TWI443099B

TWI443099B - ６，７－二氫－５Ｈ－咪唑并〔１，２－ａ〕咪唑－３－羧酸醯胺之衍生物

Info

Publication number: TWI443099B
Application number: TW099117646A
Authority: TW
Inventors: Rene Marc Lemieux; Steven Richard Brunette; Joshua Courtney Horan; Jennifer A Kowalski; Michael David Lawlor; Bryan Mckibben; Craig Andrew Miller; Antonio Barbosa
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2009-06-02
Filing date: 2010-06-01
Publication date: 2014-07-01
Also published as: JP5384732B2; CN102448960A; CA2764296A1; IL215521A0; WO2010141273A1; CL2011003076A1; AU2010256994A1; BRPI1012581A2; EA019990B1; ES2446352T3; DK2445909T3; KR20120024699A; EP2445909A1; NZ595622A; MX2011012717A; US20120252817A1; TW201109332A; AR076942A1; PL2445909T3; EA201101702A1

Description

6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸醯胺之衍生物

本發明概言之係關於6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸醯胺之一系列新穎衍生物、該等化合物之合成、其在治療炎性疾病中之用途及包括該等化合物之醫藥組合物。

過去十年之研究已幫助闡述參與體內細胞間相互作用之分子事件，尤其彼等涉及免疫系統中細胞之運動及活化之事件(通常參見von Andrian UH等人，N Engl J Med 2000；343(14): 1020-1034)。細胞表面蛋白、且尤其細胞間細胞黏附分子(「ICAM」)及「白細胞整合素」(包含LFA-1、MAC-1及p150,95)(在WHO命名法中分別稱作CD18/CD11a、CD18/CD11b、及CD18/CD11c)已相應地成為醫藥研究及研發之標的物，醫藥研究及研發之目標係干預白細胞至損傷位置之外滲過程及白細胞至不同靶之運動過程。舉例而言，當前已公認，在白細胞外滲(其係炎性應答之必備組成部分)之前，組成性表現於白細胞上之整合素得以活化，且隨後整合素(例如，LFA-1)與一種或若干種不同細胞間黏附分子(ICAM)(指定為ICAM-1、ICAM-2或ICAM-3，表現於血管內皮細胞表面及其他白細胞上)發生強烈的配體/受體相互作用。ICAM與白細胞整合素之相互作用係免疫系統之正常運行中之重要步驟。諸如抗原遞呈、T細胞調介之細胞毒性及白細胞外滲等免疫過程皆需要藉由ICAM與白細胞整合素相互作用來調介細胞黏附。參見(通常)Kishimoto,T. K.；Rothlein；R. R. Adv. Pharmacol. 1994,25,117-138及Diamond,M.；Springer,T. Current Biology,1994,4,506-532。

業內已確定缺乏白細胞整合素之適當表現的個體群，其係稱作「白細胞黏附缺陷I(Leukocyte Adhesion Deficiency I)」之病狀(Anderson,D. C等人，Fed. Proc. 1985,44,2671-2677及Anderson,D. C等人，J. Infect.Di s. 1985,152,668-689)。該等個體不能產生正常炎性及/或免疫應答，此乃因其細胞不能黏附至細胞受質。該等數據顯示，在淋巴細胞因缺乏CD18家族之功能黏附分子而不能以正常方式黏附時，免疫反應將有所減輕。鑒於實際上缺乏CD18之LAD患者不能產生炎性應答，據信，CD18/CD11/ICAM相互作用之拮抗作用亦可抑制炎性應答。LFA-1在免疫細胞運輸及活化中之作用已由使用LFA-1缺失之小鼠及阻斷抗LFA-1抗體之研究充分確認及證實。在活體外，LFA-1缺失之淋巴細胞的特徵在於凝集及增殖缺陷。在延遲型超敏反應(DTH)中觀察到活體內並行缺陷。在器官移植之動物模型中，抗LFA-1抗體已顯示一定功效。綜合而言，該等研究證實了LFA-1在引發及/或增殖炎性應答中之作用(Giblin,P.A.等人，Curr. Pharm. Design,2006,12: 2771-2795)。

已證實，ICAM與白細胞整合素之相互作用的拮抗作用可藉由針對任一組份的試劑來實現。特定而言，藉由針對CAM(例如ICAM-1)、或白細胞整合素(例如LFA-1)中任一者或二者之抗體來阻斷該等分子可有效抑制炎性應答。藉由針對ICAM或白細胞整合素之抗體抑制之炎症及免疫應答的活體外模型包含：抗原或絲裂原誘導之淋巴細胞增殖、淋巴細胞之同型凝集、T細胞調介之細胞溶解及抗原特異性誘導之耐受性。活體外研究之關聯性由使用針對ICAM-1或LFA-1之抗體之活體內研究證實。在諸多移植模型(包含心臟、腸、胰島及角膜)中，在利用抗LFA-1單獨或與抗ICAM-1組合治療後觀察到移植物存活時間延長(參見(例如)Nakakura EK等人，Transplantation 1993；55(2):412-417)。抗LFA-1抗體亦在多發性硬化、狼瘡及炎性關節炎之動物模型中顯示益處(參見(例如)Kobayashi Y等人，Cell Immunol 1995；164(2):295-305)。欲臨床測試之第一LFA-1靶向治療劑係抗LFA-1抗體。奧度莫單抗(odulimomab)在骨髓移植臨床試驗(Stoppa AM等人，Transpl Int 1991；4(1):3-7)及腎移植臨床試驗(Hourmant M等人，Transplantation 1994；58(3):377-380)中顯示一定功效。人類化抗LFA-1抗體Raptiva(抗CD11a，hu1124，依法珠單抗(efalizumab))(經出售用於治療乾癬症)已提供關於LFA-1作用之概念的臨床證據(Leonardi CL等人，J Am Acad Dermatol 2005；52(3 Pt 1):425-433)。

因此，先前技術已證實，拮抗ICAM與白細胞整合素之結合之大蛋白質分子對於減輕炎性及免疫應答具有治療潛力，該等炎性及免疫應答通常與許多自體免疫或炎性疾病之發病機理有關。然而，該等蛋白質作為治療劑具有明顯缺陷，包含不能經口遞送及具有可限制該等分子用於慢性投與之潛在免疫反應性。另外，基於蛋白質之治療劑的製備通常比較昂貴。

因此，對於直接且選擇性拮抗ICAM與白細胞整合素之結合與大蛋白質分子具有相似能力之小分子將構成較佳之治療劑。

文獻中已闡述若干可影響ICAM與白細胞整合素之相互作用的小分子。舉例而言，美國專利第6,355,664號(及相應WO 98/39303)、第6,710,664號、第6,977,267號、第7,199,125號及WO 2006065908揭示一類具有乙內醯脲核心之小分子，其係LFA-1與ICAM-1之相互作用之抑制劑。美國專利第6,492,408號(及相應WO 01/07440 A1)、美國專利第6,844,360號、美國專利第6,852,748號、美國專利第7,517,897號及美國專利申請公開案2006/0229287皆揭示具有此相同活性但代之以具有6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑核心的化合物，且J-P Wu,等人，J. Med Chem. 2004；47(22) 5356-5366揭示具有1H-咪唑并-[1,2-a]咪唑-2-酮核心之抑制劑。此外，美國專利第6,673,825號及第6,974,815號及美國專利申請公開案2006/0052434揭示分別具有尿唑、六氫苯并咪唑及吡咯嗪核心之小分子，其係LFA-1與ICAM-1之相互作用之抑制劑。

本發明包括6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸醯胺之新穎類型衍生物及其製備方法。該等化合物可用於治療炎性病狀，此乃因其對ICAM與白細胞整合素之相互作用顯示良好抑制效應。亦期望其可具有優於習知LFA-1拮抗劑之改良代謝特徵，同時在全血環境中維持良好之LFA-1拮抗功能。因此，本發明另外包括該等化合物在治療炎性病狀中之用途及包括該等化合物作為活性成份之醫藥組合物。

除非另外說明，否則本文在此說明書中所用之所有術語皆應理解為其業內已知之普通含義。舉例而言，「C_1-4 烷基」係含有1-4個碳之飽和脂肪烴單價基團，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基或第三-丁基。當結構上可能時且除非另外說明，否則所有烷基皆應理解為具支鏈或不具支鏈。其他更具體定義如下：

術語「C_3-6 環烷基」意指在環狀環中含有3-6個碳之環狀飽和烴單價基團，例如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

術語「雜環」或「雜環基」係指穩定非芳族4-8員(但較佳為5或6員)單環或非芳族8-11員雙環雜環基團，其可為飽和或不飽和環。各雜環皆係由碳原子及一或多個、較佳1至4個選自氮、氧及硫之雜原子組成。雜環可藉由任一環原子連接，此使得形成穩定結構。除非另外說明，否則雜環包含(但不限於)(例如)吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啉基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞碸、硫嗎啉基碸、二氧雜環戊基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,3-二氧雜環戊酮、1,3-二氧雜環己酮、1,4-二氧雜環己基、六氫吡啶酮基、四氫嘧啶酮基、硫化環戊烷、5-側氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基、環戊亞碸、環戊碸、硫化環丁烷、環丁亞碸及環丁碸。

術語「芳基」係指含有6至10個碳環原子之芳族烴環(例如，C_6-10 芳基)。術語芳基包含單環及至少一個環係芳族環之雙環。芳基之非限制性實例包含苯基、二氫茚基、茚基、苯并環丁基、二氫萘基、四氫萘基、萘基、苯并環庚基及苯并環庚烯基。

術語「雜芳基」應理解為意指含有1-4個諸如N、O及S等雜原子之芳族5-8員單環或8-11員雙環。除非另外說明，否則該等雜芳基包含噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、3-羥基-1H-吡唑-5-基、5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噻二唑-3-基、3-羥基異噁唑-5-基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基、萘啶基、吲唑基、三唑基、吡唑并[3,4-b]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、殺結核菌素基、噁唑并[4,5-b]吡啶基及咪唑并[4,5-b]吡啶基。雜芳基環中之任一氮雜原子可為經氧化氮原子，例如，形成四級銨化氮原子。

本說明書中所用之術語「鹵素」應理解為意指溴、氯、氟或碘，較佳為氟或氯。

如彼等熟習此項技術者所瞭解，本發明化合物僅為彼等預期「化學上穩定」者。舉例而言，具有「懸垂化合價」或「碳陰離子」之化合物並非本文所揭示之本發明方法所預期之化合物。

通常，意欲使用所示化學結構或化合物之所有互變異構體及同分異構體形式及其混合物，例如，單獨之幾何異構體、立體異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、立體異構體之外消旋或非外消旋混合物、非對映異構體之混合物、或任一上述物質之混合物，除非在化合物名稱或結構中明確指定具體立體化學或同分異構體形式。本發明含有一或多個不對稱碳原子之任一化合物皆可呈以下形式出現：外消旋體或外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物及單獨非對映異構體、或任一上述物質之混合物。該等化合物之所有該等同分異構體形式皆明確包含於本發明中。各立體異構性碳皆可呈R或S組態、或各組態之組合。某些式(I)化合物可呈一種以上互變異構體形式存在。本發明包括使用所有該等互變異構體之方法。

更詳細起見，本發明化合物及其鹽包含不對稱碳原子且可因此呈單一立體異構體、外消旋體、及對映異構體與非對映異構體之混合物形式存在。通常，該等化合物可呈外消旋混合物形式製得。然而，若需要，可使用業內熟知之方法，製備或分離該等化合物之純立體異構體形式(亦即，呈單獨對映異構體或非對映異構體形式)或富含立體異構體之混合物形式。舉例而言，可藉由以下方式來製備化合物之單獨立體異構體：自含有所需對掌性中心之光學活性起始材料進行合成，或製備對映異構體產物之混合物，隨後分離或解析，例如轉化成非對映異構體之混合物隨後分離或重結晶、層析技術、使用對掌性解析劑、或直接在對掌性層析管柱上分離對映異構體。具有特定立體化學之起始化合物係市面有售，或藉由下文所述之方法製得並藉由業內熟知之技術進行解析。

藉由以下許多方法中之一或多種來製備純對映異構體或具有期望對映異構體過量或對映異構體純度之混合物：(a)分離或解析對映異構體、或(b)彼等熟習此項技術者所熟知之對映選擇性合成、或其組合。該等解析方法通常依賴於對掌性識別且包含(例如)使用對掌性固定相之層析、對映選擇性主體-客體錯合、使用對掌性輔助劑之解析或合成、對映選擇性合成、酶及非酶動力學解析、或自發對映選擇性結晶。該等方法通常揭示於Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (第2版)，G. Subramanian(編輯)，Wiley-VCH,2000；T.E. Beesley及R.P.W. Scott,Chiral Chromatography ,John Wiley ＆ Sons,1999；及Satinder Ahuja,Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc,2000。另外，存在同樣熟知之方法來量化對映異構體過量或純度(例如，GC、HPLC、CE、或NMR)及指定絕對組態及構象(例如，CD ORD、X射線晶體學、或NMR)。

本發明化合物意欲涵蓋如本文所述之式(I)化合物、以及其醫藥上可接受之鹽。術語「鹽」意指母體化合物之離子形式、或母體化合物與適宜酸或鹼發生反應而製得母體化合物之酸性鹽或鹼性鹽的產物。本發明化合物之鹽可自含有鹼性或酸性部分之母體化合物藉由習用化學方法來合成。通常，該等鹽可藉由以下方式製得：使母體化合物之游離鹼或酸與化學計量量或過量之期望成鹽無機或有機酸或鹼在適宜溶劑或各種溶劑組合中反應。

術語「醫藥上可接受之鹽」意指在合理醫學判斷範圍內適用於接觸人類及較低等動物組織而無過度毒性、刺激、過敏性反應及類似反應、與合理益處/風險比相稱、通常可溶於或分散於水或油中、且有效用於其預期用途之本發明化合物的鹽。該術語包含醫藥上可接受之酸加成鹽及醫藥上可接受之鹼加成鹽。由於本發明化合物係以游離鹼及鹽兩種形式使用，故實際上，使用鹽形式相當於使用鹼形式。適宜鹽之列表參見(例如)S.M. Birge等人，J. Pharm. Sci.,1977,66，第1-19頁，其全部內容以引用方式併入本文中。

適於製備鹽之酸實例包含鹽酸、氫溴酸、碳酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、羥基乙酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、甲苯-對-磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸及苯磺酸。其他酸(例如草酸)儘管本身並非醫藥上可接受，但亦可用於製備在本發明化合物及其醫藥上可接受之酸加成鹽之獲得中用作中間體的鹽。得自適宜鹼之鹽包含鹼金屬(例如，鈉)、鹼土金屬(例如，鎂)、銨及N-(C_1-4 烷基)₄ ⁺ 鹽。

在一實施例中，提供式I之化合物

其中：R¹ 係選自-CN、-OCF₃ 、-CF₃ 、鹵素、視需要經鹵素或C_1-3 烷基取代之雜芳基及視需要經鹵素取代之苯基。

R² 係-Cl或-CF₃ ；R³ 係H或鹵素；X係基團，其中R⁴ 係選自：

(A) -H；

(B) C_1-3 烷基，其視需要經一或兩個選自以下之基團取代：

a)　C_3-6 環烷基；

b)　-OR⁹ ；

c)　-NR⁹ R¹⁰ ；

d)　-SOR⁹ ；

e)　-SO₂ R⁹ ；

f)　-C(O)NR⁹ R¹⁰ ；

g)　-C(O)OR⁹ ；

h)　雜芳基，其視需要經C_1-3 烷基取代；

i)　雜環基，其視需要經C_1-3 烷基取代；及

j)　苯基，其視需要經C_1-3 烷基取代；

(C) C_3-6 環烷基；

(D)　雜芳基；及

(E)　苯基，其視需要經鹵素、-OR⁹ 、-CN或-CF₃ 取代；

R⁵ 係H或C_1-3 烷基；或R⁴ 及R⁵ 與其所結合之碳一起形成具有3-7個碳原子之飽和烴環，且其中該烴環中之一個碳原子可視需要由-O-、-S-、-S(O)-、-SO₂ -、-NH-、-NCH₃ -、或-NC(O)CH₃ -置換；Y係基團，其中R⁶ 係H或C_1-3 烷基；R⁷ 係H或C_1-3 烷基；或R⁶ 及R⁷ 與其所結合之碳一起形成具有3-7個碳原子之飽和烴環，其中該烴環中之一個碳原子可視需要由-O-、-S-、-S(O)-、-SO₂ -、-NH-、-NCH₃ -、或-NC(O)CH₃ -置換；Z係芳基或雜芳基；R⁸ 係選自：

(A)　芳基，其視需要經一或兩個選自以下之基團取代：

(a) C_1-3 烷基，其視需要經-OR⁹ 、-NR⁹ R¹⁰ 或-NR⁹ SO₂ R¹⁰ 取代；

(b) C_3-7 環烷基，其視需要經-OR⁹ 或-NR⁹ R¹⁰ 取代；

(a) -OR⁹ ；

(c) 鹵素；

(d) -C(O)NR⁹ R¹⁰ ；

(e) -SO₂ NR⁹ R¹⁰ ；

(f) -NR⁹ (CO)R¹⁰ ；

(g) -SO₂ R⁹ ；

(h) -NR⁹ R¹⁰ ；

(i) -CN；

(j) -C(O)OR⁹ ；

(k) -NR⁹ SO₂ R¹⁰ ；及

(l) -C(O)R⁹ ；

(B)　雜芳基，其視需要經一或兩個選自以下之基團取代：

(a) C_1-3 烷基，其視需要經-OR⁹ 、NR⁹ R¹⁰ 或鹵素取代；

(b) C_3-7 環烷基，其視需要經-OR⁹ 、NR⁹ R¹⁰ 取代；

(a) -OR⁹ ；

(c)　鹵素；

(d) -C(O)NR⁹ R¹⁰ ；

(e) -SO₂ NR⁹ R¹⁰ ；

(f) -NR⁹ (CO)R¹⁰ ；

(g) -SO₂ R⁹ ；

(h) -NR⁹ R¹⁰ ；及

(i) -CN；

R⁹ 係選自H、C_1-5 烷基或C_3-7 環烷基；R¹⁰ 係選自H、C_1-5 烷基或C_3-7 環烷基；或其醫藥上可接受之鹽。

另一實施例係式I之化合物，其中：R¹ 係選自-CN、-OCF₃ 、-Br、-Cl或-CF₃ ；R² 係-Cl或-CF3；R³ 係-F或H；X係基團，其中R⁴ 係選自：

(A) C_1-2 烷基，其視需要經-OH取代；

(B) (1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基；及

(C) (1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基；

R⁵ 係H、或-CH₃ ；或R⁴ 及R⁵ 與其所結合之碳一起形成具有3個原子之飽和烴環；Y係基團，其中R⁶ 係H或-CH₃ ；R⁷ 係H、或-CH₃ ；或R⁶ 及R⁷ 與其所結合之碳一起形成具有3或4個原子之飽和烴環；Z係選自：

(A)　吡啶基；

(B)　嘧啶基；

(C)　萘啶基；

(D)　噠嗪基；及

(E)　噁二唑基；

R⁸ 係選自：

(A)　苯基，其視需要經一或兩個選自以下之基團取代：

(a) -OR9；

(b) -CH₂ OR⁹ ；

(c) -C(O)OH；

(d) -C(O)NR⁹ R¹⁰ ；

(e) -SO₂ CH₃ ；

(f) -NHSO₂ CH₃ ；

(g) -SO₂ NR⁹ R¹⁰ ；

(h) -F；

(i) -NHC(O)CH₃ ；

(j) -CH₂ NHSO₂ CH₃ ；

(k) -C(O)CH₃ ；

(1) -Cl；

(m) -CN；

(n) -CH₃ ；

(o) -CH₂ N(CH₃ )₂ ；及

(p) 1-羥基環丙基；

(B)吡啶基，其視需要經-CH₃ 、-CH₂ OH、-NH₂ 、-OH、-Cl、-F、-CN、-CF₃ 或環丙基單取代或二取代；

(C)1H-吡唑基，其視需要經-CH₃ 或環丙基單取代、二取代或三取代；

(D)嘧啶基，其視需要經-CH₃ 取代；

(E)異噁唑基，其視需要經-CH₃ 取代；

(F)咪唑并[1,2-a]吡啶基，其視需要經-CH₃ 取代；

(G)1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基；

(H)噻唑基，其視需要經-CH₃ 或-Cl單取代或二取代；

(I)噁二唑基，其視需要經環丙基取代；

(J)呋喃基；

(K)喹啉基；

(L)1H-咪唑基，其視需要經-CH₃ 取代；

(M)1H-三唑基；

(N)1H-吡咯基，其視需要經-CH₃ 取代；

(O)噁唑基；

(P) 2-側氧基-2H-吡啶-1-基；及

(Q) 1H-吲哚基；

R⁹ 係H或-CH₃ ；R¹⁰ 係H或-CH₃ ；或其醫藥上可接受之鹽。

另一實施例係式I之化合物，其中：R¹ 係選自-CN、-OCF₃ 、-Br、-Cl或-CF₃ ；R² 係-Cl或-CF₃ ；R³ 係-F或-H；X係基團，其中R⁴ 係選自：

(A) -CH₃ ；

(B) -CH₂ OH；

(C) -CH(OH)CH₃ ；

(D) (1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基；及

(E) (1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基；

R⁵ 係H或-CH₃ ；或R⁴ 及R⁵ 與其所結合之碳一起形成具有3個原子之飽和烴環；Y係基團，其中R⁶ 係-CH₃ ；R⁷ 係H或-CH₃ ；或R⁶ 及R⁷ 與其所結合之碳一起形成具有3或4個原子之飽和烴環；Z係選自：,及R⁸ 係選自：

(A)苯基，其經一個選自以下之基團取代：

(a)-OH；

(b)-CH₂ OR⁹ ；

(c)-C(O)OH；

(d)-C(O)NR⁹ R¹⁰ ；

(e)-SO₂ CH₃ ；

(f)-NHSO₂ CH₃ ；

(g)-SO₂ NH₂ ；

(h)-F；

(i)-NHC(O)CH₃ ；

(j)-CH₂ NHSO₂ CH₃ ；及

(k)-C(O)CH₃ ；

(B)吡啶基，其視需要經-CH₃ 、-CH₂ OH、-NH₂ 、-OH、-Cl、-F、-CN或環丙基取代；

(C)1H-吡唑-4-基，其視需要經-CH₃ 或環丙基單取代、二取代或三取代；

(D)嘧啶-5-基，其視需要經-CH₃ 取代；

(E)異噁唑-4-基，其視需要經-CH₃ 取代；

(F) 2-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基，其視需要經-CH₃ 取代；

(G) 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基；

(H) 1H-吡唑-3-基；

(I)噻唑-5-基，其視需要經-CH₃ 取代；

(J)噻唑-4-基；

(K) 2-環丙基-1,3,4-噁二唑-5-基；

(L)呋喃-3-基；

(M)喹啉-3-基；

(N) 1H-咪唑-2-基，其視需要經-CH₃ 取代；

(O) 1-甲基-1H-咪唑-5-基；

(P) 1H-咪唑基；及

(Q) 1H-1,2,4-三唑基；

R⁹ 係H或-CH₃ ；R¹⁰ 係H或-CH₃ ；或其醫藥上可接受之鹽。

又一實施例係式I之化合物，其中：R¹ 係選自-CN、-OCF₃ 或-Br；R² 係-Cl或-CF₃ ；R³ 係-F或H；X係基團，其中R⁴ 係選自：

(A) -CH₃ ；

(B) -CH₂ OH；及

(C) -CH(OH)CH₃ ；

R⁵ 係H；或R⁴ 及R⁵ 與其所結合之碳一起形成具有3個原子之飽和烴環；Y係基團，其中R⁶ 係-CH₃ ；R⁷ 係H；或R⁶ 及R⁷ 與其所結合之碳一起形成具有3或4個原子之飽和烴環；Z係選自：，及R⁸ 係選自：

(A)　苯基，其經一個選自以下之基團取代：

(a)　-OH；

(b)　-CH₂ OH；

(c)　-C(O)OH；

(d)　-C(O)NR⁹ R¹⁰ ；

(e)　-SO₂ CH₃ ；

(f)　-NHSO₂ CH₃ ；及

(g)　-SO₂ NH₂ ；

(B)　吡啶基，其視需要經-CH₃ 、-CH₂ OH、-NH₂ 、-OH、-Cl、-F取代；

(C)　1H-吡唑-4-基，其視需要經-CH₃ 或環丙基單取代、二取代或三取代；

(D)　2-甲基-嘧啶-5-基；

(E)　異噁唑-4-基；

(F)　咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基；及

(G)　1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基；

R⁹ 係H或-CH₃ ；R¹⁰ 係H或-CH₃ ；或其醫藥上可接受之鹽。

再一實施例係式I之化合物，其中：R¹ 係選自-CN及-OCF₃ ；R² 係-Cl；R³ 係-F；X係基團，其中R⁴ 係-CH₃ 或-CH(OH)CH₃ ；R⁵ 係H；或R⁴ 及R⁵ 與其所結合之碳一起形成具有3個原子之飽和烴環；Y係基團，其中R⁶ 係-CH₃ ；R⁷ 係H；或R⁶ 及R⁷ 與其所結合之碳一起形成具有3或4個原子之飽和烴環；Z係選自：，及R⁸ 係選自：

(A)苯基，其經一個選自以下之基團取代：

(a)-OH；及

(b)-CH₂ OH；

(B)吡啶-3-基，其在6位經-CH₃ 或-CH₂ OH取代；及

(C)1H-吡唑-4-基，其視需要經-CH₃ 單取代或二取代；

或其醫藥上可接受之鹽。

下文係本發明之代表性化合物，其可藉由一般合成反應圖、合成實例中所述之方法、及業內熟知之方法製得。

在另一實施例中，本發明係關於選自表1中所述化合物之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。

在另一實施例中，本發明係關於選自表1中化合物1、2、4-8、10-16、18、20、21、23、27、28、30-35、37-47、49-52、54、56、58、60-62、64-66、68-70、72、75、78、87-90、93、96、100、101、103-106、108-112、115-121、123、125、127、129、131-136、138、141-143、145、146及149-160之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。

一般合成方法

本發明化合物可藉由下述方法製得。在下文反應圖中，除非另有說明，否則基團R¹ -R⁸ 、Y及Z如上文針對通式I所定義。最佳反應條件及反應時間可端視所用具體反應物而變化。除非另外說明，否則可由熟習此項技術者容易地選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。具體程序提供於合成實例部分中。通常，反應進程可由薄層層析(TLC)或HPLC-MS(若需要)來監測。可藉由矽膠上層析、重結晶及/或反相HPLC來純化中間體及產物。HPLC純化方法在任一位置處使用存於水中之0-100%乙腈(含有0.1%甲酸或0.1%TFA)且使用下列管柱中之一者：

a) Waters Sunfire OBD C18 5 μm 30x150 mm管柱

b) Waters XBridge OBD C18 5 μm 30x150 mm管柱

c) Waters ODB C8 5μm 19x150 mm管柱

d) Waters Atlantis ODB C18 5 μm 19x50 mm管柱

e) Waters Atlantis T3 OBD 5 μm 30x100 mm管柱

f) Phenomenex Gemini Axia C18 5 μm 30x100 mm管柱

起始材料及試劑係市面有售或可由熟習此項技術者使用化學文獻中所述之方法製得。

式I化合物可自如反應圖I中所述之中間體II製得。中間體II之合成報導於下列美國專利中：6,492,408、6,414,161、6,844,360、6,852,748以及美國申請公開案2006/0025447及2007/0173517。式II化合物上之期望R¹ 可藉由選擇經適當取代之試劑來獲得，如Wu等人，美國專利第6,492,408號及Frutos等人，美國專利第6,414,161號中所述。

來自中間體II之式I化合物的合成闡釋於反應圖I中。

如上所述，在格氏(Grignard)條件下且藉由使用CO₂ 或Pd催化之羧化捕獲來將II轉化成III。羧酸III藉由以下方式提供I：使用適當官能化之中間體V形成醯胺，或使用兩步程序，其首先形成中間體IV，隨後與中間體VII最終反應形成醯胺、或藉由醯胺形成使IV變成IX隨後進行交叉偶合。中間體(V、VI、VII及 VIII)市面有售，或易於藉由業內熟知或本文所揭示之方法自市售起始材料製得。式I之起始產物可進一步藉由業內熟知之方法進行修飾以提供本發明之額外化合物。若干實例提供於合成實例部分中。

合成實例 中 間體之合成 一般程序-雜環狀環丙胺之合成 1-(6-溴-吡啶-3-基)-環丙胺雙三氟乙酸鹽

在真空下將2 L圓底燒瓶乾燥並使用Ar沖洗。然後使其配備有機械攪拌器並保持在Ar流下。向此燒瓶中添加無水THF(750 mL)，隨後添加Ti(Oi-Pr)₄ (72.8 mL,246 mmol)。在Ar下吹掃溶液並加熱至50℃。向混合物中添加6-溴-菸腈(30 g,164 mmol)，隨後逐滴添加(經40分鐘)存於THF中之1 M乙基溴化鎂(410 mL,410 mmol)。將反應物在50℃下攪拌。3 h後，將反應混合物冷卻至室溫並添加3 MHCl(約350 mL)。將該混合物轉移至分液漏斗中並使用乙醚(3 x 500 mL)洗滌。使水層靜置過夜。然後使用2 M NaOH將水層鹼化(pH 10)。使用EtOAc(500 mL)稀釋濃異質溶液且將所得溶液劇烈攪拌5分鐘。將異質溶液靜置同時各層緩慢分離。傾倒出有機層且重複相同萃取過程(2x)。合併有機層，使用鹽水(1 x 50 mL)洗滌，藉由MgSO₄ 乾燥並在真空中濃縮以得到17 g深橙色-紅色油狀物。經由正相急驟層析在矽膠(340 g二氧化矽，存於CH₂ Cl中之0-10% MeOH₂ )上純化16.1 g粗製油狀物以得到5.94 g 1-(6-溴-吡啶-3-基)-環丙胺，其係可緩慢結晶之橙色油狀物，m/z 213.3/215.3。

將1-(6-溴-吡啶-3-基)-環丙胺(1.16 g,4.6 mmol)溶於CH₂ Cl₂ (20 mL)中。依序添加Et₃ N(0.78 mL,5.6 mmol)及Boc₂ O(1.11 g,5.1 mmol)。在室溫下攪拌反應。20 h後，使用CH₂ Cl₂ (20 mL)及水(20 mL)稀釋反應。搖動混合物並分離各層。使用CH₂ Cl₂ (1 x 100 mL)萃取水層。分離異質CH₂ Cl₂ 層，使用鹽水洗滌，藉由MgSO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到1.4 g橙色固體[1-(6-溴-吡啶-3-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯。

將[1-(6-溴-吡啶-3-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯(800 mg,2.55 mmol)溶於CH₂ Cl₂ (10 mL)中。逐滴添加TFA(5 mL)。4 h後，在真空中濃縮反應物以得到1.5 g棕色油狀標題化合物，m/z 213.1/215.1。

使用與彼等上述程序相似之程序來製備下列化合物：

1-(6-碘-吡啶-2-基)-環丙胺雙三氟乙酸鹽、1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙胺雙三氟乙酸鹽、1-(4-碘-吡啶-2-基)-環丙胺雙三氟乙酸鹽

(1-呋喃-2-基-環丙基)-胺基甲酸第三-丁基酯

3-環丙基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑

將環丙基甲基酮(7.0 mL,70.7 mmol)與二甲氧基甲基二甲胺(18.7 mL,141.5 mmol，2當量)之混合物在100℃下加熱16 h。將混合物在高真空下濃縮1 h以得到黃色油狀物(E)-1-環丙基-3-二甲基胺基丙烯酮(2.7 g,28%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。

向存於乙醇(10 mL)中之(E)-1-環丙基-3-二甲基胺基丙烯酮(1.5 g,10.8 mmol)與NaOAc(1.3 g,16.2 mmol)之混合物中添加肼溶液(0.6 mL,11.9 mmol)，且將溶液在70℃下保持過夜。濃縮混合物，過濾固體，使用CH₂ Cl₂ 洗滌，且在減壓下濃縮濾液以得到5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑與3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑之黃色固體混合物(950 mg,72%)。粗製材料未經進一步純化即用於下一步驟。

在室溫下向存於CHCl₃ (10 mL)中之吡唑混合物(3.9 g,31.9 mmol)中逐滴添加純淨溴(1.2 mL,23.4 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌1 h。將反應物傾倒至2 mL NaHCO₃ 飽和水溶液中。使用CH₂ Cl₂ (10 mL)稀釋有機層，使用鹽水洗滌，藉由MgSO₄ 乾燥並濃縮以得到粗製產物(4.2 g,66%)。藉由管柱層析(15% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供每一種純區域異構體(分別為860 mg、27%及560 mg、18%)。NOE NMR實驗可明確地確定區域選擇性。

在78℃下向存於THF(10 mL)中之4-溴-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑(500 mg,2.5 mmol)的經攪拌溶液中逐滴添加正-BuLi之2.5 M溶液(1.4 mL,3.5 mmol)，且將所得淺黃色溶液攪拌30 min。向混合物中添加存於THF(1 mL)中之2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼的溶液(1.1 mL,5.5 mmol)，且經30 min將混合物升溫至室溫。使用NH₄ Cl飽和水溶液來終止反應。使用EtOAc(50 mL)萃取混合物，使用鹽水洗滌，藉由MgSO₄ 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由正相急驟層析在矽膠(5% MeOH-CH₂ Cl₂ ,Rf=0.35)上純化殘餘物以提供黃色油狀物3-環丙基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(294 mg,48%)。

使用與彼等上述程序相似之程序來製備下列化合物：

5-環丙基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑

1-[5-(2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-吡啶-2-基]-環丙胺二氫氯酸鹽

將存於0.6 mL EtOH中之122 mg(0.55 mmol)2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶與49 μL(0.62 mmol)氯丙酮的混合物在微波中加熱至150℃保持30 min。依次添加1.2 mL DME、150 mg(0.42 mmol)1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯、34 mg(0.042 mmol)Pd(dppf)Cl₂ 二氯甲烷錯合物、及1.3 mL 1 M K₃ PO₄ 水溶液。將混合物在微波中加熱至110℃並保持10 min。冷卻混合物，且分離棕色有機相，使用EtOAc稀釋，並經由矽藻土過濾。濃縮濾液並藉由反相HPLC(10-40% MeCN/水+0.1% TFA)純化以提供61 mg(產率為40%)淡棕色粉末{1-[5-(2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-吡啶-2-基]-環丙基}-胺基甲酸第三-丁基酯。

將{1-[5-(2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-吡啶-2-基]-環丙基}-胺基甲酸第三-丁基酯(21 mg,0.06 mmol)溶於0.5 mL CH₂ Cl₂ 中並添加1 mL存於二噁烷中之4 M HCl。將所得懸浮液攪拌1 h。濃縮混合物以得到粗製1-[5-(2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-吡啶-2-基]-環丙胺二氫氯酸鹽。該材料未經純化即用於後續反應中。

(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[(R)-1-(6-溴-吡啶-3-基)-乙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺

向存於二氯乙烷(15 mL)中之2-溴-5-異丙基-吡啶(2.0 g,9.99 mmol)的溶液中添加(S)-(-)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸醯胺(1.45 g,11.72 mmol)及乙醇鈦(IV)(4.15 mL,19.99 mmol)。在110℃下於微波中加熱混合物。2 h後，使用乙醚(20 mL)及水(6 mL)稀釋混合物。將混合物攪拌10分鐘。分離各層且藉由硫酸鎂乾燥有機層，過濾並濃縮以得到殘餘物。藉由正相急驟層析在矽膠上使用乙酸乙酯-二氯甲烷(0-40%)純化粗製殘餘物以得到2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(6-溴-吡啶-3-基)-亞乙-(E)-基]-醯胺(2.0 g,66%)。

向存於THF(25 mL)中之2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(6-溴-吡啶-3-基)-亞乙-(E)-基]-醯胺(1.0 g,3.30 mmol)的冷凍(-78℃)溶液中逐滴添加存於THF中之三-第二-丁基硼氫化鋰溶液(L-Selectride，3.30 mL,3.30 mmol)。添加此試劑後，混合物之顏色變深。3小時後，使用氯化銨飽和水溶液(30 mL)將混合物驟冷並使用乙酸乙酯(3 x 25 mL)萃取。使用鹽水(3 x 30 mL)洗滌合併之有機層，藉由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經由正相急驟層析在矽膠上(使用乙酸乙酯-二氯甲烷(0-100%)洗脫)純化粗製材料以得到淺黃色固體2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-1-(6-溴-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺(700 mg,70%)。

向存於MeOH(5 mL)中之2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-1-(6-溴-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺(650 mg,2.13 mmol)的溶液中添加存於二噁烷中之4.0 M HCl(5.32 mL,21.30 mmol)。將澄清反應混合物在室溫下攪拌2.5 h。反應混合物在此期間變渾濁。添加乙醚(20 mL)，並將混合物攪拌10 min且然後過濾，使用乙醚(20 mL)洗滌以得到白色固體(R)-1-(6-溴-吡啶-3-基)-乙胺HCl鹽(500 mg,87%)。

向存於DMF(10 mL)中之上述(R)-1-(6-溴-吡啶-3-基)-乙胺HCl鹽(500 mg，,.82 mmol)的溶液添加1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸(900 mg,1.66 mmol)及二異丙基乙胺(1.45 mL,8.30 mmol)。將混合物在室溫下攪拌5 min。向混合物中添加HATU(694 mg,1.83 mmol)且將澄清黃色混合物攪拌17 h。使用乙酸乙酯(35 mL)稀釋混合物並使用水(8 mL)洗滌。使用5%之NaCl水溶液(2 x 10 mL)及鹽水(20 mL)洗滌有機相，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮成淡黃色油狀物。經由急驟層析在矽膠上(使用1-6% MeOH/CH₂ Cl₂ 洗脫)純化粗製油狀物以得到1.3 g黃色發泡體標題化合物。

1-[5-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-吡啶-2-基]-環丙胺氫氯酸鹽

向8-mL小瓶中填裝環丙烷羧酸(78.5 μL,0.99 mmol)及DMF(1.0 mL)。在室溫下向小瓶中添加羰基二咪唑(176mg,1.09 mmol)。將澄清反應混合物攪拌2 h且然後添加至另一含有存於1.0 mL DMF中之{1-[5-(N-羥基甲脒基)-吡啶-2-基]-環丙基}-胺基甲酸第三-丁基酯(430 mg,1.47 mmol)的8-mL小瓶中。將所得淡黃色反應混合物在室溫下攪拌30 min且然後在100℃下加熱16 h。使用水(10 mL)將澄清淡橙色反應混合物驟冷並使用乙酸乙酯(2 x 20 mL)萃取。使用水(2x15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌有機物，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮成粗製油狀物。經由正相急驟層析在矽膠上(使用0-35% EtOAc/己烷洗脫)純化粗製油狀物以得到白色固體{1-[5-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-吡啶-2-基]-環丙基}-胺基甲酸第三-丁基酯(86 mg,26%)。

向存於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之{1-[5-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-吡啶-2-基]-環丙基}-胺基甲酸第三-丁基酯(80 mg,0.23 mmol)的溶液中添加4 M HCl(2 mL,8 mmol)。攪拌過夜後，添加額外之4 M HCl(0.1 mL,0.4 mmol)。總計42 h後，向反應混合物中添加二乙醚(10 mL)並繼續攪拌10 min。過濾反應懸浮液並使用乙醚(10 mL)洗滌固體以得到白色固體1-[5-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-吡啶-2-基]-環丙胺HCl鹽(40 mg)。

1-[5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丁胺二氫氯酸鹽

在乾燥燒瓶中於氬下，將2-氟-5-碘-吡啶(3.85 g,17.3 mmol)及環丁腈(1.40 g,17 mmol)溶於無水甲苯(15 mL)中。將溶液冷卻至0℃且經15 min逐滴添加雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鈉(1.0 M,19 mL,19 mmol)。1 h後，將溶液升溫至室溫並攪拌26 h。使用NH₄ Cl飽和水溶液(10 mL)及CH₂ Cl₂ (10 mL)稀釋反應物。分離各層且使用CH₂ Cl₂ (2 x 10 mL)萃取水層。藉由MgSO₄ 乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮以得到4.0 g黏稠淺棕色油狀物1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丁腈，m/z 285.4[M+H]⁺ 。

合併1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丁腈(4.0 g,14 mmol)與水(5.0 mL)、冰AcOH(5.0 mL)及濃硫酸(5.0 mL)。將均質溶液加熱至回流(外浴：115℃)。5 h後，將溶液冷卻至室溫並傾倒至水(10 mL)及Et₂ O(15 mL)中。分離各層且去掉Et₂ O層。藉由添加2 M NaOH水溶液將水層調節至pH為4.5-5且然後使用CH₂ Cl₂ (3 x 50 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之CH₂ Cl₂ 層，藉由MgSO₄ 乾燥，過濾並濃縮以得到3.92 g 1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丁烷羧酸，m/z 304.4[M+H]⁺ 。

合併1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丁烷羧酸(3.92 g,12.9 mmol)與第三-BuOH(6.1 mL,65 mmol)、Et₃ N(9.0 mL,65 mmol)及DPPA(3.1 mL,14 mmol)。將反應物加熱至回流(外浴：85℃)保持1.5 h。在真空中去除揮發物，且藉由正相急驟層析在矽膠上(5→80% EtOAc/己烷)純化粗製反應混合物以得到1.1 g固體[1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丁基]-胺基甲酸第三-丁基酯，m/z 375.4[M+H]⁺ 。

在可密封微波試管中向存於DME/H₂ O/EtOH(4 mL,7:3:2)中之[1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丁基]-胺基甲酸第三-丁基酯(0.46 g,1.23 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-吡唑-1-羧酸第三-丁基酯(0.4 g,1.35 mmol)、及PdCl₂ (dppf)Cl₂ ‧二氯甲烷錯合物(0.2 g,0.25 mmol)的混合物中添加1 M K₃ PO₄ (1.5 mL,1.5 mmol)。將試管密封並在100℃下於微波中加熱10分鐘且然後在120℃下加熱20分鐘。添加2 M NaOH(2 mL)並攪拌10分鐘。使用EtOAc(100毫升)萃取溶液。使用鹽水洗滌有機相，藉由MgSO₄ 乾燥，經由矽藻土過濾，並濃縮。經由正相急驟層析在矽膠上(使用0-6% MeOH/CH₂ Cl₂ 洗脫)純化粗製油狀物以得到棕色固體{1-[5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丁基}-胺基甲酸第三-丁基酯(0.40 g)，m/z 315.5[M+H]⁺ 。

向存於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之{1-[5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丁基}-胺基甲酸第三-丁基酯(300 mg,0.96 mmol)的溶液中添加TFA(0.37 mL,4.8 mmol)。15 h後，添加存於二噁烷中之4 M HCl(1.2 mL,4.8 mmol)。1 h後，在真空中濃縮反應物以得到303 mg標題化合物，m/z 215.4[M+H]⁺ 。

{5-[6-(1-胺基-1-甲基-乙基)-噠嗪-3-基]-吡啶-2-基}-甲醇二氫氯酸鹽

在乾冰/丙酮浴中將存於無水THF(3.6 mL)中之6-氯-噠嗪-3-甲腈(根據MacDonald等人，WO/2008/068277製得)(100 mg,0.71 mmol)的溶液冷卻至-50℃。經由注射器一次添加全量甲基溴化鎂(1.0 M，存於MePh/THF中，0.54 mL,0.75 mmol)。去除冷浴且將反應物攪拌1.5 h。向反應混合物中添加NH₄ Cl飽和水溶液且使用EtOAc(3x)萃取此混合物。藉由MgSO₄ 乾燥合併之有機物並濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0→4% MeOH/CH₂ Cl₂ )純化所得殘餘物以得到34 mg棕色半固體1-(6-氯-噠嗪-3-基)-乙酮，m/z 157.3[M+H]⁺ 。

向存於無水THF(1.0 mL)中之1-(6-氯-噠嗪-3-基)-乙酮(34 mg,0.22 mmol)的溶液中添加2-甲基-丙烷-2-亞磺酸醯胺(29 mg,0.24 mmol)。一次添加全量Ti(OEt)₄ (0.090 mL,0.43 mmol)且將反應物加熱至60℃保持1 h。向反應混合物中添加水且經由矽藻土墊來過濾所得漿液。藉由Na₂ SO₄ 乾燥濾液並濃縮，以產生粗製殘餘物2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(6-氯-噠嗪-3-基)-亞乙-(E)-基]-醯胺，其未經純化即使用，m/z 260.5[M+H]⁺ 。

在惰性氣體氛圍下，將粗製2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(6-氯-噠嗪-3-基)-亞乙-(E)-基]-醯胺(56 mg,0.22 mmol)溶於無水THF(2.2 mL)中並冷卻至-20℃。經由注射器一次添加全量甲基溴化鎂(1.0 M，存於MePh/THF中，0.26 mL,0.26 mmol)且將反應物在-20℃下攪拌1.5 h。向反應混合物中添加NH₄ Cl飽和水溶液(4 mL)及EtOAc(7 mL)。分離各層且使用EtOAc(2 x 5 mL)萃取水層。藉由Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層，濃縮且然後藉由急驟層析(二氧化矽，0→4% MeOH/CH₂ Cl₂ )純化。分離出15 mg不純之淺棕色固體2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(6-氯-噠嗪-3-基)-1-甲基-乙基]-醯胺。該材料未經進一步純化即使用。

在微波小瓶中合併不純之2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(6-氯-噠嗪-3-基)-1-甲基-乙基]-醯胺(15 mg,0.054 mmol)與Pd(dppf)Cl₂ ‧二氯甲烷錯合物(4.7 mg,0.006 mmol)、1 M K₃ PO₄ (0.07 mL,0.07 mmol)及2-(羥甲基)吡啶-5-二羥硼酸(18 mg,0.12 mmol)。添加DME/H₂ O/EtOH之7:3:2混合物(1 mL)。用氬氣沖刷小瓶並密封。然後將此小瓶在140℃下於微波反應器中加熱15 min。使用2 mL水稀釋反應混合物並使用EtOAc(4 x 4 mL)萃取。藉由MgSO₄ 乾燥合併之有機層，過濾並濃縮。經由正相急驟層析在矽膠上(0→4% MeOH/CH₂ Cl₂ )純化，得到4 mg棕色固體2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{1-[6-(6-羥甲基-吡啶-3-基)-噠嗪-3-基]-1-甲基-乙基}-醯胺。

將2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{1-[6-(6-羥甲基-吡啶-3-基)-噠嗪-3-基]-1-甲基-乙基}-醯胺(4 mg,0.011 mmol)溶於CH₂ Cl₂ (0.25 mL)中且添加存於二噁烷中之4 M HCl(2 mL,8 mmol)。45分鐘後，在N₂ 流下去除溶劑，得到粗製淺棕色固體殘餘物{5-[6-(1-胺基-1-甲基-乙基)-噠嗪-3-基]-吡啶-2-基}-甲醇二氫氯酸鹽。該物質未經進一步純化即使用。

3-二甲基胺基-2-碘-丙烯醛

在室溫下向存於CH₂ Cl₂ (60 mL)中之3-二甲基胺基-丙烯醛(1.5 mL,15 mmol)的溶液中一次添加全量N-碘琥珀醯亞胺(3.38 g,15 mmol)固體。將反應物攪拌1 h，隨後添加CH₂ Cl₂ (25 mL)。使用Na₂ S₂ O₃ 飽和水溶液(1 x 75 mL)及水(2 x 50 mL)洗滌反應混合物。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機相並濃縮以得到黑色固體。藉由EtOAc/己烷進行重結晶以得到1.27 g紅色晶體標題化合物，m/z 226.3[M+H]⁺ 。

3-二甲基胺基-2-溴-丙烯醛

在室溫下將3-二甲基胺基-丙烯醛(50 mL,500 mmol)溶於CHCl₃ (400 mL)中。經由注射器經5 min添加純淨溴(25.7 mL,500 mmol)。30 min後，將反應物傾倒至200 mL Na₂ S₂ O₃ 飽和水溶液及200 mL飽和NaHCO₃ 中。使用CH₂ Cl₂ (3 x 100 mL)萃取此混合物。藉由MgSO₄ 乾燥合併之有機層並濃縮以得到深色固體。將該等固體溶於EtOAc(200 mL)中且濾出不溶性材料。在真空中濃縮濾液且使用50% EtOAc/己烷洗滌所得固體以得到50.0 g淡黃色固體標題化合物，m/z 178.28[M+H]⁺ 。

(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(5-碘-嘧啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺

向存於THF(34 mL)中之1-[(第三-丁氧基羰基)胺基]環丙烷羧酸(1.7 g,8.43 mmol)、HATU(3.5 g,9.3 mmol)、及1-胺基環丙烷甲腈氫氯酸鹽(1.0 g,8.43 mmol)的懸浮液中添加三乙胺(3.5 mL,25.3 mmol)。將黃色懸浮液在室溫下攪拌18 h，然後在真空中去除大部分THF。使用150 mL 10%(w/w) Na₂ CO₃ 水溶液及150 mL EtOAc稀釋剩餘漿液。分離各層且使用10%(w/w) Na₂ CO₃ 水溶液(2 x 100 mL)洗滌有機相。使用鹽水(1 x 75mL)洗滌有機相，使用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮以得到粗製淺橙色固體。使用Et₂ O研磨此固體且使用ET₂ O濾出白色固體以沖洗得到1.8 g灰白色固體[1-(1-氰基-環丙基胺甲醯基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯，m/z 266.5[M+H]⁺ 。

經由注射器向存於無水EtOH(2.4 mL)中之[1-(1-氰基-環丙基胺基甲醯基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯(250 mg,0.942 mmol)的溶液中一次添加全量NaOEt(21 wt%，存於EtOH中，0.70 mL,1.9 mmol)。將橙色反應物攪拌1 h。向橙色溶液中添加固體NH₄ Cl(202 mg,3.77 mmol)及NH₃ (7 M，存於MeOH中，0.14 mL,0.94 mmol)。密封反應小瓶並在室溫下攪拌15 h。藉由使用EtOH沖洗來過濾所得懸浮液。濃縮濾液且使用EtOAc研磨所得固體以得到182 mg白色固體[1-(1-甲脒基-環丙基胺基甲醯基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯氫氯酸鹽，m/z 283.6[M+H]⁺ 。

向存於無水EtOH(21 mL)中之[1-(1-甲脒基-環丙基胺基甲醯基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯氫氯酸鹽(1.65 g,5.2 mmol)的溶液中添加3-二甲基胺基-2-碘-丙烯醛(1.3 g,5.63 mmol)及存於THF中之2 M二甲胺(3.36 mL,6.7 mmol)。封蓋容器並在70℃下加熱過夜。18 h後，在真空中去除EtOH且使用存於EtOAc中之5% iPrOH研磨深橙色殘餘物。濾出黃色固體。在真空中濃縮濾液並藉由正相急驟層析在矽膠上(0→5% MeOH/CH₂ Cl₂ )純化以得到黑色油狀物。使用Et₂ O處理此油狀物以沉澱白色固體。濾出固體且再處理濾液以得到另一批顏色略微更深之固體。分離出總計426 mg{1-[1-(5-碘-嘧啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-胺基甲酸第三-丁基酯，m/z 445.5[M+H]⁺ 。

將{1-[1-(5-碘-嘧啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-胺基甲酸第三-丁基酯(426 mg,0.96 mmol)溶於CH₂ Cl₂ (2 mL)中且添加存於二噁烷中之4 M HCl(3 mL,6 mmol)。90分鐘後，在60℃及N₂ 流下去除揮發物。在真空下將所得白色固體乾燥過夜以得到400 mg粗製1-胺基-環丙烷羧酸[1-(5-碘-嘧啶-2-基)-環丙基]-醯胺二氫氯酸鹽。該材料未經進一步純化即使用。

向1-胺基-環丙烷羧酸[1-(5-碘-嘧啶-2-基)-環丙基]-醯胺二氫氯酸鹽(400 mg,0.96 mmol)中添加1 mL無水THF及三乙胺(0.71 ml,3.98 mmol)。將粗製(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-甲醯氯(476 mg,1.0 mmol)溶於2 mL無水THF中並轉移至反應燒瓶中。2 h後，在55℃及N₂ 流下去除溶劑。使用EtOAc(75 mL)稀釋所得漿液並使用10%檸檬酸水溶液(75 mL)及NaHCO₃ 飽和水溶液(75 mL)洗滌。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層並濃縮以得到淺橙色發泡體。藉由正相急驟層析在矽膠上(1→3% MeOH/CH₂ Cl₂ )純化此固體以得到767 mg黃褐色粉末標題化合物，m/z 785.5。

1-(5-溴-嘧啶-2-基)-環丙胺二氫氯酸鹽

在密封試管中於EtOH(2 mL)中合併[1-(1-甲脒基-環丙基胺甲醯基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯氫氯酸鹽(1.0 g,4.2 mmol)(使用與[1-(1-甲脒基-環丙基胺基甲醯基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯相似之程序自(1-氰基-環丙基)-胺基甲酸第三-丁基酯製得)及2-溴-3-二甲基胺基丙烯醛(1.1 g,6.36 mmol)。封蓋反應物並將混合物在80℃下加熱24小時。將所得黑色混合物冷卻至室溫。然後向反應溶液中添加甲醇(20 mL)。過濾固體且在減壓下乾燥所得溶液。使用50 mL CH₂ Cl₂ 稀釋殘餘物且去除固體。濃縮溶液並藉由正相急驟層析在矽膠上(0→50% EtOAc，存於己烷中)純化以得到800 mg灰白色固體[1-(5-溴-嘧啶-2-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯。

在室溫下將[1-(5-溴-嘧啶-2-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯(1.18 g,3.76 mmol)溶於CH₂ Cl₂ (5 mL)中。添加存於二噁烷中之4 M HCl(9.4 mL,37.6 mmol)。2 h後，藉由N₂ 流去除溶劑以得到固體標題化合物，m/z=2]6.3。粗製材料未經純化即用於後續步驟中。

一般程序：Suzuki反應/Boc去保護

1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丙胺二氫氯酸鹽

在可密封微波試管中向存於1.5 mL DME/H₂ O/EtOH(7:3:2)中之[1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯(500 mg,1.39 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(433 mg,2.1 mmol)及Pd(dppf)Cl₂ ‧二氯甲烷錯合物(113 mg,0.14 mmol)的混合物中添加1 M K₃ PO₄ 水溶液(2.1 mL)。將該試管密封並在100℃下於微波中加熱10 min。經由矽膠墊過濾粗製反應物，使用MeOH洗滌，並濃縮。將殘餘物分配於30 mL EtOAc與10 mL水之間。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮以得到油狀物。藉由正相急驟層析在矽膠上(0→3.5% MeOH/CH₂ Cl₂ )純化此材料以得到0.55 g棕色固體{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丙基}-胺基甲酸第三-丁基酯。該化合物未經進一步純化即用於後續步驟中。

向存於CH₂ Cl₂ (15 mL)中之{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丙基}-胺基甲酸第三-丁基酯(1.1 g,3.5 mmol)的溶液中添加存於二噁烷中之4.0 M HCl(4.35 mL,17.5 mmol)。過夜攪拌後，向溶液中添加額外之存於二噁烷中之4.0 M HCl(4.35 mL,17.5 mmol)。再過12小時後，在真空中濃縮溶液以得到800 mg標題化合物。

使用與彼等上述程序相似之程序來製備下列化合物：

1-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-環丙胺

{5-[2-(1-胺基-環丙基)-嘧啶-5-基]-吡啶-2-基}-甲醇

1-[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-環丙胺

1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-環丙胺

1-[5-(4-甲烷磺醯基-苯基)-吡啶-2-基]-環丙胺

{4-[6-(1-胺基-環丙基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲醇

[5-(1-胺基-環丙基)-[2,3']聯吡啶-6'-基]-甲醇

1-(6'-甲基-[2,3']聯吡啶-5-基)-環丙胺

1-[5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丙胺1-(6'-甲基-[3,3']聯吡啶-6-基)-環丙胺

1-[5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丙胺

{4-[2-(1-胺基-環丙基)-嘧啶-5-基]-苯基}-甲醇

1-[6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-環丙胺

1-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-環丙胺

1-[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丙胺

1-[5-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丙胺

1-[5-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丙胺

1-[5-(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丙胺

[6'-(1-胺基-環丙基)-[3,3']聯吡啶-6-基]-甲醇

1-[6-(1H-吡唑-4-基)-1,8-萘啶-2-基]-環丁胺

1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-1H-吡唑

在EtOH(200 proof,1.5 mL)中合併草酸環丙基肼(162 mg,1.00 mmol)及NaOAc(82 mg,1.0 mmol)且經由注射器一次添加全量3-二甲基胺基-丙烯醛(0.10 mL,1.0 mmol)。將懸浮液在70℃下攪拌16 h，然後冷卻至室溫。使用NaHCO₃ 飽和水溶液(3 mL)稀釋反應物並使用EtOAc(4x5 mL)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層並在不加熱試樣的情況下在旋轉蒸發器上濃縮，以得到揮發性液體1_- 環丙基-1H-吡唑，其未經進一步純化即使用，m/z 109.4[M+H]⁺ 。

在室溫下經由注射器向存於CHCl₃ (4 mL)中之粗製1-環丙基-1H-吡唑(108 mg,1.00 mmol)的溶液中添加Br₂ (51 μL,1.0 mmol)。將橙色溶液攪拌1 h。使用Na₂ S₂ O₃ 飽和水溶液(3 mL)及NaHCO₃ 飽和水溶液(3 mL)稀釋反應物。使用CH₂ Cl₂ (3 x 5 mL)萃取混合物。藉由Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層並在旋轉蒸發器上濃縮(並不加熱試樣)以得到揮發性淺黃色液體4-溴-1-環丙基-1H-吡唑，其未經進一步純化即使用，m/z 187.3[M+H]⁺ 。

在微波小瓶中合併雙(戊醯)二硼(330 mg,1.3 mmol)、NaOAc(262 mg,3.2 mmol)、及Pd(dppf)Cl₂ ‧二氯甲烷錯合物(89 mg,0.11 mmol)。添加4-溴-1-環丙基-1H-吡唑及DMF(4 mL)，且使用氬沖洗小瓶並密封。將反應混合物在150℃下於微波中加熱60 min。使用10 mL水稀釋反應物並使用EtOAc萃取(3 x 10 mL)。藉由Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層並濃縮以得到120 mg深色油狀標題化合物，m/z 235.4[M+H]⁺ 。

1-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噠嗪-3-基]-環丙胺二氫氯酸鹽

在室溫下向存於無水DMF(77 mL)中之(1-呋喃-2-基-環丙基)-胺基甲酸第三-丁基酯(4.30 g,19.3 mmol)的溶液中一次添加全量固體N-碘琥珀醯亞胺(4.77 g,21.2 mmol)。將反應物攪拌2.5 h，在此期間出現深紅色。使用Na₂ S₂ O₃ 飽和水溶液(75 mL)、水(75 mL)、及二乙醚(100 mL)稀釋反應物。分離各層且使用二乙醚(2 x 100 mL)萃取水層。藉由Na₂ SO₄ 亁燥合併之有機層並濃縮。使用己烷研磨所得固體以得到4.9 g淺黃色粉末[1-(5-碘-呋喃-2-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯，m/z 350.5[M+H]⁺ 。

將[1-(5-碘-呋喃-2-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯(200 mg,0.57 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ ‧二氯甲烷錯合物(46 mg,0.057 mmol)、K₃ PO₄ (145 mg,0.69 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼)-1H-吡唑(179 mg,0.86 mmol)皆放置於微波小瓶中。添加DME(1.5 mL)、水(0.6 mL)、EtOH(0.5 mL)且使用氬沖洗小瓶且然後密封。將反應混合物在100℃下於微波中加熱10分鐘。使用水(5 mL)稀釋反應物並使用EtOAc(3x5 mL)萃取。藉由MgSO₄ 乾燥有機相，過濾並濃縮以得到黑色殘餘物。藉由正相急驟層析在矽膠上(0→4.5% MeOH/CH₂ Cl₂ )上純化，得到226 mg紅色半固體殘餘物{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-呋喃-2-基]-環丙基}-胺基甲酸第三-丁基酯，m/z 304.6[M+H]⁺ 。

在圓底燒瓶中，將{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-呋喃-2-基]-環丙基}-胺基甲酸第三-丁基酯(226 mg,0.745 mmol)溶於THP(12.4 mL)與水(1.3 mL)之混合物中。在乾冰/丙酮浴中將燒瓶冷卻至-35℃(混合物變成濃漿液)且然後一次添加全量固體N-溴琥珀醯亞胺(146 mg,0.819 mmol)。反應物立即變成亮黃色。在此溫度下將反應物攪拌15 min，隨後經由注射器一次添加全量無水肼(0.21 mL,6.7 mmol)。去除冰浴且將反應物在室溫下攪拌20 h。在50℃及N₂ 流下去除揮發物。藉由急驟層析(二氧化矽，90→100% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物以得到51 mg亮黃色固體{1-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噠嗪-3-基]-環丙基}-胺基甲酸第三-丁基酯，m/z 316.6[M+H]⁺ 。

將{1-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噠嗪-3-基]-環丙基}-胺基甲酸第三-丁基酯(51 mg,0.16 mmol)溶於CH₂ Cl₂ (1 mL)中且添加存於二噁烷中之4 M HCl(2 mL,4 mmol)。2 h後，在N₂ 流下去除溶劑以得到橙色固體標題化合物，m/z=216.4[M+H]⁺

使用與彼等上述程序相似之程序來製備下列化合物：

1-[6-(4-氟-苯基)-噠嗪-3-基]-環丙胺二氫氯酸鹽，m/z 230.4[M+H]⁺ 。

{4-[6-(1-胺基-環丙基)-噠嗪-3-基]-苯基}-甲醇，m/z 242.3[M+H]^+‧

1-[6-(1H-吡唑-4-基)-噠嗪-3-基]-環丙胺二氫氯酸鹽，m/z 202.4[M+H]⁺ 。

1-[6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噠嗪-3-基]-環丙胺二氫氯酸鹽，m/z 216.4[M+H]⁺ 。

一般程序：醯胺偶合/Boc去保護順序：

(S)-2-胺基-N-{1-[6-(1H-吡唑-4-基)-噠嗪-3-基]-環丙基}-丙醯胺二氫氯酸鹽

向存於CH₂ Cl₂ (1.9 mL)中之N-Boc-丙胺酸(89 mg,0.48 mmol)、HATU(199 mg,0.52 mmol)、及1-[6-(1H-吡唑-4-基)-噠嗪-3-基]-環丙胺二氫氯酸鹽(130 mg,0.48 mmol)的溶液中添加二異丙基乙胺(0.33 mL,1.9 mmol)。將棕色混合物攪拌2 h，然後添加10%(w/w) Na₂ CO₃ 水溶液(5 mL)並繼續攪拌20 min。分離各層且使用CH₂ Cl₂ (2x5 mL)萃取水層。藉由Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮以得到棕色油狀物。經由正相急驟層析在矽膠上(1→20%MeOH/CH₂ Cl₂ )純化此油狀物以得到79 mg((S)-1-{1-[6-(1H-吡唑-4-基)-噠嗪-3-基]-環丙基胺甲醯基}-乙基)-胺基甲酸第三-丁基酯，m/z 373.1[M+H]⁺ 。

將((S)-1-{1-[6-(1H-吡唑-4-基)-噠嗪-3-基]-環丙基胺甲醯基}-乙基)-胺基甲酸第三-丁基酯溶於CH₂ Cl₂ (1.0 mL)中並添加存於二噁烷中之4 M HCl(2 mL,8 mmol)。1.5 h後，在50℃及N₂ 流下去除溶劑。在真空下乾燥此材料以得到73 mg標題化合物，m/z 273.5[M+H]]⁺

使用與彼等上述程序相似之程序來製備下列化合物：

(2S,3R)-2-胺基-3-羥基-N-{1-[6-(1H-吡唑-4-基)-噠嗪-3-基]-環丙基}-丁醯胺二氫氯酸鹽

(S)-2-胺基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-{1-[6-(1H-吡唑-4-基)-噠嗪-3-基]-環丙基}-丙醯胺二氫氯酸鹽

(S)-2-胺基-N-[1-(6'-羥甲基-[3,3']聯吡啶-6-基)-環丙基]-丙醯胺二氫氯酸鹽

(S)-2-胺基-N-{1-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噠嗪-3-基]-環丙基}-丙醯胺二氫氯酸鹽

(2S,3R)-2-胺基-3-羥基-N-{1-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噠嗪-3-基]-環丙基}-丁醯胺二氫氯酸鹽

(S)-2-胺基-3-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-N-{1-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噠嗪-3-基]-環丙基}-丙醯胺

(S)-2-胺基-3-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-N-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丙基}-丙醯胺(S)-2-胺基-N-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丙基}-丙醯胺

(S)-2-胺基-N-{1-[5-(6-羥甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-環丙基}-丙醯胺(S)-2-胺基-N-{1-[5-(4-羥甲基-苯基)-吡啶-2-基]-環丙基}-丙醯胺

(S)-2-胺基-N-[1-(6'-羥甲基-[2,3']聯吡啶-5-基)-環丙基]-丙醯胺

(S)-2-胺基-N-{1-[5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丙基}-丙醯胺

(2S,3R)-2-胺基-3-羥基-N-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丙基}-丁醯胺(S)-2-胺基-N-{1-[6-(4-羥甲基-苯基)-噠嗪-3-基]-環丙基}-丙醯胺

(R)-2-胺基-N-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丙基}-丙醯胺(2S,3R)-2-胺基-3-羥基-N-{1-[5-(6-羥甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-環丙基}-丁醯胺

1-胺基-環丙烷羧酸{1-[6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-環丙基}-醯胺

(2S,3R)-2-胺基-N-{1-[6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-環丙基}-3-羥基-丁醯胺

(2S,3R)-2-胺基-3-羥基-N-{1-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-環丙基}-丁醯胺

(S)-2-胺基-3-羥基-N-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丙基}-丙醯胺

(S)-2-胺基-N-{1-[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丙基}-3-羥基-丙醯胺

(2S,3R)-2-胺基-N-{1-[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丙基}-3-羥基-丁醯胺

(2S,3R)-2-胺基-N-{1-[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-環丙基}-3-羥基-丁醯胺

(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙胺二氫氯酸鹽

在室溫下向存於100 mL CH₂ Cl₂ 中之(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(2.60 g,21.5 mmol)的溶液中添加CuSO₄ (7.53 g,47.2 mmol)及5-溴-吡啶-2-甲醛(4.39 g,23.6 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌21 h且然後經由矽藻土過濾，使用CH₂ Cl₂ 洗滌。濃縮濾液以得到淡棕色油狀物，藉由急驟層析在矽膠上(使用存於己烷中之10-25%EtOAc洗脫)純化，得到6.04 g(97%)淡黃色固體(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-(5-溴-吡啶-2-基)-亞甲-(E)-基醯胺。

將存於100 mL CH₂ Cl₂ 中之(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-(5-溴-吡啶-2-基)-(E)-亞甲基醯胺(6.04 g,20.9 mmol)的溶液冷卻至-50℃。經由注射器幫浦經1 h緩慢地逐滴添加MeMgBr(10.4 mL,31.3 mmol,3 M，存於Et₂ O中)。將反應混合物在-50℃下攪拌30 min且然後藉由添加100 mL NH₄ Cl飽和水溶液進行驟冷。將混合物分配於200 mL CH₂ Cl₂ 與150 mL水之間。使用150 mL鹽水洗滌有機相，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由急驟層析在矽膠上(使用存於己烷中之50-90% EtOAc洗脫)純化殘餘物，從而提供5.38 g(84%)白色固體(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基]-醯胺。

向存於5 mL MeOH中之(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基]-醯胺(500 mg,1.64 mmol)的溶液中添加HCl(4.10 mL,16.4 mmol,4 M，存於二噁烷中)。將反應混合物在室溫下攪拌2.5 h，在此期間形成白色沉澱物。添加20 mL Et₂ O。再攪拌20 min後，過濾反應混合物，使用10 mLEt₂ O洗滌。在高真空下乾燥後，分離出454 mg(99%)白色固體標題化合物。

一般程序：醯胺偶合順序：

(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基胺基甲醯基]-環丙基}-醯胺

將存於4 mL DMF中之1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸(500 mg,0.92 mmol)、(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙胺二氫氯酸鹽(303 mg,1.11 mmol)及二異丙基乙胺(0.640 mL,3.69 mmol)的懸浮液在室溫下攪拌10 min。添加HATU(386 mg,1.01 mmol)，且將澄清黃色反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物分配於75 mL乙酸乙酯與25 mL水之間。使用2×25 mL 5% NaCl水溶液及25 mL鹽水洗滌有機相，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由急驟層析在矽膠上(使用存於CH₂ Cl₂ 中之0-3% MeOH洗脫)純化殘餘物，從而提供653 mg(98%)黃色發泡體標題化合物，m/z 726.4[M+1]⁺ 。

使用與彼等上述程序相似之程序來製備下列化合物：

(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(6-碘-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺

(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺

(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-側氧基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺(R)-7-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-側氧基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺

(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(4-碘-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺

一般程序：Suzuki反應/亞磺醯胺去保護順序(2步)或Suzuki反應/亞磺醯胺去保護/醯胺偶合/Boc去保護順序(4步)：

(2S,3R)-2-胺基-3-羥基-N-[(R)-1-(6'-甲基-[3,3']聯吡啶-6-基)-乙基]-丁醯胺三氫氯酸鹽

在微波小瓶中向(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基]-醯胺(500 mg,1.64 mmol)、2-甲基吡啶-5-二羥硼酸水合物(305 mg,2.0 mmol)、K₃ PO₄ (417 mg,2.0 mmol)、及Pd(dppf)Cl₂ ‧二氯甲烷錯合物(133 mg,0.16 mmol)之混合物中添加3.3 mL DME/H₂ O/EtOH(7:3:2)。使用Ar沖洗小瓶,密封並在110℃下於微波中加熱20 min。使用30 mL水及30 mL EtOAc稀釋反應物。分離各層且使用EtOAc(2 x 25 mL)萃取水層。藉由MgSO₄ 乾燥合併之有機層並濃縮以得到黑色油狀物。藉由急驟層析在矽膠上(0→5% MeOH/CH₂ Cl₂ )純化，得到368 mg棕色結晶固體2-甲基-丙烷-2-(R)-亞磺酸[(R)-1-(6'-甲基-[3,3']聯吡啶-6-基)-乙基]-醯胺，m/z 318.7[M+H]⁺ 。

向存於CH₂ Cl₂ (2 mL)中之2-甲基-丙烷-2-(R)-亞磺酸[(R)-1-(6'-甲基-[3,3']聯吡啶-6-基)-乙基]-醯胺(370 mg,1.17 mmol)的溶液中添加存二噁烷於中之4 M HCl(3 mL,12 mmol)。1.5 h後，在N₂ 流下去除溶劑以得到淺褐色固體粉末(R)-1-(6'-甲基-[3,3']聯吡啶-6-基)-乙胺二氫氯酸鹽，m/z 214.5[M+H]⁺ 。

向N-Boc-(L)-蘇胺酸(0.13 g,0.61 mmol)、(R)-1-(6'-甲基-[3,3']聯吡啶-6-基)-乙胺二氫氯酸鹽(0.16 g,0.56 mmol)及HATU(0.23 g,0.61 mmol)之混合物中依次添加THF(1 mL)及二異丙基乙胺(0.48 mL,2.8 mmol)。2 h後，在N₂ 流下去除揮發物且藉由急驟層析在矽膠上(0→5% MeOH/CH₂ Cl₂ )純化所得油狀物，得到250 mg黃褐色固體{(1S,2R)-2-羥基-1-[(R)-1-(6'-甲基-[3,3']聯吡啶-6-基)-乙基胺甲醯基]-丙基}-胺基甲酸第三-丁基酯，m/z 415.8[M+H]⁺ 。

將{(1S,2R)-2-羥基-1-[(R)-1-(6'-甲基-[3,3']聯吡啶-6-基)-乙基胺甲醯基]-丙基}-胺基甲酸第三-丁基酯(0.23 g,0.45 mmol)溶於CH₂ Cl₂ (2 mL)中且添加存於二噁烷中之4 M HCl(2 mL,4 mmol)。1.5小時後，在N₂ 流下去除揮發物以得到300 mg黃褐色粉末(2S,3R)-2-胺基-3-羥基-N-[(R)-1-(6'-甲基-[3,3']聯吡啶-6-基)-乙基]-丁醯胺三氫氯酸鹽，m/z 315.7[M+H]⁺ 。

使用與彼等上述程序相似之程序且使用2步或4步順序來製備下列化合物：

[6'-((R)-1-胺基-乙基)-[3,3']聯吡啶-6-基]-甲醇

(S)-2-胺基-N-[(R)-1-(6'-羥甲基-[3,3']聯吡啶-6-基)-乙基]-丙醯胺

(2S,3R)-2-胺基-3-羥基-N-[(R)-1-(6'-羥甲基-[3,3']聯吡啶-6-基)-乙基]-丁醯胺

(2S,3R)-2-胺基-N-{(R)-1-[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-乙基}-3-羥基-丁醯胺

(S)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-乙胺

[6'-((R)-1-胺基-乙基)-[3,3']聯吡啶-6-基]-甲醇

(R)-1-[5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-乙胺

(R)-1-[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-乙胺

1-(5-1,2,4-三唑-1-基-吡啶-2-基)-環丙胺雙三氟乙酸鹽

在8-mL微波小瓶中混合[1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯(100 mg,0.28 mmol)、CuI(11 mg,0.06 mmol)、1,2,4-三唑(29 mg,0.42 mmol)及K₃ PO₄ (118 mg,0.556 mmol)。在氬下向混合物中依次添加(1R,2R)-N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(18 μL,0.11 mmol)及DMF(2 mL)。在100℃下將反應物加熱過夜。然後將反應物冷卻至室溫並使用水(50 mL)及EtOAc(50 mL)稀釋。收集有機層並藉由MgSO₄ 乾燥。藉由急驟層析在矽膠上(20% EtOAc/Hex-100% EtOAc)純化殘餘物以得到半固體[1-(5-[1,2,4]三唑-1-基-吡啶-2-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯(40 mg,0.13 mmol,48%)。

將[1-(5-[1,2,4]三唑-1-基-吡啶-2-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯(40 mg,0.13 mmol)溶於CH₂ Cl₂ (0.6 mL)中且然後添加TFA(0.1 mL)。18 h後，真空中濃縮反應溶液在以得到27 mg粗製1-(5-1,2,4-三唑-1-基-吡啶-2-基)-環丙胺雙三氟乙酸鹽。材料未經進一步純化即用於後續反應中。

使用與彼等上述程序相似之程序來製備下列化合物：

1-(5-吡唑-1-基-吡啶-2-基)-環丙胺雙三氟乙酸鹽

1-(5-咪唑-1-基-吡啶-2-基)-環丙胺雙三氟乙酸鹽

6'-(1-胺基-環丙基)-[1,3']聯吡啶-2-酮雙三氟乙酸鹽

一般程序-脒形成：

3,N-二羥基-丁脒：

向存於15 mL EtOH中之3-羥基丁腈(1.00 g,11.8 mmol)及K₂ CO₃ (3.25 g,23.5 mmol)的漿液中添加氫氯酸羥胺(1.63 g,23.5 mmol)。將反應混合物在回流下攪拌20 h且然後冷卻至室溫並過濾，使用40 mL EtOH洗滌。將濾液濃縮成油狀白色固體，使用30 mL EtOH進行處理。過濾沉澱物，使用30 mL EtOH洗滌，且將濾液濃縮成黃色油狀固體。使用30 mL 10% MeOH/二氯甲烷研磨粗製產物並過濾，使用10 mL 10% MeOH/二氯甲烷洗滌。濃縮濾液以得到1.32 g淡黃色油狀物產物。

使用如上所述之相似程序來製備下列化合物：

N-羥基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲脒

一般程序-[1,2,4]噁二唑-5-基)-環丙胺形成：-1-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-環丙胺氫氯酸鹽：

向存於2 mL DMF中之N-boc-胺基-環丙烷羧酸(1.01 g,5.00 mmol)的溶液中添加羰基二咪唑(0.812 g,5.01 mmol)。將此反應混合物在室溫下攪拌6 h。添加N-羥基-乙脒(0.374 g,5.05 mmol)。將此反應混合物在室溫下攪拌2 h，然後在100℃下加熱16 h。冷卻至室溫後，使用水稀釋反應混合物。藉由過濾收集所得沉澱物，使用乙腈及水洗滌並風乾以得到1.05 g白色固體[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯，m/z 240[M+1]⁺ 。

將[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯(80 mg,0.33 mmol)溶於存於1,4-二噁烷中之HCl(4.0 M,1.0 mL,4.0 mmol)中。在室溫下靜置1h後，藉由氮氣流去除溶劑。分離標題化合物且其未經進一步純化即使用。

使用如上所述之相似程序來製備下列化合物：

1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-環丙胺

1-[5-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-吡啶-2-基]-環丙胺雙三氟乙酸鹽

在壓力試管中向存於DMF(10 mL)中之乙酸酐(0.89 mL,9.4 mmol)的溶液中添加甲酸鈉(0.96 g,14.2 mmol)及Hunig's鹼(1.6 mL,9.4 mmol)。密封壓力試管且將混合物在室溫下攪拌45分鐘。打開該管且依次添加存於DMF(3 mL)中之[1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯(1.7 g,4.7 mmol)溶液、LiCl(0.60 g,14.2 mmol)及Pd(OAc)₂ (0.11 g,0.47 mmol)。密封反應容器且將混合物在80℃下加熱20 h。將反應混合物冷卻至室溫且緩慢去除封蓋以釋放氣體。使用水稀釋混合物並使用EtOAc(3 x 100 mL)萃取。使用水、1 N HCl、鹽水洗滌合併之萃取物並使用MgSO₄ 乾燥。過濾混合物並濃縮以得到黃色固體6-(1-第三-丁氧基羰基胺基-環丙基)-菸酸(0.51 g,1.8 mmol),m/z 279.6。

向存於DMF(5 mL)中之6-(1-第三-丁氧基羰基胺基-環丙基)-菸酸(0.10 g,0.10 mmol)的溶液中添加CDI(0.16 g,0.10 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h。然後添加N-羥基-環丙烷甲脒(0.28 g,0.10 mmol)且將反應混合物在100℃下加熱24 h。將混合物冷卻至室溫，使用水稀釋並使用EtOAc(3 x 100 mL)萃取。使用水、NaHCO₃ 飽和水溶液、鹽水洗滌合併之萃取物並使用MgSO₄ 乾燥。過濾混合物並濃縮以得到黃色油狀物{1-[5-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-吡啶-2-基]-環丙基}-胺基甲酸第三-丁基酯(0.13 g,0.38 mmol)，m/z 343.7[M+H]⁺ 。

向存於CH₂ Cl₂ (1 mL)中之{1-[5-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-吡啶-2-基]-環丙基}-胺基甲酸第三-丁基酯(0.13 g,0.38 mmol)的溶液中添加TFA(1 mL)。將反應物在室溫下攪拌2 h。在減壓下去除溶劑及過量TFA以得到標題化合物(0.14 g,0.41 mmol)，m/z 243.6[M+H]⁺ 。

1-[5-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-吡啶-2-基]-環丙胺雙三氟乙酸鹽

向存於DMF(3 mL)中之6-(1-第三-丁氧基羰基胺基-環丙基)-菸酸(0.50 g,1.8 mmol)的溶液中添加HATU(0.68 g,1.8 mmol)、Et₃ N(0.25 mL,1.8 mmol)且將混合物在室溫下攪拌20 min。然後添加單水合肼(0.09 mL,1.8 mmol)且將反應物攪拌1 h。使用水稀釋混合物並使用EtOAc(3 x 100 mL)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之萃取物並使用MgSO₄ 乾燥。過濾混合物並濃縮以得到黃色固體[1-(5-肼基羰基-吡啶-2-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯(0.51 g,1.7 mmol),m/z 293.7[M+H]⁺ 。

向存於DMF(2 mL)中之環丙基羧酸(0.20 g,0.68 mmol)的溶液中添加HATU(0.26 g,0.68 mmol)、Et₃ N(0.10 mL,0.75 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌20 min。添加存於DMF(1 mL)中之[1-(5-肼基羰基-吡啶-2-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯(0.20 g,0.68 mmol)且將反應物在室溫下攪拌21 h。使用水稀釋混合物並使用EtOAc(3 x 100 mL)萃取。使用飽和NaHCO₃ 、鹽水洗滌合併之萃取物並使用MgSO₄ 乾燥。過濾混合物並濃縮以得到淺棕色固體{1-[5-(N'-環丙烷-羰基-肼基羰基)-吡啶-2-基]-環丙基}-胺基甲酸第三-丁基酯(0.23 g,0.64 mmol)，m/z 361.7[M+H]⁺ 。

將1-[5-(N'-環丙烷羰基-肼基羰基)-吡啶-2-基]-環丙基}-胺基甲酸第三-丁基酯(0.23 g,0.64 mmol)溶於THF(2 mL)中且向其中添加Burgess試劑(0.30 g,1.3 mmol)。將混合物在150℃下於微波中加熱30 min。使用水稀釋混合物並使用EtOAc(3 x 50 mL)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之萃取物並使用MgSO₄ 乾燥。過濾混合物，濃縮且藉由反相HPLC(MeCN/H₂ O)純化殘餘物以得到棕色固體{1-[5-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-吡啶-2-基]-環丙基}-胺基甲酸第三-丁基酯(0.045 g,0.13 mmol)，m/z 343.7[M+H]⁺ 。

向存於CH₂ Cl₂ (0.2 mL)中之{1-[5-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-吡啶-2-基]-環丙基}-胺基甲酸第三-丁基酯(40 mg,0.12 mmol)的溶液中添加TFA(1 mL)。將反應物在室溫下攪拌4 h。在減壓下去除溶劑及過量TFA以得到標題化合物(0.041 g)，m/z 243.6[M+H]⁺ 。

1-{4-[6-(1-胺基-環丙基)-吡啶-3-基]-苯基}-環丙醇雙三氟乙酸鹽

向存於DME(4 mL)中之[1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯(1.5 g,4.2 mmol)的溶液中添加PdCl₂ (dppf)‧二氯甲烷錯合物(0.34 g,0.42 mmol)。將溶液轉移至含有(4-甲氧基-羰基苯基)-二羥硼酸(0.90 g,5..0 mmol)的微波小瓶中。然後依次添加K₃ PO₄ (1.1 g,5.4 mmol)、水(1 mL)及EtOH(1 mL)。將反應物在100℃下於微波中加熱10 min。使用水稀釋混合物且使用EtOAc(3 x 50 mL)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之萃取物並使用MgSO₄ 乾燥。過濾混合物，濃縮且藉由矽膠層析(0-100% EtOAc，存於己烷中)純化殘餘物以得到黃色固體4-[6-(1-第三-丁氧基羰基胺基-環丙基)-吡啶-3-基]-苯甲酸甲酯(0.75 g,2.0 mmol)，m/z 369.7[M+H]⁺ 。

向存於THF(20 mL)中之4-[6-(1-第三-丁氧基羰基胺基-環丙基)-吡啶-3-基]-苯甲酸甲酯(0.68 g,1.8 mmol)的溶液中添加Ti(Oi-Pr)₄ (0.54 mL,1.8 mmol)。經30分鐘向此混合物中緩慢添加EtMgBr(3 M，存於Et₂ O中，1.2 mL,3.7 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。再次向溶液中添加Ti(Oi-Pr)₄ (1.1 mL,3.2 mmol)及EtMgBr(3 M，存於Et₂ O中，1.2 mL,3.7 mmol)且將反應物攪拌30分鐘。使用水將混合物驟冷並使用EtOAc(3 x 100 mL)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之萃取物並使用MgSO₄ 乾燥。過濾混合物，濃縮且藉由反相HPLC純化殘餘物以得到棕色固體(1-{5-[4-(1-羥基-環丙基)-苯基]-吡啶-2-基}-環丙基)-胺基甲酸第三-丁基酯(0.05 g,1.4 mmol)，m/z 367.7[M+H]⁺ 。

向存於CH₂ Cl₂ (1 mL)中之(1-{5-[4-(1-羥基-環丙基)-苯基]-吡啶-2-基}-環丙基)-胺基甲酸第三-丁基酯(50 mg,0.14 mmol)的溶液中添加TFA(3 mL)。將反應物在室溫下攪拌1 h。在減壓下去除溶劑及過量TFA以得到標題化合物(50 mg,0.14 mmol)，m/z 267.6[M+H]⁺ 。

6'-(1-胺基-環丙基)-1H-[3,3']聯吡啶-6-酮雙三氟乙酸鹽

向存於DME(1 mL)中之[1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯(0.25 g,0.69 mmol)的溶液中添加PdCl₂ (dppf)‧二氯甲烷錯合物(57 mg,0.07 mmol)。將此溶液轉移至含有2-苄氧基吡啶-5-二羥硼酸(0.17 g,0.76 mmol)及K₃ PO4(1 M,0.90 mL,0.90 mmol)之微波小瓶中。添加水(0.4 mL)及EtOH(0.3 mL)且將混合物在100℃下於微波中加熱10分鐘。使用水稀釋混合物並使用EtOAc(3×50 mL)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之萃取物並使用MgSO₄ 乾燥。過濾混合物並濃縮以得到棕色固體[1-(6'-苄氧基-[3,3']聯吡啶-6-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯(0.24 g,0.58 mmol)，m/z 418.8[M+H]⁺ 。

向存於MeOH(10 mL)中之[1-(6'-苄氧基-[3,3']聯吡啶-6-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯(0.20 g,0.48 mmol)的溶液中添加Pd(OH)₂ (0.2 g)。使用H₂ 氣體吹掃燒瓶且然後使H₂ 氣體通過溶液上方4 h。經由矽藻土過濾混合物且在減壓下濃縮濾液以得到[1-(6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3']聯吡啶-6-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯(0.16 g,0.50 mmol)，m/z 328.8[M+H]⁺ 。

向存於CH₂ Cl₂ (1 mL)中之[1-(6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3']聯吡啶-6-基)-環丙基]-胺基甲酸第三-丁基酯(0.15 g,0.44 mmol)的溶液中添加TFA(1 mL)且將混合物在室溫下攪拌3 h。在減壓下去除溶劑及過量TFA以得到標題化合物(0.23 g,0.50 mmol)。

[1-(6-碘-[1,8]萘啶-2-基)-環丁基]-胺基甲酸第三-丁基酯

在DMF(100 mL)中合併Boc-1-胺基環丁烷-1-羧酸(10.0 g,45.1 mmol)、HATU(20.5 g,54.1 mmol)及N,O-二甲基羥胺氫氯酸鹽(4.93 g,49.6 mmol)。向此溶液中添加二異丙基乙胺(31.4 mL,180.3 mmol)。將反應物攪拌2 h，使用EtOAc稀釋並傾倒至H₂ O中。分離水相並使用EtOAc再萃取兩次。合併有機層並使用鹽水洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )，傾倒出並在真空中濃縮。經由正相急驟層析在矽膠上(10-50% EtOAc-庚烷)純化所得固體以得到白色固體[1-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-環丁基]-胺基甲酸第三-丁基酯(11.5 g,99%)。

在0℃下向存於THF(150 mL)中之[1-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-環丁基]-胺基甲酸第三-丁基酯(11.5 g,44.6 mmol)的溶液中緩慢添加存於乙醚中之3.0 M甲基溴化鎂溶液(37.2 mL，111 mmol)。將反應物緩慢升溫至25℃並攪拌24 h，然後藉由添加NH₄ Cl飽和水溶液(100 mL)進行驟冷。添加EtOAc(200 mL)並分離各層。使用EtOAc將水相再萃取兩次。合併有機層，使用鹽水洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )，傾倒出並濃縮以得到固體。經由正相急驟層析在矽膠上(10-50%EtOAc-庚烷)純化固體以得到白色固體(1-乙醯基-環丁基)-胺基甲酸第三-丁基酯(6.02 g,63%)。

將新鮮研磨之NaOH(0.32 g,7.9 mmol)溶於絕對EtOH(25 mL)中。向此溶液中同時添加存於EtOH(25 mL)中之(1-乙醯基-環丁基)-胺基甲酸第三-丁基酯(0.84 g,3.95 mmol)及5-碘-2-胺基吡啶-3-甲醛(0.932 g,3.76 mmol)的溶液。將反應物攪拌72 h且在真空中去除揮發物。使用CH₂ Cl₂ 稀釋此粗製殘餘物，藉由在真空中去除溶劑使其吸收於SiO₂ 上並經由SiO₂ 急驟層析(20-75% EtOAc-己烷)純化以得到白色固體標題化合物(1.34 g,84%)，m/z=366.4。

3,5-二氯-4-氟-苯胺：

向存於甲醇(1.5 L)中之1,3-二氯-2-氟-5-硝基-苯(71.4 g,340 mmol)的溶液中添加甲酸銨(180.2 g,2.86 mol)之水溶液(300 mL)。然後經20 min以四等份添加鋅粉(93.4 g,1.43 mol)。將反應物攪拌1 h且然後冷卻至室溫。經由矽藻土過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液。添加乙酸乙酯(300 mL)及水(300 mL)且經由矽藻土再次過濾混合物。分離各層，且使用乙酸乙酯(350 mL)進一步萃取水層。使用500 mL鹽水洗滌合併之有機物，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮以得到56.4 g棕色固體標題化合物，m/z 180.2[M+H]⁺ 。此材料未經任何進一步純化即使用。

[(R)-1-(3，5-二氯-4-氯-苯基胺甲醯基)-乙基]-胺基甲酸第三-丁基酯：

以一定速率向存於無水THF(582 mL)中之(R)-2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸(57.2 g,302 mmol)的冷卻(-20℃)溶液中添加N-甲基-嗎啉(34.9 mL,317 mmol)以將內部溫度保持於-15℃。然後經20 min時間添加異丁基氯甲酸酯(42.0 mL,317 mmol)且將所得混合物攪拌30 min。然後經40 min添加存於THF(160 mL)中之3,5-二氯-4-氟-苯胺(54.4 g,302 mmol)的溶液。將反應混合物升溫至20℃並攪拌20 h。過濾反應混合物並在真空中濃縮。向所得油狀物中添加MeOH(200 mL)並濃縮溶液以提供黃褐色固體標題化合物，m/z 295.3[M-t-Bu]⁺ 。該材料未經進一步純化即使用。

使用如上所述之相似程序來製備下列化合物：

[(R)-1-(3-氯-5-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-乙基]-胺基甲酸第三-丁基酯

(R)-2-胺基-N-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-丙醯胺：

經由加料漏斗經30 min向存於水(272 mL)及MeOH(135 mL)中之氫氯酸(12 M,266 mL,3.19 mol)溶液中添加存於MeOH(600 mL)中之粗製[(R)-1-(3,5-二氯-4-氟-苯基胺甲醯基)-乙基]-胺基甲酸第三-丁基酯(208.6 g,594 mmol)的溶液。然後添加CH₂ Cl₂ (300 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加額外份數之HCl(12 M,100 mL)並再繼續攪拌20 h。在真空中去除揮發性溶劑且將剩餘水性混合物冷卻至-15至-20℃。添加甲苯(400 mL)、隨後添加NaOH溶液(50%水溶液，300 mL)，以一定速率添加NaOH溶液以將內部溫度保持為低於25℃。分離各層且使用甲苯(2 x 1 L)萃取水層。使用Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層並濃縮以得到158.3 g標題化合物，其呈可在冷凍機中緩慢固化之深棕色油狀物形式，m/z 251.1[M+H]⁺ 。此粗製材料未經進一步純化即使用。

使用如上所述之相似程序來製備下列化合物：

(R)-2-胺基-N-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-丙醯胺

(2S,5R)-2-第三-丁基-3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-咪唑啶-4-酮：

在40℃下向存於甲苯(743 mL)中之(R)-2-胺基-N-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-丙醯胺(149.1 g粗製物，最大594 mmol)的溶液中一次添加全量新戊醛(67.1 mL,618 mmol)。將反應物在50℃下攪拌22 h且然後在真空中去除所有揮發物以得到黏性棕色油狀物。添加己烷(500 mL)且將所得懸浮液在室溫下攪拌30 min。過濾混合物且使用冷己烷沖洗固體。在真空中濃縮濾液並以相似方式再處理以獲得額外沉澱物。使用己烷稀釋剩餘濾液直至自溶液分離出黑色油狀物。自此黑色油狀物中傾倒出己烷層並在真空中濃縮。將殘餘物重新溶於溫熱二乙醚(300 mL)中並儲存於冷凍機中保持1.5 h，在此期間觀察到晶體生長。過濾固體，且以相似方式再處理濾液以獲得額外晶體。合併收集之所有固體以得到112.2 g黃褐色固體(2S,5R)-2-第三-丁基-3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-咪唑啶-4-酮。在0℃下向存於甲苯(639 mL)中之此固體的溶液中一次添加全量三乙胺(73.5 mL,527 mmol)。以一定速率經1 h向反應混合物中添加三氟乙酸酐(58.6 mL,422 mmol)以將內部溫度保持為低於5℃。將反應混合物在0℃下攪拌1 h且然後經1 h升溫至20℃。然後將混合物冷卻至10℃並添加水(1.2 L)。分離各層且使用水洗滌有機層(1.2 L且然後0.6 L)。使用甲苯(0.6 L)萃取合併之水層。藉由MgSO₄ 乾燥合併之有機層並在真空中濃縮以得到149.4 g黃褐色固體標題化合物，m/z 456.4[M+MeCN+H]⁺ 。

使用如上所述之相似程序來製備下列化合物：

(2S,5R)-2-第三-丁基-3-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-咪唑啶-4-酮

4-[(2R,4R)-2-第三-丁基-1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4-甲基-5-側氧基-3-(2,2,2-三氟-乙醯基)-咪唑啶-4-基甲基]-苄腈：

在氮氣氛圍及-20℃下經50 min，向存於無水THF(382 mL)中之(2S,5R)-2-第三-丁基-3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-咪唑啶-4-酮(158.4 g,0.382 mol)的溶液中添加LiHMDS溶液(1.0 M，存於THF中，401 mL,0.401 mol)。在此添加過程中內部溫度升至-5℃。在此溫度下再繼續攪拌1小時。將反應物冷卻至-10℃且經50 min添加存於無水THF(400 mL)中之4-氰基苄基溴(78.5 g,401 mmol)的溶液。在添加過程中反應溫度升至0℃。繼續攪拌2 h同時將反應物升溫至10℃。向反應混合物中添加NH₄ Cl飽和水溶液(200 mL)、水(800 mL)、及EtOAc(1 L)。分離各層，並使用EtOAc(1 L)萃取水層。使用MgSO₄ 乾燥合併之有機層並在真空中濃縮以得到214.2 g黃褐色/棕色固體標題化合物，m/z 571.3[M+MeCN+H]⁺ 。

使用如上所述之相似程序來製備下列化合物：

4-[(2S,4R)-3-乙醯基-2-第三-丁基-1-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-5-側氧基-咪唑啶-4-基甲基]-苄腈

(2R,5R)-2-第三-丁基-3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-咪唑啶-4-酮

(R)-2-(4-氰基-苯基)-1-(3,5-二氯-4-氟-苯基胺甲醯基)-1-甲基-乙基-銨甲苯-4-磺酸鹽：

在0℃下，經30 min向存於THF(457 mL)中之4-[(2R,4R)-2-第三-丁基-1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4-甲基-5-側氧基-3-(2,2,2-三氟-乙醯基)-咪唑啶-4-基甲基]-苄腈(121.3 g,228.7 mmol)的溶液中添加BnMe₃ NOH水溶液(40 wt%，存於水中，135.3 mL,343.1 mmol)，隨後添加NaOH水溶液(50 wt%,21.5 mL,407 mmol)。兩種試劑之添加速率皆足以將內部溫度保持在0℃。將反應混合物在此溫度下攪拌6.5 h。然後以一定速率向反應混合物中添加HCl溶液(6 N,234 mL,1.40 mol)以足以將內部溫度保持在低於15℃。將反應物加熱至50℃並在此溫度下攪拌1.5 h。在真空中去除一部分溶劑(約350 mL)並添加CH₂ Cl₂ (300 mL)。在冰浴中冷卻混合物，且以一定速率添加NaOH溶液(2 N)以將內部溫度保持在低於20℃直至水層之pH達到14。使用CH₂ Cl₂ 及H₂ O將混合物轉移至分液漏斗以確保轉移所有固體材料。分離各層且使用CH₂ Cl₂ (2 x 500 mL)萃取水層。使用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機層一次，使用Na₂ SO₄ 乾燥，並在真空中濃縮以得到83.8 g紅色/黑色黏性油狀物。將此材料溶於MeCN(600 mL)中並在攪拌下加熱至60℃，向溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(50.1 g,263 mmol)，從而使得形成沉澱物。添加額外之MeCN(200 mL)且過濾混合物以收集固體。使用600 mL MeCN洗滌濾餅並乾燥以得到106 g白色固體標題化合物，m/z 366.6[M]⁺ 。

使用如上所述之相似程序來製備下列化合物：

(R)-1-(3-氯-5-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-2-(4-氰基-苯基)-1-甲基-乙基-銨甲苯-4-磺酸鹽

(R)-1-(3,5-二氯-4-氟-苯基胺甲醯基)-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基-銨甲苯-4-磺酸鹽

(R)-3-(4-氰基-苯基)-N-(3,5-二氯-4-氯-苯基)-2-[3-(2,2-二甲氧基-乙基)-脲基]-2-甲基-丙醯胺：

向存於DMSO(162 mL)中之(R)-2-(4-氰基-苯基)-1-(3,5-二氯-4-氟-苯基胺甲醯基)-1-甲基-乙基-銨甲苯-4-磺酸酯(87.7 g,162.9 mmol)及(2,2-二甲氧基-乙基)-胺基甲酸苯基酯(40.4 g,179 mmol)的溶液中添加Na₃ PO₄ (29.4 g,179 mmol)及N-甲基嗎啉(3.04 mL,27.7 mmol)。將溶液加熱至65℃並攪拌6 h。將溶液冷卻至20℃並使用Na₂ CO₃ 水溶液(3 wt%,500 mL)及EtOAc(500 mL)轉移至分液漏斗中，從而在搖動後形成三相系統。去除底部之兩層。使用3%NaCl水溶液(500 mL)洗滌頂部有機層，使用Na₂ SO₄ 乾燥並在真空中濃縮以將內部溫度保持為低於40℃。添加庚烷與EtOAc之混合物(10:1之庚烷：EtOAc，20 mL)且將所得漿液在22℃下攪拌16 h。過濾漿液且使用庚烷/EtOAc之10:1混合物(2 x 100 mL)洗滌固體以得到61.6 g白色固體標題化合物，m/z 497.7[M+H]⁺ 。

使用如上所述之相似程序來製備下列化合物：

(R)-N-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-(4-氰基-苯基)-2-[3-(2,2-二甲氧基-乙基)-脲基]-2-甲基-丙醯胺

(R)-N-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2-[3-(2,2-二甲氧基-乙基)-脲基]-2-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙醯胺

4-[(R)-1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基甲基]-苄腈：

向(R)-3-(4-氰基-苯基)-N-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2-[3-(2,2-二甲氧基-乙基)-脲基]-2-甲基-丙醯胺(62.6 g,125.9 mmol)、PPh₃ (51.98 g,198.17 mmol)、及Et₃ N(29.35 mL,210.6 mmol)之存於MeCN(250 mL)中的室溫懸浮液中一次添加全量CCl₄ (20.3 mL,210.6 mmol)。將反應物攪拌2 h且然後冷卻至0℃。向此溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(37.7 g,198.2 mmol)且將反應物在70℃下加熱2 h。在真空中蒸發揮發物，且使用乙酸異丙酯(i-PrOAc)(500 mL)及水(500 mL)稀釋殘餘物。去除水層且依次使用Na₂ CO₃ 水溶液(5 wt%,500 mL)及NaCl水溶液(3 wt%,500 mL)洗滌有機層。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層並在真空中濃縮以得到半固體。添加庚烷/i-PrOAc之混合物(150 mL，80:20之庚烷：i-PrOAc)以使固體沉澱。將所得漿液攪拌過夜且然後過濾。在真空中蒸發濾液以得到棕色油狀物。使用相同條件另外將油狀物再處理3次。然後藉由急驟層析在矽膠上(20-50% EtOAc/己烷)純化來自濾液之剩餘棕色油狀物以得到48.0 g白色固體標題化合物，m/z 415.7[M+H]⁺ 。

使用如上所述之相似程序來製備下列化合物：

4-[(R)-1-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基甲基]-苄腈

(R)-1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-3-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-酮

4-[(R)-1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-碘-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基甲基]-苄腈：

將含有4-[(R)-1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基甲基]-苄腈(48.8 g,117.5 mmol)之CH₂ Cl₂ 溶液(900 mL)之覆蓋鋁箔的燒瓶部分地浸沒於冰水浴中。經30 min時間以單獨之四份向此溶液中添加N-碘琥珀醯亞胺(29.1 g,129 mmol)與對甲苯磺酸吡啶鎓(2.95 g,11.7 mmol)的固體混合物。將反應物在解凍冰浴中攪拌1 h且然後去除浴。繼續攪拌過夜。向反應物中添加Na₂ S₂ O₃ 飽和水溶液(300 mL)且使用CH₂ Cl₂ (200 mL)及水(1 L)將混合物轉移至分液漏斗中。分離各層且使用CH₂ Cl₂ (2 x 500 mL)及EtOAc(500 mL)進一步萃取水層。藉由MgSO₄ 乾燥合併之有機層並在真空中濃縮以得到 黃色油狀物。藉由急驟層析在矽膠上(0-2.5% EtOAc/甲苯)純化此油狀物以得到52 g白色固體標題化合物，m/z 541.3[M+H]⁺ 。

使用如上所述之相似程序來製備下列化合物：

4-[(R)-1-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-碘-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基甲基]-苄腈

(R)-1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-碘-3-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-酮

(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸：

在1000 mL螺旋蓋玻璃壓力容器中，將乙酸酐(14.0 mL,148 mmol)、甲酸鈉(15.1 g,222 mmol)及Hunig's鹼(25.8 mL,148 mmol)懸浮於無水DMF(50 mL)中。使用螺帽密封此容器且在室溫下攪拌45 min。向此混合物中添加存於無水DMF(200 mL)中之4-[(R)-1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-碘-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基甲基]-苄腈(40.0 g,73.9 mmol)的溶液，隨後添加Pd(OAc)₂ (830 mg,3.70 mmol)及無水LiCl(9.40 g,221 mmol)。密封容器且在80℃下攪拌20 h。在充分通風之通風櫥中，將反應物冷卻至室溫且緩慢去除螺帽以釋放氣體。使用EtOAc(1 L)將反應物轉移至含有HCl水溶液(2 N,1 L)之分液漏斗中。分離各層且使用2 N HCl水溶液(1 L)洗滌有機相。使用EtOAc(2 x 1 L)萃取合併之水相。使用MgSO₄ 乾燥合併之有機相並在真空中濃縮。向深色殘餘物中添加甲苯從而使固體沉澱。將固體過濾並依次使用1:1甲苯：己烷及己烷洗滌。濃縮濾液並以相似方式實施再處理以得到額外固體。獲得總計29.4 g灰白色固體標題化合物，m/z.459.4[M+H]⁺ 。

使用與彼等上述程序相似之程序來製備下列化合物：

(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸

(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-側氧基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸

(R)-7-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-側氧基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸

(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸

(R)-7-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-(4-氰基-苄基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸

(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-甲醯氯

將(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(44 g,95.8 mmol)溶於CH₂ Cl₂ (600 mL)中。向此溶液中依次添加草醯氯(16.7 g)及DMF(0.3 mL)。2 h後，去除揮發物且將所得殘餘物在高真空下放置18 h以得到標題化合物。該標題化合物未經純化即使用。

1-{[(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸

在室溫下向存於6 mL DMF中之(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(1.00 g,2.02 mmol)及1-胺基-環丙烷羧酸烯丙基酯氫氯酸鹽(430 mg,2.42 mmol)的懸浮液中添加二異丙基乙胺(1.05 mL,6.06 mmol)，且將反應混合物攪拌10 min。然後添加HATU(845 mg,2.22 mmol)，且將澄清黃色反應混合物在室溫下攪拌21 h。將反應混合物分配於150 mL乙酸乙酯與50 mL 1 M HCl之間。使用NaHCO₃ 飽和溶液、水(2x)、及鹽水洗滌有機相，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析在矽膠上(10-30% EtOAc，存於己烷中)純化殘餘物以得到1.16 g無色發泡體1-{[(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸烯丙基酯(93%)。

向存於2 mL THF中之1-{[(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸烯丙基酯(200 mg,0.32 mmol)及嗎啉(0.282 mL,3.24 mmol)的溶液中添加Pd(Ph₃ P)₄ (19 mg,0.016 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18 h。然後使用30 mL EtOAc稀釋反應混合物，且使用10% HCl溶液、水、及鹽水(各10 mL)洗滌，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物施加至預載入SiliaBond碳酸酯之筒(2 g,0.7 mmol/g,Silicycle)中。使用30 mL 10% MeOH(存於CH₂ Cl₂ 中)、隨後使用200 mL 0.1:1:9 TFA/MeOH/CH₂ Cl₂ 洗脫管柱以得到142 mg(76%)無色發泡體標題化合物，m/z 579.4[M+1]⁺ 。

使用與彼等上述程序相似之程序來製備下列化合物：

1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-側氧基-5-(4-三氟甲基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸1-{[(R)-7-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-側氧基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸

1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸

1-{[(R)-5-(4-氯-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸

向微波小瓶中裝填1-{[(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸烯丙基酯(400 mg,0.647 mmol)、NiCl₂ ‧6H₂ O(231 mg,1.22 mmol)、及1.5 mL DMF。密封小瓶並在170℃下於微波中加熱40 min,且然後加熱1 h。使用30 mL EtOAc及15 mL水稀釋粗製反應混合物(固體不溶)。使用10 mL EtOAc萃取水相。使用5% NaCl溶液(2 x 15 mL)及鹽水洗滌合併之有機物，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮以得到299 mg渾濁綠色油狀物，其可分離成芳基溴與芳基氯之約1:1混合物。

向存於3 mL THF中之粗製烯丙基酯(299 mg，約0.25 mmol)及嗎啉(0.436 mL,5.0 mmol)的溶液中添加Pd(Ph₃ P)₄ (29 mg,0.0259 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。然後使用30 mL EtOAc稀釋反應混合物並使用10% HCl溶液、水、及鹽水(各10 mL)洗滌,藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將粗製產物分離成醯氯與醯溴之約1:1混合物且未經進一步純化即用於下一步驟。

在微波小瓶中濃縮粗製醯溴/醯氯混合物(約0.25 mmol)。向此混合物中添加3-吡啶基二羥硼酸(45 mg,0.37 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ ‧二氯甲烷錯合物(20 mg,0.024 mmol)、4 mL DME/H₂ O/EtOH(7/3/2)、及K₃ PO₄ 水溶液(0.73 mL,1 M,0.73 mmol)。密封小瓶並在100℃下於微波中加熱15 min，隨後在130℃下再加熱30 min。然後經由矽膠塞過濾反應混合物，使用10 mL MeOH洗滌，並濃縮。使用30 mL EtOAc稀釋殘餘物並使用10% HCl溶液、水、及鹽水(各10 mL)洗滌，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。將粗製油狀物溶於DMSO/CH₃ CN/H₂ O(1:2:1,1.2 mL)中並藉由反相HPLC(40-95% CH₃ CN/H₂ O,0.1% TFA)純化。濃縮產物部分，得到52 mg(約40%)1-{[(R)-5-(4-氯-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸。

最終化合物之合成 實例1.(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(1-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丙基胺甲醯基}-環丙基)-醯胺三氟乙酸鹽(化合物124)

將(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(4-碘-吡啶-2-基)-環丙基-胺甲醯基]-環丙基}-醯胺(40 mg,0.052 mmol)溶於DME(1.0 mL)中且添加Pd(dppf)Cl₂ ‧二氯甲烷錯合物(4 mg,0.005 mmol)。將此溶液添加至含有4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(15 mg,0.08 mmol)及1 M K₃ PO₄ 溶液(0.06mL,0.06 mmol)、水(0.4 mL)以及EtOH(0.3 mL)之微波反應試管中。將反應試管密封且在100℃下於微波中加熱10分鐘。然後經由矽膠墊過濾反應混合物，使用存於CH₂ Cl₂ 中之10%甲醇(3 x 1 mL)洗滌。濃縮濾液且經由反相HPLC純化所得固體以得到23 mg標題化合物，m/z 706.3。

使用與彼等上述程序相似之程序且使用適宜中間體來製備下列化合物：

實例2. (R)-7-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-側氧基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(1-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-環丙基胺甲醯基}-環丙基)-醯胺(化合物40)

向存於DMF(1 mL)中之1-{[(R)-7-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-側氧基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸(130 mg,0.22 mmol)及1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-環丙胺氫氯酸鹽(75 mg,0.26 mmol)的溶液中添加二異丙基乙胺(0.15 mL,0.87 mmol)及HATU(990 mg,0.24)。1 h後，藉由反相MPLC(C18，30 g，流動相：CH₃ CN(0.1% TFA)、水(0.1% TFA)，梯度：70%水至10%水)純化反應混合物。合併純淨部分並在真空中濃縮以去除大部分CH₃ CN，且然後分配於50 mL CH₂ Cl₂ 、20 mL水、及10 mL NaHCO₃ 飽和水溶液之間。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並濃縮以得到146 mg白色發泡體標題化合物，m/z=798.8。

實例3. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(1-{1-[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-環丙基胺甲醯基}-環丙基)-醯胺雙三氟乙酸鹽(化合物80)

在微波試管中將(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙基-胺甲醯基]-環丙基}-醯胺(50 mg,0.07 mmol)、1-甲基-1H-咪唑(10.3 μL,0.13 mmol)、Pd(OAc)₂ (2.9 mg,0.013 mmol)及CuI(24.8 mg,0.13 mmol)混合至一起且然後添加DMF(0.5 mL)。使氬鼓泡通過混合物15 min且然後將反應物在140℃下加熱24 h。使用10 mL MeOH稀釋反應物並經由矽膠墊過濾。藉由反相HPLC純化殘餘物以得到半固體標題化合物(18 mg,0.025 mmol,38%)，m/z=720.7[M+H]⁺ 。

實例4. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(1-{1-[5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡啶-2-基]-環丙基胺甲醯基}-環丙基)-醯胺雙三氟乙酸鹽(化合物84)

合併(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺(50 mg,0.07 mmol)、1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-咪唑(48 mg,0.13 mmol)及THF(2 mL)，且使氬鼓泡通過反應混合物15分鐘。然後向溶液中添加Pd(dppf)Cl₂ ‧二氯甲烷錯合物(11 mg,0.013 mmol)並持續脫氣10分鐘。然後在80℃下加熱反應物。18 h後，蒸發溶劑。將固體殘餘物溶於DMSO(1 mL)中並藉由反相HPLC純化，得到36 mg白色固體標題化合物，m/z=720.7[M+H]⁺ 。

實例5. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸((1S,2R)-1-{1-[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-環丙基胺甲醯基}-2-羥基-丙基)-醯胺(化合物145)

向燒瓶中添加(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(0.80 g,2.18 mmol)、TBTU(0.73 g,2.28 mmol)及Et₃ N(0.91 mL,6.54 mmol)以及THF(10 mL)。將混合物在室溫下攪拌30 min。將混合物轉移至含有存於THF(30 mL)中之(2S,3R)-2-胺基-N-{1-[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-環丙基}-3-羥基-丁醯胺氫氯酸鹽(1.0 g,2.18 mmol)的單獨燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌24小時。濃縮混合物並藉由矽膠層析純化以在去除溶劑後提供1.45 g白色固體標題化合物，m/z=771.8[M+H]⁺ 。

生物性質之闡述

藉由下文所述之實驗方案來研究式I之代表性化合物的生物性質。

對於測定LFA-1與ICAM-1結合之抑制的分析 分析目的：

設計此分析方案以研究測試化合物對ICAM-1與白細胞整合素CD18/CD11a(LFA-1)之相互作用的直接拮抗作用。

分析方案之闡述：

LFA-1/生物素-sICAM-1分子分析使用AlphaScreen技術來量測測試化合物抑制LFA-1與生物素化sICAM之結合的能力(參考文獻：Wilson,J,Rossi,CP,Carboni,S,Fremaux,C,Perrin,D,Soto,C,Kosco-Vilbois,M及Scheer,A：A Homogeneous 384-Well High-Throughput Binding Assay for a TNF Receptor Using Alphascreen Technology.J Biomol Screen 2003;8:522-532)，該AlphaScreen技術使用TS2/4(抗-LFA-1)(即，定製的經偶聯AlphaLisa受體珠粒)及抗生蛋白鏈菌素塗覆之供體珠粒(來自PerkinElmer)。該分析係在白色OptiPlates-384中以60 μL之體積使用分析緩衝液(含有鈣及鎂之杜貝克氏(Dulbecco) PBS，2 mM MgCl₂ ,0.1 mM PMSF,0.1% BSA,pH 7.1)實施。向每一孔中添加生物素-sICAM，隨後添加經純化LFA-1(存於50 mM三乙胺、150 mM NaCl、1% β辛基葡糖苷、2 mM MgCl₂ 之緩衝液中，利用1 M Tris-HCl中和pH，pH 7.5)。為測試化合物，向25 μL之上述孔中添加5 μL化合物。LFA-1及生物素-sICAM-1應以將產生8-10之信號背景比之濃度使用。化合物之最高濃度為1 μM(存於1% DMSO中)。陽性對照係不具有化合物而含有LFA-1之孔，而空白對照係既不具有化合物且亦不具有LFA-1之孔。混合各板並在37℃下培養90分鐘。隨後每孔添加15 μL與TS2/4偶聯之受體珠粒(稀釋於含有0.1% BSA之PBS中)，從而達成10 μg/mL之最終濃度。混合各板並在室溫下於暗處培養30分鐘，隨後每孔添加15 μL塗覆有抗生蛋白鏈菌素之供體微珠(稀釋於含有0.1% BSA之PBS中)，最終濃度為15 μg/mL。混合各板並在室溫下於暗處培養60分鐘，且然後使用AlphaScreen 384孔OptiPlate方案在EnVision多標記讀數器上讀數。

在此分析中測試在上述實例中製得之化合物且發現每一者之IC₅₀ <1 μM。來自此分析之數據提供於下表中：

對於測定抑制全血中IL-2產生的分析 分析目的：

設計此分析方案以研究測試化合物對ICAM-1與白細胞整合素CD18/CD11a(LFA-1)之相互作用的功能拮抗作用。

分析方案之闡述：

評價化合物在藉由葡萄球菌腸毒素B(SEB)進行離體刺激後抑制IL-2之產生的能力，IL-2係由新鮮抽取肝素化人類全血中所存在之細胞產生。將化合物稀釋在人類AB血清中至其最終分析濃度的11倍。在進一步稀釋以獲得在含有1.12% DMSO之人類AB血清中的濃度反應曲線之後，將人類全血添加至化合物中。將血液與化合物培養30分鐘之後，然後添加SEB以得到600 ng/mL之最終SEB濃度及0.1%之最終DMSO濃度。過夜培養(37℃增濕CO₂ 培養器)後，收集血漿試樣並使用電化學發光方案分析是否存在IL-2。對於此分析，使用生物素化抗人類IL-2抗體(R＆D Systems BAF202)、MSD Sulfo-TAG(MSD R91AN-2)標記之抗人類IL-2單株抗體(R＆D Systems MAB602)、及MSD標準抗生物素蛋白板來量測血漿試樣中之IL-2。

在此分析中測試在上述實例中製得之代表性化合物且發現大部分化合物之IC₅₀ <10 μM。

測定對人類肝微粒體代謝之穩定性的分析 分析目的：

設計此分析方案以研究測試化合物對於人類肝微粒體之代謝氧化的穩定性。

分析方案之闡述：

在人類肝微粒體中培養化合物以估計母體化合物之消失t_1/2 。在50 mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)及2.5 mM NADPH中實施分析。在1 μM之最終分析濃度下測試化合物。蛋白濃度為1 mg/mL。將反應在37℃下預培養5 min，且藉由添加NADPH來引發代謝反應。在0分鐘、5分鐘、及30分鐘時取出等份試樣且使用含有內標物之乙腈將其沉澱。經由0.25 mm玻璃纖維過濾板來過濾試樣且藉由LC/MS/MS分析上清液。根據試樣在每一時間點處峰面積比率(化合物/內標物)與零分鐘時峰面積比率的對比來計算母體化合物之損失百分比，以測定t_1/2 (以分鐘表示)。藉由使用下式將mg微粒體蛋白/g肝及g肝/kg體重之數據按比例增加將使用1 mg微粒體蛋白之半衰期(以分鐘表示)轉化成固有清除率(CLint)：

CLint(以mL/min/kg表示)=0.693/T_1/2 *mL/1 mg*45 mg LM/g肝*25.7 g肝/kg體重

然後使用充分攪拌模型藉由下式將Clint按比例增加以估計全身清除率：

CL_H (以mL/min/kg表示)=Q_H *CLint/(Q_H +CLint)

其中，Q_H 係肝血液流量，在人類中為20.7 mL/min/kg。然後可將CL_H 表示為Q_H 之百分比(Q_H %)。

在此分析中測試在上述實例中製得之代表性化合物且發現大部分化合物在<75% Q_H 之較低至中等速率下發生代謝。

治療用途之闡述

本發明所提供之式I新穎小分子可抑制人類淋巴細胞之ICAM-1/LFA-1依賴性同型凝集及人類淋巴細胞與ICAM-1之黏附。該等化合物在治療上可用於調節免疫細胞活化/增殖，例如，用作涉及CAM及白細胞整合素之細胞間配體/受體結合反應之競爭性抑制劑。更具體而言，本發明化合物可用於治療某些炎性病狀，包含自哺乳動物中特異性免疫系統之反應產生之病狀(例如，哮喘、乾癬症、器官/組織移植排斥、移植物對抗宿主之反應及自體免疫性疾病(包含雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome)、自體免疫性甲狀腺炎)、皮炎、多發性硬化、類風濕性關節炎、胰島素依賴性糖尿病、葡萄膜炎、炎性腸病(包含克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、及全身性紅斑狼瘡)及自哺乳動物中非特異性免疫系統之反應產生之病狀(例如，成人呼吸窘迫症候群、休克、氧中毒、繼發於敗血病之多器官損傷症候群、繼發於創傷之多器官損傷症候群、因心肺繞道術產生之組織再灌注損傷、心肌梗塞、急性腎小球腎炎、脈管炎、反應性關節炎、具有急性炎性組份之皮膚病、中風、熱損傷、血液透析、白細胞去除術、壞死性小腸結腸炎及粒細胞輸血相關症候群)。較佳地，本發明化合物可用於治療乾癬症及多發性硬化。

因此，本發明另一態樣係關於用作藥劑且在特定態樣中用作治療炎症或炎性病狀之藥劑的式I化合物。在另一特定態樣中，本發明係關於用作治療先前段落中所列示任一疾病或病狀之藥劑的式I化合物。在另一態樣中，本發明係關於式I化合物在製備用於治療先前段落中所列示任一疾病或病狀之藥劑中的用途。

因此，本發明另一態樣提供經由投與治療或預防量一或多種式I化合物來治療或預防上述病狀之方法。

根據本發明所提供之方法，式I之新穎化合物可出於預防或治療目的而單獨或與其他免疫抑制劑或抗炎劑一起投與。在預防性提供時，在任一炎性應答或症狀之前提供免疫抑制性化合物(舉例而言，在多發性硬化復發之前、在多發性硬化復發時、或在多發性硬化復發後不久)。式I化合物之預防性投與可用於預防或減弱任一隨後之炎性應答(例如，多發性硬化之復發)。式I化合物之治療性投與可用於減弱任一實際炎症(例如，多發性硬化之復發)。因此，根據本發明，式I化合物可在炎症發作之前投與(以阻抑預期炎症)或在炎症引發之後投與。

根據本發明，式I之新穎化合物可以單次劑量或分開劑量藉由口服、非經腸或局部途徑投與。式I化合物之適宜口服劑量範圍為約0.1 mg/天至10 g/天，較佳範圍為1 mg/天至100 mg/天。在非經腸調配物中，適宜劑量單位可含有0.1 mg至250 mg該等化合物，而對於局部投與而言，含有0.01%至1%活性成份之調配物較佳。然而，應理解，患者間之投與劑量有所不同，且用於任一特定患者之劑量將取決於臨床醫師之判斷(臨床醫師使用此判斷作為標準來確定適當劑量)、患者之個頭大小及病況以及患者對藥物之反應。

在擬藉由口服途徑投與本發明化合物時，其可以呈醫藥製劑形式之藥劑投與，該醫藥製劑含有該等化合物以及相容之醫藥載劑材料。該載劑材料可為適於經口投與之惰性有機或無機載劑材料。適宜載劑材料之實例係水、明膠、滑石粉、澱粉、硬脂酸鎂、阿拉伯膠、植物油、聚伸烷基二醇、凡士林凝膠及諸如此類。

醫藥製劑可以習用方式製得且最終劑型可為固體劑型(例如，錠劑、糖衣藥丸、膠囊、及諸如此類)、或液體劑型(例如溶液、懸浮液、乳液及諸如此類)。醫藥製劑可經受習用醫藥作業，例如滅菌。另外，醫藥製劑可含有習用佐劑，例如防腐劑、穩定劑、乳化劑、香味改良劑、潤濕劑、緩衝液、用於改變滲透壓之鹽及諸如此類。可使用之固體載劑材料包含(例如)澱粉、乳糖、甘露醇、甲基纖維素、微晶纖維素、滑石粉、二氧化矽、磷酸氫鈣、及高分子量聚合物(例如聚乙二醇)。

對於非經腸用途而言，式I化合物可以水溶液或非水溶液、存於醫藥上可接受之油中之懸浮液或乳液或液體混合物形式投與，該等液體可含有抑菌劑、抗氧化劑、防腐劑、緩衝液或其他使溶液與血液等滲之溶質、增稠劑、懸浮劑、或其他醫藥上可接受之添加劑。此類添加劑包含(例如)酒石酸鹽、檸檬酸鹽及乙酸鹽緩衝液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、錯合物形成劑(例如EDTA)、抗氧化劑(例如，亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、及抗壞血酸)、用於調節黏度之高分子量聚合物(例如液體聚環氧乙烷)及山梨醇酐之聚乙烯衍生物。若需要，亦可添加防腐劑，例如，苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)及其他四級銨化合物。

本發明化合物亦可以用於經鼻施用之溶液形式投與，且除本發明化合物外，該等溶液亦可在水性媒劑中含有適宜緩衝液、滲透調節劑、微生物防腐劑、抗氧化劑及黏度增加劑。用於增加黏度之試劑實例係聚乙烯醇、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯啶酮、聚山梨醇酯或甘油。可添加之微生物防腐劑可包含苯紮氯銨、硫柳汞、氯丁醇或苯乙基醇。

另外，本發明所提供之化合物可局部投與或藉由栓劑投與。

Claims

一種式I化合物，其中：R¹ 係選自-CN、-OCF₃ 、-CF₃ 、鹵素、視需要經鹵素或C_1-3 烷基取代之雜芳基及視需要經鹵素取代之苯基；R² 係-Cl或-CF₃ ；R³ 係H或鹵素；X係基團，其中 R⁴ 係選自：(A)-H；(B)C_1-3 烷基，其視需要經一或兩個選自以下之基團取代：a)C_3-6 環烷基；b)-OR⁹ ；c)-NR⁹ R¹⁰ ； d)-SOR⁹ ；e)-SO₂ R⁹ ；f)-C(O)NR⁹ R¹⁰ ；g)-C(O)OR⁹ ；h)雜芳基，其視需要經C_1-3 烷基取代；i)雜環基，其視需要經C_1-3 烷基取代；及j)苯基，其視需要經C_1-3 烷基取代；(C)C_3-6 環烷基；(D)雜芳基；及(E)苯基，其視需要經鹵素、-OR⁹ 、-CN或-CF₃ 取代；R⁵ 係H或C_1-3 烷基；或R⁴ 及R⁵ 與其所結合之碳一起形成具有3-7個碳原子之飽和烴環，且其中該烴環中之一個碳原子可視需要由-O-、-S-、-S(O)-、-SO₂ -、-NH-、-NCH₃ -、或-NC(O)CH₃ -置換；Y係基團，其中 R⁶ 係H或C_1-3 烷基；R⁷ 係H或C_1-3 烷基；或R⁶ 及R⁷ 與其所結合之碳一起形成具有3-7個碳原子之飽和烴環，其中該烴環中之一個碳原子可視需要由-O-、-S-、-S(O)-、-SO₂ -、-NH-、-NCH₃ -、或-NC(O)CH₃ -置換； Z係芳基或雜芳基；R⁸ 係選自：(A)芳基，其視需要經一或兩個選自以下之基團取代：(a)C_1-3 烷基，其視需要經-OR⁹ 、-NR⁹ R¹⁰ 或-NR⁹ SO₂ R¹⁰ 取代；(b)C_3-7 環烷基，其視需要經-OR⁹ 或-NR⁹ R¹⁰ 取代；(a)-OR⁹ ；(c)鹵素；(d)-C(O)NR⁹ R¹⁰ ；(e)-SO₂ NR⁹ R¹⁰ ；(f)-NR⁹ (CO)R¹⁰ ；(g)-SO₂ R⁹ ；(h)-NR⁹ R¹⁰ ；(i)-CN；(j)-C(O)OR⁹ ；(k)-NR⁹ SO₂ R¹⁰ ；及(l)-C(O)R⁹ ；以及(B)雜芳基，其視需要經一或兩個選自以下之基團取代：(a)C_1-3 烷基，其視需要經-OR⁹ 、NR⁹ R¹⁰ 或鹵素取代；(b)C_3-7 環烷基，其視需要經-OR⁹ 、-NR⁹ R¹⁰ 取代；(a)-OR⁹ ；(c)鹵素； (d)-C(O)NR⁹ R¹⁰ ；(e)-SO₂ NR⁹ R¹⁰ ；(f)-NR⁹ (CO)R¹⁰ ；(g)-SO₂ R⁹ ；(h)-NR⁹ R¹⁰ ；及(i)-CN；R⁹ 係選自H、C_1-5 烷基或C_3-7 環烷基；R¹⁰ 係選自H、C_1-5 烷基或C_3-7 環烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之式I化合物，其中：R¹ 係選自-CN、-OCF₃ 、-Br、-Cl或-CF₃ ；R² 係-Cl或-CF₃ ；R³ 係-F或H；X係基團，其中 R⁴ 係選自：(A)C_1-2 烷基，其視需要經-OH取代；(B)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基；及(C)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基；R⁵ 係H、或-CH₃ ；或R⁴ 及R⁵ 與其所結合之碳一起形成具有3個原子之飽和烴環；Y係基團，其中 R⁶ 係H或-CH₃ ；R⁷ 係H、或-CH₃ ；或R⁶ 及R⁷ 與其所結合之碳一起形成具有3或4個原子之飽和烴環；Z係選自：(A)吡啶基；(B)嘧啶基；(C)萘啶基；(D)噠嗪基；及(E)噁二唑基；R⁸ 係選自：(A)苯基，其視需要經一或兩個選自以下之基團取代：(a)-OR⁹ ；(b)-CH₂ OR⁹ ；(c)-C(O)OH；(d)-C(O)NR⁹ R¹⁰ ；(e)-SO₂ CH₃ ；(f)-NHSO₂ CH₃ ；(g)-SO₂ NR⁹ R¹⁰ ；(h)-F；(i)-NHC(O)CH₃ ；(j)-CH₂ NHSO₂ CH₃ ； (k)-C(O)CH₃ ；(l)-Cl；(m)-CN；(n)-CH₃ ；(o)-CH₂ N(CH₃ )₂ ；及(p)1-羥基環丙基；(B)吡啶基，其視需要經-CH₃ 、-CH₂ OH、-NH₂ 、-OH、-Cl、-F、-CN、-CF₃ 或環丙基單取代或二取代；(C)1H-吡唑基，其視需要經-CH₃ 或環丙基單取代、二取代或三取代；(D)嘧啶基，其視需要經-CH₃ 取代；(E)異噁唑基，其視需要經-CH₃ 取代；(F)咪唑并[1,2-a]吡啶基，其視需要經-CH₃ 取代；(G)1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基；(H)噻唑基，其視需要經-CH₃ 或-Cl單取代或二取代；(I)噁二唑基，其視需要經環丙基取代；(J)呋喃基；(K)喹啉基；(L)1H-咪唑基，其視需要經-CH₃ 取代；(M)1H-三唑基；(N)1H-吡咯基，其視需要經-CH₃ 取代；(O)噁唑基；(P)2-側氧基-2H-吡啶-1-基；及(Q)1H-吲哚基； R⁹ 係H或-CH₃ ；R¹⁰ 係H或-CH₃ ；或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之式I化合物，其中：R¹ 係選自-CN、-OCF₃ 、-Br、-Cl或-CF₃ ；R² 係-Cl或-CF₃ ；R³ 係-F或-H；X係基團，其中 R⁴ 係選自：(A)-CH₃ ；(B)-CH₂ OH；(C)-CH(OH)CH₃ ；(D)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基；及(E)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基；R⁵ 係H或-CH₃ ；或R⁴ 及R⁵ 與其所結合之碳一起形成具有3個原子之飽和烴環；Y係基團，其中 R⁶ 係-CH₃ ；R⁷ 係H或-CH₃ ；或 R⁶ 及R⁷ 與其所結合之碳一起形成具有3或4個原子之飽和烴環；Z係選自： R⁸ 係選自：(A)苯基，其經一個選自以下之基團取代：(a)-OH；(b)-CH₂ OR⁹ ；(c)-C(O)OH；(d)-C(O)NR⁹ R¹⁰ ；(e)-SO₂ CH₃ ；(f)-NHSO₂ CH₃ ；(g)-SO₂ NH₂ ；(h)-F；(i)-NHC(O)CH₃ ；(j)-CH₂ NHSO₂ CH₃ ；及(k)-C(O)CH₃ ；(B)吡啶基，其視需要經-CH₃ 、-CH₂ OH、-NH₂ 、-OH、-Cl、-F、-CN或環丙基取代；(C)1H-吡唑-4-基，其視需要經-CH₃ 或環丙基單取代、二取代或三取代；(D)嘧啶-5-基，其視需要經-CH₃ 取代；(E)異噁唑-4-基，其視需要經-CH₃ 取代； (F)2-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基，其視需要經-CH₃ 取代；(G)1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基；(H)1H-吡唑-3-基；(I)噻唑-5-基，其視需要經-CH₃ 取代；(J)噻唑-4-基；(K)2-環丙基-1,3,4-噁二唑-5-基；(L)呋喃-3-基；(M)喹啉-3-基；(N)1H-咪唑-2-基，其視需要經-CH₃ 取代；(O)1-甲基-1H-咪唑-5-基；(P)1H-咪唑基；及(Q)1H-1,2,4-三唑基；R⁹ 係H或-CH₃ ；R¹⁰ 係H或-CH₃ ；或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之式I化合物，其中：R¹ 係選自-CN、-OCF₃ 或-Br；R² 係-Cl或-CF₃ ；R³ 係-F或H；X係基團，其中 R⁴ 係選自：(A)-CH₃ ； (B)-CH₂ OH；及(C)-CH(OH)CH₃ ；R⁵ 係H；或R⁴ 及R⁵ 與其所結合之碳一起形成具有3個原子之飽和烴環；Y係基團，其中 R⁶ 係-CH₃ ；R⁷ 係H；或R⁶ 及R⁷ 與其所結合之碳一起形成具有3或4個原子之飽和烴環；Z係選自： R⁸ 係選自：(A)苯基，其經一個選自以下之基團取代：(a)-OH；(b)-CH₂ OH；(c)-C(O)OH；(d)-C(O)NR⁹ R¹⁰ ；(e)-SO₂ CH₃ ；(f)-NHSO₂ CH₃ ；及(g)-SO₂ NH₂ ； (B)吡啶基，其視需要經-CH₃ 、-CH₂ OH、-NH₂ 、-OH、-Cl或-F取代；(C)1H-吡唑-4-基，其視需要經-CH₃ 或環丙基單取代、二取代或三取代；(D)2-甲基-嘧啶-5-基；(E)異噁唑-4-基；(F)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基；及(G)1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基；R⁹ 係H或-CH₃ ；R¹⁰ 係H或-CH₃ ；或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之式I化合物，其中：R¹ 係選自-CN及-OCF₃ ；R² 係-Cl；R³ 係-F；X係基團，其中 R⁴ 係-CH₃ 或-CH(OH)CH₃ ；R⁵ 係H；或R⁴ 及R⁵ 與其所結合之碳一起形成具有3個原子之飽和烴環；Y係基團，其中 R⁶ 係-CH₃ ；R⁷ 係H；或R⁶ 及R⁷ 與其所結合之碳一起形成具有3或4個原子之飽和烴環；Z係選自： R⁸ 係選自：(A)苯基，其經一個選自以下之基團取代：(a)-OH；及(b)-CH₂ OH；(B)吡啶-3-基，其在6位經-CH₃ 或-CH₂ OH取代；及(C)1H-吡唑-4-基，其視需要經-CH₃ 單取代或二取代；或其醫藥上可接受之鹽。
一種化合物，其選自下表1中之化合物：或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項6之化合物，其係選自化合物1、2、4-8、10-16、18、20、21、23、27、28、30-35、37-47、49-52、54、56、58、60-62、64-66、68-70、72、75、78、87-90、93、96、100、101、103-106、108-112、115-121、123、125、127、129、131-136、138、141-143、145、146及149-160或其醫藥上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包括如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種醫藥上可接受之載劑或佐劑。
一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製備藥物之用途，其係用於治療以下疾病成人呼吸窘迫症候群、休克、氧中毒、繼發於敗血病之多器官損傷症候群、繼發於創傷之多器官損傷症候群、因心肺繞道術產生之組織再灌注損傷、心肌梗塞、急性腎小球腎炎、脈管炎、反應性關節炎、具有急性炎性組份之皮膚病、中風、熱損傷、血液透析、白細胞去除術、壞死性小腸結腸炎或粒細胞輸血相關症候群、乾癬症、器官/組織移植排斥、移植物對抗宿主之反應、自體免疫性疾病、雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome)、自體免疫性甲狀腺炎、皮炎、多發性硬化、類風濕性關節炎、胰島素依賴性糖尿病、葡萄膜炎、炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡或哮喘。
如請求項9之用途，其中被治療的疾病是多發性硬化。
如請求項9之用途，其中被治療的疾病是乾癬症。
如請求項9之用途，其中被治療的疾病是器官/組織移植排斥。
如請求項9之用途，其中被治療的疾病是移植物對抗宿主之反應。
如請求項9之用途，其中被治療的疾病是全身性紅斑狼瘡。