SU1184442A3 - Способ получени производных 5-замещенного оксазолидин-2,4-диона или их фармацевтически приемлемых солей в виде рецемата или оптически активных изомеров - Google Patents

Способ получени производных 5-замещенного оксазолидин-2,4-диона или их фармацевтически приемлемых солей в виде рецемата или оптически активных изомеров Download PDF

Info

Publication number
SU1184442A3
SU1184442A3 SU823465304A SU3465304A SU1184442A3 SU 1184442 A3 SU1184442 A3 SU 1184442A3 SU 823465304 A SU823465304 A SU 823465304A SU 3465304 A SU3465304 A SU 3465304A SU 1184442 A3 SU1184442 A3 SU 1184442A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
chloro
dione
methoxyphenyl
added
reaction mixture
Prior art date
Application number
SU823465304A
Other languages
English (en)
Inventor
Каугрен Родни
Original Assignee
Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/222,202 external-priority patent/US4367234A/en
Application filed by Пфайзер Инк (Фирма) filed Critical Пфайзер Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1184442A3 publication Critical patent/SU1184442A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/008—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with tri- or tetrahalomethyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Способ получени  производных 5замещенного оксазолидин-2,4-диона общей формулы 1 2з 1 t° .N-K О где R - водород, С2-Сц.-алкгнонл, циклогексилкарбамоил , С -С -апкоксикарбонил или С -С -алкилкарбамоил , Z - водород, фтор или хлор; Z - хлор или С,-Сз-алкоксил, Z.J - водород, фтор или хлор, или их фармацевтически приемлемых солей в виде рацемата или оптически активных изомеров, отличающийс   тем, что, соединение общей формулы II г., .3 1 .ЫИг где Z--Z« имеют указанные значени , с подвергают взаимодействию с алкилхлорформиатом в присутствии слабого основани  или с диалкилкарбонатом в присутствии сильного основани  с получением соединени  формулы I, где R - водород, и при необходимости ацилируют,соединение формулы I, где R - водород, с получением соединени  формулы I, где R - Cj-С -алканоил , циклогексилкарбамоил, С -С -алкоксикарбонил или С -С -алкилкарбамоил , и целевой продукт выдел ют в свободном виде, или в виде фармацевтически приемлемой соли в виде рацемата или оптически активных изомеров.

Description

I Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 5-замещенного оксазолидин-2,4-диона общей формулы I -41 где R - водород, Сз-С -алканоил, ци логексилкарбамоил, С2-С4-ал коксикарбонил или Сг С алкилкарбамоил , Z, - водород, фтор или хлор Zj - хлор или Cj-С -алкоксил Z, - фтор или хлор, или их фармацевтически приемлемых солей в виде рацемата или оптически активных изомеров. Соединени  общей формулы I обладают гипогликемической активностью и могут найти применение в медицине Известен способ получени  5-фенилоксазолидин-2 ,4-диона, заключающийс  в том, что этиловый эфир R-oKCK-jb -фенил уксус ной кислоты под вергают взаимодействию с мочевиной в среде абсолютного спирта в присут ствии зтилата натри  при О С с последующим выделением целевого проду та подкислением сол ной кислотой в среде воды flj . Однако 5-фенилоксазолидин-2,4-ди он обладает антидепрессантной актив ностью. Целью изобретени   вл етс  синте новых производных 5-замещенного оксазолидин-2 ,4-диона, которые могут найти применение в медицине в качес ве веществ, обладающих гипогликемической активностью. Эта цель достигаетс  тем, что со гласно способу получени  соединений общей формулы I или их фармацевтиче ки приемлемых солей в виде рацемата или оптически активных изомеров, соединение общей формулы II . где имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с алкилхлорформиатом в присутствии слабого основани  или с диалкилкарбонатом в 22 присутствии сильного основани  с получением соединени  формулы I, где И - водород,и при необходимости ацилируют соединение формулы I, где R водород , с получением соединени  формулы I, где R - Са-С -апканоил, циклогексилкарбамоил, С2-С4-алкокси-. карбонил или С2-С4-алкилкарбамош1, и целевой продукг вьвдел ют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли в виде рацемата или оптически активных изомеров. Пример 1. 5-Хлор-2-метоксибензальдегид цианогидрин. А. 100 мл этанола охлазвдают в бане из воды со льдом и пропускают через него в течение 1 мин хлорис ьй водород. Из 4 г 2-(5-хлор-2-метокси)-2-триметилсилоксизтаннитрила готов т на холоду суспензию в этанольном растворе хлористого водорода. Дл  солюбилизировани  нитрила к смеси добавл ют 50 мл четыреххлористого углерода и перемешивают охлажденную )смесь в течение 2 мин, после чего концентрируют досуха, получа  5-хлор-2-метоксибензальдегидциангидрин (2,58 г), имеющий температуру плавлени  71-74 С, м/е 199/197. После перекристаллизации из смеси хлороформа с гексаном получают очищенный циангидрии (т.пл. 72-74 С). В. 2-(5-Хлор-2-метоксифенил)-2-оксиацетамид . 3 мл концентрированной сол ной кислоты охлаждают до температуры, примерно равной -10°С, посредством бани со смесью льда и соли. 2,2 г 5-Хлор-2-метоксибензальдегидциангидрина суспендируют в 5 мл эфира и добавл ют к охлажденной кислоте. Через смесь пропускают в течение 4 мин хлористый водород, после чего перемешивают ее при в течение 3 ч. Реакционную смесь гас т в 50 мл воды и экстрагируют трем  порци ми зтилацетата. Экстракты в зтилацетате объедин ют, сушат над безводным сульфатом магни , фильтруют и отгон ют растворитель досуха. После истирани  твердого остатка с эфиром получают 2-(5-хлор-2-метоксифенш1)-2-гидроксиацетамида (1,25 г, выход 53%, т.пл. 121-123°С, м/е 217/215) Вычислено, %: С 50,13, Н 4,67; N 6,50. C HioOjNCl. Найдено, %: С 49,86, И 4,47-, N 6,56. С. 5-(5-Хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2 ,4-дион. 539 мг (4,8 ммоль) трет-бутилата кали - раствор ют в этаноле (2,12 г, 2,65 мл, 4,6 ммоль). К раствору добавл ют 625 мг (5,3 ммоль) диэтилкарбоната и 1,0 г (4,6 ммоль) 2-(5-хлор-2-мвтоксифенил )-2-гидроксиацет амида, после чего реакционную смесь перемешивают в течение нескольких минут до получени  однородного раствора , затем ее нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч, в течение которых данные тонкослойной хроматографии (этилацетат хлороформ 1:1) показывают наличие некоторого количества исходных продуктов , непрореагировавших в ходе процесса. Добавление дополнительных количеств диэтилкарбоната (625 мг) и трет-бутилата кали  (100 мг), а также дополнительное нагревание с обрат ным холодильником в течение 2,5 ч не показывают сколь-либо значительного .уменьшени  количества исходного ацетамида. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в избыток 1н.сол ной кислоты во льду и экстрагируют трем  порци ми хлороформа. Экстракты в хлороформе объедин ют и экстрагируют избытком 5%-ного бикарбоната натри  (двум  порци ми). Объединенные экстракты в растворе бикарбоната медленно вылива ют в избыток 1н.сол ной кислоты, осажда  5-(5-хлор-2-метоксифенил) ок сазолидин-2,4-дион (430 мг, выход 39%, т.пл, 179-181 с). Пример 2.2-Хлор-6-метоксибензальдегидциангидрин . А. 41,6 г (0,4 моль) бисульфита натри  добавл ют при перемешивании, к суспензии 38,9 г (0,23 моль) 2-хлор-6-метоксибензальдегида в 550 мл воды. Реакционную смесь нагревают до 50-55°С в течение 1 ч, при 65-68с в течение 20 мин, после чего охлажда ют до 10°С. Раствор 38,7 г (0,57 моль цианида кали  в 200 мл воды добавл ют к смеси в течение 15 мин, поддержива  температуру 10-13°С. При этом не наблюдаетс  заметного вьщеле ни  тепла. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при охлаждении в бане, содержащей смесь воды со льдом, после чего баню удал ют и пер мешивают реакционную смесь в течение 65 мин при повышении температуры до 18°С. Реакционную смесь экстрагируют двум  порци ми по 100 МП хлористого метилена и объедин ют экстракты.Объединенные экстракты в хлористом метилене промывают 150 мл воды, после чего указанный водный экстракт снова промывают 100 мл свежего хлористого метилена . Все органические экстракты объедин ют, сушат над безводным суль-. фатом натри , фильтруют и отгон ют растворитель в вакууме, получа  масло , которое собирают, получа  кристаллический циангидрин 2-хлор-6-метоксибензальдегида 45,6 г, ,15 (СНС1з). Апьтернативный вариант способа получени  указанного соединени  описан в примере 1 (А). Б. 2-(2-Хлор-6-метоксифенил)-2-формоксиацетамид . 22,2 г (0,113 моль) циангидрина 2-хлор-6-метоксибензальдегида раствор ют в 39,4 мл муравьиной кислоты при 22 С. Смесь охлаждают до в бане, содержащей воду со льдом, и добавл ют по капл м в течение 27 мин, поддержива  температуру 10-12 С, 39,4 мл концентрированной сол ной кислоты. Реакционную смесь нагревают до 20-25 с в течение 5,5 ч, после чего добавл ют в течение 10 минут 220 МП воды, причем наблюдаетс  слабо экзотермическа  реакци . Погашенную реакционную смесь экстрагируют 235 мл метилизобутилкетона в виде трех порций. Объединенные органические экстракты сушат над 54 г беэводного сульфата натри , обрабатывают 1 г активированного угл , фильтруют на воронке Бюхнера, на которую предварительно нанесена диатомитова  зем-. л , и отгон ют растворитель в ваку- . уме, замен   его гексаном, получа  в результате кристаллический 2-(2-хлор-6-метокси )-2-формоксиацетамид (17,7 г, т.пл. 70-73С). ЯМР (CDC1,)S: 3,8 (синглет, Зн.), 5,6 (синглет, 1н.), 6,6-7,3 (мультиплет , 5н.), 7,9 (синглет, 1н.). С. 2-(2-Хлор-6-метоксифенш1)-2-гидроксиацетамид . А. 700 мг (3,5 ммоль) циангидрина 2-хлор-6-метоксибензальдегида раствор ют в 1,6 мл муравьиной кислоты . К раствору добавл ют 1,6 мл концентрированной сол ной кислоты и перемегаивают реакционную смесь в течение 4 ч при 20°С, контролиру  ход реакции с помощью тонкослойной хроматографии (хлороформ:метанол 49:1). Затем реакционную смесь дважды.экстрагируют порци ми этилацетата по 25 мл. Объединенные экстракты в этилацетате перемешивают с 25 мл 1н.раствора гидрата окиси натри  в течение 5 мин, осуществл   гидролиз промежуточного соединени  - муравьиного эфира. Органическую фазу отдел ют, сушат над безводным сульатом магни  и отгон ют растворитель до получени  масла, которое после растирани  с небольшим количеством эфира превращаетс  в кристаллический 2-{2-хлор-6-метоксифенил )-2-гидроксиацетамида (500 мг, выход 65%, т.пл, 116- ).
В. 10 г 2-(2-хлор-6-метоксифенил )-2-формоксиацетамида раствор ют в 50 мл этилацетата в результате краткого нагрева. Полученный раотвор привод т в состо ние химического равновеси  с 30 мл насьщенного бикарбоната натри  при перемешивании в течение 30 мин. Слой этилацетата отдел ют, сушат над безводным сульфатом магни , обрабатывают активированным углем, фильтруют через слой диатомитовой земли и концентрируют в вакууме с получением пенообразной ассы. Растирание с гексаном позвоп ет получить 2-(2-хлор-6-метоксифекил )-2-гидроксиацетамид (6,7 г).
ЯМР (CDCl) 8 , 7,9 М.Д., 2 дубета между 5,1 и 5,9 м.д, (расщепление ОН-СН), которые перекрываютс  с синглетом при 5,6 м.д, (СН) при обмене с .
D. 5(2-Хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2 ,.
А. 17,4 г (0,071 моль) 2-(2-хлор-6-метоксифенил )-2 формацетамида, 122 мл метанола и 22,6 г (0,23 моль) д Хметилкарбоната смешивают и перемешивают полученную смесь в течение 30 мин. Метилат натри  12,9г (0,24 моль) прибавл ют к полученной смеси и вновь перемешивают ее в течение 30 мин, после чего добавл ют по част м еще 12,9 г (0,24 моль) в течение 30 мин, причем в процессе введени  температур-а повышаетс  от 22 до 55 С. Спуст  15 мин реакционную смесь выпивают в 260 мл холодной
воды при перемешивании, добавл ют 1,7 г активированного угл , перемешивают смесь еще в течение 10 мин и 5 фильтруют через диатомитовую землю, употребл   80 мл холодной воды дл  переноса на фильтр и дл  промывки. рН раствора довод т до значени , меньшего 1, в результате добавлени 
0 30 мл концентрированной сол ной кислоты , причем температура в процессе подкислени  повьшзаетс  от 5 до . Взвесь гранулируют в течение 3,5 ч при 8-15°С, отдел ют неочищенный продукт фильтрованием и частично сушат до веса 27 г в сушильном шкафу при 40°С. Частично высушенный продукт раствор ют-в 150 мл ацетона при 50 С и осветл ют раствор фильтрованием.
0 Половину объема ацетона отгон ют, а вторую половину удал ют при одновременном введении 150 мл этилацетата. Конечный объем раствора уменьшают до 50 мл (температура первой фракции
5 при дистилл ции 77 С). Смесь охлаждают до 10 С. и гранулируют в течение 1 ч. После фильтровани , промьшки этилацетатом и гексаном, повторного фильтровани  и сушки на воздухе при
0 40°С получают очищенный 5-(2-хлор-6-метоксифенил )оксазолидин-2,4-дион (13,1 г, выход 67%, т.пл. 203-205°С).
B.2,50 г (22 ммоль) трет-бутилата натри  и 2,63 г (22 ммоль) диэтил карбоната извлекают 30 мл трет-бутилового спирта. К раствору добавл ют 2,40 г .(11 ммоль) 2-(2-хлор-6-метохсифенил )-2-гидроксиацетамида и нагревают реакционную смесь с обратным холодильником в течение 1,5 4j, после чего охлаждают ее, гас т добавлением 50 мл 1н.сол ной кислоты, и экстрагируют двум  порци ми по 100 мл хлороформа . Органические экстракты промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магни , фильтруют и отгон ют растворитель до получени  маслообразного остатка, который кристаллизуют под вакуумом. После перекристаллизации из 100 мл толуола, получают очищенный 5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2 ,4-дион (2,26 г, выход 84%; т.пл. 200-203 0).
C.Согласно способу А из данного примера 38 г (0,17 моль) 2-(2-хлор-6-метоксифенил )-2-гидроксиацетамида в 260 мл метанола ввод т в реакцию с 44,1 г (0,49 моль) диметилкар7
боната и 27,4 г (0,51 моль) метилата натри , получа  после перекристаллизации 5-(2-хлор-6-метоксифенил )-оксазолидин -2 4-дион (31,6 г, вькод 76%, Т.Ш1. 204-105 0,
ЯМР (ДМСО) 8 , М.Д.: 3,80 (синглет , Зн.); 4,20 (широкий синглет, 1н.); 6,40 (синглет, 1н.); 7,007 ,18 (мультиплет, 2н.); 7,35-7,61 (мультиплет, 1н.).
Вычислено, %: С 49,7Ц Н 3,34; N 5,80; С1 14,67.
С ,0 Hg04NCl
Найдено, %: С 49,64; Н 3,66; N 5,79; С1 14,45.
Пример 3. А. 2-Хлор-6-фторбенэадьдегидциангидрин 33,4 г (0,2 моль).
2-Хлор-6-фторбензальдегида суспендируют в 300 мл воды, добавл ют к суспензии 41,6 г (0,4 моль) бисульфита натри  и перемешивают полученную смесь в течение 3 ч при 50-58 С. Реакционную смесь охлаждают до , добавл ют к ней 200 мл хлористого метилена и охлаждают до 6°С. Затем к перемешиваемой двухфазной системе добавл ют 40,7 г (0,6 моль) цианида кали  в 200 мл воды, причем в ходе введени  температура повьвиаетс  до . После перемешивани  в течение 60 мин при слои раздел ют и промывают водный слой двум  порци ми по 100 мл свежего хлористого метилена. Объединенный органический слой и экстракты в хлористом метилене промывают 200 мл насыщенного раствора хлористого натри , сушат над безводным сульфатом натри , фильтруюти отго .н ют растворитель в вакууме до получени  не полностью сухого масла 41,8 г; Rf 0,15 (СН,С1), исходный альдегид имеет Rf 0,6.
В. 2-(2-Хлор-6-фторфенил)-2-оксиацета 1ид .
Циангидрин, полученный согласно способу А, (5,0 г) раствор ют в мура вьиной кислоте (10 мл). К раствору добавл ют по част м 10 мл концентрированной сол ной кислоты и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2,5 ч, выливают ее в 180 мл колотого льда и экстрагируют двум  порци ми этилацетата . Объединенные экстракты промывают 1н.раствором гидрата окиси натри , промьтают рассолом, сушат над
42
безводным сульфатом магни , фш1ьтруют и отгон ют растворитель досуха, получа  4,4 г твердого продукта. После перекристаллизации из толуола получают очищенный 2-(2-хлор-6-фторфенил )-2-гидроксиацетамид (3,28 г; т.пл. 124-127 с).
Вычислено, %: С 47,20; Н 3,46;
N 6,88. .
Найдено, %: С 47,05; Н 3,43; N 6,87.
С. 5-(2-Хлор-5-фторфенил)оксазолидин-2 ,4-дион.
26,7 г (0,13 моль) 2-(2-хлор-6-фторфенил )-2-гидроксиацетамида смешивают с 200 мл метанола и добавл ют 33,7 г (0,37 моль) диметнпкарбоната, после чего перемешивают реакционную
смесь в течение нескольки х минут до растворени  реагентов. В течение 25 мин к смеси добавл ют 20,6 г (0,38 моль) метилата натри ,причем в процессе введени  температура поднимаетс  до . После
перемешивани  в течение 2 ч реакционную смесь выливают в 1 л смеси воды со льдом. Погашенную реакционную смесь подкисл ют в результате добавлени  по капл м 6н.сОЛЯной кислоты и
отдел ют выпавший в осадок продукт фильтровани , после чего частично сушат его при 40 С (до веса 31 г). Частично высушенный продукт извлекают 100 МП ацетона, обрабатывают активированным углем, фильтруют, примен   20 МП ацетона дл  переноса осадка и промывки, разбавл ют 120 мл этилацетата, отгон ют в вакууме половину объема раствора, разбавл ют
80 мл свежего этилацетата, отгон ют в вакууме растворитель до объема 100 мл, медленно разбавл ют при перемешивании 100 МП гексана, гранулируют и фильтруют, получа  в результате очищенный 5-(2-хлор-6-фторфенил )оксазолидйн-2,4-дион-. (18,8 г; т.пл. 151-154 С). В результате концентрировани  маточного раствора получают две дополнительных порции
продукта (всего 6,7г).
В. 3 г (15 ммоль) 2-(2-хлор-6-фторфенил )-2-гчдроксиацетамида извлекают 40 мл трет-бутилового спирта и 2,7 г (2,5 мл 30 ммоль) диметилг
карбоната. К раствору добавл ют 3,4 г (30 ммоль) трет-бутилата кали  (по част м), после чего реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 65 мин, охлаждают ее до комнатной температуры гас т в результате добавлени  по ча т м 60 мл 1 и.сол ной кислоты, вьтив ют в 200 мл воды и экстрагируют тре порци ми этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают во дой, рассолом, сушат над-безводным сульфатом магни , фильтруют и отгон ют растворитель, получа  в резуль тате 5-(2-хлор-6-фторфенил)оксазоЛИДИН-254-ДИОН (3,5 г). Очищенньй продукт получают после перекристаллизации из толуола (3,0 г, т.пл.156 158С). Пример 4. А, 2,6-Дихлорбен апьдегидциангидрин. 10,7 г (0,103 моль) бисульфита натри  раствор ют в 150j воды и нагревают раствор до 50°С, 15 г (0,086 моль) 2,6-дихлорбензальдегид добавл ют к смеси и нагревают ее пр 50°С в течение 1.5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до , добавл ют 150 мл эфира и добавл ют по капл м в течение 10 мин 4,66 г (0,095 моль) смеси цианида натри  и 100 мл эфира. Двухфазную систему перемешивают в течение 1 ч при Ос. после чего органический слой отдел  ют, а водный слой экстрагируют двум дополнительными порци ми эфира. Органические экстракты объедин ют, промьшают рассолом, сушат над безводным сульфатом магни . Фильтруют и концентрируют досуха, получа  циангндрин, 2,6-дих.порбензальдегида l5,9 г; выход 91%, т.пл. 79-82с; ИКС (КВг): 3333, 1563, 1435, 1042 см- . В. 2-(2,6 Дихлорфенил)-2-оксиацетамид . Циангидрид 2,6-дихлорбензальдеги да (10 г, 0,049 моль) раствор ют в 30 мл муравьиной кислоты и за 3 мин ввод т 30 мл концентрированной сол  ной кислоты, после чего реакционную смесь перемеошвают в течение 2,5 ч при комнатной температуре, а затем выливают в 300 мл колотого льда и экстрагируют трем  пор1Ц1 ми этилаце тата. Органические экстракты объеди н ют, промьшают последовательно водой , тремл порци ми 1н.раствора гид . рата окиси натри  и рассолом, сушат над безводным сульфатом магни , фильтруют и концентрируют, получа  в результате 2-(2,-дихлорфенил)-2-гидроксиацетамид 5,56 г, выход 52%; т.пл. 155-158 С,- ИКС (КВг): 3390, 3106, 1667, 1425, 1047 см . С. 5-(2,6-Дихлорфенил)оксазолидин-2 ,4-дион. 5,16 г (0,046 моль) трет-бутилата кали  раствор ют в 60 мл третбутилового спирта и добавл ют к полученному раствору 4,14 г (0,046 моль) диметилкарбоната и 5 г (0,023 моль) 2-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксиацетамида . Суспензию нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждают докомнатной температуры, 46 мл 1н.раствора сол ной кислоты и 100 мп воды добавл ют к реакционной смеси, после чего ее экстрагируют трем  порци ми хлористого метилена. Объединенные экстракты в хлористом метилене промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магни , фильтруют и концентрируют досуха. После перекристаллизации остатка из толуола получают очищенный 5-(2,6-дихлорфенил) оксазолидин-2,4-дион (3,15 г, выход 50%.; т.пл. 151-153 С), ИКС (КВг): 1818, 1724, 1434, 1377 . Вычислено, %: С 43,93; Н 2,05; N 5,69. C HjOjNCl. Найдено, %: С 44,13; Н 2,38; N 5,92. Пример 5. Разделение 5-(5-хлор-2-метокси )оксазолидин-2,4-диона на оптические изомеры. 1,20 г (5 ммоль) 5-(5-хлор-2-метокси )оксазолидин-2,4-диона и 1,47 г (5 ммоль) L-цинхонидина, (, -109,2°) раствор ют при нагревании с обратным холодильником в 10 мл этанола . При медленном охлаждении до комнатной температуры кристаллизуетс  соль (1,23 г,- т.пл. 142-144С), « (этанол)-58,6°, твердый остаток сохран ют, а маточный раствор распредел ют мелсду этилацетатом и 1н.раствором сол ной кислоты. Органический слой сушат над безводиьЕсульфатом магни , фильтруют и отгон ют растворитель досуха (520 мг). Полученный остаток извлекают 20 мл метанола и перекристаллизуют в результате добавлени  30 мл воды. Спуст  20 мин получают первую порцию продукта (157,4 мг; т.пл. 177,5-179 0 , (этанол)-6,6 . Втора  порци  продукта, выделенна  из маточного
раствора, представл ет собой (-)-5- (5-хлор-2-метокси)-оксазолидин-2,4-диои , имеющий степень чистоты (по оптическому изомеру) 73%. После перекристаллизации 50 мг этого продукта из 1 мл метанола и 1,5 мл воды получают продукт, имеющий степень чистоты по оптическому изомеру, равную 85% (25,4 мг; т.пл, 164-166°С), (этанол) - 22,24°.
Сохраненную ранее твердую соль разлагают в результате распределени  между хлороформом и 1н.раствором сол ной кислоты, получа  после отгонки растворител  из высушенного сло  в хлороформе 0,488 г твердого остатка. Указанньй остаток извлекают 20 мл метанола и перекристаллизуют (при добавлении воды) (+)-5-(5-хлор-2-метокси )оксазолидин. Продукт получают Б виде первой (182,4 мг, т.пл. 173174 ,5°С), , (этанол)+26,66 и второй (103 мг, т.пл. 171-174°С), (этанол)+27,0б порций. После перекристаллизации 59 мг первой порции продукта из 1 мл метанола и 1,5 мл воды получают продукт с несколько увеличенной вращательной способность ( 40 мг, т.пл. 171,5-173с), (этанол) +26,. Изучение продукта , обладающего вращательной способностью , методом ЯМР с применением трис- З-(гeптaфтopпpoпилгидpoкcимeтш eн )-кaмфopaтJ-европи  (III) показьюает , что продукт, имеющий вращательную способность, равную +27,06 ,  вл етс  оптически чистым изомером практически на 100%.
Пример 6. Натриева  соль-5- (5-хлор-2-метоксифенил)оксазолидин 2 ,4-диона.
5,0 г 5-(5-Хлор-2-метоксифенил) оксазолидин-2,4-диона раствор ют в 200 мл метанола и добавл ют к полученному раствору раствор 830 мл гидрата окиси натри  в 25 мл метанола , после чего перемещивак|Т полученную смесь в течение 1 мин при комнатной температуре. При перемешивании к смеси добавл ют 1,25 л эфира дл  осаждени  целевого продукта (4,56 г, т.пл. 224-226°С с разложением), после перекристаллизации из абсолютированного этилового спирта и изопропилового эфира получают очищенную соль натри  5-(5-хлор-2-метоксифенил)-оксазолидин-2 ,4-диона (4,07 г, т.пл. 224-226°С с разложением).
Вычислено, %: С 41,32; Н 3,47; N 4,82.
C|pH-j04NClNa-1 ,5Н,20.
Найдено, %: С 41,56, Н 3,22; N 4,97.
Пример 7. Натриева  соль 5- (2-хлор-6-метоксифенил)оксазолин-2 ,4-диона.
При нагревании до 35 С 22,6 г (0,098 моль) 5-(2-хлор-6-метоксифенил )оксазолидин-2,4-диона раствор ют в 300 i-ffl этилацетата и 200 мл тетрагидрофурана и осветл ют полученный раствор фильтрованием, примен   35 мл тетрагидрофурана дл  переноса на фильтр и промывки. Маточную жидкость разбавл ют при комнатной температуре 100 мл этилацетата и добавл ют 5,06 г (0,094 моль) метилата натри  и 25 мл метанола. К реакционной смеси добавл ют воду (4,8 мл) и провод т кристаллизацию, вызываемую введением зародьш1ей или простукиванием по стенкам сосуда. После гранулировани  в течение 4 ч в результате фильтровани  получают 121 г соли. После вторичного размешиЬани  в смеси 200 мл этилацетат и {З мл воды получают очищенную соль натри  5-(2 хлор-6-метоксифенил)окса золидин-2,4-диона (19,6 г; т.пл. 96- 98С).
Вычислено, %: С 40,08, Н 3,70; N 4,67; Na 7,67; С1 11,83; HgO 12,0
Сц, H-j04NClNa-2H20.
Найдено, %: С 39,92- Н 3,89; N 4,74; Na 7,81; С1 11,59; HgO 11,69.
Воду удал ют сущкой в вакууме в течение 3 ч при 60 С.
Вычислено, %: С 45,56J Н 2,68; N 5,31; Na 8,72; С1 13,45.
С ,QH 04NClNa.
Найдено, %: С 45,11; Н 3,06, N 5,27; Na 8,52; С1 12,89.
6,86 г свободной кислоты выдел ют из маточного раствора в результате частичной отгонки растворител , экстракции избытком гидрата окиси натри  и подкислени  основного экстракта 6н.сол ной кислоты.
Пример 8. 3-Ацетш1-5-(5-хлор-2-метоксифенил )оксаэолидин-2,4-дион . A.1,21 г (5 ммоль) 5-(5-хлор-2-метоксифенил )оксазолидин-2,4-диона суспендируют при комнатной температу ре в 25 мл 1,2-дихлорэтана. К суспен зии добавл ют 505 мг (0,7 мл; 5ммоль триэтиламина и перемешивают полученную смесь в течение 1 мин до получени  раствора. К нему добавл ют 393 мг (0,36 мл; 5 ммоль) хлористого ацетила и перемешивают полученную ре акционную смесь в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрируют до объема, равного 5 мл, и осаждают твердую фазу в результате добавлени  25 мл эфира. Выделенную твердую фазу распредел ют между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натри . Органическую фазу отдел ют, промывают свежим раствором бикарбоната натри  и рассолом, сушат над безводным сульфатом магни  и отгон ют растворитель, получа  3-ацетш1-5- (5-хлор-2-метоксифенип)оксазолидин-2 ,4-дион (910 мг, выход 64%, т.пл. 161-164°С). ЯМР(ДМСО-а) 8 : 2,5 (синглет, Зн.); 6,0 (синглет, 1н.), 7,4 (мультиплет , Зн.). При замене хлористого ацетила на эквивалентное количество изобутилхлорида 5-(5-хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2 , 4-дион перевод т в 5-(5-хлор-2-метоксифенил )-3-изобутирилоксазолидин-2 ,4-дион. Кроме того, при замене хлористого ацетила на эквивалентное количество диметилкарба моилхлорида 5-(5-хлор-2-метоксифенш оксазолидин-2,4-дион перевод т в 5- (5-хлор-2-метоксифенил)-3-диметилкарбамоилоксазолидин-2 ,4-дион. B.100 мг 5-(5-хлор-2-метоксифенилоксазолидин-2 ,4-диона раствор ют в 2,5 мл тетрагидрофурана и добавл ют к раствору избыток уксусного ангидрида (4 капли), после чего оставл ют реакционную смесь при комнатной температуре на 16 ч. После отгонки растворител  досуха получают 3-ацетш1-5-(5-хлор-2-метоксифенил )оксазолидин-2,4-дион ,75 (этилацетат : хлороформ 1:1), т.пл. 160-162°с. При замене уксусного ангидрида на уксусно-формиатный кислотный реагент 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-ок .сазолидин-2,4-дион перевод т в 3-фор мил-5-(5-хлор-2-метоксифенил)-оксазолидин-2 , 4 -дп о н . Пример 9. 5-(5-Хлор-2-метоксифенил )-3-циклогексилкарбамоилоксазолидин-2 ,4-дион. 1,21 г (5 ммоль) 5-(5-хлор-2-метоксифенил )оксазолидин-2,4-диона суспендируют в 50 мл 1,2-дихлорэтана . К полученной суспензии добавл ют 1 каплю триэтиламина и 626 мг (5 ммоль) циклогексилизоцианата.Затем реакционную смесь перемешивают в течение 19 ч при комнатной температуре , последовательно промывают двум  порци ми 1н.раствора гидрата окиси натри , двум  порци ми 1н.раствора сол ной кислоты и одной порцией рассола , сушат над безводным сульфатом магни , фильтруют и концентрируют досуха. После перекристаллизации из толуола получают очищенный 5-(5-хлор-2-метоксифенил )-3-циклогексилкарбаМОШ10КСИЗОЛИДИН-2 ,4-дион 435 мг, т.пл. 150-153С, ИКС (КВг): 1818, 1761, 1527, 1493, 1364 см . При замене циклогексилизоцианата на эквивалентное количество пропилизоцианата 5-хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2 , 4-дион перевод т в 5-(5-хлор-2-метоксифенил )-3-пропнпкарбамоштоксазолидин-2 ,4-дион. Пример 10. 5-(5-Хлор-2-метоксифенил )-3-этоксикарбонилоксазолидин-2 ,4-дион. 1,32 г (5 ммоль) натриевой соли 5-(5-хлор-2-метоксифенил) оксазолидин-2 , 4-диона, полученного согласно примеру 9, суспендируют в 50 мл толуола . К реакционной смеси добавл ют 708 мг (5 ммоль) этилхлорформиата и нагревают ее с обратным холодильником в т;ечение 4-5 ч, затем вьщерживают при комнатной температуре в те1чение 18 ч, осветл ют фильтрованием и концентрируют до получени  маслообразного остатка. Масло кристаллизуют при растирании с небольшим количеством эфира (1,02 г) и перекристаллизовьгоают из смеси этилацетата с гексаном, получа  в результате очищенный 3-этоксйкарбонш1-5-(5-хлор-2-метоксифенил )-3-этоксикарбонилоксазолидин-2 ,4-дион (920 мг, выход 59%, т.пл. ЮО-ЮЗ С, м/е 315/313). Вычислено, %: С 49,77, Н 3,86, N 4,47. С|, С1. Найдено, %: С 49,99; Н 4,00; N 4,57. Согласно описанному, но при замене этилхлорформиата на эквивалентное количество диметилкарбамоилхлорида, натриевую соль 5-(5-хлор-2-метоксифенил )оксазолидин-2,4-диона перевод т в 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-метилкарбамоилоксазолидин-2 ,4-диона. Пример 11. 3-Ацетил-5-(2-хлор-6-метоксифенил )оксазолидин-2,4-ДИОН . 1,21 г (5 ммоль) 5-(2-хлор-6-меток сифенил)оксазолидин-2,4-диона раствор ют в 10 мл тетрагидрофурана и добавл ют к полученному раствору 613 мг (0,57 мл, 6 ммоль) уксусного ангидрида , после чего перемешивают раствор при комнатной температуре в течение 44 ч. Реакционную смесь концентрируют до маслообразного остатка и распредел ют его между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натри  Слой в хлороформе промьшают свежей порцией бикарбоната натри  и рассолом сушат над безводным сульфатом магни  фильтруют и концентрируют до получени  сухого остатка. После повторного взбалтьшани  остатка с 50 мл эфира получают 3-ацетил-5-(2-хлор-6-метоксифенил )оксазолидин-2,4-дион (790 мг, 56%, т.пл. 132-135°С, м/е 285/283). Пример 12. 5-(2-Хлор-6-метоксифенил )-3-метилкарбамоилоксазолидин-2 ,4-дион. 1,21 г ( ммоль) 5-(2-хлор-6-метоксифенил )оксазолидин-2,4-диона сус пендируют в 26 мл 1,2-дихлорэтана. К смеси добавл ют 1 каплю триэтиламина и 285 мг (0,29 мп, 5 ммоль) метилизо цианата, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, в результате чего получаетс  раствор. Реакционную смесь разбавл ют 50 мп 1,2-дихлорэта на, промьшают двум  пор1Д1 ми насыщен ного раствора бикарбоната натри  и рассолом, сушат над безводным сульфа том магни , фильтруют и концентрируют , получа  желаемый продукт. После .перекристаллизации из смеси хлорофор ма с гексаном получают очищенный 5- (2-хлор-6-метоксифенил)-3-метилкарбамоилоксазолидин-2 ,4-дион (1,04 г, выход 70%, т.пл. 124-127°С с разложением , м/е 300/298). Пример 13. 5-(2-Хлор-6-ме-( токсифенил)-3-этоксикарбонилоксазолидин-2 ,4-дион. 542 мг (2,06 ммоль) безводной соли натри  5-(2-хлор-6-метоксифенил) оксазолидин-2,4-диона, полученный согласно примеру 12, и 191 мг (2,68 ммоль) зтилхлорформиата смешивают с 20 мл толуола и нагревают реакционную смесь с обратным холодильником в течение 3ч, после чего охлаждают ее до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 16 ч, после чего отгон ют растворитель досуха, получа  остаток весом 415 мг. Остаток перекристаллизовывают из толуола, получа  в результате очищенный 5-(2-хлор-6-метоксифенил )-З-зтоксикарбонилоксиизолидин-2 ,4-дион (212 мг, т.пл. 196-20(fC). Гипогликемическа  активность, определенна  дл  известных производных 5-арилоксазолидин-2,4-дионов при испытании отклонений в содержании глюкозы в крови у крыс, приведена в табл.1. Базовые фенильные производные обладают хорошей активностью при дозе 25 мг/кг. Замещение в фенильном кольце в 4 положении на метоксигруппу приводит к практически полному исчезновению активности даже при дозах 100 мг/кг. Далее 2,4-диметокси- и 2,3-диметоксипроизводные также не обладают какой-либо активностью при испытании их в дозах 10 мг/кг. Следовательно, метокси группа, введенна  в положение 2 (одна или нар ду с другими специфическими группами в 5 или 6 положении ) , приводит к про влению высокой гипогликемической активности при дозах, ::ри которых сами по себе фенильные производные и другие известные аналоги не обладают актив-, ностью. Таблица 1 1Аг -Sr О 17 Продолжение табл
Табл
Аг
о до нормального значени  без риска 18444218 вызвать гипогликемический эффект. Гипогликемические активности, определенные дл  предлагаемых соединений, сведены в табл.2 и 3, в которых приведено понижение содержани  глюкозы в крови, спуст  0,5 и 1 ч. Понижение уровн  содержани  глюкозы в крови, соответствующее 9% или более,  вл етс  статистически значимой величиной гипогликемической активности согласно зтому тесту.
2,4-Диметок10 сифенил
19118А442
Продолжение табл.2
2,6-Диметоксифенил 1О
11
13
20
Таблица 3
0
Метилкар ба18 моил 25
21

Claims (1)

  1. Способ получения производных 5замещенного оксазолидин-2,4-диона общей формулы I
    Z2 О где R - водород, С2-С4-алканоил, цикло гек сил карбамоил , С2-С4~ал коксикарбонил или С^-С^-алкил карбамоил,
    Z( - водород, фтор или хлор;'
    Z2 - хлор или С,-С2~алкоксил, - водород, фтор или хлор, или их фармацевтически приемлемых солей в виде рацемата или оптически активных изомеров, отличающийс я тем, что, соединение общей фор- где Ζ_-Ζα имеют указанные значения, q подвергают взаимодействию с алкилхлорформиатом в присутствии слабого основания или с диалкилкарбонатом в присутствии сильного основания с получением соединения формулы I, где R - водород, и при необходимости ацилируют,соединение формулы I, где R - водород, с получением соединения формулы I, где R - С?-С^-алканоил, циклогексилкарбамоил, С^-С^-ал· коксикарбонил или С2-С^-алкилкарбамоил, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевти· чески приемлемой соли в виде рацемата или оптически активных изомеров.
SU823465304A 1981-01-02 1982-07-12 Способ получени производных 5-замещенного оксазолидин-2,4-диона или их фармацевтически приемлемых солей в виде рецемата или оптически активных изомеров SU1184442A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/222,202 US4367234A (en) 1980-07-28 1981-01-02 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1184442A3 true SU1184442A3 (ru) 1985-10-07

Family

ID=22831297

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813312604A SU1124888A3 (ru) 1981-01-02 1981-07-22 Способ получени производных 5-замещенных оксазолидин-2,4-дионов в виде рацемата или оптически активного изомера в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли
SU823465304A SU1184442A3 (ru) 1981-01-02 1982-07-12 Способ получени производных 5-замещенного оксазолидин-2,4-диона или их фармацевтически приемлемых солей в виде рецемата или оптически активных изомеров
SU823463765A SU1099843A3 (ru) 1981-01-02 1982-07-12 Способ получени производных 5-замещенного оксазолидин-2,4-диона или их фармацевтически приемлемых солей

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813312604A SU1124888A3 (ru) 1981-01-02 1981-07-22 Способ получени производных 5-замещенных оксазолидин-2,4-дионов в виде рацемата или оптически активного изомера в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823463765A SU1099843A3 (ru) 1981-01-02 1982-07-12 Способ получени производных 5-замещенного оксазолидин-2,4-диона или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (4)

Country Link
US (1) US4342771A (ru)
CS (3) CS244901B2 (ru)
PL (3) PL131526B1 (ru)
SU (3) SU1124888A3 (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
US4695634A (en) * 1981-01-02 1987-09-22 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4423233A (en) * 1981-04-23 1983-12-27 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
WO1986007056A1 (en) 1985-05-21 1986-12-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
US5130379A (en) * 1988-03-08 1992-07-14 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5036079A (en) * 1989-12-07 1991-07-30 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
KR930701420A (ko) * 1990-08-23 1993-06-11 알렌 제이. 스피겔 혈당저하제로서의 하이드록시우레아 유도체
TW222626B (ru) 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5401761A (en) * 1993-12-09 1995-03-28 Pfizer, Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) * 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5985884A (en) * 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) * 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
DE60032898T2 (de) 1999-06-18 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidindion- und aryloxazolidinderivate
US6399640B1 (en) 1999-06-18 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
ES2433476T3 (es) * 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes 5 antidiabéticos
US20030135663A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-17 Sun Microsystems, Inc. Method, system, and program for including device parameters from a device driver in a configuration file
TW200901959A (en) 2007-03-09 2009-01-16 Indigene Pharmaceuticals Inc Combination of metformin R-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications
PL2675479T3 (pl) 2011-02-15 2016-09-30 Cytotoksyczne pochodne benzodiazepiny
CN112939827B (zh) * 2020-12-22 2023-06-16 宁夏大学 基于CaC2催化的β-酮亚砜制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2338220A (en) * 1942-01-31 1944-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Process of making oxazolidinediones
US2721197A (en) * 1953-01-05 1955-10-18 Bristol Lab Inc Bicyclic lactams
US3699229A (en) * 1970-12-18 1972-10-17 Abbott Lab 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent
DE2813873A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Basf Ag Verfahren zur herstellung von oxazolidin-2,4-dionen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1, Патент US № 2721197, кл. 260-239.1, опублик. 1955. *

Also Published As

Publication number Publication date
PL131530B1 (en) 1984-11-30
US4342771A (en) 1982-08-03
CS904383A2 (en) 1985-09-17
CS904483A2 (en) 1985-09-17
SU1124888A3 (ru) 1984-11-15
PL131526B1 (en) 1984-11-30
SU1099843A3 (ru) 1984-06-23
PL232329A1 (ru) 1982-10-25
CS244946B2 (en) 1986-08-14
PL237146A1 (ru) 1982-12-20
CS244901B2 (en) 1986-08-14
PL237147A1 (ru) 1982-12-20
PL131452B1 (en) 1984-11-30
CS564581A2 (en) 1985-09-17
CS244947B2 (en) 1986-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1184442A3 (ru) Способ получени производных 5-замещенного оксазолидин-2,4-диона или их фармацевтически приемлемых солей в виде рецемата или оптически активных изомеров
NO812558L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksazolidin-derivater.
SE447116B (sv) Nya spiro-oxazolidindioner och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
Confalone et al. Stereospecific total synthesis of d-biotin from L (+)-cysteine
JPH08225548A (ja) 除草性イソオキサゾリン誘導体
JPS5916881A (ja) 血糖低下活性を有する、脂環式置換されたオキサゾリジン−２，４−ジオン
US4978773A (en) Process for the preparation of 2,6-dichlorodiphenylaminoacetic acid derivatives
CH479552A (fr) Procédé pour la préparation de cétimines
US4479005A (en) Selective preparation of isomers and enantiomers of cyclopropane carboxylic acids
SU1189341A3 (ru) Способ получени 5-(2-алкоксифенил)тиазолидиндионов или их основных солей с щелочными металлами
CH630609A5 (fr) Amidoximes.
US3845076A (en) Method of preparing aldehydes
SU1227114A3 (ru) Способ получени 5-замещенных оксазолидин-2,4-дионов или их солей с щелочными металлами
CH637125A5 (fr) Procede de preparation du 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole.
JPS638954B2 (ru)
EP0926136A2 (en) Process for producing and method of crystallizing 2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-3-one
US4515956A (en) Selective preparation of isomers and enantiomers of cyclopropane carboxylic acids
SU717046A1 (ru) Способ получени 3-арил-5-фенил-1(4-формилфенил)-2-пиразолинов
SU939443A1 (ru) Способ получени 2-фенил-4-/ @ -карбметоксипропионил/ оксазолинона-5
FR2491062A1 (fr) 1-carboxy-1- (n - aryl - n - acylamino)-3- (alkyl, alcenyl ou arylalkyl-thio)-propanes eventuellement substitues, leur preparation et leur application a la preparation de gamma-butyro-thio-lactones correspondantes
SU334689A1 (ru)
SU910638A1 (ru) Способ получени натриевых солей сн-кислот
SU952104A3 (ru) Способ получени производных интерфенилен-9-тиа-11-оксо-12-азапростановой кислоты
KR830000329B1 (ko) 스피로-옥사졸리딘디온의 제조방법
BE889758A (fr) Oxazolidine-2,4-diones substituees en position 5 a action hypoglycemique