CN1047386C - 新型褪黑激素拮抗物螺旋[吲哚吡咯烷丁]衍生物,其制备方法及其作为药物产品的用途 - Google Patents

新型褪黑激素拮抗物螺旋[吲哚吡咯烷丁]衍生物,其制备方法及其作为药物产品的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有通式I的螺旋[3H-吲哚-3(2H)，3’-吡咯烷]衍生物，其定义如说明书中所述。
本发明还涉及其制备方法及其医疗用途，特别是用于治疗于褪黑激素活性失调有关的疾病，和涉及由它们组成的药物和化妆品组合物。

Description

新型褪黑激素拮抗物螺旋[吲哚吡咯烷]衍生物，其制备方法及其作为药物产品的用途
本发明涉及新型褪黑激素拮抗物螺旋[吲哚吡咯烷]衍生物，其制备方法及其作为药物产品的用途。
褪黑激素，N乙酰基-5-甲氧基色胺，是一种松果腺激素，它是由Lerner等人(J.Am.Chem.Soc.,80,1958,2587)分离的，由于它在睡眠节奏中的24小时活性，其对睾酮的产生的影响，其在下丘脑上的活性以及在精神病中的活性，该物质一直是许多研究的主题。
因此，人们一直希望采用褪黑激素及其类似物来治疗抑郁症和精神病，特别是紧张、焦虑、抑郁、失眠、精神分裂症、精神病和癫痫，还可以用来治疗与旅行有关的睡眠疾病(“迈出迟滞”)，中枢神经系统的神经变性疾病，如帕金森病或阿尔默病，用于治疗癌症或者作为避孕药的替代物或作为止痛药的替代物。
但是，在体内直接采用褪黑激素已经证实不是令人很满意(如果通过肝的第一通道占该活性物质的90％以上)。
已经公开了多种褪黑激素类似物，表明了两种研究途径，它们要么涉及褪黑激素取代基(WO-A-89/01472,US-A-5283343,US-A-5093352或WO-A-93/11761)，要么涉及通过用萘基取代吲哚基而得到的芳香环(FR-A-2658818,FR-A-2689124)。
本发明提出了一种新的开发具有改进的活性的褪黑激素类似物的途径。
因此本发明涉及一种新的具有通式Ⅰ的螺旋[吲哚吡咯烷]衍生物，其外消旋混合物，其纯对映体或其以任意比例的混合物，以及其治疗可接受的盐其中
-X=Y-代表选自下列基团中的一种二价基团
        -NR5-CR6R7-         (Ⅰa)
或
Figure C9519296100112
或
        -N=CR14-            (Ⅰc)
Z代表通式为-(CH2)n-的亚烷基，其中n=1或2，优选地为1,
R1、R2、R3和R4各种独立地代表氢原子、羟基或低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、卤素或硝基，
R5代表氢原子或低级烷基、芳基、低级芳烷基、低基烷氧基、(低级)烷基羰基或全卤代(低级)烷基羰基，
R6和R7各自独立地代表氢原子、低级烷基、芳基、低级芳烷基、低基烷氧基、(低级)烷基羰基、全卤代(低级)烷基羰基、(低级)烷基羰基氧基、全卤代(低级)烷基羰基氧基或卤素
R8和R9各自独立地代表氢原子或低级烷基，芳基或低级芳烷基，
R10代表氢原子或低级烷基，芳基或低级芳烷基，各自任选地可以被一个或多个卤素取代，全卤代(低级)烷基，氨基，(低级)烷基氨基或(低级)二烷基氨基，或低级烷氧基，
R11代表氧原子，硫原子或N-R15基团，
R12代表氢原子或低级烷基，
R13代表氧原子，硫原子，N-R16基团，或取代的或未取代的亚甲基，
R14代表氢原子或低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫代基，芳基或低级芳烷基，
R15和R16各自独立地代表氢原子或低级烷基，
对于R1-R2,R2-R3和R3-R4可以形成另一种环的一部分，这些环可以是也可以不是芳香族的并且可以含有或不含有一种杂原子，
对于R9和R10可以一起形成一种亚烷基基团，优选地为亚甲基基团，任选地它可以是取代的。
术语低级烷基、低级烷氧基和全卤代(低级)烷基一般是指烷基包括1-6个碳原子的基团。
这些基团优选地为线性或支链C1-C4烷基，更优选地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
术语芳基一般是指芳香族和杂环芳香族基团，特别是选自苯、噻吩、呋喃、吡啶和萘基团的芳基。
该芳基基团还可以被一种或多种取代基取代，这些取代基特别是选自卤素、如上所定义的低级烷氧基和低级烷基。
术语低级芳烷基是指如上所定义的低级烷基和芳基的结合。优选地为苄基，任选地它可以是取代的。
卤素基团优选地选自氟、氯、溴和碘原子。
全卤代基团优选地为全氟基团。
当R1-R2,R2-R3和R3-R4形成另一种环(可以是芳香环，代有或没有杂原子)的一部分时，优选地，它可以是另一种任选地被取代的苯环，或任选地被取代的吡啶环。
当R1-R2,R2-R3和R3-R4形成另一种非芳香环时，它们优选地一起形成通式为-O-(CH2)m-、任选地被取代的二价基团，n=2或3，或者通式为-O-(CH2)p-O-的、任选地被取代的二价基团，p=1或2。
本发明的衍生物含有至少一个R或S构形的不对称碳，该碳位于螺旋环的位置3上，在任何情况下它均与四个分开的取代基相连。
因此，本发明涉及通式Ⅰ的衍生物的外消旋混合物及其纯对应体，或其以任意比例的混合物。
本发明的衍生物的治疗可接受的盐是本领域常用的有机或无机盐，特别是盐酸盐、甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐和柠檬酸盐，以及溶剂化合物，如通式Ⅰ的化合物的水合物或半水合物。
更一步地说，本发明涉及其中n=1的通式Ⅰ的衍生物。
R11优选地代表氧原子，R8和R9优选地代表氢原子。
比较有利的是，取代基R2和R3中的至少一个不是氢原子并且优选地代表羟基或低级烷氧基，特别是甲氧基。
优选地，R1、R4和R6代表氢原子。
在本发明的优选的衍生物中，R12代表氢原子，R10有利地为低级烷基，优选地为甲基、乙基、正丙基或全氟甲基、全氟乙基或全氟丙基，优选地为全氟乙基基团。
本发明还涉及制备如上所说通式Ⅰ的衍生物的方法。
通过将通式Ⅰc的相应的衍生物根据常规技术，例如用金属氢化物还原从而产生其中R5代表氢原子的通式Ⅰa的衍生物，可以获得其中-XY-代表通式Ⅰa的二价基团的通式Ⅰ的衍生物，然后根据常规的方法与一种胺浓缩而将其转化，如果合适的话，由此可以将非氢原子的取代基R5引入其中。
在R11代表氧原子、R10代表全卤代(低级)烷基(-R20)基团、R5代表全卤代(低级)烷基羰基(-CO-R20)基团、R6代表氢原子和R7代表全卤代(低级)烷基羰基氧基(-O-CO-R20)基团的特殊情况下，通过将通式Ⅱa的化合物与过量的通式Ⅲ的酐起反应可以直接制得通式Ⅰa的衍生物
Figure C9519296100131
式中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12和Z如上面所定义并且R17代表氢原子，
                R20-CO-O-CO-R20    Ⅲ式中R20代表全卤代(低级烷基残基)。
通过将如上面所定义并且其中R17代表溴原子的通式Ⅱa的衍生物与过量的如上所定义的通式Ⅲ的酐起反应，可以获得其中-XY-代表通式Ⅰb的二价基团、R11代表氧原子并且R10代表全卤代(低级)烷基(-R20)基团的通式Ⅰ的衍生物。
由此可以获得通式Ⅰ’b的衍生物
Figure C9519296100141
式中R10代表全卤代(低级)烷基基团。
为了获得其中R10不是全卤代(低级)烷基基团的相应的衍生物，可以通过将在上面得到的通式Ⅰ’b的衍生物与一种碱，优选地为碳酸钾，在一种合适的溶剂，如甲醇或甲醇/水混合物中进行反应而使该螺旋吲哚胺“脱去保护”。
由此可以获得通式Ⅳa的中间体
Figure C9519296100142
式中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12和Z如上所定义，随后将其中R10不是全卤代(低级)烷基基团的基团R10-CO-与游离胺根据常规的用于制备酰胺的技术，特别是任选地用一种偶合剂，如用于肽合成中的那些偶合剂进行酸活化的技术进行缩合反应，或者与通式R10-CO-O-CO-R10的相应的酐起反应。
通过将通式Ⅱb的衍生物与过量的上面所说的通式Ⅱb的酐起反应，可以获得其中-XY-代表通式Ⅰc的二价基团、R11代表氧原子和R10代表全卤代(低级)烷基(-R20)的通式Ⅰ的衍生物
Figure C9519296100151
式中R1、R2、R3、R4、R8、R9、R12和Z如上所定义并且R14不是氢原子。
由此可以获得通式Ⅰ’c的衍生物
Figure C9519296100152
其中R1、R2、R3、R4、R8、R9、R12、R14和Z如上所定义并且R10代表了全卤代(低级)烷基基团。
为了获得其中R10不是全卤代(低级)烷基基团的相应的衍生物，可以通过将如上所说的通式Ⅰ’c的衍生物与一种碱，优选地为碳酸钾，在一种合适的溶剂，如甲醇或甲醇/水混合物中进行反应而使该螺旋吲哚胺“脱去保护”。
由此可以获得通式Ⅳb的中间体式中R1、R2、R3、R4、R8、R9、R12、R14和Z如上所定义，随后将其中R10不是全卤代(低级)烷基基团的基团R10-CO-与游离胺根据常规的用于制备酰胺的技术，特别是任选地用一种偶合剂，如用于肽合成中的那些偶合剂进行酸活化的技术进行缩合反应，或者与通式R10-CO-O-CO-R10的相应的酐起反应。
为了获得其中R14代表一种低级烷氧基的通式Ⅰc的特定衍生物，可以将如上所定义的通式Ⅰ’b的衍生物在二氯甲烷溶液中与米尔文试剂，(R21)3OBF4进行反应而获得，其中R21代表一种低级烷基。
为了获得其中R11和R13不是氧原子、R14不是低级烷氧基或一种低级烷基的通式Ⅰ的衍生物，将上面所得到的衍生物根据常规的用于转化羰基的技术转化成相应的衍生物。
通式Ⅱ的原料可以从市场上买到，如褪黑激素，也可以特别地描述于EP-A-0527687和WO-A-89/01472中，也可以由这些衍生物制备。本发明还涉及如上所定义其中R17代表氢原子或溴原子并且R14不是氢原子的通式Ⅱa和Ⅱb的衍生物，这些衍生物是制备本发明的通式Ⅰ的衍生物所需的产品。
本发明还涉及如上所定义的通式Ⅳa和Ⅳb的中间体，它们特别适用于制备其中R10不是全卤代(低级)烷基的通式Ⅰ的衍生物。
通式Ⅰ的衍生物的对映体及其任意比例的混合物可以通过常规的用于离析外消旋混合物的方法，特别是通过在一种手性酸的存在下进行选择性结晶而获得。
下列用于制备本发明的衍生物的例子用来说明本发明，但不是要对其范围进行限制。
在下表Ⅰ中给出了本发明的通式Ⅰa的衍生物的例子，其中R1、R3、R4、R6、R8、R9和R12代表氢原子，R11代表氧原子，n=1。
            表Ⅰ
  化合物     R2       R5      R7     R10
    1     OCH3     CO-C2F5   O-CO-C2F5     C2F5
    2     OCH3     CO-F3   O-CO-CF3     CF3
    28      H       H     Et     CH3
下表2中给出了本发明的通式Ⅰb的衍生物的例子，其中R4、R8、R9和R12代表氢原子，R13和R11代表氧，n=1。
   化合物     R1     R2     R3     R5     R10
    3     H     OCH3     H     H     C2F5
    4     H     OCH3     H     H     CF3
    6     H     OCH3     H     H     CH3
    7     H     OCH3     H     H     C2H5
    8     H     OCH3     H     H     C3H7
    9     Br     OCH3     H     H     C2F5
    10     H     OCH3     Br     H     C2F5
    11     Br     OCH3     H     H     CH3
    12     H     OCH3     Br     H     CH3
    13     H     OCH3     H     CH3     C2F5
    15     H     OCH3     H     CH3     CH3
    22     H     H     H     H     C2F5
    24     H     H     H     H     CH3
下表3中给出了本发明的通式Ⅰc的衍生物的例子，其中R1、R3、R4、R8、R9和R12代表氢原子，R11代表氧，n=1。
             表3
化合物 R2 R16 R10
    16     OCH3     OC2H5     CF3
    18     OCH3     OC2H5     CH3
    19     OCH3     C2H5     C2F5
    21     OCH3     C2H5     CH3
    25     OCH3     C2H5     C2F5
    27     OCH3     C2H5     CH3
下面详细描述在上表1-3中所给出的通式Ⅰ的产物的合成。原料2-溴代褪黑激素
在250毫升圆底烧瓶中，将褪黑激素(1.18克)溶解于100毫升THF中然后加入1当量三溴苯基三甲基铵(也可以采用三溴吡啶鎓)。将该混合物在氮气下搅拌30分钟。
将THF减压蒸发掉。用水稀释粗产物然后用二氯甲烷萃取。在二氧化硅上进行闪光色谱(洗脱液：在硫酸镁上干燥的乙酸乙酯)以后获得溴代褪黑激素。产率=74％通式： C13H35N2O2Br    M=311.17NMR:  1H(CD3COCD3):   1.87(s,3H,CH3乙酰基)，2.86(t,2H,CH2),3.42(q,2H,CH2-N),3.81(s,3H,OCH3),6.77(dd,1H,H-6),7.14(d,1H,H-4),7.23(d,1H,H-7),7.2(宽s,1H,H-N酰胺)，10.51(bz宽,s,1H,H-N indole)2,4-二溴代褪黑激素和2,6-二溴代褪黑激素
采用2-溴代褪黑激素作为原料，根据上述工艺，可以获得2,4-和2,6-二溴代褪黑激素的混合物。1-甲基褪黑激素
在25毫升圆底烧瓶中，将褪黑激素(600毫克)溶解于DMSO(2毫升)中，然后加入氢氧化钾(六粒-300毫克)。在搅拌15分钟以后，加入甲基碘(0.6毫升)，将该混合物搅拌过夜，用水稀释然后用2N盐酸酸化。在萃取(二氯甲烷3次)，用酸性水冲洗、在硫酸镁上干燥和蒸发溶剂之后，可以定量获得1-甲基褪黑激素。通式：   C14H15N2O2    M=246.30g.mol-1NMR:     1H(CD3COCD3): 1.88(s,3H,CH3乙酰基)，2.92(t,2H,CH2),3.45(q,2H,CH2-N),3.6(s,3H,CH3-N),3.78(s,3H,OCH3).6.5(宽s,1H,H-Na酰胺)，6.77(s,1H,H-2),6.86(d,1H,H-6),7.01(s,1H,H-4),7.08(d,1H,H-7).1-甲基-2溴代褪黑激素
采用1-甲基褪黑激素作为原料，采用与2-溴代褪黑激素的制备过程相同的方法。通式：   C14H17N2O2Br  M=325.20g.mool-1NMR:     1H(CD3COCD3): 1.90(s,3H,CH3 acetyl),2.92(t,2H,CH3),3.45(q,2H,CH2-N),3.67(s,3H,CH3-N),3.8(s,3H,OCH3),5.96(宽s,1H,H-N酰胺)，6.85(d,1H,H-6),6.97(s,1H,H-4),7.12(d,1H,H-7).2-乙基褪黑激素
将6-甲氧基哈梅蓝(620毫克)溶解于乙二醇(17毫升)中，然后加入氢氧化钾(1.5克)和肼(0.73毫升)。将该混合物保持回流2小时。然后用水稀释该介质并用乙醚萃取三次。用6N盐酸处理有机相3次。将回收得到的含水相用20％氢氧化钾溶液碱化，然后用乙酸乙酯萃取。蒸发以后，可以回收到2-乙基-5-甲氧基色胺(69％)。
然后在乙酸乙酯酐(1毫升)存在下，将后一种产物(420毫克)在吡啶(1.2毫升)中乙酰化。在除去吡啶(真空抽气)以后，将粗产物吸收在水中并用乙酸乙酯进行萃取。蒸发以后，可以回收到2-乙基褪黑激素(75％)。通式：  C15H20N2O2     M=260.33g.mol-1NMR:    1H(CD3COCD3):  1.24(t,3H,CH3乙基)，1.89(s,3H,CH3酰胺)，2.61(q,2H,CH2乙基)，2.86(t,2H),3.45(q,2H,CH2-N),3.78(s,3H,OCH3),5.8(宽s,1H,H-N酰胺)，6.76(dd,1H,H-6),6.96(d,1H,-4),7.14(d,1H,H-7),8.4(s,1H,H-N-i1吲哚)本发明的化合物实施例1
方法：参见J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1992,P461。
向褪黑激素(1克)在苯(150毫升)在0℃下的溶液中加入全氟代丙酸酐(8毫升)。在0℃下反应15分钟以后，蒸发除去溶剂并从石油醚中重结晶化合物1(2.23克，77％)。通式：   C22H13N2O5F15  M=670.30g.mol-1NMR:     1H(CDCl3):     2.41(1H,m,H-4′α或β),2.86(1H,m,H-4′α或β),3.85(3H,s,OCH3),3.98和4.20(2H,m,H-5′α和β),4.19(1H,s,Hvin.),6.11(1H,s,Hvin.),6.76(1H,d,H-4),6.97(1H,s,H-2),6.99(1H,dd,H-6),8.07(1H,d,H-7)实施例2
方法：参见J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1992,P461。
向褪黑激素(750克)在苯(120毫升)在0℃下的溶液中加入三氟代乙酸酐(8毫升)。在0℃下反应15分钟以后，蒸发除去溶剂并从石油醚中重结晶化合物2。通式：
     C19H13N2O5F9   M=520.30g.mol-1NMR:     1H(CDCl3):     2.28(1H,m,H-4′α或β),2.60(1H,m,H-4′α或β),3.85(3H,s,OCH3),3.98和4.20(2H,m,H-5′α和β),4.19(1H,s,Hvin.),6.13(1H，宽s,Hvin.),6.78(1H,d,H-4),6.98(1H,s,H-2),7.00(1H,dd,H-6),8.13(1H,d,H-7)实施例3
向2-溴代褪黑激素(100毫克)在苯(10毫升)中的经过冷却(0-5℃)的溶液中加入五氟代丙酸酐(PFPA,0.5毫升)。在反应15分钟以后，将反应介质减压蒸发。然后将粗产物进行闪光色谱(洗脱液：30/70EtOAc/石油醚)。化合物3首先洗脱。产率=65％。通式：C16H13N2O3F5  M=376.28g.mol-1熔点：178-80℃NMR:1H(CDCl3):2.43(m,2H,H-4′),3.79(s,3H,OCH3),4.3-4.4(m,2H,H-5′),4.45(s,1H,H-vin),6.11(s,1H,H-vin),6.8-6.9(m,3H,H-4,6,7),9.1(宽s,1H,H-1)
  13C(CDCl3):179.9(C-2),156.7(C-5),156.4(CORI),145.6(C-2′),134.7(C-7a),131.6(C-3a),114.3(C-7),110.9和111(C-4.6),101.3(C vin),57.5(C-3),55.9(OCH3),46.6(C-5′),33.7(C-4′)质谱：                           提取物质量：m/z:376(m+·),229(M-COC2CF5)，   计算值：376.0846187.147(COC2CF5 +),119(C2CF5 +)    实测值：376.0947红外：(cm-1)
       3197(m),1703(s),
       1630(m),1499(m)实施例4
向2-溴代褪黑激素(100毫克)在苯(10毫升)中的经过冷却(0-5℃)的溶液中加入三氟代乙酸酐(TFAA,0.5毫升)。在反应15分钟以后，将反应介质减压蒸发。然后将粗产物进行闪光色谱(洗脱液：30/70EtOAc/石油醚)。化合物4首先洗脱。产率=70％。通式：C15H13N2O3F3    M=326.28g.mol-1熔点：168-70℃
             P14下，空10行NMR:1H(CDCl3):2.40(m,2H,H-4′),3.79(s,3H,OCH3),4.19(t,8.6Hz,1H,H-5′α或β),4.44(m,1H,H-5′α或β),4.45(s,1H,H-vin),6.10(s,1H,H-vin),6.8-6.9(m,3H,H-4,6,7),8.91(宽s,1H,H-1)
     13C(CDCl3):179.2(C-2),156.7(C-5),145.5(C-2′),134.7(C-7a),131.6(C-4a),114.3(C-7),111.1和110.7(C-4,6),100.8(C vin),57.6(C-3),55.9(OCH3),46.9(C-5′),33.7(C-4′)质谱：                          提取物质量：m/z:326(m+·),229(M-COCF3)，    计算值：326.0878187.69(CF3 +)                    实测值：326.0877红外：(cm-1)
      3181(m),1717(b),
      1633(m),1607,1498实施例5
第一种方法
将化合物(220毫克)加入到碳酸钾在含水甲醇(40％,10毫升)中的饱和溶液中。将该介质在室温下搅拌2小时。然后蒸发掉甲醇。将粗产物用二氯甲烷萃取，用水冲洗并在硫酸钠上干燥。在蒸发掉溶剂之后回收得到化合物5。产率=90％。
第二种方法
将2-氧代褪黑激素(2毫摩尔)在甲苯(25毫升)中的溶液回流。然后在热的同时加入硫酸二甲酯(2当量)，将搅拌及温度保持2小时。然后在不搅拌的情况下将介质加热过夜。除去甲苯以后，将粗产物吸收在水中并用乙酸乙酯进行萃取。在蒸发掉溶剂之后回收得到化合物5(产率=40％)。通式：
     C33H14N2O2    M=230.27g.mol-1NMR:     1H(CDCl3):    1.76(s,3H,CH3),2.29(m,H,H-4′α或β),2.66(m,H,H-4′α或β),3.77(s,3H,OCH3),4.15(m,2H,H-5′),6.64(d,1.3Hz,1H,H-4),6.77(dd,8.6和1.3Hz,1H,H6),6.87(d,8.6Hz,1H,H-7),8.87(宽s,1H,H-1)
   13C(CDCl3):    178.5(N-C=P),170.7(C=N),156.5(C-5),134.3和132.4(C-3a和C-7a),113.6,10.4和110.4(C-4,6,7),67.7(C-3),60.5(C-5′),55.9(OCH3),36.1(C-4′),15.7(CH3)质谱：m/z:230(M+·),189.174实施例6
向化合物5(170毫克，0.74毫摩尔)在吡啶(1毫升)中的溶液中加入乙酸酐(1.1当量，0.12毫升)。在真空下除去部分吡啶。将粗产物吸收在水中并用二氯甲烷萃取。在二氧化硅上进行闪光色谱(50/50EtOAc/石油醚)以后，获得化合物6(70％)。通式：
     C15H16N2O3    M=272.30g.mol-1NMR:1H(CDCl3):2.20(s,3H,CH3酰胺)，2.31(t,2H,H-4′),3.75(s,3H,OCH3),3.96(s,1H,H-vin),4.0(m,1H,H-5′α或β),4.14(m,1H,H-5′α或β),5.81(宽s,1H,H-vin),6.8-6.9(m,3H,H-4,6,7),9.36(宽s,1H,H-1)
    13C(CDCl3):179.4(C-2),170(N-CO-Mc),156.9(C-5),148(C-2′),136.5(C-7a),133.7(C-3a),114.3(C-7),111.8和110.9(C-4,6),94.7(C vin),59.3(C-3),56.1(OCH3),48.5(C-5′),33.4(C-4′),24.8(CH3酰胺).质谱：                   提取物质量：m/z:272(m+·),203.168   计算值：272.1160
                     实测值：272.1158实施例7
向化合物5(1毫摩尔)在吡啶(1毫升)中的溶液中加入丙酸酐(1.1当量)。在真空下除去部分吡啶。将粗产物吸收在水中并用二氯甲烷萃取。在二氧化硅上进行闪光色谱(50/50EtOAc/石油醚)以后，获得化合物7。通式：
     C16H18N2O3    M=300.30g.mol-1NMR:    1H(CDCl3):     1.21(t,3H,CH3乙基)，2.31(t,2H,H-4′),2.5(q,2H,OCH2),3.76(s,3H,OCH3),3.93(m,1H,H-5′α或β),4.14(s,1H,H-vin),4.3(m,1H,H-5′α或β),5.91(宽s,1H,H-vin),6.94-7.0(m,3H ,H-4,6,7),8.82(宽s,1,H-1)
    13C(CDCl3):     179(C-2),173(N-CO-Mc),156.4(C-5),145.8(C-2′),134.6(C-7a),132.4(C-3a),113.7(C-7),111.0和3110.0(C-4.6),96(C vin),58.5(C-3),56.0(OCH3),47.0(C-5′),33(C-4′),29.7(CH2酰胺)，8.75(CH3酰胺).质谱：                   提取物质量：m/z:286(m+·),230.189    计算值：286.1317
                     实测值：286.1317实施例8
向化合物5(1毫摩尔)在吡啶(1毫升)中的溶液中加入丁酸酐(1.1当量)。在真空下除去部分吡啶。将粗产物吸收在水中并用二氯甲烷萃取。在二氧化硅上进行闪光色谱(50/50EtOAc/石油醚)以后，获得化合物8。通式：
    C17H20N2O3   M=300.30g.mol-1NMR:   1H(CDCl3):   1.03(t,3H,CH3酰胺)，1.77(m,2H,CH2Me),2.22(t,2H,H-4′),2.47(t,2H,CH2N酰胺)，3.77(s,3H,OCH3),3.9(m,1H,H-5′α或β),4.15(s,1H,H-vin),4.3(m,1H,H-5′α或β),5.95(宽s,1H,H-vin),6.7-7(m,3H,H-4,6,7),8.4(宽s,1H,H-1)质谱：                   提取物质量：m/z:300(m+·),230.189    计算值：300.1474
                     实测值：300.1470实施例9和10
向2,6-和2,4-二溴代褪黑激素(100毫克)在苯(10毫升)中的经过冷却(0-5℃)的溶液中加入五氟代丙酸酐(PFPA,0.5毫升)。在反应15分钟以后，将反应介质减压蒸发。进行闪光色谱(洗脱液：20/80EtOAc/石油醚)可以回收化合物10(35％)，而后回收到化合物9(48％)(洗脱液：40/60 EtOAc/石油醚)。化合物9通式：
     C16H12N2O3F5Br    M=455.18g.mol-1NMR:     1H(CDCl3):        2.27(m,1H,H-4′α或β),3.01(m,1H,H-4＇α或β),3.88(s,3H,OCH3),4.43(m,2H,H-5′),4.47(s,1H,H-vin),6.11(s,1H,H-vin),6.8-6.9(m,2H,H-6,7),9.35(宽s,1H,H-1)
    13C(CDCl3):   179.4(C-2),153(C-5),142(C-2′),136.2(C-7a),124.9(C-3a),112.7,109.5a和110(C-4,6,7),100.8(C vin),59.1(C-3),56.9(OCH3),46.9(C-5′),28.9(C4′)质谱：                 提取物质量：m/z:456,454,267,265    计算值：453.9951
                   实测值：453.9940化合物10通式：
     C16H12N2O3F5Br    M=455.18g·mol-1NMR:     1H(CDCl3):        2.40(m,2H,H-4′),3.86(s,3H,OCH3),4.28和4.5(m,2H,H-5′),4.43(s,1H,Hvin),6.13(s,1H,H-vin),6.77(s,1H,H-4),7.19(s,1H,H-7),8.6(宽s,1H,H-1)
     13C(CDCl3):179(C-2),153(C-5),145(C-2′),135.4(C-7a),130.2(C-3a),115.5,112.7和109.2(C-4,6,7),101.6(C vin),57.4(C-3),57.1(OCH3),46.5(C-5′),33.7(C-4′)质谱：                 提取物质量：m/z:456,454,267,265    计算值：453.9951
                   实测值：453.9948实施例11
重复实施例5然后是实施例6的工艺，用化合物9作为原料，可以以相似的产率获得化合物11。通式：
       C15H15N2O3Br    M=351.20g.mol-1NMR:       1H(CDCl3):        2.29(m,2H,H-4′),2.30(s,3H,CH3CO)3.86(s,3H,OCH3),4.10(m,2H,H-5′),4.16(s,1H,H-vin),5.94(s,1H,H-vin),6.84(m,2H,H-6,7),9.47(宽s,1H,H-1)质谱：             提取物质量：m/z:352,350,310    计算值：350.0266
308,267,289    实测值：350.0264实施例12
重复实施例5(第一种方法)然后是实施例6的工艺，用化合物10作为原料，可以以相似的产率获得化合物12。通式：
    C15H15N2O3Br   M=351.20g.mol-1NMR:    1H(CDCl3):         2.23(m,2H,H-4′),2.30(s,3H,CH3CO)3.82(s,3H,OCH3),3.94(m,2H,H-5′),4.09(s,1H,H-vin),5.75(s,1H,H-vin),6.93(m,1H,H-4),7.06(m,1H,H-7),10.31(宽s,1H,H-1)实施例13
重复实施例3的工艺，用1-甲基-2-溴代褪黑激素作为原料，可以以相似的产率获得化合物13。通式：
     C17N2O3F5    M=390.30g.mol-1NMR:     1H(CDCl3):2.36(m,2H,H-4′),3.21(s,3H,N-CH3),3.80(s,3H,OCH3),4.36(s,1H,H-vin),4.3-4.5(m,2H,H-5′),6.01(s,1H,H-vin),6.80-6.90(m,3H,H-4,6,7)质谱：m/z:390(M+·),243(M-COC2CF5)实施例14
重复实施例5(第一种方法)的工艺，用化合物13作为原料，可以以相似的产率获得化合物14。通式：
    C14H16N2O2     M=244.29g.mol-1NMR:    1H(CDCl3):1.67(s,3H,CH3),2.26(m,H,H-4′α或β),2.60(m,H,H-4′α或β),3.25(s,3H,NCH3),3.78(s,3H,OCH3),4.13(m,2H,H-5′),6.69(m,1H,H-4),6.83(m,2H,H-6,7),10.31(宽s,1H,H-1)实施例15
重复实施例6的工艺，用化合物14作为原料，可以以相似的产率获得化合物15。通式：
    C16H13N2O3    M=286.33g.mol-1NMR:    1H(CDCl3):2.27(s,3H,CH3CO),2.3(m,2H,H-4′),3.17(s,3H,NCH3),3.78(s,3H,OCH3),4 and 4.14(m,2H,H-5′),4.07(s,1H,H-vin),5.86(s,1H,H-vin),6.6-6.9(m,3H,H-4,6,7).
     13C(CDCl3):     176(C-2),170N-CO-Me),156(C-5),145(C-2′),140(C-7a),137(C-3a),113(C-7),111和109(C-4,6),96(C vin),58(C-3),55(OCH3),47(C-5′),32(C-4′),26(N-CH3),24.8(CH3酰胺).质谱：m/z:286(M+·),244,203,188实施例16
在0℃下，向溶解在二氯甲烷(20毫升)中的化合物4(342毫克，1.05毫摩尔)米尔文试剂(1.2当量，1.2毫升BF4Et3O在二氯甲烷中的1M溶液)。将该反应混合物在氮气气氛下搅拌48小时。水解以后，将粗产物用二氯甲烷萃取，向粗产物进行闪光色谱(20/80 EtOAc/石油醚)。化合物16首先洗脱，产率=40％。然后回收35％的原料。通式：
     C17H17N2O3F3   M=354.32g.mol-1NMR:     1H(CDCl3):1.38(t,3H,CH3乙基)，2.35(t,2H,H-4′),3.80(s,3H,OCH3),422(q,2H,OCH2),4.40(s,1H,H-vin),4.40(t,2H,H-5′),5.97(s,1H,H-vin),6.74(d,1H,H-4),6.84(dd,1H,H-6),7.26(m,1H,H-7),
  13C(CDCl3):179.5(C-2),157.3(C-5),146.7(C-2′),144.4(C-7a),138.8(C-3a),118.9(C-7),113.6和109.4(C-4,6),99.9(C-vin),65.6(OCH2),60.5(C-3),55.7(OCH3),46.8(C-5′),32.3(C-4′),14.1(CH3乙基).质谱：m/z:354,326.283.187实施例17
重复实施例5(第一种方法)的工艺，用化合物16作为原料，可以以相似的产率获得化合物17。通式：
     C15H18N2O2     M=258.32g.mol-1NMR:     1H(CDCl3):1.39(t,3H,CH3乙基)，1.62(s,3H,CH3),2.27(m,H,H-4′α或β),2.55(m,H,H-4′α或β),3.77(s,3H,OCH3),4.13(t,2H,H-5′),4.44(q,2H,OCH2),6.66(d,1H,H-4),6.81(dd,1H,H-6),7.26(d8.6Hz,1H,H-7)质谱：m/z:258,217,189,174实施例18
重复实施例6的工艺，用化合物17作为原料，可以以相似的产率获得化合物18。通式：
      C17H20N2O3     M=300.35g·mol-1NMR:      1H(CDCl3):1.38(t,3H,CH3乙基)，2.27(s,3H,CH3CO),2.3和2.5(m,2H,H-4′),3.78(s,3H,OCH3),4-4,14(m,2H,H-5′),4.13(s,1H,H-vin),4.44(q,2H,OCH2),5.8(s,1H,H-vin),6.74(d,1H,H4),6.81质谱：m/z:300,258,243,230实施例19重复实施例3的工艺，用2-乙基褪黑激素作为原料，可以以相似的产率获得化合物19。通式：
     C16H17N2O2F5   M=388.33g.mol-1NMR:     1H(CDCl3):1.37(t,3H,CH3乙基)，2.6(q,2H,CH2乙基)，2.87(m,2H,H-4′),3.82(s,3H,OCH3),4.29(s,1H,H-vin),4.51(m,2H,H-5′),5.93(s,1H,H-vin),6.98(dd,1H,H-6),7.15(d,1H,H4),7.59(d,1H,H-7).质谱：m/z:388,212，实施例20
重复实施例5(第一种方法)的工艺，用化合物19作为原料，可以以相似的产率获得化合物20。通式:
     C15H16N2O      M=242.32g·mol-1NMR:     1H(CDCl3):1.34(t,3H,CH3乙基)，1.49(s,3H,CH3),2.37(m,2H,CH2乙基)，2.5-2.6(m,2H,H-4′),3.80(s,3H,OCH3),4.21(m,2H,H-5′),6.75(d,1H,H-4),6.87(dd,1H,H-6),7.50(d,1H,H-7).实施例21
重复实施例6的工艺，用化合物20作为原料，可以以相似的产率获得化合物21。通式：
 C17H20N2O2     M=284.35g.mol-1NMR: 1H(CDCl3):1.34(t,3H,CH3乙基)，2.30(s,3H,CH3CO),2.2-2.3(m,2H,H-4′),2.53(m,2H,CH2乙基)，3.79(s,3H,OCH3),4.05(m,2H,H-5′),4.07(s,1H,H-vin),5.75(s,1H,H-vin),6.79(d,1H,H-4),6.84(dd,1H,H-6),7.48(d,1H,H-7).
 13C(CDCl3):   184(C-2),170(CO),159(C-5),154.8(C-2′),148和144.7(C-3a和C-7a),120.5,112.8:和108.9(C4,6,7),95.1(Cvin),67.5(C-3),55.8(CH3O),47.8(C-5′),30.5(C-4′),24.7(CH3酰胺)，22.8(CH2乙基)，10.6(CH3乙基).质谱：m/z:284,242,227,213实施例22
向2-溴代-Nβ-乙酰基色胺在苯中的经过冷却(0-5℃)的溶液中加入五氟代丙酸酐(PFPA)。在反应15分钟以后，将反应介质减压蒸发。将粗产物进行闪光色谱(洗脱液：20/80 EtOAc/石油醚)化合物22首先洗脱。通式：C15H11N2O2F5    M=346.26g.mol-1熔点：178-80℃NMR:    1H(CDCl3):2.43(m,2H,H-4′),4.27 and 4.51(m,2H,H-5′),4.43(s,1H,H-vin),6.10(s,1H,H-vin),6.99-7.31(m,4H,H-4,5,6,7),8.89(broads,1H,H-1)
13(CDCl3):179(C-2),156(CORf),145(C-2′),141.5(C-5),130或129.5(C-7a和C-3a),124.5,123.6和110.6(C-4,6,7),101.4(C vin),57.5(C-3),46.5(C-5′),33.6(C-4′)质谱：                       提取物质量：m/z:346(M+·),227,199,157    计算值：346.0740
                         实测值：346.0736实施例23
重复实施例5(第一种方法或第二种方法)的工艺，用化合物22作为原料，可以以相似的产率获得化合物23。通式：
     C13H12N2O      M=200.24g.mol-1NMR:     1H(CDCl3):1.78(s,3H,CH3),2.33(m,H,H-4′a或b),2.66(m,H,H-4′a或b),4.19(m,2H,H-5′),7.02-7.28(m,4H,H4,5,6,7),9.81(br宽ds,1H,H-1)
13C(CDCl3):179(N-C=O),171(C=N),141,131,128,123,110,85.5,67.7(C-3),60.5(C-5′),36.1(C-4′),15.7(CH3)实施例24
将乙酸酐(1.1当量)加入到化合物23在吡啶中的溶液中。在真空下除去部分吡啶。然后将粗产物吸收在水中并用二氯甲烷萃取，在二氧化硅上进行闪光色谱以后(40/60 EtOAc/石油醚)，获得化合物24。通式：
      C14H14N2O2     M=242.28g.mol-1NMR:     1H(CDCl3):2.30(s,3H,CH3CO),2.31(m,2H,H-4′),3.92和4.20(m,2H,H-5′α和β),4.14(s,1H,H vin.),5.92(宽s,1H,H vim),6.98-7.26(m,4H,H-4,5,6,7),93.24(宽s,1H,NH).质谱：                         提取物质量：m/z:272(M+·),203,168,199,157  计算值：242.1055
                           实测值：242.1057实施例25
重复实施例3的工艺，用2-乙基-Nβ-乙酰基色胺作为原料，可以以相似的产率获得化合物25。通式：
     C17H15N2OF5    M=358.31g.mol-1NMR:     1H(CDCl3):1.41(t,3H,CH3乙基)，2.59(q,2H,CH2e乙基)，2.94(m,2H,H-4′),4.28(s,1H,H-vin),4.55(t,2H,H-5′),5.93(s,1H,H-vin),7.5-7.7(m,4H,H-4,5,6,7).质谱：m/z:358(M+·),329,211,182。实施例26
重复实施例5(第一种方法)的工艺，用化合物25作为原料，可以以相似的产率获得化合物26。通式：
      C14H16N2        M=212.29g.mol-1NMR:     1H(CDCl3):1.36(t,3H,CH3 ethyl),1.46(s,3H,CH3),2.41(q,2H,CH2 ethyl),2.63(m,2H,H-4′),4.19(m,2H,H-5′),7.2-7.5(m,4H,H4,5,6,7).
实施例27
重复实施例24的工艺，用化合物26作为原料，可以以相似的产率获得化合物27。通式：  C16H18N2O      M=254.33g.mol-1NMR:    1H(CDCl3):1.37(t,3H,CH3乙基)，2.25(q,2H,CH2乙基)，2.30(s,3H,CH3CO),2.5(m,2H,H-4′),3.97(s,1H,H vin.),4.05(t,2H,H-5′),5.75(宽s,1H,H vin.),7.21-7.57(m,4H,H-4,5,6,7).
13C(CDCl3):186.7(C-2),169.7(C=O),154(C-7a),144(C-2′),143(C-3a),128.9,126,121.7和120.3(C-4,5,6,7),95(C vin.),67.4(C-3),47.8(C-5′),30.4(C-4′),24.7(CH3酰胺)，22.7(CH2乙基)，10.6(CH3乙基)质谱：m/z:254(M+·),212,183实施例28
将化合物27(30毫克)溶解于甲醇(5毫升)中，然后加入硼氢化钠(35毫克)，将该介质搅拌1小时。在蒸发掉甲醇以后将该混合物吸收在二氯甲烷中并用水冲洗。然后将粗产物在二氧化硅板上分离(洗脱液：50/50乙酸乙酯/石油醚)。通式：
     C16H20N2O      M=256.33g·mol-1NMR:     1H(CDCl3):0.96(t,3H,CH3 ethyl),1.39(m,2H,CH2 ethyl),2.20(s,3H,CH3CO),2.32(m,2H,H-4′),3.42(m,1H,H-2),3.72(t,2H,H5′),4.29(s,1H,H vin.),4.72(宽s,1H,NH),6.06(宽s,1H,H vin.),6.78-7.02(m,4H,H-4,5,6,7).质谱：m/z:256(M+·),185,130。生理活性
在10-18天大的鸡(种系标记JA657)上，将在上面制得的本发明的衍生物的催眠和镇静作用(其试验结果在下表4中表示)与三种对照产物，安定、戊巴比妥钠和褪黑激素作对比。这些动物接受一种交替照明的过程，该过程包括12小时培养(20点钟-8点钟)和12小时照明(8点钟-20点钟)。饲养鸡的第一周的室温为25℃，从第二周开始为22℃。在白天，通过放置在生态饲养场地板上方30厘米处的20W×60厘米霓红灯来照明。在该试验过程中，鸡的活体重量为85-120克。试验在10小时-14小时之间进行。将这些鸡分成三个小组，分别放入相同的30厘米×50厘米×30厘米的生态饲养场中。将试验产物作为水-乙醇溶液(50/50 V/V乙醇/蒸馏水混合物)、以每100克活体体重0.2毫升乙醇溶液的比例从肌肉内(IM)给药到胸肌主肌中。试验产物(本发明的新型化合物和对照物)所给药的剂量是等摩尔的(1微摩尔/100克活体体重，或2微克/100克，对于少量化合物来说)。安慰剂对应于0.2毫升乙醇/蒸馏水混合物。由于采用乙醇作为溶剂，因此，事先将其作用与生理盐水(浓度为0.9p.100的氯化钠溶液)或蒸馏水的作对比。
该试验产物的水-乙醇溶液在使用时通过持续稀释存在的溶液而制得，所说的存放溶液是由10微摩尔精确称量的产物而制得的，其中加入了1毫升纯乙醇并且通过超声波将其搅拌，然后用1毫升蒸馏水将其变成2毫升，用作注射制剂。表1表示了在IM施用1微摩尔试验产物(溶解于0.2毫升乙醇/蒸馏水混合物中)/100克活体重量之后而获得的结果。对于每一只鸡，根据其实际的活体体重，调整注射量，达到0.2毫升/100克活体体重。对于少量化合物来说所施加的剂量为2微摩尔/100克活体体重。
所观察的参数有运动活性和鸡在2小时内的意识状态，这段时间相当于这种年龄的鸡的六个理论上醒-睡循环。通过摄像机将它们记录90分钟，前30分钟是用于适应这种设备的时间。
清醒的5个阶段确定如下：-阶段1：活动清醒；-阶段2：动物躺下，头保持张力，眼睛睁开；-阶段3：轻睡，动物发困：眼睛闭上，有时睁开，静止姿态没有刺激不变化；-阶段4：躺着深睡：颈部放松，头向翼下或向后；-阶段5：站着睡觉：眼睛闭上，不动，头下垂(紧张性的)。
这5个阶段大致对应于在这种动物的电子脑照相痕迹检查中所确定的清醒和睡眠阶段。其对应如下：·躺下深睡：阶段4=“慢波睡眠”(SWS)·站立睡眠=“睡眠状阶段Ⅰ”(SLSI)发困状态3对应于睡眠的矛盾状态，例如头在移动。由经过训练的观测人员观测这些鸡，在动物醒来之后继续视频监测至少1小时。
用两种刺激物来证实在规定间隔内的鸡的行为的观测结果：-通过将塑料物品敲打生态饲养场的玻璃而引起噪声，该噪声可以与鸡嘴在玻璃声的敲打声相当，该噪声对应于中等刺激。在每一个观测阶段(即每5分钟)进行一次；-以及送上装有常规食物的金属喂料器，将其放在生态饲养场内2分钟。这是一个可以引起视觉、听觉和嗅觉的强烈刺激。每15分钟进行1次，也就是说，在每次试验中至少进行6次。
通过有意识的细心的寻找并消耗食物及饮料的行为的出现来确定清醒状态。
通过轻度睡眠(阶段3)、深度睡眠(阶段4)和站立睡眠(阶段5)持续的总时间来确定睡眠时间(ST)。醒来之后的镇定时间对应于阶段2。
入睡时间(FAT)等于(近似到分钟)从活动清醒状态(阶段1)到非清醒状态(阶段3、4和5)所需的时间。
在下表4中给出了试验产物对10-18天大的鸡的昼夜活性的催眠和镇静作用，这些鸡接受一个从出生到第6天的永久照明的过程，然后接受一个交替的12小时照明(8点钟-20点钟)和12小时黑暗(20点钟-8点钟)的过程。
白天在10小时-14小时之间进行试验。对于每一种试验产物，以3只动物为一批进行几项系列测定，所给出的每一个值是1或3批3只动物的平均值。
测定下列数值：-FAT：从活动清醒状态到非清醒状态所需的入睡时间；-ST：睡眠时间，等于从入睡点到醒来时的睡眠持续时间；-镇静时间：醒来后对应于上述阶段2的非活动时间。
                                    表4
  化合物    剂量μM/100g      FAT(分钟)     ST(分钟)  镇静时间(分钟)
    1     1      1-6          48.3 to 100*
    2     1      2-8            90-100*
    3     1       8     7     38
    4     1       3     20     7
    6     1      2-5     10-35     3-25
6 2 5-9 55-62 2-5
    7     2       4     55-85     NA
    8     2      10     50-65     NA
   9和10     2     5-10     10-20    15-30
  11和12     2     8-10     20-30    5-10
    13     2     5-10     15-30    15-30
    15     2     3-6     60-65     NA
    16     2      4       30     35
    18     2     3-8     55-75     NA
    19     2      5       25     30
    21     2     2-5     45-70     2-8
安慰剂 1 NA NA NA
N-乙酰基-5-甲氧基色胺     1    NA-17              NA-25*
戊巴比妥钠     1     13      36.3     NA
    安定     1     2-7     30-57     2-65
其它的产物来说，其结果与在照明阶段的给药时间无关(10小时-14小时)。
通过持续地使鸡接受交替的和永久的照明过程，我们已经从实验上证实褪黑激素没有其结构本身所固有的直接催眠活性。其催眠活性取决于在施用褪黑激素时在鸡的松果腺中的酶N-乙酰基转移酶(NAT)的活性。酶NAT是一种乙酰化酶。当在鸡的松果腺中存在酶NAT时，IM施用褪黑激素诱导了高强度的催眠作用(对于1微摩尔褪黑激素/100克活体体重的剂量来说，睡眠时间为250-300分钟)。因此褪黑激素是具有直接的催眠活性的乙酰化的代谢产物的前体，其中化合物6较明显。
因此，上面所说的本发明的衍生物是褪黑激素的乙酰化衍生物或具有类似化学结构的衍生物。与褪黑激素相反，上述本发明的所有衍生物具有直接的催眠或镇静活性，它们与给药时间无关(通过鸡中的IM途径)。
对本发明的衍生物来说，所获得的结果表现了超出对照产物(戍巴比妥钠，褪黑激素)并且等同于安定的催眠作用。
因此，本发明的衍生物特别适用于治疗于褪黑激素活性失调有关的疾病。
本发明涉及如上所说的通式Ⅰ的衍生物，它们可用于治疗，特别是用于治疗抑郁症和精神病，特别是紧张、焦虑、抑郁、失眠、精神分裂症、精神病和癫痫，还可以用来治疗与旅行有关的睡眠疾病(“迈出迟滞”)，中枢神经系统的神经变性疾病，如帕金森病或阿尔默病，用于治疗癌症或者作为避孕药的替代物或作为止痛药的替代物。
本发明的褪黑激素类似物还可以用于治疗前列腺良性增生、皮癌、皮肤病，如牛皮癣、痤疮、真菌病和表光眼，以及用于治疗免疫抗性。
它们还可以用于防治绝经症状、经前综合症、老化的影响和婴儿摇床死亡。
它们还可以用于兽医并用中，用于控制反刍动物的出生。
因此本发明还涉及药物组合物，这些组合物适用于施用通式Ⅰ的衍生物，特别是通过口服、肠胃外或直肠途径，以糯米纸囊、片剂、明胶胶囊、口喝溶液、注射溶液的形式，包括延缓形式和受控释放敷料，用于皮肤施用该活性物质，鼻腔喷雾或局部配方(奶液、乳液等等)，它们包括根据本发明的通式Ⅱ的衍生物和至少一种药物可接受的赋形剂。
根据本发明的药物组合物可以制成在单个“输送单位”中输送活性物质的剂量。
用于口服给药时，有效的单位剂量为0.1微克-500毫克之间。
用于静脉内给药时，有效的单位剂量为0.1微克-100毫克之间。
本发明的褪黑激素类似物还可以用于化妆品中特别是用来防止皮肤老化，也可以防止头发受损。
因此，本发明还涉及包含本发明的通式Ⅰ的衍生物的化妆品组合物。
本发明的化妆品组合物可以配制成适用于局部使用的形式，特别是软膏、奶液、乳液、油膏、洗液等等的形式。

Claims (13)

1．具有通式Ⅰ的螺旋[吲哚吡咯烷]衍生物，其外消旋混合物，其纯对映体或其以任意比例的混合物，以及其治疗可接受的盐
Figure C9519296100021
其中
-X=Y-代表选自下列基团中的一种二价基团
        -NR5-CR6R7-                 (Ⅰa)
  或
Figure C9519296100022
或
        -N=CR14-                     (Ⅰc)
Z代表通式为-(CH2)n-的亚烷基，其中n=1或2，优选地为1，
R1、R2、R3和R4各种独立地代表氢原子、羟基或低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、卤素或硝基，
R5代表氢原子或低级烷基、芳基、低级芳烷基、低基烷氧基、(低级)烷基羰基或全卤代(低级)烷基羰基，
R6和R7各自独立地代表氢原子、低级烷基、芳基、低级芳烷基、低基烷氧基、(低级)烷基羰基、全卤代(低级)烷基羰基、(低级)烷基羰基氧基、全卤代(低级)烷基羰基氧基或卤素，
R8和R9各自独立地代表氢原子或低级烷基，芳基或低级芳烷基，
R10代表氢原子或低级烷基，芳基或低级芳烷基，各自任选地可以被一个或多个卤素取代，全卤代(低级)烷基，氨基，(低级)烷基氨基或(低级)二烷基氨基，或低级烷氧基，
R11代表氧原子，硫原子或N-R15基团，
R12代表氢原子或低级烷基，
R13代表氧原子，硫原子，N-R16基团，或取代的或未取代的亚甲基，
R14代表氢原子或低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，芳基或低级芳烷基，
R15和R16各自独立地代表氢原子或低级烷基，对于R1-R2,R2-R3和R3-R4可以形成另一种环的一部分，这些环可以是也可以不是芳香族的并且可以含有或不含有一种杂原子，对于R9和R10可以一起形成一种亚烷基基团，优选地为亚甲基基团，任选地它可以是取代的，除了其中-X=Y-代表二价基因Ic、Z代表亚甲基、R1、R3、R4、R12和R14代表氢原子、R2代表氢原子、低级烷氧基或全氟苯基甲氧基、R8和R9代表氢原子或低级烷基、R10代表低级全卤代烷基和R11代表氧原子的通式Ⅰ的衍生物以外，除了其中-X=Y-代表二价基因Ia、Z代表亚甲基、R1、R3、R4、R8、R9和R12代表氢原子、R2代表氢原子或甲氧基、R5代表全卤代(低级)烷基羰基、R6或R7中的一个氢原子而另一个代表全氟(低级)烷基羰氧基、R10代表低级全卤代烷基和R11代表氧原子的通式Ⅰ的衍生物以外。
2．根据权利要求1的衍生物，其特征在于R11代表一个氧原子并且R8和R9代表一个氢原子。
3．根据权利要求1或2的衍生物，其特征在于至少取代基R2和R3中的一种不是氢原子，并且优选地代表羟基或低级烷氧基，特别是甲氧基。
4．根据权利要求1的衍生物，其特征在于R1和R4代表氢原子。
5．根据权利要求1的衍生物，其特征在于R12代表氢原子，并且R10较好地为一种低级烷基，优选地为甲基或乙基，或全氟甲基、全氟乙基或全氟丙基，优选地为全氟乙基。
6．根据权利要求1的衍生物，选自下列化合物：5-甲氧基-1,1’-N,N’-二(全氟乙基羰基)-2-全氟乙基羰基氧基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3,3’-吡咯烷]5-甲氧基-1,1’-N,N’-二(全氟甲基羰基)-2-全氟甲基羰基氧基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3,3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基-1’-N’-全氟乙基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3,3’-吡咯烷]2-乙基-1-N’-甲基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3,3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基-1’-N’-全氟甲基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3,3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基-1’-N’-甲基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3’3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基-1’-N’-乙基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3,3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基-1’-N’-丙基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3,3’-吡咯烷]2-氧-4-溴-5-甲氧基-1’-N’-全氟乙基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3,3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基-6-溴-1’-N’-全氟乙基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3,3’-吡咯烷]2-氧-4-溴-5-甲氧基-1’-N’-甲基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3,3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基--6-溴-1’-N’-甲基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3,3’-吡咯烷]1-N-甲基-2-氧-5-甲氧基-1’-N’-全氟乙基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3,3’-吡咯烷]1-N-甲基-2-氧-5-甲氧基-1’-N’-甲基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3,3’-吡咯烷]2-氧-1’-N’-全氟乙基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3,3’-吡咯烷]2-氧-1’-N’-甲基羰基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3,3’-吡咯烷]2-乙氧基-5-甲氧基-1’-N’-全氟甲基羰基-2’-亚甲基螺旋[3H-吲哚-3,3’-吡咯烷]2-乙氧基-5-甲氧基-1’-N’-甲基羰基-2’-亚甲基螺旋[3H-吲哚-3,3’-吡咯烷]2-乙基-5-甲氧基-1’-N’-全氟乙基羰基-2’-亚甲基螺旋[3H-吲哚-3,3’-吡咯烷]2-乙基-5-甲氧基-1’-N’-甲基羰基-2’-亚甲基螺旋[3H-吲哚-3,3’-吡咯烷]2-乙基-1’-N’-全氟乙基羰基-2’-亚甲基螺旋[3H-吲哚-3,3’-吡咯烷]2-乙基-1’-N’-甲基羰基-2’-亚甲基螺旋[3H-吲哚-3,3’-吡咯烷]
7．一种用于制备其中-X=Y-代表通式Ⅰb的二价基团并且R11代表氧原子的通式Ⅰ的衍生物的方法，其特征在于它进行下列步骤：·将通式Ⅱa的衍生物与过量的通式Ⅲ的酐起反应式中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12和Z如权利要求1所定义并且R17代表溴原子，
                  R20-CO-O-CO-R20      Ⅲ式中R20代表全卤代(低级烷基残基)，
由此可以获得通式Ⅰ’b的衍生物式中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12和Z如上所定义R10代表全卤代(低级)烷基基团，
随后，如果合适，将在上面得到的通式Ⅰ’b的衍生物与一种碱，优选地为碳酸钾，在一种合适的溶剂，如甲醇或甲醇/水混合物中进行反应，由此可以获得通式Ⅳa的中间体
Figure C9519296100053
式中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12和Z如上所定义，随后将其中R10不是全卤代(低级)烷基基团的基团R10-CO-与游离胺根据常规的用于制备酰胺的技术，特别是任选地用一种偶合剂，如用于肽合成中的那些偶合剂进行酸活化的技术进行缩合反应，或者与通式R10-CO-O-CO-R10的相应的酐起反应。
8．一种用于制备其中-X=Y-代表通式Ⅰc的二价基团并且R11代表氧原子的通式Ⅰ的衍生物的方法，其特征在于进行下列步骤：
·将通式Ⅱb的衍生物与过量的如权利要求7所说的通式Ⅲ的酐起反应，式中R1、R2、R3、R4、R8、R9、R12和Z如上所定义并且R14不是氢原子，
由此可以获得通式Ⅰ’c的衍生物
Figure C9519296100062
其中R1、R2、R3、R4、R8、R9、R12、R14和Z如上所定义并且R10代表全卤代(低级)烷基基团，
·而后，如果合适，将在上面所获得的通式Ⅰ’c的衍生物与一种碱，优选地为碳酸钾，在一种合适的溶剂，如甲醇或甲醇/水混合物中进行反应，由此可以获得通式Ⅳb的中间体式中R1、R2、R3、R4、R8、R9、R12、R14和Z如上所定义，随后将其中R10不是全卤代(低级)烷基基团的基团R10-CO-与游离胺根据常规的用于制备酰胺的技术，特别是任选地用一种偶合剂，如用于肽合成中的那些偶合剂进行酸活化的技术进行缩合反应，或者与通式R10-CO-O-CO-R10的相应的酐起反应。
9．通式Ⅳa或Ⅳb的衍生物，用于制备根据权利要求1-5的通式Ⅰ的衍生物，或其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12和Z如权利要求1-5中一个所定义并且R14代表低级烷基或低级烷氧基。
10．权利要求9的衍生物，选自下列化合物：2-氧-5-甲氧基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3,3’-吡咯烷]2-氧-4-溴-5-甲氧基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3,3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基-6-溴-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3,3’-吡咯烷]1-甲基-2-氧-5-甲氧基-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3,3’-吡咯烷]2-乙氧基-5-甲氧基-2’-亚甲基螺旋[3H-吲哚-3,3’-吡咯烷]2-乙基-5-甲氧基-2’-亚甲基螺旋[3H-吲哚-3,3’-吡咯烷]2-氧-2’-亚甲基螺旋[吲哚-3,3’-吡咯烷]2-乙基-2’-亚甲基螺旋[3H-吲哚-3,3’-吡咯烷]。
11．具有通式Ⅰ的螺旋[吲哚吡咯烷]衍生物，其外消旋混合物，其纯对映体或其以任意比例的混合物，其治疗可接受的盐以及如权利要求2-6中所定义的衍生物
Figure C9519296100081
其中
-X=Y-代表选自下列基团中的一种二价基团
        -NR5-CR6R7-            (Ⅰa)
或
Figure C9519296100082
或
        -N=CR14-               (Ⅰc)
Z代表通式为-(CH2)n-的亚烷基，其中n=1或2，优选地为1,
R1、R2、R3和R4各种独立地代表氢原子、羟基或低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、卤素或硝基，
R5代表氢原子或低级烷基、芳基、低级芳烷基、低基烷氧基、(低级)烷基羰基或全卤代(低级)烷基羰基，
R6和R7各自独立地代表氢原子、低级烷基、芳基、低级芳烷基、低基烷氧基、(低级)烷基羰基、全卤代(低级)烷基羰基、(低级)烷基羰基氧基、全卤代(低级)烷基羰基氧基或卤素，
R8和R9各自独立地代表氢原子或低级烷基，芳基或低级芳烷基，
R10代表氢原子或低级烷基，芳基或低级芳烷基，各自任选地可以被一个或多个卤素取代，全卤代(低级)烷基，氨基，(低级)烷基氨基或(低级)二烷基氨基，或低级烷氧基，
R11代表氧原子，硫原子或N-R15基团，
R12代表氢原子或低级烷基，
R13代表氧原子，硫原子，N-R16基团，或取代的或未取代的亚甲基，
R14代表氢原子或低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，芳基或低级芳烷基，
R15和R16各自独立地代表氢原子或低级烷基，对于R1-R2,R2-R3和R3-R4可以形成另一种环的一部分，这些环可以是也可以不是芳香族的并且可以含有或不含有一种杂原子，对于R9和R10可以一起形成一种亚烷基基团，优选地为亚甲基基团，任选地它可以是取代的，在制药中的应用。
12．药物组合物，其特征在于它由根据权利要求1-6和11中一个的衍生物和至少一种药物可接受的赋形剂组成。
13．化妆品组合物，其特征在于它包括根据权利要求1-6和11中一个的衍生物。
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