polisustituido con átomos de flúor o que puede estar monosustituido con R62, (C) un grupo de la fórmula -COOR73, en la cual R73 es metilo, (D) un grupo de la fórmula -COR78, en la 25 cual R78 es metilo o R62, (E) un grupo de la fórmula -OR79, en la cual R79 es un átomo de hidrógeno, metilo o R62, (F) ciano, (G) nitro, o (H) halógeno; R4 es un átomo de cloro o trifluorometilo; R5 es un átomo de hidrógeno; y, R6 es un átomo de cloro, o trifluorometilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Compuestos nuevos de fórmula I aún más especialmente preferidos son aquéllos en los cuales: Y es un átomo de oxigeno; Z es un átomo de oxigeno; X es un grupo bivalente de la fórmula >NR1, en la cual R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) metilo o etilo, o (C) -COCH3, R2 es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) metilo, R3 es un grupo de la fórmula -CH2R41, en la cual R41 es: fenilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo fenilo están reemplazados necesaria e independientemente con: 5 (A) R62, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, o piridilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (i) metilo, (ii) un grupo de la fórmula -COOR63, en la cual R63 es metilo, 15 (iii) un grupo de la fórmula -OR68, en la cual R68 es un átomo de hidrógeno o metilo, o (iv) halógeno, (B) metilo, que puede estar mono- o 20 polisustituido con átomos de flúor o que puede estar monosustituido con R62, (C) un grupo de la fórmula -COOR73, en la cual R73 es metilo, (D) un grupo de la fórmula -COR78, en la 25 cual R78 es metilo o R62, (E) un grupo de la fórmula -OR79, en la cual R79 es un átomo de hidrógeno, metilo o R62, (F) ciano, (G) nitro, o (H) halógeno; R4 es un átomo de cloro o trifluorometilo; R5 es un átomo de hidrógeno; y, R6 es un átomo de cloro, o trifluorometilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En penúltimo lugar, compuestos nuevos preferidos de fórmula I son aquéllos en los cuales: Y es un átomo de oxigeno; Z es un átomo de oxigeno; X es un grupo bivalente de la fórmula >NR1, en la cual R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) metilo o etilo, o (C) -COCH3, R2 es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) metilo; R3 es un grupo de la fórmula -CH2R41, en la cual R41es fenilo en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo fenilo están reemplazados necesaria e independientemente con: (A) R62, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, o piridilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (i) metilo, o (ii) halógeno, (B) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor, (C) un grupo de la fórmula -COR78 en la cual R78 es metilo o R62, (D) halógeno; R4 es un átomo de cloro; R5 es un átomo de hidrógeno; y, R6 es un átomo de cloro; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Por último, compuestos nuevos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos específicos que tienen las estructuras siguientes: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Sintesis de los compuestos de la invención La sintesis de compuestos similares a los de la invención son bien conocidas en la técnica. Dependiendo de la finalidad buscada, algunas rutas pueden ser mejores para proporcionar pequeñas cantidades de una diversidad de compuestos, mientras que otras rutas pueden ser más aplicables para la sintesis en gran escala de un compuesto especifico. A continuación se ilustran varias rutas para estos compuestos y ejemplos de compuestos que han sido sintetizados por las rutas respectivas. Los aminoácidos de partida y sus derivados necesarios para la síntesis de las estructuras de hidantoina y tio-hidantoina son, o bien comercialmente disponibles, o se producen por modificaciones obvias de procedimientos conocidos por la bibliografía (véase v. g . : Williams, R.W. Synthesis of Optically Acti ve a-Amino Acids; Pergamon: Oxford, 1989, a-Amino Acid Synthesis; O'Donnell, M. J., Ed.; Tetrahedron Symposium in Print; Pergamon: Londres, 1988: vol. 44, número 17, Jung, M. J. Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids; Barrett, G. C, Ed.; Chapman and Hall: Nueva York, 1985; p. 227, y Spero, D. M.; Kapadia, S. R., J. Org. Chem . 1996, 61 ; 7398-7401). La sintesis y resolución de 2-amino-2- (4-bromobencil) -propanoato de etilo (el material de partida para el Ejemplo 39) se da a modo de ejemplo. Una solución de hidrocloruro de éster etílico de alanina (15.3 g, 99.3 milimoles) en 60 mL de agua se trató con trietilamina (14.6 mL, 104.8 milimoles) a la temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se extrajo luego dos veces con 100 mL de cloruro de metileno. Se reunieron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacio para proporcionar 10.0 g de la base libre del amino-éster (rendimiento, 86%). El residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió sulfato de magnesio (11.3 g, 93.9 milimoles) seguido por trimetilacetaldehido (9.3 L, 85.6 milimoles). Se retiró el baño de hielo, y la mezcla se agitó durante la noche. El sulfato de magnesio se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacio para proporcionar 11.8 g del compuesto intermedio de imina (rendimiento 74.6%). La imina anterior (11.8 g, 63.7 milimoles) se disolvió en tolueno (90 mL) . Se añadió bromuro de 4-bromobencilo (17.5 g, 70.1 milimoles), y la mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente -10°C. Se añadió terc-butóxido de potasio (8.6 g, 76.5 milimoles) a un ritmo tal que la temperatura no sobrepasara 0°C. La mezcla de reacción se agitó en el baño de enfriamiento durante 2 horas, se diluyó luego con éter y se lavó con agua (150 mL) . La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró a vacio para proporcionar un aceite amarillo claro. Se trató este con HCl 1 N (100 mL, 100 milimoles) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 mL) , y la capa acuosa se trató para proporcionar 14.1 g del hidrocloruro del amino-éster racémico (rendimiento 68.7%). Los compuestos racémicos pueden resolverse en sus componentes enantiómeros por varias técnicas conocidas. Se produjo 2- (R) -amino-2- (4-bromobencil) -propanoato de etilo (el material de partida para el ejemplo 29) a partir de 2-amino-2- (4-bromobencil) -propanoato de etilo racémico por el procedimiento siguiente: a 1.3 L de un tampón producido a partir de 13.69 g de KH2P04 y 2 L de agua se añadieron 20 g de la enzima Lipase LIO comercialmente disponible (Amano Enzyme USA Co., Ltd., Lombardi, IL) seguida por 12 g de la sal HCl del amino-éster racémico. Se observó el pH y se añadió KOH 1 N en la medida necesaria para mantener el pH de la mezcla en 6.4. El curso de la reacción se observó por cromatografía liquida de alta resolución (HPLC, del inglés high performance liquid chromatography) en fase inversa y, después de 2 dias, el análisis HPLC indicó que el 50.4% del material de partida se habia hidrolizado. En este punto se añadió cantidad suficiente de ?aHC03 sólido para ajustar el pH a 8.1, y la mezcla se extrajo dos veces con tolueno, éter y EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se secaron y se concentraron, y el producto bruto se purificó por cromatografía en gel de silice (EtOAc: hexanos) para dar 5.21 g (87%) de 2- (R) amino-2- (4-bromobencil) -propanoato de etilo.

Método A. A partir de un aminoácido y un enilisocianato . Ciclización con ácido.

Se disuelve un aminoácido apropiado en una base acuosa (tal como, por ejemplo, NaOH, KOH, Na2C03, NaHC03, K2C03 o KHCO3) y se calienta a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20 y 90°C. Se añade un isocianato apropiado a esta mezcla, y la solución resultante se agita hasta que la reacción se completa esencialmente. Después de enfriar, la mezcla se acidifica y el ácido ureidoacético resultante se aisla por filtración o por extracción en disolvente orgánico. La eliminación del disolvente produce el ácido ureidoacético intermedio. De la manera consignada por Sauli (Patente de EE.UU. 4,099,908), el ácido ureidoacético intermedio se cicliza por calentamiento en presencia de una cantidad catalítica de ácido (tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido clorhídrico) en un disolvente orgánico o acuoso, para producir la hidantoina deseada. El tratamiento consiste en la recogida de la hidantoina por filtración y purificación, por ejemplo por cromatografía en gel de silice o recristalización. Los compuestos enumerados en la Tabla 1 se produjeron por este método general. o (_p (_p I—1 cp o Cp o Cp cp o Cp o p p O Cp O Cp IV) cp o cp p El método A se ilustra por la sintesis del compuesto del Ejemplo 12 (véase Tabla 1), que se realizó como sigue. Se disolvió homofenilalanina (1.00 g, 5.58 milimoles) en una solución de NaOH (0.28 g, 6.69 milimoles) en agua (10.0 L) y se calentó a 45°C. Cuando la solución se volvió homogénea, se añadió 3,5-diclorofenilisocianato (1.05 g, 5.58 milimoles), y la mezcla se calentó a 45°C durante 2 horas más. La mezcla de reacción enfriada se acidificó luego con HCl concentrado hasta pH 2-3. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó a vacio a 50°C para proporcionar 0.85 g del ácido ureidoacético intermedio (42%, rendimiento bruto) . El compuesto intermedio se recogió luego en una solución de HCl concentrado (5.0 mL) y agua (5.0 mL) y se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a la temperatura ambiente y el sólido blanco se recogió por filtración con succión, se lavó con agua, y se secó a vacio a 50°C para proporcionar 0.52 g de la hidantoina bruta. Este material se purificó por recristalización en EtOH para proporcionar 0.37 g (45%) del compuesto del Ejemplo 12.

Método B. ? partir de un aminoácido y un fenilisocianato . Ciclización con EDC.

Se disuelve un aminoácido apropiado en una base acuosa (tal como, por ejemplo, NaOH, KOH, Na2C03, NaHC03, K2C03 o KHC03) y se calienta a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20 y 90°C. Se añade un isocianato apropiado a esta mezcla, y la solución resultante se agita hasta que la reacción está prácticamente completa. Después de enfriar, la mezcla se acidifica y el ácido ureidoacético resultante se aisla por filtración o extracción en disolvente orgánico. La eliminación del disolvente produce el ácido ureidoacético intermedio. El ácido ureidoacético intermedio se cicliza luego a la hidantoina deseada en disolvente orgánico (tal como, por ejemplo, DMF, NMP, o THF) utilizando cualquiera de cierto número de agentes deshidratantes (tales como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1- (3-dimetilaminoprop?l) -3-etilcarbodiimida HCl (EDC) ) en presencia de un éster activador (tal como hidratado de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) ) y una base no nucleófila (tal como, por ejemplo, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina) . El tratamiento consiste en la extracción en un disolvente orgánico seguida por purificación mediante, por ejemplo, cromatografía en gel de silice o recristalización. Los compuestos enumerados en la Tabla 2 se produjeron por este método general. cp o Cp Cp to l-> cp O Cp O cp fo cp o cp cp f cp o cp cp -1 Cp o cp Cp cp o cp cp El método B se ilustra por la sintesis del compuesto del Ejemplo 15 (véase Tabla 2), que se llevó a cabo como sigue. A una solución de (i?) -fenilalanina (0.33 g, 2 milimoles) en 1 mL de NaOH 2 N y 10 mL de agua a 50°C se añadió 3, 5-diclorofenil isocianato (0.38 g, 2 milimoles). La mezcla resultante se agitó luego durante 1 hora. Se enfrió la solución y se trató con HCl concentrado hasta que se formó un precipitado y la solución se mantuvo acida. El precipitado se recogió por filtración y se secó a vacio para producir el ácido ureidoacético deseado (0.60 g, 65%). El ácido ureidoacético (0.35 g, 1 milimol) se disolvió en 20 mL de DMF y se trató con EDC (0.19, 1 milimol) y HOBT (0.14g, 1 milimol) durante 1 hora a la temperatura ambiente. Después de este periodo, se añadió N,N-diisopropiletilamina (0.35 mL, 2 milimoles), y la mezcla se agitó durante la noche. El tratamiento consistió en trituración con agua, recogida de la hidantoina por filtración, y purificación por cromatografía en gel de silice. El rendimiento en este ejemplo fue 0.20 g (60%).

Método C. ? partir de un amino-éster o un hidroxi-éster y un fenilisocianato . Ciclización con base o ácido.

Se disuelven un amino-éster o hidroxi-éster apropiado y un isocianato apropiado en un disolvente orgánico (tal como, por ejemplo, DMF, THF o DMSO) en presencia de una base (tal como, por ejemplo, NaOH, KOH, Na2C03, NaHC03, K2C03 o KHC03) y se calientan a una temperatura comprendida entre aproximadamente la temperatura ambiente y 60 °C. Después de aproximadamente 1 hora, la temperatura de la mezcla de reacción se eleva a un valor comprendido entre aproximadamente 50 y 100 °C hasta que la reacción parece ser completa. La solución se enfria luego y se diluye con un disolvente orgánico (tal como, por ejemplo, EtOAc o CH2C12) . La fase orgánica se lava sucesivamente con ácido acuoso diluido (v. g. , HCl 1 N) y agua, se seca (v. g. , sobre MgS04) y se concentra. La hidantoina deseada se purifica, por ejemplo, por cromatografía en gel de silice o por recristalización. (Alternativamente, el éster ureidoacético puede ciclizarse para dar la hidantoina por calentamiento a una temperatura comprendida entre aproximadamente 50 y 100°C en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, HCl acuoso hasta que la reacción parece ser completa) . Los compuestos enumerados en la Tabla 3 se produjeron por este método general. to cp o cp cp t Cp O cp O cp ro ro H-1 Cp o cp o cp t t cp o cp Cp o t to cp o cp cp o t r cp s cp Cp to t cp o cp Cp El método C se ilustra por la sintesis del Ejemplo 30 de la Tabla 3, que es como sigue. Se disolvieron ácido metil-2-amino-2-bencilbutirico (0.21 g, 1 milimol) y 3, 5-diclorofenil-isocianato (0.19 g, 1 milimol) en DMSO (5 mL) en presencia, de aproximadamente 0.2 g de Na2C03, y se mantuvieron en agitación a 50°C durante 1 hora. Después de este periodo, la solución se calentó a 90°C durante 2 horas. La solución luego se enfrió, se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 0.1 N y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró para producir un producto bruto que se purificó ulteriormente por cromatografía en gel de silice para proporcionar 0.12 g (33%) del compuesto del Ejemplo 30.

Método D. Sintesis en fase sólida.

Existen varios ejemplos en la bibliografía que demuestran que la sintesis de hidantoinas y sus derivados de aminoácidos precursores puede realizarse en fase sólida, lo que puede hacer aplicable la sintesis de grandes diversidades de estos compuestos para un enfoque automático. Ejemplos de la sintesis de los derivados de aminoácidos precursores se muestran en las citas siguientes: J. American Chemi cal Society, 1996, 118, 6070- 1, Tetrahedron Letters, 1997, 38, 7163-7166, Tetrahedron Letters, 1997, 38, 8821. Una cita de la bibliografía que demuestra la conversión de estos derivados de aminoácidos en hidantoinas es J. Organic Chemistry, 1997, 62, 6060-2. Un aminoácido unido a una resina en fase sólida a través de su ácido carboxilico por la via de un enlazador apropiado (por ejemplo la resina Wang: 4-benciloxi-bencil-poliestireno) se protege en su átomo de nitrógeno con un reactivo que permita la alquilación del carbono alfa (por ejemplo, un derivado de benzaldehido que forma una imina con el nitrógeno del aminoácido) . El compuesto protegido se trata luego con una base y un agente de alquilación para generar el nuevo derivado de aminoácido protegido. El grupo protector se separa en condiciones estándar (en el caso de una imina esto se consigue, por ejemplo, con HCl acuoso) y el grupo amino libre se hace reaccionar con un isocianato para generar la urea intermedia. Este compuesto intermedio se trata con un reactivo para catalizar la ciclización de la porción urea sobre el extremo carboxilato de la molécula, lo cual forma la hidantoina deseada y separa el producto de la resina. La purificación se realiza por cromatografía en gel de silice, HPLC en fase inversa o recristalización. Los compuestos indicados en la Tabla 4 se produjeron por este método general. to t cp O cp o Cp cp to tO Cp O cp Cp T? to tO Cp O Cp cp to t-1 cp O Cp Cp to to Cp o Cp O Cp t to cp o cp o cp to t cp o cp o cp to to cp o cp Cp ro ro cp o cp t ro Cp o cn cp t to cp o cp cp El método D se ilustra por la sintesis del compuesto del Ejemplo 67, que se realizó como sigue. Se cargó un recipiente de reacción con el material comercialmente disponible F oc-Ala-Wang (300 mg, 0.150 milimoles) y 3 L de una solución al 20% de piperidina en N-metil-pirrolidinona (NMP) . El recipiente de reacción se agitó a la temperatura ambiente en un agitador orbital durante 45 minutos. Se filtró la resina y se lavó con NMP (3xlmL) . El recipiente de reacción que contenia la resina se equipó con un tapón de caucho, se puso en atmósfera de argón, y se cargó con 3,4-diclorobenzaldehido (394 mg, 2.25 milimoles), ortoformiato de trimetilo (3.5 mL) , y NMP (1.5 mL) . La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas. La resina sólida se aisló por filtración y se lavó sucesivamente con NMP (3x3mL), tetrahidrofurano (3x3mL), y CH2C12 (3x3mL) . La resina se secó luego a vacio durante aproximadamente 1 hora para producir el compuesto intermedio de imina-resina. El compuesto intermedio de imina-resina se alquiló con bromuro de 2, 2-difluoro-4-trifluorometilbencilo (123.8 mg, 0.45 milimoles) por mezcla de estos dos reactivos, 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1, 3-dimetilperhidro-l, 3, 2-diazafosforina (BEMP, 0.217 mL, 0.75 milimoles), y NMP (3.5 mL) y agitación de la mezcla a la temperatura ambiente en un agitador orbital durante 15 horas. El sólido se aisló por filtración y se lavó sucesivamente con NMP (3x3mL), THF (3x3mL), y CH2C12 (3x3mL), obteniéndose el compuesto intermedio de imina-resina alquilada después de secado. La imina se escindió del compuesto intermedio anterior por tratamiento con HCl 1 N acuoso (1.8 mL) y THF (3.6 mL) y agitación a la temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. El amino-éster unido a la resina se aisló por filtración y se lavó sucesivamente con ?MP (3x3mL), THF (3x3mL), y CH2C12 (3x3mL) y se secó a vacio. El amino-éster unido a la resina se convirtió en la hidantoina utilizando un procedimiento que escinde el producto final de la resina. El amino-éster intermedio se puso en un recipiente de reacción y se trató con 3 mL de una solución al 20% de ?,?-diisopropiletilamina en ?MP. Después de agitación a la temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 1 hora, se filtró la resina, se lavó con MMP (3x3mL) y metanol (3x3mL), y se sometió a vacio. Subsiguientemente, el recipiente se abrió en atmósfera de argón y se cargó con 2.5 mL de una solución 1.75 M de 3, 5-diclorofenilisocianato en dimetilformamida (DMF, 0.45 milimoles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de argón durante la noche, y el producto se separó de la resina por filtración. Después de ello, la resina se lavó con acetato de etilo (6x2mL), las soluciones orgánicas reunidas se diluyeron con agua y se lavaron luego con agua (3x3mL) y NaCl acuoso saturado (2x3mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron en corriente de nitrógeno. La purificación final se realizó utilizando HPLC en fase inversa (gradiente de acetonitrilo-agua) .

Método E. ? partir de un isocianato-éster y una anilina. Ciclización con base o ácido.

A un isocianato-éster apropiado, disuelto en un disolvente orgánico (tal como, por ejemplo, cloruro de metileno) se añade una anilina apropiada, y la mezcla se agita entre aproximadamente 1 y 24 horas, aproximadamente a la temperatura ambiente, en atmósfera inerte, tal como argón. El disolvente orgánico se separa luego a vacio. Se separa el exceso de anilina (por ejemplo por ebullición del sólido bruto en hexanos y decantación del liquido, o por cromatografía instantánea sobre gel de silice) dejando el éster ureidoacético sólido. El éster ureidoacético se cicliza a la hidantoina deseada por tratamiento con una base (tal como, por ejemplo, NaH, NaHMDS, Na2C03, NaHC03, K2C03 o KHC03) en un disolvente orgánico (tal como, por ejemplo, THF o DMF) , seguido por calentamiento a aproximadamente 60-90°C. La solución se enfria a continuación y se diluye con un disolvente orgánico (tal como, por ejemplo, EtOAc) . La solución orgánica se lava sucesivamente con ácido acuoso diluido (tal como HCl 1 N) y a continuación con agua, se seca (por ejemplo con MgS04) y se concentra. La hidantoina deseada se purifica por ejemplo por cromatografía en gel de silice o recristalización. (Alternativamente, el éster ureidoacético intermedio puede ciclizarse a la hidantoina por calentamiento a aproximadamente 90°C en presencia de un ácido, tal como HCl acuoso, como se ha mencionado en el método C) . Los compuestos enumerados en la Tabla 5 se produjeron por este método. to ro cp s cp cp El método E se ilustra por la sintesis del Ejemplo 70, que se muestra en la Tabla 5, que se realizó como sigue. A una solución de 2-isocianato-3-fenilpropionato de etilo (99.0 mL, 0.110 g, 0.501 milimoles) en CH2C12 seco (5.0 mL) se añadió 3, 4, 5-tricloroanilina (0.1952 g, 0.994 milimoles) como un sólido. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 20 horas. La solución se concentró luego a vacio y el residuo se recristalizó dos veces en acetato de etilo/hexanos para dar 0.14 g (65%) de la urea intermedia pura como un sólido blanco. Una suspensión de hidruro de sodio (0.06 g ele dispersión al 60% en aceite mineral, 1.52 milimoles) en THF seco (4.0 mL) se trató con una solución de la urea anterior (0.108 g, 0.260 milimoles) en THF seco (4.0 mL) . La mezcla se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 1 hora. La mezcla se vertió a continuación en 100 ml de HCl acuoso 1 N. Se separó el THF a presión reducida y se filtró la mezcla. El sólido se purificó por cromatografía en capa fina preparativa (Si02, hexanos/acetato de etilo 1:1) para dar un sólido blanco que se purificó ulteriormente por recristalización en EtOH absoluto para dar 0.027 g de compuesto puro (28%).

Método F. Sintesis de Succini idas .

Se calientan a reflujo cantidades equimolares del diácido o anhídrido de partida apropiado y una anilina de partida apropiada, en un disolvente (tal como xileno) en presencia de una cantidad catalítica de base (tal como trietilamina) durante un periodo de tiempo comprendido aproximadamente entre 2 y 24 horas. Se separa el disolvente a vacio, y el residuo se disuelve en un disolvente orgánico (tal como EtOAc), se lava sucesivamente con una base acuosa diluida (tal como NaHC03) y ácido acuoso diluido (tal como HCl), se seca (por ejemplo sobre MgS0 ), y se concentra. La purificación se realiza, por ejemplo, por recristalización o cromatografía sobre gel de silice. Los diácidos y anhídridos de partida están disponibles comercialmente o pueden obtenerse por varios métodos conocidos de la bibliografía. A modo de ejemplo, se da un procedimiento para la síntesis del ácido 2-bencil-3-carboxi-2-metil-butanoico (el material de partida para el Ejemplo 74). Una solución de 2.0 g de ácido 2-metil-3-fenilpropanoico (12.2 milimoles) 2.2 g de carbonildiimidazol (CDI, 13.56 milimoles) en 20 mL de THF se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La temperatura se redujo a 50°C y se añadieron 1.2 mL de alcohol crotilico (14.1 milimoles), seguidos por mg de 4- (N, N-dimetilamino) -piridina (DMAP). La mezcla se calentó a 50°C durante 2 horas, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de silice para dar 1.7 g del éster intermedio: trans-2-bencil-3-carboxi-2-metilbutanoato de 2-butenilo (64%). Se sometió el éster a una transposición sigmatrópica [3,3] para producir el compuesto intermedio inmediatamente siguiente. En atmósfera de argón, a -78°C, se añadió una solución de 560 mg del éster intermedio (2.57 milimoles) en THF (1 mL) a una solución en THF de diisopropilamida de litio (LDA, 3.25 milimoles, generado a partir de 1.3 mL de n-BuLi 2.5 M y 0.54 mL de iPr2NH en 3 mL de THF, 10°C, 15 min), que contenia 500 microlitros de DMPU. La mezcla se agitó durante 30 min antes de añadir una solución de 480 mg de TBSC1 (3.1 milimoles) en 1 mL de THF. La mezcla se agitó a 78 °C durante 30 min, a la temperatura ambiente durante 20 min y se calentó luego a 60°C durante 10 horas. La mezcla se enfrió a 0°C, se apagó con HCl 2 N (5 mL) y se agitó a la temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se alcalinizó con ?aOH 2 N hasta pH 10, y se extrajo con éter (5 mL) . Se separó la capa acuosa, se acidificó a pH 1 con HCl concentrado, se extrajo con EtOAc y se concentró para dar 500 mg (89%) del compuesto intermedio: ácido 2-bencil-2, 3-dimetil-4-pentenoico.

El monoácido se convirtió en el diácido deseado por oxidación del alqueno terminal con ozono y oxidación ulterior del compuesto intermedio resultante con un reactivo de cromo. A través de una solución de 500 mg de ácido 2-bencil-2, 3-dimetil-4-pentenoico (2.29 milimoles) en MeOH (20 mL) y cloruro de metileno (10 L) que contenia 120 microlitros de piridina se hizo pasar rápidamente una cantidad suficiente de una corriente de 03 a -78°C, de tal manera que la solución se volvió ligeramente azul. La mezcla se trató luego con 1 mL de sulfuro de metilo y se agitó a -78°C durante 5 min. La mezcla se calentó luego a la temperatura ambiente, se concentró y se pasó a través de una columna de gel de silice (con MeOH al 10% en CH2C12 como disolvente de elución) y se concentró. El material bruto se disolvió en 5 mL de acetona y se trató con reactivo de Jones (16 g de Cr03, 16 g de H2S04 concentrado en 100 mL de H20) a la temperatura ambiente hasta que persistió el color anaranjado. Después de adición de agua (10 mL), la mezcla se agitó durante 1 hora, se lavó con EtOAc y se concentró. La mezcla se purificó por cromatografía en gel de sílice con AcOH al 3% en EtOAc para dar 300 mg del diácido deseado (55%). Los compuestos enumerados en la Tabla 6 se produjeron por este método. ro ro h-1 cp o cp o cp ro to cp o cp n co ^3 El método F se ilustra por la síntesis de los compuestos de las Ejemplos 92 y 93 (véase Tabla 6) que se llevó a cabo como sigue. Una mezcla de isómeros del diácido de partida del Ejemplo 92 (0.58 g, 1.8 milimoles, mezcla de isómeros 3:1), 3, 5-dicloroanilina (0.35 g, 2.2 milimoles), Et3N (10 mL, 0.07 milimoles) en xileno (5 mL) se calentó a reflujo en atmósfera de argón en un matraz provisto de un colector Dean-Stark durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (con 10% y luego con 15% de acetato de etilo en hexanos como disolvente de elución) para dar 0.45 g (52%) de isómero trans-metilo (Ejemplo 73, p.f. 139-140°C) y 15 mg (21%) del isómero cis-metilo (Ejemplo 72, p.f. = aceite) .

Método 6. Conversión de carbonilos en tio-carbonilos Se conocen en la bibliografía varios reactivos que convertirán carbonilos en tio-carbonilos. Una secuencia tipica implica calentar el sustrato con un reactivo tal como P2S3 en un disolvente de punto de ebullición alto tal como tetralina durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 y 48 horas. El aislamiento del producto se sigue en condiciones relativamente estándar tales como la dilución de la mezcla en un disolvente orgánico tal como EtOAc y lavado de esta mezcla con agua y NaCl acuoso saturado seguido por secado y concentración. La purificación se realiza por cromatografía en gel de silice o recristalización, para proporcionar el producto deseado. Los compuestos enumerados en la Tabla 7 se produjeron por este método general. ro ro cp o cp Cp El método G se ilustra por la síntesis del compuesto del Ejemplo 78, que se realizó como sigue. El sustrato de partida (1.5 g, 3.5 milimoles) se disolvió en 5 mL de tetralina, se trató con P2S3 (0.9 g, 5.7 milimoles) y se calentó a 225°C durante 2 horas.

Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó y se concentró. El aceite residual se trituró con hexanos para producir un sólido amarillo que se aisló por filtración. Este material se purificó ulteriormente por cromatografía instantánea (EtOAc: hexanos 1:4) para proporcionar 1.13 g (70%) del compuesto deseado.

Método H. Hidrólisis selectiva de tio-carbonilos a carbonilos Los compuestos que contienen ditio-carbonilo producidos por el método G pueden hidrolizarse selectivamente a cada uno de los dos compuestos de monotio-carbonilo dependiendo de la elección de las condiciones. En general, el tio-carbonilo en la posición 4 del anillo es más susceptible a las condiciones nucleófilas. Como se muestra en el Ejemplo 81, el mismo puede convertirse en la especie 4-oxo por tratamiento con etanolamina acuosa seguido por hidrólisis con ácido. El tio-carbonilo en la posición 2 del anillo es más nucleófilo en el azufre y puede alquilarse con sulfato de metilo. Este compuesto intermedio puede hidrolizarse luego con un ácido moderadamente fuerte. Esto proporciona el compuesto del Ejemplo 80. La purificación de cualquier clase de compuesto se realiza fácilmente por cromatografía en gel de silice o recristalización. Los compuestos enumerados en la Tabla 8 se produjeron por este método general. ro ro p o p cp Se preparó el Ejemplo 80 por tratamiento de una solución del material de partida (0.23 g, 0.49 milimoles) en 3 mL de THF acuoso con 10 ml de etanolamina acuosa al 50% y calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó y se concentró para dar un sólido pardo. Este sólido se trató luego con 20 mL de HCl 6 N y se calentó a reflujo durante 72 horas. Después de enfriar, la mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó y se concentró. El producto se purificó por cromatografía preparativa en capa fina (TLC, del inglés Thin layer Chromatography) sobre gel de silice utilizando EtOAc: hexanos 1:1 como disolvente para dar el producto con un rendimiento de 34%. Se preparó el Ejemplo 81 por tratamiento de una solución del material de partida (0.5 g, 1.09 milimoles) en 1.6 mL de NaOH 2 N. Como el compuesto no se disolvió inicialmente, se añadieron 1 mL de agua y 1 mL de THF para favorecer la solubilidad. Esta mezcla se enfrió luego en un baño de hielo y se añadió gota a gota Me2S04 (0.12 mL, 1.3 milimoles) durante 5 minutos. La mezcla se agitó durante 3 horas más a 0°C y luego durante 45 min a la temperatura ambiente. La reacción se apagó por adición de la cantidad necesaria y suficiente de HCl 1 N para rebajar el pH de la solución a 2. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó y se concentró para dar un aceite amarillo. Este aceite se trató luego con 10 ml de HCl 6 N y se calenté a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con ?aCl acuoso saturado, se secó y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc: hexanos 1:1 como disolvente para dar el producto con 5% de rendimiento.

Método I . Alquilación en N de una hidantoina .

Se disuelve una hidantoina apropiada en un disolvente aprótico (tal como, por ejemplo, DMF, THF o DMSO) y se trata con un equivalente de una base (tal como, por ejemplo, ?aH, LDA, LiHMDS, KHMDS, KH o ?aHMDS) .

Después de aproximadamente 10 min a 1 hora, se añade un agente de alquilación apropiado y la mezcla se agita a una temperatura comprendida entre aproximadamente la temperatura ambiente y 90°C durante hasta aproximadamente 24 horas. (El progreso de la reacción puede observarse empleando TLC) La solución se enfria luego y se diluye con un disolvente orgánico (tal como, por ejemplo, EtOAc o CH2C12) . La fase orgánica se lava sucesivamente con un ácido diluido (tal como HCl 1 N) y agua, se seca (por ejemplo sobre MgS04) y se concentra. La hidantoina deseada se purifica, por ejemplo por cromatografía en gel de sílice o por recristalización. Los compuestos enumerados en la Tabla 9 se produjeron por este método general. ro ro cp o cp O cp ro ro cp o cp O cp ro to cp o cp Cp t ro cp o cp o p ro t cp s cp o cp to to cp s Cp O Cp to ro ?-> cp o cp o cp to to cp o cp cp to ro cp o cp o cp to ro cp o Cp p ro ro (-1 cp o cp o Cp to t p o cp o cp cp ro t cp o cp o cp to ro Cp o cp o cp to ro cp s cp Cp ro ro cp o cp cp o to Cp o Cp O Cp t t cp cn cp ro ro cp o cp cn to ro Cp o cp cp ro ro cp o cp cp ro ro H-1 cp o cp cp to ro Cp o cp Cp ro to o cp <p to ro cp o Cp cp to ro Cp o cp cp El método I se ilustra por la síntesis del compuesto del Ejemplo 97 (véase Tabla 9), que se llevó a cabo por disolución del material de partida (0.21 g, 0.5 milimoles) en DMF (5 mL) y tratamiento de la solución sucesivamente con una solución 1 M de NaHMDS (0.5 mL, 0.5 milimoles) y EtI (0.04 mL, 0.5 milimoles). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgS0. La cromatografía en columna sobre gel de silice produjo 0.17 g (72%) del producto deseado.

Método J. Alquilación en C de un heterociclo.

Se disuelve un heterociclo apropiado en un disolvente aprótico (tal como DMF, THF o DMSO) y se trata con un equivalente de una base (tal como Et3N, LDA, KHMDS, LiHMDS o NaHMDS) a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78 °C y la temperatura ambiente. Después de aproximadamente 10 min a 2 horas, se añade un agente de alquilación apropiado y la mezcla se agita a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0 y 90°C durante hasta aproximadamente 24 horas. (El progreso de la reacción puede observarse utilizando TLC) . La solución se enfria luego y se diluye con un disolvente orgánico (tal como, por ejemplo, EtOAc) . La fase orgánica se lava sucesivamente con ácido acuoso diluido (tal como HCl 1 N) , y con agua, se seca (por ejemplo, sobre MgS0 ) y se concentra. La hidantoina deseada se purifica, por ejemplo, por cromatografía en gel de silice o por recristalización. Los compuestos enumerados en la Tabla 10 se produjeron por este método general. to ro cp o cp cp t ro cp o cp cp ro ro cp o cp Cp to ro cp s cp D Cp to ro cp o cp Cp ro tO Cp O Cp Cp ro ro I—1 cp s cp o cp ro ro I-1 Cp o cp Cp ro ro cp o cp cp ro ro cp o cp Cp ro ro cp o cp o cp ro ro i— > cp o cp o cp ro ro Cp o cp cp 00 ro ro Cp o cp Cp O ro ro cp o Cp Cp to ro cp o cp cp ro ro <_p o cp cp t ro cp o cp o Cp Tabla 10. Ejemplos de Compuestos Sintetizados por el Método J EJ. ESTRUCTURA IDANTOINA DE PARTIDA AGENTE DE ALQUILA- 1 P.F. (°C) CION DE PARTIDA 180 120-1 El método J se ilustra por la sintesis del compuesto del Ejemplo 148 (véase Tabla 10), que se llevó a cabo como sigue. El material de partida (0.11 g, 0.40 milimoles) se disolvió en THF (5.0 mL) y se enfrió en un baño de hielo seco/acetona (aproximadamente -78 °C) . Se añadió gota a gota bis (trimetilsilil) amiduro de litio (LiHMDS, 405.0 µL, 0.40 milimoles). La solución amarilla resultante se agitó en el baño frió durante 15 minutos, llegado cuyo momento se añadió a la misma bromuro de 2-fluorobencilo. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos adicionales y luego a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió seguidamente en HCl 1 N (40 mL) y se extrajo en EtOAc (50 mL) . La capa orgánica se lavó con ?aCl acuoso saturado (35 mL), se secó (?a2S04), se filtró, y se concentró a vacio para proporcionar 0.16 g de producto bruto. Este material se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de silice (EtoAc/hexanos 1:3) para proporcionar 0.87 g (57.0%) del compuesto del Ejemplo 148.

Método K. Alquilación en C de hidantoinas utilizando metilcarbonato de magnesio Como fue consignado por Finkbeiner ( J. Org. Chem. , 1965, 30, 3414), las hidantoinas pueden alquilarse en C con haluros de alquilo utilizando metilcarbonato de magnesio (MMC) . Una solución de MMC en un disolvente orgánico (tal como DMF) se satura aproximadamente a 80°C con C02 durante un periodo de aproximadamente 1 hora. Se añade luego una hidantoina apropiada y se calienta con el MMC durante aproximadamente 1 a 2 horas, en cuyo momento se añade un haluro de alquilo apropiado. La mezcla de reacción se calienta luego aproximadamente a 110°C durante un periodo de tiempo comprendido aproximadamente entre 2 y 3 horas, después de lo cual se enfria hasta aproximadamente la temperatura ambiente. La mezcla se vierte luego en ácido acuoso concentrado (tal como HCl) sobre hielo y se enfria. El sólido formado se recoge por filtración y se purifica por cromatografía en gel de silice y/o por recristalización para proporcionar el producto deseado. El compuesto enumerado en la Tabla 11 se produjo por este método. to ro cp o p cp Tabla 11. Ejemplos de Compuestos Sintetizados por el Método K EJ. ESTRUCTURA MATRIAL DE PARTIDA P.F. (°C) 213-4 181 El método K se ilustra por la sintesis del Ejemplo 181 (véase Tabla 11), que se llevó a cabo como sigue. Se hizo el vacio en un matraz de fondo redondo provisto de dos bocas y seco, y se cargó con una atmósfera de C02. Se añadió al matraz metilcarbonato de magnesio en DMF (860 µl, 2.0 M) y la solución se calentó a 80°C. Se introdujo C02 procedente de una botella de hielo seco por medio de una cánula conectada al recipiente de reacción, y se borboteó a través de la solución durante 1.0 hora, transcurrido cuyo tiempo se conectó una tubería de argón y se retiró la cánula. Se añadió el material de partida (0.21 g, 0.86 milimoles) en DMF (4.0 mL) , y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1.5 hora. Se añadió luego gota a gota una solución de cloruro de 3-picolilo (0.12 g, 0.94 milimoles - la sal de HCl se convirtió primeramente en base libre con NaOH) en DMF (1.0 ml) . La temperatura del baño de aceite se incrementó a 110°C y la mezcla se calentó a esta temperatura durante 4.0 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una mezcla de 5 mL de HCl concentrado y 10 g de hielo, después de lo cual se guardó en un refrigerador durante la noche. La solución se neutralizó a continuación a pH 7-8 con NaOH 6 N, y el sólido resultante se recogió por filtración con succión y se lavó con agua y hielo. El secado del compuesto a 50°C a vacio proporcionó 0.20 g de producto bruto. Se purificó éste por cromatografía instantánea (5% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 0.06 g de un material que se purificó ulteriormente por recristalización con EtOH para dar 0.04 g (14.9%) del compuesto del Ejemplo 181.

Método L. Sintesis de compuestos utilizando acoplamiento cruzado catalizado con Pd Se mezcla un ácido arilborónico o un arilestannano adecuadamente sustituidos con un haluro de arilo o triflato de arilo y una cantidad catalítica de tetraquis (trifenilfosfina) paladio en un sistema disolvente apropiado (tal como benceno que contiene etanol y Na2C03 acuoso, DMF, NMP o THF) en atmósfera inerte. En caso necesario, pueden añadirse otros componentes tales como, por ejemplo, LiCl y trietilamina, La mezcla se calienta a una temperatura comprendida entre aproximadamente 50 y 150°C durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 2 y 48 horas. Se enfria seguidamente la mezcla y se diluye con un disolvente orgánico (tal como EtOAc) . La fase orgánica se lava sucesivamente con agua y NaCl acuoso saturado, se seca (por ejemplo con Na2S04) y se concentra para dar una mezcla impura a partir de la cual se aisló el material deseado utilizando cromatografía en gel de silice. Los compuestos enumerados en la Tabla 12 se produjeron por este método. to ro h-1 cp s cp o cp ro ro cp o p o cp ro ro t-1 Cp o cp o Cp ro ro cp o cp o cp ro ro cp o cp cp ro t -1 cp o p o cp ro ro cp s cp o cp ro ro cp o cp cp ro ro cp s n o Cp ro ro cp o cp o cp to ro h-1 cp o cp o cp ro ro cp o cp cp to ro h-1 cp o cp o Cn t to cp o cp Cp t ro Cp o Cp Cp ro ro cp o cp O Cp to ro cp o cp p I-1 El método L se ilustra por la sintesis del compuesto del Ejemplo 182 (véase Tabla 12) que se llevó a cabo como sigue. De la manera expuesta por Miyaura, M; Yanagi, T; Suzuki, A. Synth. Commun . 1981, 11 , 513, el material de partida (0.24 g, 0.54 milimoles) se mezcló con ácido fenilbórico (0.73 g, 0.60 milimoles), tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0.31 g, 0.03 milimoles), carbonato de sodio (0.19 g, 1.79 milimoles) benceno (3.0 mL) , agua (1.0 mL) y etanol (1.0 mL) y se agitó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió luego en EtOAc (70 mL) y se lavó sucesivamente con agua y NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró a vacio para proporcionar 0.25 g de producto bruto. Este material se purificó por medio de dos columnas de cromatografía en gel de silice sucesivas (1:3 y luego 1:1 EtOAc/hexanos) para producir 0.11 g (48%) del compuesto del Ejemplo 183.

Método M. Sintesis de compuestos utilizando acoplamiento cruzado por carbonilación, catalizado con Pd Se mezcla un ácido arilborónico o un arilestannano adecuadamente sustituidos con un haluro de arilo o triflato de arilo y una cantidad catalítica de tetraquis (trifenilfosfina) paladio en un sistema disolvente apropiado (tal como benceno que contiene etanol y Na2C03 acuoso, DMF, NMP o THF) en una atmósfera de monóxido de carbono. En caso necesario pueden añadirse otros componentes tales como, por ejemplo, LiCl y trietilamina. La mezcla se calienta a una temperatura comprendida entre aproximadamente 50 y 150°C durante un periodo de tiempo comprendido aproximadamente entre 2 y 48 horas. La mezcla se enfria a continuación y se diluye con un disolvente orgánico (tal como EtOAc) . La fase orgánica se lava sucesivamente con agua y NaCl acuoso saturado, se seca (por ejemplo con Na2S0 ) y se concentra para dar una mezcla impura a partir de la cual se aisla el material deseado utilizando cromatografía en gel de silice. Los compuestos enumerados en la Tabla 13 se produjeron por este método. ro ro cp o cp o cp El método M se ilustra por la sintesis del compuesto del Ejemplo 215 (véase Tabla 13) que se llevó a cabo como sigue. El material de partida (0.23 g, 0.53 milimoles) se mezcló con feniltributilestannano (0.86 ml, 2.64 milimoles), cloruro de bistrifenilfosfina-paladio (II) (0.037 g, 0.05 milimoles), DMF (10.0 mL) , y LiCl (5.1 mg, 1.6 milimoles), la mezcla de reacción se purgó luego con argón, se cargó con CO y se agitó a 115°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió luego en fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (10 ml), se diluyó después con 95 mL de EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró a vacio para proporcionar 1.2 g de producto bruto. Este material se purificó por cromatografía en gel de silice (EtOAc/hexanos 1:3) para producir 0.14 g (48%) del compuesto del Ejemplo 215.

Método N. sustitución electrófila del anillo aromático Los compuestos que contienen anillos aromáticos pueden ser modificados por numerosos reactivos por la via de sustitución electrófila del núcleo aromático. Esta incluye técnicas de acilación, nitración, sulfonilación y halogenación de dichos anillos. El compuesto enumerado en la Tabla 14 se produjo por este método. to t cp o cp cp t to El compuesto del Ejemplo 217 es un caso de este tipo y se preparó por el procedimiento siguiente. Una solución del material de partida (0.4 g, 1.1 milimoles) en 1 mL de HOAc y 0.1 mL de H2S04 se trató con NaI03 (0.05 g, 0.2 milimoles) e I2 (0.06 g, 0.5 milimoles). La mezcla se calentó luego a 70°C durante 19 horas, después de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente, y se extrajo varias veces en EtOAc. El EtOAc se concentró y el producto se aisló después de purificación por cromatografía en gel de silice. Rendimiento: 33 mg (30%) ..

Método O. Desprotección de los compuestos protegidos con grupos lábiles en medio ácido Los compuestos que tienen grupos protectores lábiles en medio ácido pueden desprotegerse por tratamiento en condiciones acidas, de manera conocida per se. Generalmente esto implica tratar el sustrato con TFA, resina cambiadora de catión (H+) , HCl o HBr en AcOH con o sin calentamiento. Los compuestos asi formados se recogen por filtración o extracción y se purifican, por ejemplo por cromatografía en gel de silice o recristalización, para proporcionar el compuesto deseado. Los compuestos enumerados en la Tabla 15 se produjeron por este método general. to ro cp o Cp Cp to ro cp o cp cp to ro Cp o Cp o Cp to to h-1 cp o cp O cp to ro cp o cp o cn to ro cp o cp Cp ro ro cp o cp o Cp to ro cp o cp cp ro ro cp o cp o cp ro ro cp o cp o cp El Método 0 se ilustra por la sintesis del compuesto del Ejemplo 219, que se llevó a cabo como sigue. una solución agitada del material de partida (0.10 g, 0.19 milimoles) en 10 mL de cloruro de metileno se enfrió a 0°C antes de añadir 2.0 mL de ácido trifluoroacético. Se continuó la agitación a 0°C durante 20 min, y se dejó luego que la solución se calentara lentamente a la temperatura ambiente. La solución se agitó durante 6 horas adicionales, en cuyo momento se concentró produciendo un sólido blanquecino que se secó ulteriormente a vacio durante 16 horas. El sólido bruto se trituró a continuación con 10 ml de hexanos a ebullición, y la mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con 5 mL de hexanós y se secó a un vacio elevado durante 4 horas para proporcionar 0.06 g (rendimiento 68%) del compuesto del Ejemplo 219.

Método P. Saponificación de esteres a ácidos con hidróxido Ciertos compuestos que tienen esteres carboxilicos pueden convertirse en ácidos carboxilicos por tratamiento con reactivos saponificantes, de manera conocida per se. Generalmente esto implica tratar el sustrato con NaOH, KOH o LiOH en un disolvente tal como agua que contiene a veces un agente solubilizante tal como THF. La purificación implica generalmente extracción del material de partida que no ha reaccionado con un disolvente orgánico tal como EtOAc o CH2C12, acidificación de la capa acuosa y purificación del ácido por filtración o extracción en un disolvente orgánico tal como EtOAc o CH2C12. Puede realizarse una purificación ulterior utilizando recristalización, cromatografía en gel de silice o HPLC en fase inversa, para proporcionar el producto deseado. El compuesto enumerado en la Tabla 16 se produjo por este método general. ro to cp o cp cp ro o El Ejemplo 239 (Tabla 16) se preparó por disolución del material de partida (0.38 g, 0.65 milimoles) en 4 mL de agua y 8 L de MeOH que contenía LiOH (0.08 g, 1.95 milimoles) y calentamiento de la mezcla a 60°C durante 2.5 horas. Se separó el MeOH por concentración, y el residuo acuoso se trato con HCl 1 N. El producto se extrajo en EtOAc, a partir del cual cristalizó por enfriamiento. Rendimiento, 262 mg (72%).

Método Q. Escisión del grupo protector ftalimida Las amidas primarias pueden protegerse como sus derivados de ftalimida. Estos derivados se sintetizan rápidamente por el método U utilizando la sal de potasio de ftalimida como el nucleófilo. La amina puede liberarse del grupo protector ftalimida utilizando reactivos nucleófilos tales como hidrazina o metilamina en un disolvente tal como EtOH La purificación implica generalmente acidificación de la capa acuosa y extracción del material de partida que no ha reaccionado con un disolvente orgánico tal como EtOAc o CH2C12. La alcalinización de la capa acuosa produce la base libre de la amina que se purifica por filtración o extracción en un disolvente orgánico tal como EtOAc o CH2C12. Puede realizarse una purificación ulterior utilizando recristalización, cromatografía en gel de sílice o HPLC en fase inversa, para proporcionar el producto deseado. Los compuestos enumerados en la Tabla 17 se produjeron por este método general. ro to Cp o cp cp El compuesto del Ejemplo 240 se preparó por disolución del material de partida (preparado por el método U, 0.72 g, 1.2 milimoles) en 73 mL de EtOH y tratamiento del mismo con 19.5 mL de una solución al 33% de MeNH2 en EtOH. La mezcla se calentó a reflujo durante 2.5 horas y se enfrió luego a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en CH2C12, que se lavó ulteriormente con agua y NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na2S0 ) y se concentró. El aceite amarillo se disolvió en EtOH y se trató con HCl gaseoso. El hidrocloruro de amina del compuesto del Ejemplo 240 se obtuvo con rendimiento 69% (0.49).

Método R. Conversión de nitrilos en amidin s Los nitrilos aromáticos se pueden convertir en grupas amidina por varios métodos. Generalmente esta conversión requiere un procedimiento en dos pasos en el cual el primer paso implica tratamiento con ácido (tal como por ejemplo HCl) y un alcohol (tal como, por ejemplo, MeOH o EtOH) para generar un imino-éter intermedio. Este derivado se convierte luego en la amidina por tratamiento con una amina. La purificación se realiza usualmente por recristalización de un derivado salino de la amidina. Puede realizarse una purificación ulterior empleando recristalización, cromatografía en gel de sílice o HPLC en fase inversa, para proporcionar el producto deseado. Los compuestos enumerados en la Tabla 18 se produjeron por este método general. to to cp O cp O Cp El compuesto del Ejemplo 243 se preparó por disolución del material de partida (0.2 g, 0.4 milimoles) en 7 mL de EtOH, enfriamiento de la mezcla en un baño de hielo y tratamiento de la mezcla con HCl gaseoso seco durante 15 min. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró para dar el hidrocloruro del imino-éter bruto. El compuesto intermedio se disolvió en EtOH (10 mL) , se enfrió en un baño de hielo y se trató con NH3 gaseoso anhidro durante 20 min. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se concentró para proporcionar el hidrocloruro de amidina bruto. Este material se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH:CH2Cl2 1:9) para dar 0.08 g (38%) del producto.

Método S. Reducción de ácidos carboxilicos a alcoholes Ciertos compuestos que tienen ácidos carboxílicos pueden convertirse en alcoholes por tratamiento con reactivos reductores, de manera conocida per se. Generalmente esto implica tratamiento del sustrato con LiAlH4 o un reactivo basado en BH3 en un disolvente tal como THF o éter. Después de apagado cuidadoso con un sistema acuoso, la purificación implica generalmente extracción del producto en disolvente orgánico tal como EtOAc o CH2C12 y purificación utilizando recristalización, cromatografía en gel de sílice o HPLC en fase inversa, para proporcionar el producto deseado. El compuesto enumerado en la Tabla 19 se produjo por este método general. to tO Cp O cp Cp ro *_ (Ti El compuesto del Ejemplo 244 se preparó por disolución del material de partida (preparado por los métodos J y 0, 0.16 g, 0.32 milimoles) en 1 mL de THF, enfriamiento de la mezcla en un baño de hielo, y tratamiento de la misma con 0.65 mL de una solución 1 M de BH3-THF (0.65 milimoles). La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se apagó por la adición lenta y cuidadosa de agua, y los componentes orgánicos se extrajeron en EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con agua, NaCl acuoso saturado, y se secó sobre Na2S04. Por concentración y cromatografía en gel de sílice (EtOAc: hexanos 1:1) se obtuvo el compuesto deseado (0.06 g, 42%).

Método T. Desprotección de los compuestos con reactivos nucleófilos Ciertos compuestos que tienen grupos protectores metoxi pueden desprotegerse para dar el derivado hidroxilado por tratamiento con ciertos reactivos nucleófilos, de manera conocida per se. Generalmente, esto implica tratar el sustrato con BBr3 o TMSI en un disolvente tal como CH2C12, generalmente enfriado en un baño de hielo, y seguido o no de calentamiento. Después de un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 10 min y 8 horas, la reacción se apaga con una base débil tal como NaHC03 acuoso, y el componente orgánico se extrae en un disolvente tal como EtOAc y se purifica después de concentración, por ejemplo por cromatografía en gel de sílice o recristalización, para proporcionar el compuesto deseado. Los compuestos enumerados en la Tabla 20 se produjeron por este método general. to to cp o cp o Cp ro ro cp o cp o cp El método T se ilustra por la síntesis del compuesto del Ejemplo 246, que se llevó a cabo como sigue. Una solución agitada del material de partiaa (0.35 g, 0.64 milimoles) en 9 mL de CH2C12 se enfrió a 0°C antes de añadir 1.0 ml de BBr3(1.07 milimoles, CH2C12 1 M) Se continuó la agitación, y la solución se dejó calentar luego lentamente a la temperatura ambiente. La solución se agitó durante 4 horas adicionales, transcurrido cuyo tiempo se añadió NaHC03 acuoso saturado, se separó la capa orgánica y se concentró, para dar el producto bruto. Se llevó a cabo una purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc ¡hexanos 1:4), obteniéndose 0.16 g (rendimiento 48%) del compuesto deseado.

Método U. Desplazamiento nucleófilo Un agente electrófilo apropiado se disuelve en un disovente aprótico (tal como DMF, THF o DMSO) y se trata con 1 ó 3 equivalentes de un nucleófilo (tal como Me3N, sal de sodio de imidazol, Na2S03, NaCN, P(Oet)3, o la sal de potasio de ftalimida a una temperatura comprendida entre aproximadamente la temperatura ambiente y 100°C. La mezcla se agita a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0 y 100°C durante hasta aproximadamente 24 horas. (El progreso de la reacción puede observarse utilizando TLC) . La solución se enfría luego y se diluye con un disolvente orgánico (tal como por ejemplo EtOAc) La fase orgánica se lava sucesivamente con ácido acuoso diluido (tal como HCl 1 N) , y con agua, se seca (por ejemplo, sobre MgS04) y se concentra. El compuesto deseado se purifica, por ejemplo por cromatografía en gel de sílice, HPLC en fase inversa o por recristalización. Los compuestos enumerados en la Tabla 21 se produjeron por este método general. to ro cp o cp cp ro ro Cn o Cp cp to to cp o cp o cp ro t Cp o cp o cp ro ro cp o cp cp ro to cp o cp cp to ro cp s Cp cp El método U se ilustra por la síntesis del compuesto del Ejemplo 262, que se llevó a cabo como sigue.. Al material de partida (0.28 g, 0.54 milimoles) se añadió 1-H-pirazolcarboxamidina (0.08 g, 0.54 milimoles) seguido por 7 mL de DMF y 0.2 ml de N,N-diisopropil-etilamina. La mezcla resultante se agitó luego horas a la temperatura ambiente. Se añadió a continuación éter, lo que hizo que la mezcla se volviera turbia. Dado que no se formaban cristales, se añadió MeOH para redisolver los componentes de la reacción, y el producto se precipitó como su sal de HCl por adición de HCl 1 N. El sólido se recogió y se lavó con éter para dar 0.11 g (20%) del hidrocloruro de guanidina.

Método V. Resolución de una mezcla de enantiómeros Existen varias vías para resolver los compuestos de la invención en sus formas enantioméricamente puras. Uno de tales métodos es la HPLC quiral. Un relleno de columna ilustrativo es Chiracel-OD (Diacel Chemistry Industries) . Un sistema disolvente ilustrativo es hexanos: alcohol isopropílico 9:1. En general, el enantiómero R se eluye en primer lugar, pero esto no debe utilizarse como el único criterio para la asignación de la estereoquímica. Los compuestos enumerados en la Tabla 22 se resolvieron por este método. ro ro cp o cp cp to ?-> ro O cp o cp ro t cp o cp Cp to ro cp o cp p ro to cp o Cp O Cp Descripción de las propiedades biológicas Las propiedades biológicas de compuestos representativos de la fórmula I se investigaron por los protocolos experimentales descritos a continuación. Los resultados de tales ensayos se consignan en la Tabla 23, que aparece más adelante.

Prueba para determinar la inhibición de la fijación de LFA-1 a ICAM-1 Finalidad de la prueba: Este protocolo de prueba está diseñado para estudiar el antagonismo directo, por un compuesto de ensayo, de la interacción de la CAM, ICAM-1 con la leucointegrina CD18/CDlla (LFA-1).

Descripción del protocolo de prueba: Se inmunopurifica LFA-1 utilizando el anticuerpo TS2/4 procedente de un sedimento de 20 g de células humanas JY o SK 3, utilizando un protocolo descrito previamente (Dustin, M. J.; et al . , J. Imn?nol . , 1992, 148 , 2654-2660). La LFA-1 se purifica a partir de lisados de SKW3 por cromatografía de inmunoafinidad sobre TS2/4 LFA-1 mAb Sepharose y se eluye a pH 11.5 en presencia de MgCl2 2 mM y 1% de octilglucósido. Después de recogida y neutralización de las fracciones procedentes de la columna TS2/4, las muestras se reúnen y someten a pre-aclaramiento con Proteina G-agarosa. Una forma soluble de ICAM-1 se construye, expresa, purifica y caracteriza como se ha descrito anteriormente (Marlin, S.; et al . , Na ture, 1990, 344, 70-72 y véase Arruda, A.; et al . , Antimicrob. Agents Chemother. , 1992, 36, 1186-1192). Resumidamente, la isoleucina 454 que está localizada en el límite supuesto entre el dominio 5 del ectodominio y el dominio transmembrana, se cambia a un codón de parada utilizando mutagénesis estándar dirigida a los oligonucleótidos. Esta construcción produce una molécula idéntica con los 453 primeros aminoácidos de ICAM-1 fijada a la membrana. Se crea un vector de expresión con un gen de dihidrofolato reductasa de hámster, un marcador de resistencia a la neomicina, y la región codificante de la construcción sICAM-1 descrita anteriormente, junto con el promotor, señales de corte y empalme, y señal de poliadenilación de la región precoz de SV40. El plásmido recombinante se somete a transfección en células CHO DUX utilizando métodos estándar de fosfato de calcio. Las células se someten a pasos en medios selectivos (G418) y las colonias que secretan sICAM-1 se multiplican utilizando metotrexato. Se purifica sICAM-1 a partir de medios exentos de suero utilizando técnicas tradicionales distintas a la cromatografía de afinidad, que incluyen cromatografía de cambio de ion y cromatografía de exclusión de tamaños. La fijación de LFA-1 a ICAM-1 se observa incubando primeramente sICAM-1 a 40 µg/ml en solución salina de Dulbecco' s tamponada con fosfato con calcio y magnesio, añadiendo MgCl2 2 mM y PMSF 0.1 mM (Tampón de Dilución) en una placa de 96 pocilios durante 30 min a la temperatura ambiente. Las placas se bloquean luego por la adición de suero-albúmina bovino a 12% (p/v) en Tampón de Dilución durante 1 hora a 37°C. La solución bloqueante se retira de los pocilios, y los compuestos de ensayo se diluyen y se añaden luego seguidos por la adición de aproximadamente 25 ng de LFA-1 purificada por inmunoafinidad. La LFA-1 se incuba en presencia de compuesto de ensayo e ICAM-1 a 37 °C durante 1 hora. Los pocilios se lavan tres veces con Tampón de Dilución. La LFA-1 fijada se detecta por la adición de un anticuerpo policlonal dirigido contra un péptido correspondiente a la cola citoplásmica CD18 en una dilución 1:100 con Tampón de Dilución y 1% de BSA y se deja incubar durante 45 min a 37°C. Los pocilios se lavan tres veces con Tampón de Dilución y el anticuerpo policlonal fijado se detecta por adición de una dilución 1:4000 de peroxidasa de rábano picante conjugada a inmunoglobulina de cabra dirigida contra inmunoglobulina de conejo. Este reactivo se deja incubar durante 20 min a 37 °C, se lavan los pocilios como anteriormente, y se añade a cada pocilio el sustrato para la peroxidasa de rábano picante con objeto de desarrollar una señal colorimétrica cuantitativa proporcional a la cantidad de LFA-1 fijada a sICAM-1. La ICAM-1 soluble (60 µg/ml) se utiliza como control positivo para la inhibición de la interacción LFA-l/ICAM-1. La ausencia de la adición de LFA-1 en la prueba de fijación se utiliza como control de fondo para todas las muestras. Se obtiene una curva dosis-respuesta para todos las compuestos de ensayo. Los resultados de estos ensayos se consignan como K' s en µM.

Prueba MMT para determinar la citotoxicidad Finalidad de la prueba: Con objeto de obtener datos significativos a partir de pruebas con células, los compuestos tienen que ensayarse primeramente en una prueba para medir la toxicidad celular. La prueba MMT puede utilizarse para esta finalidad.

Descripción del protocolo de prueba: El MTT (bromuro de 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -2, 5-difenil-2H-tetrazolio) , es un sustrato amarillo que es escindido por las células con mitocondrias activas para dar un producto azul oscuro/púrpura de formazano. Este precipitado puede solubilizarse y la cantidad de material se puede cuantificar por procedimientos espectrofotométricos (Gerlier, D.; Thomasset, N. J. Immunol . Methods , 1986, 94, 57-63). La cantidad de color es proporcional al número de células viables. Este sistema de prueba se utiliza para evaluar el efecto de los compuestos de ensayo sobre la viabilidad de las células in vi tro . Se utilizan células SKW3, que expresan LFA-1. Las células utilizadas en cada prueba se ajustan a 1.25xl06 células/mL, y se dispersan 100 µL de este material en cada pocilio de una placa de microtitulación de 96 pocilios con fondo plano. Para cada condición en un experimento particular, se disponen pocilios triplicados. Se añaden a cada pocilio diluciones seriadas de cada compuesto de ensayo o vehículo solo. Se incuban las células con el compuesto durante 4-24 horas a 37 °C antes de evaluar la viabilidad celular. A continuación, se añaden a cada pocilio 10 µL de MTT esterilizado filtración. El material de MTT se lleva a un concentración de 5 mg/mL en solución salina tamponada con fosfato. Las placas se incuban luego durante 1 hora a 37 °C, en atmósfera con 5% de C02. Periódicamente, las placas se examinan respecto al desarrollo de cristales de formazano. Al final del período de incubación, se disuelven los cristales de formazano por adición de 100 µL de HCl 0.04 N en alcohol isopropílico a cada pocilio. Cada pocilio se mezcla concienzudamente por pipeteado repetido con un pipeteador multicanal. Las placas se dejan sedimentar a la temperatura ambiente durante 15-20 minutos y se leen luego con un espectofotómetro. La absorbancia se mide a la longitud de onda de ensayo de 570 nm. Los datos se consignan como el intervalo de concentración (en µM) en el cual el 50% de las células ya no son viables.

Prueba para determinar la inhibición de la fijación de las células SKW3 a ICAM-1 en función de la fijación a fibronectina Finalidad de la prueba: Esta prueba se utiliza para ensayar la capacidad selectiva de un compuesto de ensayo para antagonizar la interacción de una forma de LFA-1 fijada a las células con ICAM-1. La prueba utiliza una línea de células T humanas, células SK 3 que expresan CD18, CDlla y otras integrinas no afines a CD18, CDlla y que pueden ser "activadas" por esteres de forbol. Los esteres de forbol aumentan la afinidad de CD18, CDlla para ICAM-1. Esta misma línea linfocítica, SKW3, se adhiere también a la fibronectina en presencia de esteres de forbol. Esta adhesión está mediada por proteínas de la membrana independientes de la interacción LFA-l/ICAM-1. Las células SK 3 expresan otra integrina, VLA4, que es el receptor para la fibronectina. Por consiguiente, como indicación preliminar de la selectividad de un compuesto de ensayo para interferir con las interacciones leucointegrina/CAM pero no otros sucesos de fijación integrina-ligando, un compuesto puede ensayarse por su capacidad para antagonizar el receptor de fibronectina fijado a las células en su interacción con la fibronectina purificada. Los compuestos que inhiben esta adhesión a la fibronectina no son antagonistas específicos de la fijación CD18, CDlla/ICAM-1.

Descripción del protocolo de prueba: Se revisten placas de 96 pocilios con sICAM-1 (40 µg/mL) o fibronectina (100 µg/mL) en Tampón de Dilución durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se añaden a los pocilios 100 µL del compuesto de ensayo adecuadamente diluido o 100 µL de RPMI con 15% de suero bovino fetal como control. Las células SKWS, que expresan CD18, CDlla y VLA4 (Dustin, M.; et al . , J. Exp. Med. , 1987, 265, 672-692) se lavan y suspenden a una concentración de 106 células/mL en RPMI con 15% de suero bovino fetal. Inmediatamente antes de la adición de las células a los pocilios, las células se estimulan con el éster de forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) para una concentración final de 100 µg/mL. Se añaden luego 100 µL de células a los pocilios, dando como resultado una concentración final de 50 µg/ml de PMA y 2 células/pocilio. Las placas se incuban durante 2 horas a 37°C. Las células no fijadas o fijadas débilmente se separan por lavado cuidadoso con RPMI. Las células remanentes y por consiguiente fijadas a ICAM-1 o a fibronectina, se cuantifican por el mismo reactivo utilizado anteriormente para el experimento MTT. Los datos se consignan como la concentración o el intervalo de concentración (en µM) para el cual se inhibe el 50% de la fijación.

Compuestos que inhiben la agregación de las células JY Finalidad de la prueba: Esta es una prueba in vi tro de adhesión de célula a célula que puede utilizarse para ensayar la capacidad de un compuesto de ensayo para- inhibir directamente la agregación dependiente de LFA-1 al nivel celular. Muchas células transformadas por el virus Epstein-Barr exhiben agregación. Esta agregación puede ser intensificada por la adición de esteres de forbol. Se ha encontrado que dicha agregación homotípica (es decir, la agregación que implica un solo tipo de célula) es bloqueada por anticuerpos anti-LFA-1 (Rothlein, R. R.; et al . , J. Exp. Med. , 1986, 163, 1132-1149). Así pues, la extensión de la fijación dependiente de LFA-1 puede determinarse por evaluación de la extensión de la formación de agregados espontáneos o dependientes del éster de forbol. Un agente que interfiere la agregación dependiente de LFA-1 puede identificarse mediante el uso de una prueba capaz de determinar si el agente interfiere la agregación espontánea, o dependiente de los esteres de forbol de las células transformadas por el virus Epstein-Barr. Es preferible emplear células de la línea celular JY (Terhost, L.; et al . , Proc. Na ti . Acad . Sci . USA, 1976, 73, 910) para la prueba de agregación homotípica. Esta prueba, capaz de medir la agregación dependiente de LFA-1, puede emplearse para identificar agentes que actúan como antagonistas para la agregación dependiente de LFA-1. Tales agentes pueden actuar por empeoramiento de la capacidad de LFA-1 o ICAM-1 para mediar la agregación. Así, los agentes pueden examinarse para determinar directamente si son antagonistas de la agregación de LFA-1.

Descripción del protocolo de prueba: Las células JY se cultivan en medio de cultivo RPMI 1640 suplementado con 10% de suero de ternero fetal y 50 µg/mL de gentamicina. Las células se cultivan a 37 °C en una atmósfera con 5% de C02 a una humedad relativa de 95%. Las células JY utilizadas en esta prueba se lavan dos veces con medio RPMI 1640 que contiene tampón HEPES 5 mM, y se resuspenden a una concentración de 2xl06 células/mL. Se añaden a placas de microtitulación de 96 pocilios con fondo plano 50 µL de compuesto de ensayo diluido en medio completo, 50 µL de medio completo con o sin anticuerpos monoclonales purificados (controles negativos y positivos para la inhibición, respectivamente), 50 µL de medio completo que contiene 200 ng/mL del éster de forbol miristato-acetato de forbol (PMA) y 100 µL de células a una concentración de 2xl06 células/mL en medio completo. Esto produce una concentración final de 50 ng/mL de PMA y 2xl05 células/pocilio. Las células se dejan sedimentar espontáneamente, y se registra el grado de agregación en diversos momentos. Los registros varían de 0 a 4, donde 0 indica que no existen esencialmente células agrupadas en racimos; 1 indica que una proporción <25% de las células se encuentran formando racimos; 2 indica que <50% de las células se encuentran en racimos; 3 indica que <75% de las células se encuentran en racimos, y 4 indica que el 100% de las células están agregadas. Este procedimiento ha sido descrito por Rothlein, R. R.; et al . , J. Exp. Med. , 1986, 163, 1132-1149. Este documento consignó también que el anticuerpo para LFA-1 es capaz de inhibir la formación de agregados. En tanto que el 100% de las células forman agregados en ausencia de anticuerpo de LFA-1, se ha encontrado que menos del 20% de las células se encontraban formando agregados cuando se añadió anticuerpo anti-LFA-1 en el mismo documento. Los datos se consignan como la concentración o el intervalo de concentraciones (en µM) para las cuales se inhibe el 50% de la fijación.

Prueba para determinar la inhibición de la reacción de los linfocitos mixtos Finalidad de la prueba: Como se ha expuesto anteriormente, la ICAM-1 es necesaria para las interacciones celulares eficaces durante una respuesta inmune mediada por la adhesión de las células dependientes de LFA-1. Cuando los linfocitos de dos individuos no afines se cultivan juntos, se observa transformación en blastos y proliferación celular de los linfocitos. Esta respuesta se conoce como reacción de los linfocitos mixtos (MLR) y es análoga a la respuesta de los linfocitos a la adición de antígenos o mitógenos (Immunology: The Science of Self-Nonself Discrimination ; Klein, J., Ed.; John Wiley & Sons: Nueva York, 1982, pp 453-458) . Se utilizaron anticuerpos monoclonales dirigidos contra ICAM-1 y LFA-1 como controles para demostrar la inhibición de la estimulación y la proliferación de los linfocitos dependientes de la adhesión celular. Este protocolo de prueba se utilizó para determinar el efecto de un compuesto de ensayo sobre la MLR humana. La capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la MLR y las respuestas de las células mononucleares específicas de antígeno demuestra que el mismo tiene utilidad terapéutica en el rechazo agudo de los injertos, así como en los trastornos afines mediados por el sistema inmune dependientes de las interacciones CD18, CDlla/ICAM.

Descripción del protocolo de prueba: Se obtiene por punción venosa sangre periférica de donantes normales sanos. La sangre se recoge en tubos heparinizados y se diluye en relación 1:1 a la temperatura ambiente con solución de sal equilibrada (BSS) Puck' s G (GIBCO) . La mezcla de sangre (20 mL) se estratifica sobre 15 mL de un gradiente de densidad Ficoll/Hypaque (Pharmacia, densidad = 1.078, temperatura ambiente) y se centrifuga a 1000 x g durante 20 minutos. La interfase se recoge luego y se lava tres veces en Puck' s G. Las células se someten a recuento en un hemocitómetro y se resuspenden en medio de cultivo RPMI 1640 (GIBCO) que contiene 0.5% de gentamicina, N-glutamina 1 mM (GIBCO) y 5% de sueros AB humanos al 5% inactivados por calentamiento (56°C, 30 min) (Flow Laboratories) (al que se hace referencia en lo sucesivo en este documento como medio RPMI-cultivo) . Se cultivan células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en medio a 6.25xl05 células/mL en una placa de microtitulación Linbro con tondo redondo. Las células estimuladoras (células que se han tratado por irradiación de tal manera que son incapaces de proliferar) procedentes de un donante separado se cultivan con las células de respuesta a la misma concentración. Se añade el compuesto de ensayo a los pocilios en diversas concentraciones. El volumen total por cultivo es 0.2 mL. Los controles incluyen vehículo compuesto solo (DMSO) , células de respuesta solas, y células estimuladoras solas. Las placas de cultivo se incuban a 37 °C en una atmósfera de aire humidificado con 5% de C02 durante 5 días. Los pocilios se pulsan con 0.5 µCi de timidina tritiada (3HT) (New England Nuclear) durante las últimas 18 horas de cultivo. En algunos casos, puede realizarse una MLR de des vías. El protocolo es el mismo, excepto que las células del segundo donante no están inactivadas por irradiación. Las células se cosechan sobre filtros de fibra de vidrio utilizando un cosechador de muestras múltiples automático (Skatron, Noruega), y se lavan con agua y metanol. Los filtros se secan a la estufa y se someten a recuento en Aquasol en un contador de centelleo de líquidos Beckman (LS-3801). Los datos se consignan como "+" o "-" para una concentración dada (en µM) .

In vivo: Modelo de trasplante de células alogénicas Finalidad de la prueba: La capacidad de las células para reconocer otras células del mismo individuo o de otro individuo genéticamente diferente (extraño) es una propiedad importante en el mantenimiento de la integridad de la estructura de tejidos y órganos. La respuesta al trasplante de células alogénicas es un modelo importante para estudios de rechazos de trasplantes e inmunocompetencia. Esta respuesta inmune mediada por las células puede inducirse en ratones adultos por la inyección de linfocitos procedentes de una cepa de ratón histoincompatible en la pata. Esta respuesta se caracteriza por la proliferación de células T que está limitada al nodo linfático poplíteo que recibe drenaje procedente del área inyectada de la pata. Ningún sistema in vi tro puede duplicar completamente esta respuesta in vivo . Así, este modelo animal puede utilizarse para evaluar la capacidad de un compuesto de ensayo para suprimir el rechazo de trasplantes.

Descripción del protocolo de prueba: Se realizan los experimentos utilizando ratones macho o hembra (20-26 gramos) . Cualesquiera cepas de ratón histoincompatibles son suficientes para poblaciones de donantes y receptores. Típicamente se utilizan ratones DBA como donantes mientras que, como receptores, se utilizan ratones C57bl/6. Se requiere un período de estabilización y acondicionamiento mínimo de una semana antes de su utilización, durante cuyo tiempo los animales se mantienen de acuerdo con el Animal Resource Center S.O.P. Cada estudio utiliza 36 ratones receptores divididos en grupos de seis. Los ensayos duran aproximadamente 4 días. Los ratones donantes se sacrifican por asfixia con C02 y los bazos se extirpan y se transforman en una suspensión de células. Las células (1.0xl07/metatarsiano en 0.05 mL) se inyectan por vía intra dérmica (de acuerdo con un protocolo estándar) en la piel dorsal del metatarso de los ratones receptores. Cuatro dias después, los animales se sacrifican por asfixia con C02, y los nodulos poplíteos se separan y se pesan. Grupos de ratones que han recibido agentes inmunosupresores supuestos se dosifican por vía subcutánea, intraperitoneal u oral una antes de la inyección de las células y diariamente después de ello de acuerdo con un protocolo estándar. Se utilizó el ensayo T de Student para de terminar diferencias significativas entre los nodulos linfáticos poplíteos de grupos de ratones sin tratar y aquellos ratones tratados con agentes inmunosupresores supuestos (véase: Kroczek, R. A.; Black, C. D. V.; Barbet, J.; Shevach, E. M., J. Immunology, 1987, 139, 3597) . Los datos se consignan como la dosis para la cual se observa 50% de inhibición y la manera en que se administró el compuesto. En la Tabla 23, son aplicables las leyendas siguientes: and = no determinado. porcentaje de inhibición a 160 µg/mL. cno se observó inhibición alguna hasta la dosis máxima. La cuantificación exacta no es siempre posible debido a la toxicidad intrínseca dei compuesto (véase el resultado MTT) . dporcentaje de inhibición (concentración en µM) . eaproximado a partir de la curva incompleta dosis-respuesta. Fno determinado; el material es un compuesto intermedio de la síntesis. to ro I-1 cp o cp o cp Tabla 23. Resultados de tos ensayos biológicos to oo 4_- ro ro Cp s cp o cp Tabla 23. Resultados de tos ensayos biológicos t CD Cp to ro cp o cp cp Tabla 23. Resultados de los ensayos biológicos Prueba de Prueba de Prueba de detectar la fijación Prueba de Reacción de Prueba de fijación toxicidad de las células SK 3 a: agregación de los linfocitos trasplante Comp. LFA-1/ICAM celular las células mixtos. MLR de células del MTT ICAM FIBRONEC?NA JY alogénicas ej. Células JY ACT K (µM) LDso íµM) IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) +/- (µM) ED50 (mg/kg) 3.08 nd nd nd nd nd nd 26 2.75 nd nd nd nd nd nd ro 27 52* nd nd nd nd nd co nd ( i 28 2.59 100-200 100-200^ No inht nd nd nd 29 0.06 63-125 8 No tan* 0.1 + (50) -60 (per os) 30 1.48 nd nd nd nd nd nd 31 1.36 nd nd nd nd nd nd 32 12.1 nd nd nd nd nd nd 33 0.94 nd nd nd nd nd nd 34 0.13 200-400 6 No inh* 1.8 nd nd 35 0.10 38-46 5-10 No inhc 0.8 nd nd 36 4.05 nd nd nd nd nd nd ro ro cp o Cp O Cp Tabla 23. Resultados de los ensayos biológicos Prueba de Prueba de Prueba de detectar la fijación Prueba de fijación toxicidad de las células SKW3 a: agregación de Comp. LFA-1 ICAM celular las células del MTT ICAM FIBRONECTINA JY ej- Células JY Kd (µM) LD5Q (µM ICso tµM) IC50 (µM) IC50(µM) 37 0.16 <13 5-10 >19 1.6 38 1.15 nd nd nd nd t 39 0.18 nd nd nd nd 00 40 0.48 50-100 50-100 50-100 25 41 0.16 nd nd nd nd 42 0.60 od nd nd nd 43 0.17 25-50 3-6 No ínhc 1.8 44 0.42 63-125 6-12 No inh 0.3 45 nd nd nd nd 46 2.26 nd nd nd nd 47 4.31 nd nd nd nd 48 1.75 nd nd nd pd to to cp O cp cp Tabla 23. ResuKados de tos ensayos biológicos to> co co ro ro Cp o cp cp Tabla 23. Resultados de tos ensayos biológicos ro co ro ro cp o cp Cp Tabla 23. Resultados de tos ensayos biológicos t O ro ro i-» cp o cp o cp Tabla 23. Resultados de los ensayos biológicos ro ro ro Cp o cp s Cp Tabla 23. Resultados de tos ensayos biológicos to CD ro to ro Cp o cp cp Tabla 23. Resultados de los ensayos biológicos Comp. del ej- 109 110 ro 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 to ro Cp s cp cp Tabla 23. Resultados de los ensayos biológicos ro ib. ro to cp s cp Cp Tabla 23. Resultados de tos ensayos biológicos ro CD cp ro ro Cp o Cp Cp Tabla 23. Resultados de los ensayos biológicos ro D to ro cp o Cp cp Tabla 23. Resultados de los ensayos biológicos ro V ro ro cp o cp o cp Tabla 23. Resultados de los ensayos biológicos Prueba de {'rueba de Prueba de detectar la fijación Prueba de Reacción de Prueba de fijación oxkidad de las células SKW3 a: agregación de los linfocitos trasplante Comp. LFA-1/ICAM celular las células mixtos. MLR de células del MTT ICAM FIBRONECTINA JY alogénicas ej- Células JY ACT Kfj (µM) L 50(µ ) ICso íµM) ?c5o(µM) !C50 (µM) + µM) ED50 (mg/kg) 169 0.05 160-230 12-25 No inh* 1.5 + (25) nd 170 0.02 nd nd nd nd nd nd to> 171 0.18 100-200 102 No inh* 0.2 nd pd VD CO 172 0.17 165 1.8 No inh* 0.7 nd nd 173 0.17 200-400 4.8 No inh* 2.2 pd nd 174 0.71 nd nd nd nd nd nd 175 0.23 nd nd nd pd nd nd 176 3.96 nd Dd nd nd nd nd 177 0.25 155-310 7-14 No tah* 3.7 nd nd 178 1.17 pd nd nd nd nd nd 179 3.84 nd nd nd nd nd nd 180 0.19 200-400 1.5-3 Ns inb* 1.3 nd nd ro ro cp o cp o cp Tabla 23. Resultados de los ensayos biológicos to ro cp o cp o Cp Tabla 23. Resultados de los ensayos biológicos Prueba de Prueba de Prueba de detectar la fijación Prueba de Reacción de Prueba de fijación toxicidad de las células SKW3 a: 'agregación de los linfocitos trasplante Comp. LFA-1/ICAM celular las células mixtos. MLR de células del MTT ICAM FIBRONEC?NA JY alogénicas ej. Células JY ACT Krj (µM) LD5o (µM) IC50 (µM) ICso íµM IC50 (µM) +/- (µM) ED50 (mg/kg) 193 0.29 nd nd pd nd nd nd 194 0.27 nd nd nd nd nd nd ca 195 0.30 nd nd nd nd nd nd CD o 196 0.09 pd nd nd nd nd nd 197 0.19 nd nd nd nd nd nd 1 8 0.14 nd nd nd nd nd nd 199 0.27 nd nd nd nd nd nd 200 0.09 nd nd nd nd nd nd 201 0.68 nd nd nd nd nd nd 202 0.23 nd nd nd nd nd nd 203 0.34 nd nd nd nd nd nd 204 0.50 nd nd nd nd nd nd ro ro cp o cp cp Tabla 23. Resultados de los ensayos biológicos Prueba de Prueba de Prueba de detectar la fijación Prueba de Reacción de Prueba dc fijación toxicidad de las células SKW3 a: agregación de tos linfocitos trasplante Comp. LFA-1/ICAM celular las células mixtos. MLR de células del MTT ICAM FIBRONECTINA JY alogénicas ej. Células JY ACT Kd (µM) LDso íµM IC50 (µM) IC50(µM) IC50 (µM) +- (µM) ED50 (mg/kg) nd nd nd nd nd nd nd nd LO nd nd nd nd O nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd pd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd >100 3.1 + (50) nd nd nd nd nd to ro cp o cp cp Tabla 23. Resultados de los ensayos biológicos Prueba de Prueba de Prueba de detectar la fijación Prueba de Reacción de Prueba de fijación toxicidad de las células SKW3 a: agregación de los linfocitos trasplante Comp. LFA-1 1CAM celular las células mixtos. MLR de células del MTT ICAM FIBRONECTINA JY alogénicas ej. Células JY ACT Kd (µM) LD50(µ ) IC50 (µM) IC5 (µM) IC50 (µM) +/- (µM) ED50 (mg/kg) 217 1.78 nd nd nd nd nd nd 218 0.80 nd nd nd nd nd nd 219 1.03 nd nd nd nd nd o nd ro 220 0.27 nd nd nd nd nd nd 221 0.14 nd nd nd nd nd nd 222 0.06 nd nd nd nd nd nd 223 0.15 200-400 2-4 No tan* 0.2 nd nd 224 0.28 <25 5-10 No inh* 3.1 nd nd 225 0.63 50-100 3-4 No inh* 0.2 + (25) nd 226 0.07 100 3-6 No tah* 1.6 + (25) nd 227 0.18 200-400 25 No tah* 3.1 + (50) nd 228 0.41 50-100 12-25 No inh* 1.6 nd nd ro to Cp o cp Cp Tabla 23. Resultados de los ensayos biológicos Prueba de Prueba de Prueba de detectar la fijación Prueba de Reacción de Prueba de fijación toxicidad de las células SK 3 a: agregación de los linfocitos trasplante Comp. LFA-1/ICAM celular las células mixtos. MLR de células del MTT ICAM FIBRONECTINA JY alogénicas ej. Células JY ACT Kd (µM) LD50 (µM) JCüQ ͵M) ?c5o(µ ) IC50 (µM) +/- (µM) ED50 (mg/kg) 229 0.30 50-100 6-13 No inh* 3.1 + (50) nd 230 2.20 nd nd nd nd nd nd 231 0.27 40-80 2-5 No tah* nd nd co nd o ) 232 1.24 nd nd nd nd nd nd 233 1.79 nd nd nd nd nd nd 234 0.41 100-200 5-10 No tah* 1.6 nd nd 235 0.33 100-200 9 No inh* 1.6 nd nd 236 0.33 nd nd nd nd nd nd 237 0.13 50-100 1-2 No inh* 0.1 pd nd 238 0.08 nd nd nd pd nd nd 239 028 nd pd nd nd nd nd 240 0 11 11-23 1-3 13.4 6.3 nd nd ro ro p o cp Cp Tabla 23. Resultados de los ensayos biológicos ) o di. ro ro cp o cp o cp Tabla 23. Resultados de los ensayos biológicos Prueba de Prueba de Prueba de detectar la fijación Prueba de Reacción de Prueba de fijación toxicidad de las células SKW3 a: agregación de los linfocitos trasplante Comp. LFA-1/ICAM celular las células mixtos. MLR de células del MTT ICAM FIBRONECTINA JY alogénicas ej. Células JY ACT d (µM) LD50 (µM) IC50 (µM) ICsoíµM) IC50 (µM) +/- (µM) ED50 (mg/kg) 253 0.05 100-200 1-2 No inh* 0.2 nd nd 254 0.08 100-200 1-2 No tah* 0.4 nd nd 255 0.14 100-200 1 No inh* 0.2 nd pd o Cp 256 0.12 150-300 0.8-2 N tan* 0.4 nd nd 257 0.08 300 1.6 No inh* 0.6 nd nd 258 1.66 nd nd nd nd nd nd 259 3.54 nd nd nd nd nd nd 260 0.07 200-400 19-38 No tafa* 1.1 nd nd 261 ndf nd nd nd nd nd nd 262 0.08 25-75 1-2 No inh* 0.4 nd nd 263 0.09 20-40 0.8-1.6 No inh* 0.8 nd nd 264 0.12 12-24 2-5 No inh* 0.4 nd nd ro to cp o cp o cp Tabla 23. Resultados de los ensayos biológicos o o (Ti to ro cp o cp cp Tabla 23. Resultados de tos ensayos biológicos Prueba de Prueba de Prueba de detectar la fijación Prueba de Reacción de Prueba de fijación toxicidad de las células SKW3 a: agregación de tos linfocitos trasplante Comp. LFA-1/ICAM celular las células mixtos. MLR de células del MTT 1CAM FIBRONECTINA JY alogénicas ej. Células JY ACT Kd (µM) Dso íµM IC5Q (µM) IC50 (µM) lC50 (µM) -tf- (µM) ED50 (mg/kg) 277 0.07 nd nd nd nd nd nd 278 1.09 nd nd nd nd nd nd co o Descripción del uso terapéutico Las nuevas y conocidas moléculas pequeñas utilizadas en el método de acuerdo con la invención inhiben la agregación homotipica dependiente de ICAM-l/LFA-1 de los linfocitos humanos, la adherencia de los linfocitos humanos a ICAM-1 y las respuestas de los linfocitos humanos a los antigenos. Estos compuestos tienen utilidad terapéutica en la modulación de la activación/proliferación de las células inmunes, v. g. , como inhibidores competitivos de las reacciones de fijación intercelular ligando/receptor que implican CAMs y leucointegrinas. Condiciones inflamatorias que pueden tratarse con los compuestos abarcados por la invención incluyen condiciones resultantes de una respuesta del sistema inmune inespecifico en un mamífero (v.g., el síndrome de dificultad respiratoria de los adultos, el choque, la toxicidad por oxigeno, el síndrome de lesión múltiple de órganos secundario a la septicemia, el síndrome de lesión múltiple de órganos secundario a los traumatismos, la lesión de tejidos por reperfusión debida a derivación cardiopulmonar, infarto de miocardio o uso de agentes de trombólisis, glomerulonefritis aguda, vasculitis, artritis reactiva, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, accidente cerebrovascular agudo, lesión térmica, hemodiálisis, leucaféresis, colitis ulcerativa, enterocolitis necrotizante y síndrome asociado a la transfusión de granulocitos) y condiciones resultantes de una respuesta del sistema inmune especifico en un mamífero (v. g. , psoriasis, rechazo de trasplantes de órganos/tejidos, reacciones del injerto contra el huésped y enfermedades autoinmunes que incluyen síndrome de Raynaud, tiroiditis autoinmune, dermatitis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes mellitus dependiente de la insulina, uveitis, enfermedad intestinal inflamatoria con inclusión de la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, y lupus eritematosus sistémico) . De acuerdo con la invención, estos compuestos nuevos y conocidos pueden utilizarse también en el tratamiento del asma o como ayuda para minimizar la toxicidad con terapia de citoquinas en el tratamiento del cáncer. En general, estos compuestos pueden emplearse en el tratamiento de aquellas enfermedades que pueden ser tratadas actualmente por terapia esteroidal. De acuerdo con el método proporcionado por la invención, estos compuestos nuevos y conocidos pueden administrarse para propósitos "profilácticos" o "terapéuticos", sea solos o con otros agentes inmunosupresores o antiinflamatorios. Cuando se proporcionan con finalidad profiláctica, el o los compuestos inmunosupresores se proporcionan con anterioridad a cualquier respuesta o síntoma inflamatorio (por ejemplo, antes de, simultáneamente a, o poco tiempo después de un trasplante de órganos o tejidos pero con anterioridad a cualesquiera síntomas de rechazo de órganos) . La administración profiláctica de un compuesto de la fórmula I sirve para prevenir o atenuar cualquier respuesta inflamatoria subsiguiente (tal como, por ejemplo, el rechazo de un órgano o tejido trasplantado, etc.). La administración terapéutica de un compuesto de la fórmula I sirve para atenuar cualquier inflamación real (tal como, por ejemplo, el rechazo de un órgano o tejido trasplantado) . Asi pues, de acuerdo con la invención, un compuesto de la fórmula I puede administrarse antes de la aparición de la inflamación (a fin de suprimir una inflamación prevista) o después de la iniciación de la inflamación. Los compuestos nuevos y conocidos de la fórmula I pueden, de acuerdo con la invención, administrarse en dosis simples o divididas por vias oral, parenteral o tópica. Una dosis oral adecuada para un compuesto de fórmula I estarla comprendida en el intervalo de aproximadamente 0.5 mg a 1 g por dia. En las formaciones parenterales, una unidad de dosificación adecuada puede contener de 0.1 a 250 mg de dichos compuestos, mientras que para administración tópica, se prefieren formulaciones que contengan 0.01 a 1% de ingrediente activo. Debe entenderse, sin embargo, que la administración de las dosis de un paciente a otro variará, y la dosificación para cualquier paciente particular dependerá de la decisión del médico, quien empleará como criterios para fijar una dosificación apropiada el peso y el estado del paciente asi como la respuesta del paciente al fármaco. Cuando los compuestos de la presente invención deben administrarse por la via oral, los mismos se pueden administrar como medicamentos en forma de preparaciones farmacéuticas que los contienen en asociación con un material vehiculo farmacéutico compatible. Dicho material vehiculo puede ser un material vehiculo inerte orgánico o inorgánico adecuado para administración oral. Ejemplos de tales materiales vehiculo son agua, gelatina, talco, almidón, estearato de magnesio, goma arábiga, aceites vegetales, polialquilen-glicoles, petrolato y análogos. Las preparaciones farmacéuticas se pueden obtener de manera convencional y formas de dosificación acabadas pueden ser formas de dosificación sólidas, por ejemplo, tabletas, grageas, cápsulas y análogas, o formas de dosificación liquidas, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones y análogas. Las preparaciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización. Adicionalmente, las preparaciones farmacéuticas pueden contener adyuvantes convencionales tales como conservantes, estabilizadores, emulsionantes, mejoradores del sabor, agentes humectantes, tampones, sales para variar la presión osmótica y análogos. Materiales vehiculo sólidos que pueden utilizarse, incluyen, por ejemplo, almidón, lactosa, manitol, metilcelulosa, celulosa microcristalina, talco, silice, fosfato dibásico de calcio, y polímeros de peso molecular alto (tales como polietilenglicol) . Para uso parenteral, un compuesto de fórmula I se puede administrar en una solución, suspensión o emulsión acuosa o no acuosa, en un aceite farmacéuticamente aceptable o una mezcla de líquidos, que puede contener agentes bacteriostáticos, antioxidantes, conservantes, tampones y otros solutos para hacer la solución isotónica con la sangre, agentes espesantes, agentes de suspensión u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Aditivos de este tipo incluyen, por ejemplo, tampones de tartrato, citrato, y acetato, etanol, propilenglicol, polietilenglicol, formadores de complejos (tales como EDTA), antioxidantes (tales como bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, y ácido ascórbico) , polímeros de peso molecular alto (tales como óxidos de polietileno líquidos) para regulación de la viscosidad y derivados de polietileno de anhídridos de sorbitol. También pueden añadirse conservantes si es necesario, tales como ácido benzoico, metil- o propilparabén (cloruro de benzalconio) y otros compuestos de amonio cuaternario. Los compuestos de esta invención se pueden administrar también en forma de soluciones para aplicación nasal, y pueden contener además de los compuestos de esta invención tampones adecuados, ajustadores de la tonicidad, conservantes contra los microbios, antioxidantes y agentes aumentadores de la viscosidad en un vehiculo acuoso. Ejemplos de agentes utilizados para aumentar la viscosidad son alcohol polivinilico, derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, polisorbatos o glicerina. Conservantes añadidos contra los microbios pueden incluir cloruro de benzalconio, timerosal, cloro-butanol o alcohol feniletilico. Adicionalmente, los compuestos proporcionados por la invención pueden administrarse en forma de supositorios.

Formulaciones Los compuestos de la fórmula I se pueden formular para administración terapéutica de diversas maneras. Descripciones de varias formulaciones ilustrativas se dan a continuación, Ejemplo A Cápsulas o tabletas Ejemplo Al Ejemplo A2 Ingredientes Cantidad Ingredientes Cantidad Compuesto de fórmula I 250 mg Compuesto de fórmula I 250 mg Almidón 160 mg Fosfato dicálcico 160 mg Celulosa microsristalina 90 mg Celulosa microsristalina 90 mg Almidón-glicolato de sodio 10 mg Acido esteárico 5 mg Estearato de magnesio 2 mg Almidón-glicolato de 10 mg sodio Sílice coloidal de 1 mg Sílice coloidal de 1 mg combustión combustión El compuesto de fórmula I se mezcla intimamente en una mezcla de polvo con los materiales excipientes previamente mezclados que se han identificado anteriormente, con la excepción del lubricante. El lubricante se incorpora luego a la mezcla, y la mezcla resultante se comprime en tabletas o se llenan con ella cápsulas de gelatina dura.

Ejemplo B Soluciones parenterales Ingredientes Cantidad Compuesto de fórmula I 500 mg PEG 400 40% en volumen Alcohol etílico 5% en volumen Solución salina 55% en volumen Los materiales excipientes se mezclan y se añaden luego a uno de los compuestos de fórmula I en un volumen tal como sea necesario para la disolución. Se continúa la mezcladura hasta que la solución es transparente. La solución se filtra luego en los viales o ampollas apropiados y se esteriliza por tratamiento en autoclave.

Ejemplo C Suspensión Ingredientes Cantidad Compuesto de fórmula I 100 mg Acido cítrico 1.92 g Cloruro de benzalconio 0.025% en peso EDTA 0.01% en peso Alcohol polivinilico 10% en peso Agua cant . suf . hasta 100 mL Los materiales excipientes se mezclan con el agua y después de ello se añade uno de los compuestos de fórmula I y se continúa la mezcladura hasta que la suspensión es homogénea. La suspensión se transfiere luego a los viales o ampollas apropiados. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar o prevenir una enfermedad o condición inflamatoria o inmune mediada por las células, método caracterizado porque comprende administrar una cantidad profiláctica o terapéutica de un compuesto de la fórmula I en la cual: y es un átomo de oxigeno o azufre; Z es un átomo de oxigeno o azufre; X es un grupo divalente de la fórmula >CHR1, >NRX, >CHS02R1 o >NS02R1, o un átomo de oxigeno o azufre, en las cuales R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con: (i) halógeno, (ii) oxo, (iii) arilo, que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -S02OH, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -COOR7, en la cual R7 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (f) un grupo de la fórmula -NR8R9, en la 5 cual R8 y R9 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de 10 carbono, o en la cual R8 y R9 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo 15 heterociclico, (g) un grupo de la fórmula -CONR10R11, en la cual R10 y R11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de 20 carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R10 y Ru constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno 25 situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (h) un grupo de la fórmula -0R12a, en la cual R12a es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos 5 de carbono, (i) un grupo de la fórmula -SR12b, en la cual R12b es un átomo de hidrógeno, c un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, 10 (j) ciano, o (k) un grupo amidino de la fórmula en la cual R13, R14 y R15 son cada ?no, independientemente, un átomo de 20 hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R13, R14 y R15 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o 25 los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, (iv) un grupo de la fórmula -COOR16, en la cual R16 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (v) ciano, (vi) un grupo de la fórmula -CONR1R18 en la cual R17 y R18 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R17 y R18 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (vii) un grupo de la fórmula -OR19, en la cual R19 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (viii) un grupo de la fórmula -SR20, en la cual R20 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, ( ix ) un grupo de la fórmula -NR21R22 en la cual R21 y R22 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (c) un grupo de la fórmula - (CH2)mCOOH, en la cual m es 0, 1 ó 2, o (d) un grupo de la fórmula - (CH2)nCOOR23, en la cual n es 0, 1 6 2, y en la cual R23 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o en la cual R21 y R22 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, o (x) un grupo cuaternario de la fórmula en la cual R , R , y R26 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y Q~ es un ion de carga opuesta cloro, bromo o yodo, (C) un grupo ácido carboxilico ramificado o no ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo ácido fosfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo ácido sulfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (F) un grupo amidino de la fórmula en la cual r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R27, R28, y R29 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R27, R28 y R29 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, (G) un grupo guanidino de la fórmula en la cual s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R30, R31, R32 y R33 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R30, R31, R32 y R33 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, (H) piperidilo, en el cual el átomo de nitrógeno de dicho grupo está sustituido opcionalmente con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) un grupo éster carboxilico de 2 a 7 átomos de carbono, (iii) un grupo ácido carboxilico de 2 a 5 átomos de carbono, (iv) un grupo ácido fosfónico de 1 a 6 átomos de carbono, o (v) un grupo ácido sulfónico de 1 a 6 átomos de carbono, o arilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) -COOH, (iii) -S02OH, (iv) -PO(OH)2, (v) un grupo de la fórmula -COOR7, en la cual R7 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (vi) un grupo de la fórmula -NR8R9, en la cual R8 y R9 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a e átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R8 y R9 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (vii) un grupo de la fórmula -CONR10Rn en la cual R10 y R11 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R10 y R11 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (viii) un grupo de la fórmula -OR12a, en la cual R12a es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -SR12b, en la cual R12b es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (x) ciano, o (xi) un grupo amidino de la fórmula en la cual R13, R14 y R15 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R13, R14 y R15 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico; R2 es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono en el cual dicho grupo alquilo o cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con: (i) un grupo de la fórmula -OR34 en la cual R34 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (ii) un grupo de la fórmula -NR35R36, en la cual R35 y R36 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o acilo de 1 a 2 átomos de carbono; es un grupo de la fórmula - (CR37R38)X(CR39R40) y R41 en la cual: x e y son cada uno independientemente 0 ó 1, R37, R38 y R39 son cada uno, independientemente: (A) un átomo de hidrógeno, (B) un grupo de la fórmula -OR42, en la cual R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (C) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, R0es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) un grupo de la fórmula -OR42, en la cual R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (C) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, o (D) arilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, 2-naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4- o 5- oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo[b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo[b] tiofenilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7-isoquinolinilo, 2- o 8-purinilo, 2-, 3-, 7- o 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7-cinnolinilo, 6- o 7-ftalaninilo, 5 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naftiridinilo, 2-, 6- o 7-pteridinilo y 2-, 6- o 7-quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar 10 reemplazados opcional e independientemente con: (i) R43, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2- naftilo, 2-, 3- 5- o 6-indolilo, 2- o 15 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 20 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 4-o 5- oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, 3-, 6- o 25 7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- a 6-benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 2-, 5- o 5 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo, 3- 6- o 7-isoquinolinilo, 2- o 8-purinilo, 2-, 3-, 7- u 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 10 7-cinnolinilo, 6- o 7-ftalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naftiridinilo, 2-, 6- o 7-pteridinilo, y 2-, 6- o 7-quinazolinilo, 15 donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (a) alquilo ramificado o no ramificado 20 de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo a cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u 25 oxo, (b) -COOH, (c) -S02OH, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -COO-R44, en 5 la cual R44 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (f) un grupo de la fórmula -NR45R46, en 10 la cual R45 y R46 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de 15 carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R45 y R46 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el 20 átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heteraciclico, (g) un grupo de la fórmula -CONR47R48 en la cual R47 y R48 son cada uno 25 independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R47 y R48 5 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo 10 heterociclico, (h) un grupo de la fórmula -OR49, en la cual R49 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, 15 (i) un grupo de la fórmula -SR50, en la cual R50 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (j) ciano, 20 (k) nitro, (1) un grupo amidino de la fórmula en la cual R51, R52 y R53 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual, 5 dos de R51, R52 y R53 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno situados 10 entre ellos, forman un anillo heterociclico, o (m) halógeno, (ii) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor y 15 puede estar monosustituido adicionalmente con R43, (iii) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar 20 dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (iv) un grupo de la fórmula -COOR54, en la cual R54 es alquilo lineal o ramificado 25 de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (v) un grupo de la fórmula -NR55R56, en la cual R55 y R56 son cada uno, 5 independientemente, un átomo de hidrogeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R55 y 10 R56 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, y en la cual uno de R55 y 15 R56 puede ser adicionalmente el grupo R43, (vi) un grupo de la fórmula -CONR57R58, en la cual R57 y R58 son cada uno, independientemente, un átomo de 20 hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R57 y R58 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos 25 de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, y en la cual uno de R57 y R58 puede ser adicionalmente el grupo R43, 5 (vii) un grupo de la fórmula -COR59, en la cual R59 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R43, 10 (viii) un grupo de la fórmula -OR60, en la cual R60 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R43, (ix) un grupo de la fórmula -SR61, en 15 la cual R61 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilc de 1 a 7 átomos de carbono, o R43, (x) ciano, (xi) nitro, o 20 (xii) halógeno, R41 es: arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2-naftilo, 2-, 3-, 5- o 25 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4- piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3- furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5- oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 5 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 4- o 5-oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4- piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6- 10 isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6- benzo[b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6- benzo[b] tiofenilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6- bencimidazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo, 15 3-, 6- o 7-isoquinolinilo, 2- o 8-purinilo, 2-, 3-, 7- o 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7- cinnolinilo, 6- o 7-ftalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7- naftiridinilo, 2-, 6- o 7-pteridinilo, y 2-, 20 6- o 7-quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: 25 (A) R62, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2- naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 5 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 4- o 5-oxadiazolilo, 1-, 10 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2- triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7- indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6- isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6- 15 benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6- benzofb] tiofenilo, 3-, 5- o 6- indazolilo, 2-5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2- 3-, 6- o 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7- 20 isoquinolinilo, 2- o 8-purinilo, 2-, 3- 7- o 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7- cinnolinilo, 6- o 7-ftalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naftiridinilo, 2-, 6- o 7- 25 pteridinilo, y 2- 6- o 7- quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente 5 reemplazados con: (i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar 10 dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (ii) -COOH, (iii) -S02OH, 15 (iv) -PO(OH)2, (v) un grupo de la fórmula -COOR63, en la cual R63 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 20 átomos de carbono, (vi) un grupo de la fórmula -NR6R65, en la cual R64 y R65 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o 25 fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R64 y R65 constituyen un puente 5 hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, 10 (vii) un grupo de la fórmula -CONR66R67, en la cual R66 y R67 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de 15 carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual c . R y R constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con 20 el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (viii Jun grupo de la fórmula -OR68 en la cual R68 es un átomo de 25 hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -SR69, en la cual R69 es un átomo de 5 hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (x) ciano, (xi) nitro, o 10 (xii) un grupo amidino de la fórmula en la cual R70, R71 y R72 son cada uno, independientemente, un átomo 20 de hidrógeno o alquilo o fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R70, R71 y R72 pueden constituir adicionalmente un puente 25 hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, o 5 (xiii)halógeno, (B) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor, y adicionalmente puede estar monosustituido con R62, 10 (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u 15 oxo, (D) un grupo de la fórmula -COOR73, en la cual R73 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de 20 carbono, (E) un grupo de la fórmula -NR74R75, en la cual R74 y R75 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 25 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R74 y R75 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono 5 que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, y en la cual uno de R74 y R75 puede ser adicionalmente el grupo R62, 10 (F) un grupo de la fórmula -CONR76R77 en la cual R76 y R77 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 15 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R76 y R77 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman 20 un anillo heterociclico, y en la cual uno de R76 y R77 puede ser adicionalmente el grupo R62, (G) un grupo de la fórmula -COR78 en la cual R78 es un átomo de hidrógeno, 25 alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R62, (H) un grupo de la fórmula -OR79 en la cual R79 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R62, (I) un grupo de la fórmula -SR80, en la cual R80 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R62, (J) ciano, (K) nitro, o (L) halógeno; R4 es Cl o trifluorometilo; y, R5 y R6 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo o trifluorometilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de la fórmula I R4 -b- 2tf5 CD caracterizado porque: Y es un átomo de oxigeno o azufre; Z es un átomo de oxigeno o azufre; X es un grupo divalente de la fórmula >CHRX, >NRX, >CHS02R1 o >NS02R1, o un átomo de oxigeno o azufre, en las cuales R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con: (i) halógeno, (ii) oxo, (iii) arilo, que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de 5 dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -S02OH, 10 (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -COOR7, en la cual R7 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de 15 carbono, (f) un grupo de la fórmula -NR8R9, en la cual R8 y R9 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de 20 carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R8 y R9 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono 25 que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (g) un grupo de la fórmula -CONR10RU, en la cual R10 y R11 son cada uno 5 independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R10 y R11 constituyen un puente 10 hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, 15 (h) un grupo de la fórmula -OR12a, en la cual R12a es un átomo de hidrógeno, 0 un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo de la fórmula -SR12b, en la 20 cual R12b es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (j) ciano, o (k) un grupo amidino de la fórmula 25 en la cual R13, R14 y R15 son cada uno, independientemente, un átomo de 0 hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R13, R14 y R15 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o 5 los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, (iv) un grupo de la fórmula -COOR16, en la cual R16 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 Q átomos de carbono, (v) ciano, (vi) un grupo de la fórmula -CONR17R18 en la cual R17 y R18 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R17 y R18 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (vii) un grupo de la fórmula -OR19, en la cual R19 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (viii) un grupo de la fórmula -SR20, en la cual R20 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -NR21R22 en la cual R21 y R22 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (c) un grupo de la fórmula -(CH2)mCOOH, en la cual m es 0, 1 ó 2, o (d) un grupo de la fórmula - (CH2)nCOOR23, en la cual n es 0, 1 6 2, y en la cual R23 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o en la cual R21 y R22 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, o (x) un grupo cuaternario de la fórmula en la cual R , R , y R2 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y Q~ es un ion de carga opuesta cloro, bromo o yodo, (C) un grupo ácido carboxilico ramificado o no ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo ácido fosfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo ácido sulfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (F) un grupo amidino de la fórmula en la cual r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R27, R28, y R29 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R27, R28 y R29 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, un grupo guanidino de la fórmula en la cual s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R30 R31' R32 y R33 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R30, R31, R32 y R33 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, (H) piperidilo, en el cual el átomo de nitrógeno de dicho grupo está sustituido opcionalmente con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) un grupo éster carboxilico de 2 a 7 átomos de carbono, (iii) un grupo ácido carboxilico de 2 a 5 átomos de carbono, (iv) un grupo ácido fosfónico de 1 a 6 átomos de carbono, o (v) un grupo ácido sulfónico de 1 a 6 átomos de carbono, o (I) arilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo[b] tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) -COOH, (iii) -S02OH, (iv) -PO(OH)2, (v) un grupo de la fórmula -COOR7, en la cual R7 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (vi) un grupo de la fórmula -NR8R9, en la cual R8 y R9 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a e átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R8 y R9 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (vii) un grupo de la fórmula -CONR10RU en la cual R10 y R11 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R10 y R11 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (viii Jun grupo de la fórmula -OR12a, en la cual R12a es un átomo de hidrógeno, 0 un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -SR12b, en la cual R12b es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a Y átomos de carbono, (x) ciano, o (xi) un grupo amidino de la fórmula en la cual R13, R14 y R15 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R13, R14 y R15 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico; R2 es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono en el cual dicho grupo alquilo o cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con: (i) un grupo de la fórmula -OR34 en la cual R34 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (ii) un grupo de la fórmula -NR35R36, en la cual R35 y R36 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o acilo de 1 a 2 átomos de carbono; es un grupo de la fórmula - (CR37R38)X(CR39R40) y R41 en la cual: x e y son cada uno independientemente 0 ó 1, R37, R38 y R39 son cada uno, independientemente: (A) un átomo de hidrógeno, (B) un grupo de la fórmula -OR42, en la cual R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (C) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, R40 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) un grupo de la fórmula -OR42, en la cual R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (C) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, o (D) arilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, 2-naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4- o 5- oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- 6-benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7-isoquinolinilo, 2- o 8-purinilo, 2-, 3-, 7- o 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7-cinnolinilo, 6- o 7-ftalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naftiridinilo, 2-, 6- o 7-pteridinilo y 2-, 6- o 7-quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (i) R43, que es arilo seleccionado de la 5 clase constituida por fenilo, 2- naftilo, 2-, 3- 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 10 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 4-o 5- oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 15 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- a 20 6-benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo, 3- 6- o 25 7-isoquinolinilo, 2- o 8-purinilo, 2-, 3-, 7- u 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7-cinnolinilo, 6- o 7-ftalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naftiridinilo, 2-, 6- o 5 7-pteridinilo, y 2-, 6- o 7-quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e 10 independientemente con: (a) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho 15 grupo alquilo a cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (b) -COOH, (c) -S02OH, 20 (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -COO-R44, en la cual R44 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 25 átomos de carbono, (f) un grupo de la fórmula -NR45R46, en la cual R45 y R46 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo 5 de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R45 y R46 constituyen un puente 10 hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heteraciclico, 15 (g) un grupo de la fórmula -CONR7R48 en la cual R47 y R48 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o 20 cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R47 y R48 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el 25 átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (h) un grupo de la fórmula -OR49, en la cual R49 es un átomo de hidrógeno, o 5 un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (1) un grupo de la fórmula -SR50, en la cual R50 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, fluoroalquilo o 10 acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (j) ciano, (k) nitro, (1) un grupo amidino de la fórmula 20 en la cual R51, R52 y R53 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual, 25 dos de R51, R52 y R53 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno situados 5 entre ellos, forman un anillo heterociclico, o (m) halógeno, (ii) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor y 10 puede estar monosustituido adicionalmente con R43, (iii) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar 15 dicho grupo alquilo o cicloalquiló mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (iv) un grupo de la fórmula -COOR54, en la cual R54 es alquilo lineal o ramificado 20 de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (v) un grupo de la fórmula -NR55R56, en la cual R55 y R56 son cada uno, 25 independientemente, un átomo de hidrogeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R55 y 5 R56 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, y en la cual uno de R5;> y 10 R56 puede ser adicionalmente el grupo R43, (vi) un grupo de la fórmula -CONR57R58, en la cual R57 y R58 son cada uno, independientemente, un átomo de 15 hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R57 y R58 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos 20 de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, y en la cual uno de R57 y R58 puede ser adicionalmente el grupo R43, 25 (vii) un grupo de la fórmula -COR59, en la cual R59 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R43, 5 (viii) un grupo de la fórmula -OR60, en la cual R60 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R43, (ix) un grupo de la fórmula -SR61, en 10 la cual R61 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R43, (x) ciano, (viii) nitro, o 15 (ix) halógeno, R41 es: arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2-naftilo, 2-, 3-, 5- o 20 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4- piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3- furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5- oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 25 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 4- o 5-oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4- piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6- 5 isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6- benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6- benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6- bencimidazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo, 10 3-, 6- o 7-isoquinolinilo, 2- o 8-purinilo, 2-, 3-, 7- o 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7- cinnolinilo, 6- o 7-ftalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7- naftiridinilo, 2-, 6- o 7-pteridinilo, y 2-, 15 6- o 7-quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: 20 (A) R62, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2- naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 25 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 4- o 5-oxadiazolilo, 1-, 5 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2- triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7- indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6- isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6- 10 benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6- benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6- indazolilo, 2-5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2- 3-, 6- 0 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7- 15 isoquinolinilo, 2- o 8-purinilo, 2-, 3- 7- o 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7- cinnolinilo, 6- o 7-ftalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naftiridinilo, 2-, 6- o 7- 20 pteridinilo, y 2- 6- o 7- quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente 25 reemplazados con: (i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar 5 dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (ii) -COOH, (iii) -S02OH, 10 (iv) -PO(OH)2, (v) un grupo de la fórmula -COOR63, en la cual R63 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 15 átomos de carbono, (vi) un grupo de la fórmula -NR6R65, en la cual R64 y R65 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o 20 fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R64 y R65 constituyen un puente 25 hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, 5 (vii) un grupo de la fórmula -CONR66R67, en la cual Rfifi y Rfi7 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de 10 carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R y R constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con 15 el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (viii) un grupo de la fórmula -OR68 en la cual R es un átomo de 20 hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -SR69, en la cual R69 es un átomo de 25 hidrógeno, o un grupo alqui Lo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, x) ciano, xi) nitro, o xii) un grupo amidino de la fórmula en la cual R70, R71 y R72 son cada uno, independientemente, un átomo 15 de hidrógeno o alquilo o fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R70, R71 y R72 pueden constituir adicionalmente un puente 20 hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, o 25 (xiv) halógeno, (B) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor,, y adicionalmente puede estar monosustituido con R , 5 (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u 10 oxo, (D) un grupo de la fórmula -COOR73, en la cual R73 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de 15 carbono, (E) un grupo de la fórmula -NR74R75, en la cual R74 y R75 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 20 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R74 y R75 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono 25 que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, y en la cual uno de R74 y R75 puede ser adicionalmente el grupo R62, 5 (F) un grupo de la fórmula -CONR76R77 en la cual R76 y R77 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 10 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R76 y R77 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman 15 un anillo heterociclico, y en la cual uno de R76 y R77 puede ser adicionalmente el grupo R62, (G) un grupo de la fórmula -COR78 en la cual R78 es un átomo de hidrógeno, 20 alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R62, (H) un grupo de la fórmula -OR79 en la cual R79 es un átomo de hidrógeno, un grupo 25 alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R62, (I) un grupo de la fórmula -SR80, en la cual R80 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R62, ( J) ciano, (K) nitro, o (L) halógeno; R4 es Cl o trifluorometilo; y, R5 y R6 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo o trifluorometilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: Y es un átomo de oxigeno o azufre; Z es un átomo de oxigeno o azufre; X es un grupo divalente de la fórmula >CHRX, >NR1, >CHS02R1, o >NS02R1, o un átomo de oxigeno o azufre, en las cuales R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo monosustituido con: (i) halógeno, (ii) oxo, (iü) arilo, que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -S02OH, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -COOR7, en la cual R7 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o 5 cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (f) un grupo de la fórmula -NR8R9, en la cual R8 y R9 son cada uno independientemente un átomo de 10 hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R8 y R9 constituyen un puente hidrocarbonado 15 saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (g) un grupo de la fórmula -CONR10R , en la 20 cual R10 y R11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R10 y R11 25 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, 5 (h) un grupo de la fórmula -0R12a, en la cual R12a es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo de la fórmula -SR12b, en la 10 cual R12b es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (j) ciano, o (k) un grupo amidino de la fórmula 15 en la cual R13, R14 y R15 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de 25 carbono, y en la cual dos de R13, R14 y R15 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, (iv) un grupo de la fórmula -COOR16, en la cual R16 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (v) ciano, (vi) un grupo de la fórmula -CONR17R18, en la cual R17 y R18 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R17 y R18 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (vii) un grupo de la fórmula -OR19, en la cual R19 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (viii) un grupo de la fórmula -SR20, en la cual R20 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, ( ix ) un grupo de la fórmula -NR21R22 en la cual R21 y R22 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (c) un grupo de la fórmula -(CH2)mCOOH, en la cual m es 0, 1 6 2, o (d) un grupo de la fórmula - (CH2)nCOOR23, en la cual n es 0, 1 ó 2, y en la cual R23 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o en la cual R21 y R22 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, o (x) un grupo cuaternario de la fórmula en la cual R24, R25, y R26 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y Q~ es un ion de carga opuesta cloro, bromo o yodo, (C) un grupo ácido carboxilico ramificado o no ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo ácido fosfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo ácido sulfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (F) un grupo amidino de la fórmula en la cual r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R27, R28, y R29 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R27, R28 y R29 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, IG) un grupo guanidino de la fórmula en la cual s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R30, R31, R32 y R33 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R30, R31, R32 y R33 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, (H) piperidilo, en el cual el átomo de nitrógeno de dicho grupo está sustituido opcionalmente con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) un grupo éster carboxilico de 2 a 7 átomos de carbono, (iii) un grupo ácido carboxilico de 2 a 5 átomos de carbono, ¡iv) un grupo ácido fosfónico de 1 a 6 átomos de carbono, o ¡v) un grupo ácido sulfónico de 1 a 6 átomos de carbono, o R- es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) metilo; R3 es un grupo de la fórmula -CH2R41, en la cual: R41 es: arilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, 2-naftilo, 2- 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2- 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2- 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5- isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4- o 5- oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2- tiadiazolilo, 3- o 4-piridazinilo, 2- pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, -3, 6- o 7- indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6- indazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7-isoquinolinilo, 2- u 8-purinilo, 2-, 3-, 7- u 8- 5 quinolizinilo, 3-, 6- o 7-cinnolinilo, 6- o 7-ftalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7- quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7- naftiridinilo, 2-, 6- o 7-pteridinilc y 2-, 6- o 7-quinazolinilo, 10 donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (A) R62, que es arilo seleccionado de la 15 clase constituida por fenilo, 2- naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 20 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5- lsotiazolilo, 4- o 5-oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 25 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2- triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7- indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6- isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6- benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6- 5 benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6- indazolilo, 2-5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2- 3-, 6- o 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7- isoquinolinilo, 2- o 8-purinilo, 2-, 3- 10 7- o 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7- cinnolinilo, 6- o 7-ftalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naftiridinilo, 2-, 6- o 7- pteridinilo, y 2- 6- o 7- 15 quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: 20 (i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o 25 cicloalquilo mono- o polisus- tituido con halógeno u oxo, (ii) -COOH, (iii) -S02OH, (iv) -P0(OH)2, 5 (v) un grupo de la fórmula -COOR63, en la cual R63 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, 10 (vi) un grupo de la fórmula -NR6R65, en la cual R64 y R65 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de 15 carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R64 y R65 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 20 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (vii) un grupo de la fórmula -CONR66R67, 25 en la cual R66 y R67 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 5 átomos de carbono, o en la cual R66 y R67 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado 10 entre ellos, forman un anillo heterociclico, (viii) un grupo de la fórmula -OR68 en la cual R68 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, 15 fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -SR69, en la cual R69 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, 20 fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (x) ciano, (xi) nitro, o (xii) un grupo amidino de la fórmula 25 en la cual R70, R71 y R72 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo o 10 fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R70, R71 y R72 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 15 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, o (xiii) halógeno, 20 (B) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor, y adicionalmente puede estar monosustituido con R , (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 25 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u oxo, 5 (D) un grupo de la fórmula -COOR73, en la cual R73 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, 10 (E) un grupo de la fórmula -NR4R75, en la cual R74 y R75 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 15 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R1'4 y R75 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno 20 situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, y en la cual uno de R74 y R75 puede ser adicionalmente el grupo R62, (F) un grupo de la fórmula -CONR76R77 en la 25 cual R76 y R77 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual 5 R76 y R77 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 atemos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, y en la cual 10 uno de R76 y R77 puede ser adicionalmente el grupo R62, (G) un grupo de la fórmula -COR78 en la cual R78 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 15 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R62, (H) un grupo de la fórmula -OR79 en la cual R79 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 20 átomos de carbono, o R62, (I) un grupo de la fórmula -SR80, en la cual R80 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R62, 25 (J) ciano, (K) nitro, o (L) halógeno; R4 es Cl o trifluorometilo; y, R5 y R6 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo o trifluorometilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: Y es un átomo de oxigeno; Z es un átomo de oxigeno; X es un grupo divalente de la fórmula >CHR1 o >NR1, en las cuales R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo monosustituido con: (i) oxo, (ii) arilo, que se selecciona de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de 5 dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -S02OH, 10 (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -COOR7, en la cual R7 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de 15 carbono, (f) un grupo de la fórmula -NH2, (g) un grupo de la fórmula -CONH2, (h) un grupo de la fórmula -OR12a, en la cual R12a es un átomo de hidrógeno, o un 20 grupo metilo, (i) un grupo amidino de la fórmula en la cual R13, R14 y R15 son cada uno átomos de hidrógeno, (iii) un grupo de la fórmula -COOR16, en la cual R16 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iv) un grupo de la fórmula -OR19, en la cual R19 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (v) un grupo cuaternario de la fórmula en la cual R24, R25 y R26 son cada uno metilo y Q" es un ion de carga opuesta cloro, bromo, o yodo, (C) un grupo ácido carboxilico ramificado o no ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo ácido fosfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo ácido sulfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, ¡F) un grupo amidino de la fórmula en la cual r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R27, R28 y R29 son cada uno átomos de hidrógeno, ¡G) un grupo guanidino de la fórmula en la cual s es 2, 3, 4, 5 ó 6, R30, R31, R32 y R33 son cada uno átomos de hidrógeno, o (H) piperidilo, en el cual el átomo de nitrógeno de dicho grupo está sustituido opcionalmente con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) un grupo éster carboxilico de 2 a 7 átomos de carbono, (iii) un grupo ácido carboxilico de 2 a 5 átomos de carbono, (iv) un grupo ácido fosfónico de 1 a 6 átomos de carbono, o (v) un grupo ácido sulfónico de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) metilo; R3 es un grupo de la fórmula -CH2R41, en la cual R41 es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazoillo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, y triazinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo están reemplazados necesaria e independientemente con: (A) R62, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, 5 piridazinilo, pirazinilo, pirazinilo y triazinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e 10 independientemente con: (i) metilo, (ii) -COOH, (iii) -S02OH, (iv) -PO(OH)2, 15 (v) un grupo de la fórmula -COOR63, en la cual R63 es metilo, (vi) un grupo de la fórmula -NR 6e,.DR65, en la cual R64 y R65 son cada uno, independientemente, un átomo de 20 hidrógeno o metilo, (vii) un grupo de la fórmula -CONR66R67 en la cual R66 y R67 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o metilo, 25 (viii) un grupo de la fórmula -OR68, en la cual R68 es un átomo de hidrógeno o metilo, (ix) un grupo de la fórmula -SR69, en la cual R69 es un átomo de 5 hidrógeno o metilo, (x) ciano, (xi) nitro, o (xii) halógeno, (B) metilo, que puede estar mono- o 10 polisustituido con átomos de flúor y que adicionalmente puede estar monosustituido con Rfi2, (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 15 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de la fórmula -COOR73, en la 20 cual R73 es metilo, (E) un grupo de la fórmula -NR74R75, en la cual R74 y R75 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o metilo, y en la cual uno de 25 R74 y R75 puede ser adicionalmente el grupo R , (F) un grupo de la fórmula -CONR76R77 en la cual R76 y R77 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o metilo, y en la cual uno de R76 y R77 puede ser adicionalmente el grupo R62, (G) un grupo de la fórmula -COR78, en la cual R78 es un átomo de hidrógeno, metilo o R' 62 (H) un grupo de la fórmula -OR 79, en la cual R79 es un átomo de hidrógeno, metilo o R62, (I) un grupo de la fórmula -SR80, en la cual R80 es un átomo de hidrógeno, metilo o R62, (J) ciano, (K) nitro, o (L) halógeno; R4 es Cl o trifluorometilo; R5 es un átomo de hidrógeno; y R6 es Cl, o trifluorometilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: Y es un átomo de oxigeno; Z es un átomo de oxigeno; X es un grupo divalente de la fórmula >CHR1 o >NR1, en las cuales R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo monosustituido con: (i) oxo, (ii) arilo, que se selecciona de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -S02OH, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -COOR7, en la cual R7 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (f) un grupo de la fórmula -NH2, (g) un grupo de la fórmula -CONH2, (h) un grupo de la fórmula -0R12a, en la cual R12a es un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo, (i) un grupo amidino de la fórmula en la cual R13, R14 y R15 son cada uno átomos de hidrógeno, (iii) un grupo de la fórmula -COOR16, en la cual R16 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, [iv) un grupo de la fórmula -OR , en la cual R es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (v) un grupo cuaternario de la fórmula en la cual R , R25 y R26 son cada uno metilo y Q" es un ion de carga opuesta cloro, bromo, o yodo, (C) un grupo ácido carboxilico ramificado o no ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo ácido fosfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo ácido sulfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (F) un grupo amidino de la fórmula en la cual r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R27, R28 y R29 son cada uno átomos de hidrógeno, ¡G) un grupo guanidino de la fórmula en la cual s es 2 , 3, 4 , 5 ó 6, R30, R31, R32 y R33 son cada uno átomos de hidrógeno, o _ -. (H) piperidilo, en el cual el átomo de nitrógeno de dicho grupo está sustituido opcionalmente con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) un grupo éster carboxilico de 2 a 7 átomos de carbono, 20 (iii) un grupo ácido carboxilico de 2 a 5 átomos de carbono, (iv) un grupo ácido fosfónico de 1 a 6 átomos de carbono, o (v) un grupo ácido sulfónico de 1 a 6 átomos 25 de carbono; R¿ es (A) un átomo de hidrógeno, o (B) metilo; R3 es un grupo de la fórmula -CH2R41, en la cual R41 es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazoillo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, y triazinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo están reemplazados necesaria e independientemente con: (A) R62, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazinilo y triazinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (i) metilo, (ii) -COOH, 5 (iii) un grupo de la fórmula -COOR63, en la cual R63 es metilo, (iv) un grupo de la fórmula -OR68 en la cual R68 es un átomo de hidrógeno o metilo, 10 (v) halógeno, (B) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor y que adicionalmente puede estar monosustituido con R62, 15 (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u 20 oxo, (D) un grupo de la fórmula -COOR73, en la cual R73 es metilo, (E) un grupo de la fórmula -CONR76R77 en la cual R76 y R77 son cada uno, metilo, y en 25 la cual uno de R76 y R77 es metilo y otro el grupo R , (F) un grupo de la fórmula -COR78, en la cual R78 es un átomo de hidrógeno, metilo o R62, (G) un grupo de la fórmula -OR79, en la cual R79 es un átomo de hidrógeno, metilo o R62, (H) ciano, (I) nitro, o (J) halógeno; R4 es Cl o trifluorometilo; R5 es un átomo de hidrógeno; y R6 es Cl, o trifluorometilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: Y es un átomo de oxigeno; Z es un átomo de oxigeno; X es un grupo divalente de la fórmula >CHR1 o >NR1, en las cuales R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo monosustituido con: (i) oxo, (ii) arilo, que se selecciona de la clase constituida por fenilo o piridilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -S02OH, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -0R12a, en la cual R12a es un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo, (f) un grupo amidino de la fórmula en la cual R13, R14 y R15 son cada uno átomos de hidrógeno, (iii) un grupo de la fórmula -OR19, en la cual R19 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (iv) un grupo cuaternario de la fórmula en la cual R24, R25 y R26 son cada uno metilo y Q" es un ion de carga opuesta cloro, bromo, o yodo, (C) un grupo ácido carboxilico ramificado o no ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo ácido fosfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo ácido sulfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (F) un grupo amidino de la fórmula en la cual r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R27, R28 y R29 son cada uno átomos de hidrógeno, (G) un grupo guanidino de la fórmula en la cual s es 2 , 3 , 4 , 5 ó 6, R30, R31, R32 y R33 son cada uno átomos de hidrógeno, o (H) piperidilo, en el cual el átomo de nitrógeno de dicho grupo está sustituido opcionalmente con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) un grupo éster carboxilico de 2 a 7 átomos de carbono, (iii) un grupo ácido carboxilico de 2 a 5 átomos de carbono, (iv) un grupo ácido fosfónico de 1 a 6 átomos de carbono, o (v) un grupo ácido sulfónico de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) metilo; R3 es un grupo de la fórmula -CH2R41, en la cual R41es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazoillo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, y triazinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo están reemplazados necesaria e independientemente con: (A) R62, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo o piridilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (i) metilo, (ii) -COOH, (iii) un grupo de la fórmula -COOR63, en la cual R63 es metilo, (iv) un grupo de la fórmula -OR68, en la cual R68 es un átomo de hidrógeno o metilo, (v) halógeno, 5 (B) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor y que adicionalmente puede estar monosustituido con R62, (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 10 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u oxo, 15 (D) un grupo de la fórmula -COOR73, en la cual R73 es metilo, (E) un grupo de la fórmula -CONR76R77 en la cual R76 y R77 son cada uno metilo, y en la cual uno de R76 y R77 es metiloy el 20 otro es el grupo R62, (F) un grupo de la fórmula -COR78, en la cual R78 es un átomo de hidrógeno, metilo o R62, (G) un grupo de la fórmula -OR79, en la 25 cual R79 es un átomo de hidrógeno, metilo o R62 , (H) ciano, (I) nitro, o (J) halógeno; R4 es un átomo de cloro o trifluorometilo; R5 es un átomo de hidrógeno; y R6 es un átomo de cloro, o trifluorometilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: Y es un átomo de oxigeno; Z es un átomo de oxigeno; X es un grupo divalente de la fórmula >CHRX o >NR1, en las cuales R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo 1 a 2 átomos de carbono, pudiendo estar monosustituido con: (i) oxo, (ii) arilo, que se selecciona de la clase constituida por fenilo o piridilo, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcionalmente reemplazado con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -S02OH, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -OR12a, en la cual R12a es un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo, (f) un grupo amidino de la fórmula en la cual R13, R14 y R15 son cada uno átomos de hidrógeno, o (iii) un grupo de la fórmula -OR19, en la cual R19 es un átomo de hidrógeno, o metilo, (C) un grupo ácido carboxilico ramificado o no ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo ácido fosfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo ácido sulfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (F) un grupo amidino de la fórmula en la cual r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R27, R28 y R29 son cada uno átomos de hidrógeno, ¡G) un grupo guanidino de la fórmula en la cual s es 2 , 3 , 4 , 5 ó 6, R30, R31, R32 y R33 son cada uno átomos de hidrógeno, o R >2¿ es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) metilo; R3 es un grupo de la fórmula -CH2R41, en la cual R41 es fenilo donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo fenilo están reemplazados necesaria e independientemente con: (A) R62, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo o 5 piridilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: 10 (i) metilo, (ii) un rupo de la fórmula -COOR63, en la cual R63 es metilo, (iii) un grupo de la fórmula -OR68, en la cual R68 es un átomo de 15 hidrógeno o metilo, (iv) halógeno, (B) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor y que adicionalmente puede estar 20 monosustituido con R62, (C) un grupo de la fórmula -COOR73, en la cual R73 es metilo, (D) un grupo de la fórmula -COR78, en la cual R78 es un átomo de hidrógeno, 25 metilo o R62, (E) un grupo de la fórmula -OR79, en la cual R79 es un átomo de hidrógeno, metilo o R62, (F) ciano, (G) nitro, o (H) halógeno; R4 es un átomo de cloro o trifluorometilo; R5 es un átomo de hidrógeno; y R6 es un átomo de cloro, o trifluorometilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: Y es un átomo de oxigeno; Z es un átomo de oxigeno; X es un grupo divalente de la fórmula >NR1, en las cuales R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) metilo o etilo, o (C) -COCH3, R2 es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) metilo; R3 es un grupo de la fórmula -CH2R41, en la cual R1es fenilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo fenilo están reemplazados necesaria e independientemente con: (A) R62, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo o piridilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (i) metilo, (ii) un grupo de la fórmula -COOR63, en la cual R63 es metilo, (iii) un grupo de la fórmula -OR68, en la cual R68 es un átomo de hidrógeno o metilo, (iv) halógeno, (B) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor y que adicionalmente puede estar monosustituido con R62, (C) un grupo de la fórmula -COOR73, en la cual R73 es metilo, (D) un grupo de la fórmula -COR78, en la cual R78 es metilo o R62, (E) un grupo de la fórmula -OR79, en la cual R79 es un átomo de hidrógeno, metilo o R62, (F) ciano, (G) nitro, o (H) halógeno; R4 es un átomo de cloro o trifluorometilo; R5 es un átomo de hidrógeno; y R6 es un átomo de cloro, o trifluorometilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque: Y es un átomo de oxigeno; Z es un átomo de oxigeno; X es un grupo divalente de la fórmula >NR1, en las cuales R1 es: (D) un átomo de hidrógeno, (E) metilo o etilo, o (F) -COCH3, R2 es: (C) un átomo de hidrógeno, o (D) metilo; R3 es un grupo de la fórmula -CH2R41, en la cual R41es fenilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo fenilo están reemplazados necesaria e independientemente con: (A) R62, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo o piridilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (i) metilo, (ii) halógeno, (B) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor, (C) un grupo de la fórmula -COR78, en la cual R78 es metilo o R62, (D) halógeno; R4 es un átomo de cloro; R5 es un átomo de hidrógeno; y R6 es un átomo de cloro; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo constituido por y sus sales farmacéuticamente aceptables .

11. Un método para tratar o prevenir una enfermedad o condición inflamatoria o inmune mediada por las células, caracterizado porque comprende administrar una cantidad profiláctica o terapéutica de un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10,

12. El método de la reivindicación 1 u 11, en el cual la enfermedad o condición se caracteriza porque se selecciona del grupo constituido por el síndrome de dificultad respiratoria de los adultos, el choque, la toxicidad por oxigeno, el síndrome de lesión múltiple de órganos secundario a la septicemia, el síndrome de lesión múltiple de órganos secundario a los traumatismos, la lesión de tejidos por reperfusión debida a derivación cardiopulmonar, infarto de miocardio o uso de agentes de trombólisis, glomerulonefritis aguda, vasculitis, artritis reactiva, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, accidente cerebrovascular agudo, lesión térmica, hemodiálisis, leucaféresis, colitis ulcerativa, enterocolitis necrotizante y sindrome asociado a la transfusión de granulocitos.

13. El método de la reivindicación 1 u 11, en el cual la enfermedad o condición se caracteriza porque se selecciona del grupo constituido por psoriasis, rechazo de trasplantes de órganos/tejidos, reacciones del injerto contra el huésped y enfermedades autoinmunes que incluyen sindrome de Raynaud, tiroiditis autoinmune, dermatitis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes mellitus dependiente de la insulina, uveitis, enfermedad intestinal inflamatoria con inclusión de la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; y lupus eritematosus sistémico.

14. El método de la reivindicación 1 u II, caracterizado porque la enfermedad o condición es asma.

15. El método de la reivindicación 1 u 11, caracterizado porque la condición es toxicidad asociada con terapia de citoquinas.

16. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un vehiculo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula I R4 R R* 2 (D en la cual: Y es un átomo de oxigeno o azufre; Z es un átomo de oxigeno o azufre; X es un grupo divalente de la fórmula >CHR1, >CHS02R1 o >NS02R1, o un átomo de oxigeno o azufre, en las cuales R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con: (i) halógeno, (ii) oxo, (iii) arilo, que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de 5 dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -S02OH, 10 (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -COOR7, en la cual R7 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de 15 carbono, (f) un grupo de la fórmula -NR8R9, en la cual R8 y R9 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de 20 carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R8 y R9 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono 25 que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (g) un grupo de la fórmula -CONR10-Rn, en la cual R10 y R11 son cada uno 5 independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R10 y R11 constituyen un puente hidrocarbonado 10 saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (h) un grupo de la fórmula -OR12a, en la 15 cual R12a es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo de la fórmula -SR12b, en la cual R12b es un átomo de hidrógeno, o un 20 grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (j) ciano, o (k) un grupo amidino de la fórmula 25 en la cual R13, R14 y R15 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R13, R14 y R15 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, (iv) un grupo de la fórmula -COOR16, en la cual R16 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (v) ciano, (vi) un grupo de la fórmula -CONR17R18 en la cual R17 y R18 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R17 y R18 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (vii) un grupo de la fórmula -OR19, en la cual R19 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (viii) un grupo de la fórmula -SR20, en la cual R20 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -NR21R22 en la cual R21 y R22 son cada uno, in- dependientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (c) un grupo de la fórmula - (CH2)mCOOH, en la cual m es 0, 1 ó 2, o (e) un grupo de la fórmula - (CH2) nCOOR23, en la cual n es 0, 1 ó 2, y en la cual R23 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o en la cual R y R constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, o (x) un grupo cuaternario de la fórmula en la cual R24, R25, y R26 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y Q~ es un ion de carga opuesta cloro, bromo o yodo, (C) un grupo ácido carboxilico ramificado o no ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo ácido fosfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo ácido sulfónico ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, (F) un grupo amidino de la fórmula en la cual r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R27, R28, y R29 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R27, R28 y R29 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, un grupo guanidino de la fórmula en la cual s es 2 , 3 , 4 , 5 ó 6, y R30, R31, R32 y R33 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R30, R31, R32 y R33 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, (H) piperidilo, en el cual el átomo de nitrógeno de dicho grupo está sustituido opcionalmente con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) un grupo éster carboxilico de 2 a 7 átomos de carbono, (iii) un grupo ácido carboxilico de 2 a 5 átomos de carbono, (iv) un grupo ácido fosfónico de 1 a 6 átomos de carbono, o (v) un grupo ácido sulfónico de 1 a 6 átomos de carbono, o (I) arilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) -COOH, (iii) -S02OH, (iv) -PO(OH)2, (v) un grupo de la fórmula -COOR7, en la cual R7 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (vi) un grupo de la fórmula -NR8R9, en la cual R8 y R9 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a e átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R8 y R9 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (vii) un grupo de la fórmula -CONR10RU en la cual R10 y R11 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R10 y R11 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (viii) un grupo de la fórmula -OR12a, en la cual R12a es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -SR12b, en la cual R12b es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a Y átomos de carbono, (x) ciano, o (xi) un grupo amidino de la fórmula en la cual R13, R14 y R15 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de R13, R14 y R15 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno situados entre ellos, forman un anillo heterociclico; R¿ es : (A) un átomo de hidrógeno, o (B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono en el cual dicho grupo alquilo o cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con: (i) un grupo de la fórmula -OR34 en la cual R34 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (ii) un grupo de la fórmula -NR35R36, en la cual R35 y R36 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o acilo de 1 a 2 átomos de carbono; es un grupo de la fórmula - (CR37R38)X(CR39R40) y R41 en la cual: x e y son cada uno independientemente 0 ó 1, R37, R38 y R39 son cada uno, independientemente: (A) un átomo de hidrógeno, (B) un grupo de la fórmula -OR42, en la cual R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (C) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, R40 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) un grupo de la fórmula -OR42, en la cual R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (C) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, o (D) arilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, 2-naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4- o 5- oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7-isoquinolinilo, 2- o 8-purinilo, 2-, 3-, 7- o 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7-cinnolinilo, 6- o 7-ftalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naftiridinilo, 2-, 6- o 7-pteridinilo y 2-, 6- o 7-quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (i) R43, que es arilo seleccionado de la 5 clase constituida por fenilo, 2- naftilo, 2-, 3- 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 10 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 4-o 5- oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 15 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo[b] furanilo, 2-, 3-, 5- a 20 6-benzo[b] tiofenilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo, 3- 6- o 25 7-isoquinolinilo, 2- o 8-purinilo, 2-, 3-, 7- u 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7-cinnolinilo, 6- o 7-ftalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naftiridinilo, 2-, 6- o 5 7-pteridinilo, y 2-, 6- o 7-quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e 10 independientemente con: (a) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho 15 grupo alquilo a cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (b) -COOH, (c) -S02OH, 20 (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -COO-R44, en la cual R44 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 25 átomos de carbono, (f) un grupo de la fórmula -NR45R46, en la cual R45 y R46 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo 5 de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R45 y R46 constituyen un puente 10 hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heteraciclico, 15 (g) un grupo de la fórmula -CONR47R48 en la cual R47 y R48 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o 20 cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R47 y R48 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el 25 átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (h) un grupo de la fórmula -OR49, en la cual R49 es un átomo de hidrógeno, o 5 un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo de la fórmula -SR50, en la cual R50 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, fluoroalquilo o 10 acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (j) ciano, (k) nitro, (1) un grupo amidino de la fórmula 20 en la cual R51, R52 y R53 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual, 25 dos de R51, R52 y R53 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno situados 5 entre ellos, forman un anillo heterociclico, o (m) halógeno, (ii) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor y 10 puede estar monosustituido adicionalmente con R43, (iii) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo 15 estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (iv) un grupo de la fórmula -COOR54, en la cual R54 es alquilo lineal o ramificado 20 de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (v) un grupo de la fórmula -NR55R56, en la cual R55 y R56 son cada uno, 25 independientemente, un átomo de hidrogeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R55 y 5 R56 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, y en la cual uno de R55 y 10 R56 puede ser adicionalmente el grupo R43, (vi) un grupo de la fórmula -CONR57R58, en la cual R57 y R58 son cada uno, independientemente, un átomo de 15 hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R57 y R58 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos 20 de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, y en la cual uno de R57 y R58 puede ser adicionalmente el grupo R43, 25 (vii) un grupo de la fórmula -COR59, en la cual R59 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R43, 5 (viii) un grupo de la fórmula -OR60, en la cual R60 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R43, (ix) un grupo de la fórmula -SR61, en 10 la cual R61 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R43, (x) ciano, (xi) nitro, o 15 (xii) halógeno, R41 es: arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2-naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4- 20 piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3- furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5- oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5- 25 isotiazolilo, 4- o 5-oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4- piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6- isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6- 5 benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6- benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6- bencimidazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7-isoquinolinilo, 2- o 8-purinilo, 10 2-, 3-, 7- o 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7- cinnolinilo, 6- o 7-ftalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7- naftiridinilo, 2-, 6- o 7-pteridinilo, y 2-, 6- o 7-quinazolinilo, 15 donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar reemplazados opcional e independientemente con: (A) R62, que es arilo seleccionado de la 20 clase constituida por fenilo, 2- naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 25 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 4- o 5-oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 5 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2- triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7- indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6- isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6- benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6- 10 benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6- indazolilo, 2-5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2- 3-, 6- o 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7- Isoquinolinilo, 2- o 8-purinilo, 2-, 3- 15 7- o 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7- cinnolinilo, 6- o 7-ftalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naftiridinilo, 2-, 6- o 7- pteridinilo, y 2- 6- o 7- 20 quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: 25 (i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o 5 cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (ii) -COOH, (iii) -S020H, (iv) -PO(OH)2, 10 (v) un grupo de la fórmula -COOR63, en la cual R63 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, 15 (vi) un grupo de la fórmula -NR64R65, en la cual R64 y R65 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de 20 carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o en la cual R64 y R65 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 25 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, (vii) un grupo de la fórmula -CONR66R67, 5 en la cual R66 y R67 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 10 átomos de carbono, o en la cual R66 y R67 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado 15 entre ellos, forman un anillo heterociclico, (viii) un grupo de la fórmula -OR68 en la cual R68 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, 20 fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -SR69, en la cual R69 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, 25 fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (x) ciano, ¡xi) nitro, o (xii) un grupo amidino de la fórmula 5 en la cual R70, R71 y R72 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo o fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y en la cual dos de 10 R70, R71 y R72 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno 15 situados entre ellos, forman un anillo heterociclico, o (xiii)halógeno, (B) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor, y adicionalmente puede estar monosustituido con R62, (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho grupo alquilo o cicloalquilo mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de la fórmula -COOR73, en la 10 cual R73 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de la fórmula -NR74R75, en la 15 cual R74 y R75 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 20 7 átomos de carbono, o en la cual R''4 y R75 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo 25 heterociclico, y en la cual uno de R74 y R75 puede ser adicionalmente el grupo R62, (F) un grupo de la fórmula -CONR76R77 en la cual R76 y R77 son cada uno, 5 independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o en la cual R76 y R77 constituyen un puente 10 hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, forman un anillo heterociclico, y en la cual uno de R76 y R77 puede ser 15 adicionalmente el grupo R62, (G) un grupo de la fórmula -COR78 en la cual R78 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 20 5 átomos de carbono o R62, (H) un grupo de la fórmula -OR79 en la cual R79 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R62, 25 (I) un grupo de la fórmula -SR80, en la cual R80 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R62, (J) ciano, (K) nitro, o (L) halógeno; R4 es Cl o trifluorometilo; y, R5 y R6 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo o trifluorometilo.

17. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un vehiculo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10.