PL131526B1 - Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-dione - Google Patents
Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-dione Download PDFInfo
- Publication number
- PL131526B1 PL131526B1 PL1981237146A PL23714681A PL131526B1 PL 131526 B1 PL131526 B1 PL 131526B1 PL 1981237146 A PL1981237146 A PL 1981237146A PL 23714681 A PL23714681 A PL 23714681A PL 131526 B1 PL131526 B1 PL 131526B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- chloro
- formula
- atom
- dione
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 150000001477 2,4-oxazolidinediones Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- -1 phenyl compound Chemical class 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- UXSMKNBVXKFWCJ-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 UXSMKNBVXKFWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- CUMROJNWXHIHIV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 CUMROJNWXHIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHXUZNJCLHADGD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C=O UHXUZNJCLHADGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- IFIQCQZSRSSKNS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)C(O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl IFIQCQZSRSSKNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRYYLXDOTXDYQW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)C(O)C1=C(F)C=CC=C1Cl SRYYLXDOTXDYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQRHDMBGHIVTRA-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)C(N)=O GQRHDMBGHIVTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAOHGIBACYAWHC-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)N(C(C)=O)C(=O)O1 AAOHGIBACYAWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGXCYBJZYSTREA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-fluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 MGXCYBJZYSTREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- YUJYVSIJMJJPLB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)C(N)=O YUJYVSIJMJJPLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OACPOWYLLGHGCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C=O OACPOWYLLGHGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXQJCSWCSRQNMC-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-5-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C1C(=O)N(C(C)=O)C(=O)O1 JXQJCSWCSRQNMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNQYVRGRPXSDIM-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione;sodium Chemical compound [Na].COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 JNQYVRGRPXSDIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSVPSCFQWLZQJS-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-n-cyclohexyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)N(C(=O)NC2CCCCC2)C(=O)O1 GSVPSCFQWLZQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXTWDGGMXZXOIV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C=O HXTWDGGMXZXOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBYYYVAMWBVIIX-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 SBYYYVAMWBVIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- BDCKDYFYCCNXIF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OCC)C(=O)OC1C1=C(Cl)C=CC=C1OC BDCKDYFYCCNXIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XAEBTCPOZVEMHR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;potassium Chemical compound [K].CC(C)(C)O XAEBTCPOZVEMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSCWZHGZWWDELK-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dichlorophenyl)-5-ethenyl-5-methyl-2,4-oxazolidinedione Chemical compound O=C1C(C)(C=C)OC(=O)N1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 FSCWZHGZWWDELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJFNDQBESEHJQ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyloxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)OC(=O)NC1=O JYJFNDQBESEHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZZPXGOBVUZIMM-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dichlorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 IZZPXGOBVUZIMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCEABIDLJMUSEJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-n-methyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C(=O)NC)C(=O)OC1C1=C(Cl)C=CC=C1OC HCEABIDLJMUSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLAUJZDUKMXSBI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 BLAUJZDUKMXSBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMLRUFVOBJOSJV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxynaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical group COC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C1OC(=O)NC1=O OMLRUFVOBJOSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULAQKPXNVOJZJW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 ULAQKPXNVOJZJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRVLAHKIQWPWCY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 LRVLAHKIQWPWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAHOYQVKOPIHKB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 FAHOYQVKOPIHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDBXXANXIVZRNL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 YDBXXANXIVZRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKOEBKDWDHWNA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)N(C=O)C(=O)O1 QIKOEBKDWDHWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPHOBTMBFCOKGK-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-n,n-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)N(C(=O)N(C)C)C(=O)O1 YPHOBTMBFCOKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNCC(O)C(O)C(O)C(O)CO MBBZMMPHUWSWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N Butanol Natural products CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTKXTLRAUSOBTQ-UHFFFAOYSA-N C.N=C=O Chemical compound C.N=C=O JTKXTLRAUSOBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLEATSTZSYNFQV-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1Cl)C2C(=O)NC(=O)O2 Chemical compound COC1=C(C=CC=C1Cl)C2C(=O)NC(=O)O2 SLEATSTZSYNFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQTUGPUHKXJJTQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)C1CNCO1 Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)C1CNCO1 MQTUGPUHKXJJTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 241001538234 Nala Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- LKLDKANLBFZNIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OCC)C(=O)OC1C1=CC(Cl)=CC=C1OC LKLDKANLBFZNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical group [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/008—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with tri- or tetrahalomethyl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/44—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/46—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania po¬ chodnych oksazolidyno-2,4-dionu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe (Ci—C4)-al- kanoilowa, grupe (C2—C4)-karboalkoksylowa, grupe karbamoilowa lub grupe dwu-(Ci—C3)-alkilokarbamoilowa, a R1 oznacza grupe o wzorze 2, 3, 4, 5, 6, 7 lub 8, w których to wzorach Z1 oznacza grupe benzyloksylowa, atom chloru, grupe fenoksylowa, grupe nitrowa lub grupe trójfluorome- -tylowa, Z2 oznacza grupe benzyloksylowa, grupe fenoksylo¬ wa, grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, Z3 oznacza grupe metylowa, grupe (Ci—C2)-alkoksylowa, atom chloru, lub atom fluoru, Z4 i Z5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja, atom wodoru, grupe metylowa, atom bromu, atom chloru atom fluoru, grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, Y oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe benzyloksy¬ lowa, grupe (Ci—C2)-alkoksylowa, atom chloru, atom bromu lub atom fluoru, Y1 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, a Y2 oznacza atom fluoru lub atom chloru, w postaci racematu lub zwiazków optycznie czynnych, wzglednie farmaceutycznie dopuszczalnych soli kationo¬ wych zwiazków o wzorze 1. Zwiazki o wzorze 1 maja zasto¬ powanie jako srodki przeciwcukrzycowe.Pomimo dosc dawnego odkrycia insuliny, a nastepnie jej powszechnego zastosowania w leczeniu cukrzycy, a takze pózniejszego odkrycia i zastosowania sulfonylomoczników '(np. chloropropamidu, tolbutamidu, acetohexamidu, tola- zamidu) i biguanidów (np. phenformin), jako doustnych srodków przeciwcukrzycowych, leczenie cukrzycy pozostawia w dalszym ciagu wiele do zyczenia. Uzycie insuliny, nie- 10 15 20 30 zbedne w przypadku znacznej czesci diabetyków, wobec których syntetyczne srodki przeciwcukrzycowe sa niesku¬ teczne, wymaga codziennie wielu zastrzyków, wykonywa¬ nych zazwyczaj przez samego pacjenta. Okreslenie wlasciwej dawki insuliny wymaga czestego oznaczania cukru w moczu lub we krwi. Podanie nadmiernej ilosci dawki insuliny powo¬ duje niedocukrzenie, którego skutki wahaja sie od lagodnych zaklócen w poziomie glikozy, az do spiaczki lub nawet smier¬ ci. Skuteczny syntetyczny srodek przeciwcukrzycowy jest korzystniejszy od insuliny, jako dogodniejszy do podawania* a ponadto mniej sklonny do powodowania ostrych reakcji w wyniku niedocukrzenia.Niestety, srodki przeciwcukrzycowe dostepne w lecznictwie wykazuja szereg dzialan toksycznych, co ogranicza ich zastosowanie. Zawsze jednak, jesli jeden z takich srodków w danym konkretnym przypadku zawodzi, zastosowanie innego moze spowodowac osiagniecie celu. W zwiazku z tym istnieje stale zapotrzebowanie na srodki przeciwcukrzycowe które moga byc mniej toksyczne lub które spelniaja swe zada- nie,gdy inne zawodza.Oprócz wspomnianych powyzej srodków przeciwcukrzy¬ cowych stwierdzono, ze aktywnosc tego rodzaju wykazuje równiez szereg innych zwiazków, których przegladu doko¬ nala ostatnio Blank w Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Part II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), strony 1057—1080) Oksazolidyno-2,4-diony stanowia powszechnie znana grupe zwiazków (patrz obszerny przeglad Clark-Le- wisa, Chem. Rev. 57, strony 69—99 (1958).Do znanych zwiazków z tej grupy naleza 5-fenylooksazo- lidyno-2,4-dion, czesto wymieniany jako pólprodukt do 131 526131 526 wytwarzania pewnych (3-laktamowych srodków przeciwbak- teryjnych (opis patentowy USA nr 2 721 197), jako srodek przeciwdepresyjny (opis patentowy USA nr 3 699 229) oraz jako srodek przeciwdrgawkowy (Brink i Freeman, J. Neuro.Chem. 19 (7), strony 1783—1788 (1972), szereg 5-fenylooksa- zolidyno-2,4-dionów podstawionych w pierscieniu fenylo- wym, np. 5-(4-metoksyfenylo)oksazolidyno-2, 4-dion (King i Clark-Lewis, J. Chem. Soc., strony 3077—3079 (1961), 5-(4-chlorofenylo)oksazolidyno-2,-4-dion (Najer i inni, Buli. soc. chim. France, strony 1226—1230 (1961), 5-(4-metylo- fenylo)oksazolidyno-2,4-dion (Reibsomer i inni, J.Am. Chem.Soc. 61, strony 3491—3493 (1939)) oraz 5-(4-aminofenylo) oksazoiidyno-2,4-dion (opis patentowy RFN nr.108 026), a takie '5-(2-j$iryro)óksaz0lidyno-2, 4-dion (Ciamacian i Sil- ber, Gazz. chim. Ital. 16, 357 (1886); Ber. 19, 1708—1714 (11886). . a .-Stwierdzono, po, zpstanie opisane ponizej, ze pewne z tych zwiazków wykazuja równiez dzialanie przeciwcukrzy- cowe. Z drugiej jednak strony, jeden z najkorzystniejszych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, a mia¬ nowicie 5-(2- chloro -6- metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4- -dion, nie wykazuje dzialania przeciwcukrzycowego, co wykazaly próby w przypadku skurczów prowokowanych pentylenotetrazolem lub elektrowstrzasami. Nie stwierdzono ponadto w przypadku tego zwiazku dzialania przeciwde_ presyjnego, stwierdzajac raczej stwierdzono, ze przy wyz¬ szych dawkach od tych, przy których wykazuje on dzialanie przeciwcukrzycowe, zwiazek dziala jako srodek powodujacy depresje.Dzialanie przeciwcukrzycowe w próbie tolerancji glikozo- wej u szczurów, które okreslono dla znanych 5-arylookzoli- 10 15 20 25 30 dyno-2, 4-dionów, o wzorze 11, zestawiono w tablicy 1.Metody biologiczne wykorzystywane w tych oznaczeniach, opisano szczególowo ponizej. Nalezy zauwazyc, ze macie¬ rzysty zwiazek fenylowy wykazuje zadowalajaca aktywnosc przy 25 mg/kg. Podstawienie pierscienia fenylowego grupa metoksylowa w polozeniu 4 prowadzi do calkowitej utraty aktywnosci, nawet przy dawce 100 mg/kg. Równiez analogi 2,4-dwumetoksylowy i 2,3-dwumetoksylowy nie wykazuja, aktywnosci w przypadku dawek 10 mg/kg. W zwiazku z tym zaskakujacei nieoczekiwane jest, ze w przypadku, gdy grupa metoksylowa umieszczona jest w polozeniu 2, sama lub wraz z inna wybrana grupa w polozeniu 5 lub 6, wystepuje zdumiewajaca aktywnosc przeciwcukrzycowa przy dawkach* których sam zwiazek fenylowy i inne znane analogi sa pozba¬ wione aktywnosci.Równiez podstawienie grupy aminowej w polozeniu 4 zwiazku fenylowego prowadzi do otrzymania znanego 5-(4-aminofenylo)oksazolidyno-2,4-dionu, który równiez jest nieaktywny, nawet w dawce 100 mg/kg, podczas gdy analo¬ giczna pochodna 2-acetamidofenylowawytwarzana sposobem wedlug wynalazku posiada aktywnosc porównywalna ze zwiazkami 2-metoksylowymi. Podobnie, wprowadzenie chlorowca (chloru) w polozenie 4 obniza aktywnosc, pod¬ czas gdy analog 2-fluorofenylowy wykazuje zdumiewajaca aktywnosc, równiez porównywalna z aktywnoscia zwiazków 2-metoksylowych.Stwierdzono, ze oksazolidyno-2,4-dion i podstawione oksazolidyno-2,4-diony /a konkretnie pochodne 5-metylo i 5,5-dimetylo), jako zwiazki kwasowe moga tworzyc sole addycyjne z przeciwcukrzycowymi zasadowymi guanylo" guanidynami (Shapiro i Freedman, opis patentowy USA Ar w zwiazku o wzorze 11 fenyl benzyl 4-metoksyfenyl 2,4-dwumetoksyfenyl 2,3-dwumetoksyfenyl 4-chlorofenyl 4-metofenyl 2,5-dwumetylofenyl 4-aminofenyl 2-piryl Tablica Odnosnik (a, b) (b,c) (d) (d) (c) (e) (f,b) (0 (g, b) (c) 1 Dawka (mg/kg) 25 10 5 10 25 100 25 10 10 100 25 100 50 10 5 100 100 Procent obnizenia poziomu gliklozy we krwi (h) , 0,5 godziny 25 10 6 3 9 10 5 5 2 —8 16 7 210 i 6 21 6 0 11 1 godziny 21 11 4 3 12 9 3 4 3 —7 10 2 9 6 13 6 —2 8 (a) patrz tekst, (b) znane sa dodatkowe homologi (np. 5-metylo-5-fenylo; 5-(4-etylofenylo); 5-(4-metyloaminofenylo)). Patrz Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, strony 63—99 ,(1958). (c) Patrz Clark-Lewis, S.W. (d) King i Clark-Lewis, J. Chem Soc. strony 3077—3079 (1991). i inni Buli. Soc. Chim France, strony 1226—1230 (1961); Chem. Abs 55, strony 27268—27269. (f) Riebsomer i inni, J. Am. Chem. Soc. 61, strony 3491—3493 (1939). (g) opis patentowy RFN nr 108 026. (h) Przy obnizeniu o 8*/» lub mniej zwiazek uwaza sie za nieaktywny.131 526 5 nr 2 961 377). Stwierdzono, ze ani sam oksazolidyno-2,4- -dion, ani 5,5-dwumetylooksazolidyno-2,4-dion, nie wyka" zuja dzialania przeciwcukrzycowego zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku.Ostatnio doniesiono o opracowaniu grupy pochodnych spirooksazolidyno-2,4-dionu, bedacych inhibitorami redu- ktazy aldozowej i w zwiazku z tym znajdujacych zastosowa¬ nie w leczeniu pewnych powiklan cukrzycowych (opis pa¬ tentowy USA nr 4 200 642).Sposób wytwarzania 3-arylooksazolidyno-2,4-dionów (w których grupa arylowa zawiera od 6 do 12 atomów wegla i moze byc niepodstawiona lub podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami metylowymi lub grupami metoksylowymi) jest przedmiotem innego nowego patentu (opis patentowy USA nr 4 220 787). Zastosowanie tych zwiazków, bedacych izomerami róznych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, nie jest uja¬ wnione.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze weglan dwualkilu w obecnosci mocnej zasady poddaje sie w oboje¬ tnym rozpuszczalniku reakcji ze zwiazkiem i ogólnym wzo¬ rze 10, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie rozdziela sie racemiczny zwiazek o wzorze 1 na jego optycznie czynne enancjomery droga rozdzielenia soli diastereoizomerycznych z optycznieczynna amina i uzyskania wolnych zwiazków optycznie czynnych przez zakwaszenie, albo tez zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w jego farma¬ ceutycznie dopuszczalna sól kationowa, albo tez gdy R ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru zwiazek o wzorze 1 acyluje sie za pomoca chlorku kwasowego o wzorze R5C1, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie dla R z wyjatkiem atomu wodoru, albo odpowiedniego bezwodnika kwasowego lub izocyjanianu.Przykladami grup (Cx—C4alkanoilowych sa grupy for- mylowa, acetylowa i izobutyrylowa, grup (Cz—C4karbalko- Tcsylowych grupy karbometoksylowa, karboetoksylowa, i karboizopropoksylowa, grup (CL—C3)-alkilokarbamoilo- wych grupy N-metylokarbamoilowa i N-propylokarbamoi- lowa, grup (C5—C7)-cykloalkilokarbamoilowych grupa N-cykloheksylokarbamoilowa, a grup dwu-(Ci—C3)-dwual- kilokarbamoilowych grupa N,N-dwumetylokarbamoflowa« Sadzi sie, ze wysoka aktywnosc zwiazków o wzorze 1 zwiazana jest przede wszystkim z tymi zwiazkami, w których R oznacza atom wodoru, natomiast te zwiazki, w których R oznacza jedna z wielu grup pochodnych grupy karbonylowej ^kreslonych powyzej, nazywa sie pro-lekami, w których boczny lancuch karbonylowy usuwany jest przez hydrolize w warunkach fizjologicznych z wytworzeniem w pelni ak¬ tywnych zwiazków, w których R oznacza atom wodoru.Pod pojeciem „farmaceutycznie dopuszczalne sole katio" nowe" nalezy rozumiec sole metali alkalicznych (np. sodowa i potasowa), sole metali ziem alkalicznych (np. wapniowa i magnezowa), sole glinowe, sole amonowe oraz sole z za¬ sadami organicznymi, takimi jak benzatyna (N,N'-dwuben- zyloetylenodwuamina), cholina, dwuetanoloamina, etyleno- dwuamina, meglumina (N-metyloglikamina), benetamina (N-benzylo-2-fenoloetyloamina), dwuetyloamina, piperazy" na, trometamina (2-amino-2- hydroksymetylo -1,3 -propano- diol), prokaina itp.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazu¬ ja dzialanie przeciwcukrzycowe objawiajace sie przy ich zastosowaniu klinicznym w obnizeniu poziomu glikozy we krwi u ssaków chorych na cukrzyce, jak równiez ludzi.Posiadaja one pewna specjalna zalete, gdyz obnizaja poziom .glikozy we krwi do normalnej wielkosci bez obawy spowodo- 6 wania niedocukrzenia. Aktywnosc przeciwcukrzycowa (prze* ciw-przecukrzeniowa) zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badano na szczurach, stosujac tzw. próbe tolerancji glikozy, opisana bardziej szczególowo ponizej. 5 Zwiazkami korzystnymi ze wzgledu na ich wyzsza aktyw¬ nosc przeciwcukrzycowa sa te zwiazki, w których R oznacza atom wodoru, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.Sposród pochodnych fenylowych o wzorze 1 i la zwiazkami korzystnymi z uwagi na ich doskonala aktywnosc przeciw- 10 cukrzycowa, sa zwiazki w których R maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza grupe o wzorze 4, w którym Z2 oznacza atom fluoru, albo grupe o wzorze 12 lub 13, w któ¬ rych to wzorach X1 oznacza grupe (Cx—C2)alkoksylowa, a X2 oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub fluoru albo 15 grupecyjanowa lub metylowa oraz ich farmaceutycznie dopu¬ szczalne sole kationowe w przypadku, gdy" R oznacza atom wodoru. Znane analogi tych zwiazków sa albo pozbawione aktywnosci przeciwcukrzycowej, albo co najmniej slabiej aktywne, niz niepodstawiony zwiazek fenylowy. W przeci- 20 wienstwie do nich zwiazki o wzorze ogólnym 10 wykazuja zaskakujaco i nieoczekiwanie wysoki poziom aktywnosci.Jak to przedstawiono w tablicy 2, wszystkie wykazuja aktyw* nosc w tescie tolerancji glikozowej u szczurów przy dawkach 5 mg/kg lub ponizej, przy których wszystkie zwiazki znane* 25 wlacznte z niepodstawionym zwiazkiem fenylowym, sa nieaktywne. Z uwagi na szczególnie wyrózniajacy sie poziom aktywnosci, do szczególnie korzystnych zwiazków fenylo¬ wych wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, naleza te zwiazki, w których X1 oznacza grupe (Cj—C2)-alkoksy- 30 Iowa, a X2 oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, a w szczególnosci 5-(2- metoksyfenylo) -oksazolidyno-2,4-dion, 5-(2-etoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dion, 5-(5-chloro -2- metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dion 35 5-(5-fluoro-2-metoksy)fenylooksazolidyno-2,4-dion 5-(2-chloro-6-metoksy)fenylooksazolidyno-2,4-dion oraz 5-(2-fluoro-6-metoksy)fenylooksazolidyno-2,4-dion.Sposród pochodnych naftalenowych o wzorze ogólnym i wszytkie zwiazki sa nowe, a do korzystnych naleza te, 40 w których R1 oznacza grupe o wzorze 9 lub 7, w których to wzorachY oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe me- toksylowa lub atom fluoru, a Y1 oznacza atom wodoru* wzglednie Y i Y1 oznaczaja grupy metoksylowe. Szczególnie korzystnym zwiazkiem, ze wzgledu na nadzwyczaj wysoka 45 aktywnosc przeciwcukrzycowa, jest 5-(2-metoksy-l-naftylo) oksazolidyno-2,4-dion).Prokursorem oksazolidyno-2,4-dionów jest a-hydroksy amid o wzorze 10, który przeksztalca sie w zadany oksa- zolidyno-2,4-dion, przez reakcje z weglanem dwualkilu w o- 50 becnosci katalizatora typu mocnej zasady, takiego jak me- tanolan sodowy lub ni-rz.-butanolan potasowy. W reakcji tej korzystnym rozpuszczalnikiem jest alkohol, przy czym stosuje sie 1—3 równowazników zarówno weglanu dwualki¬ lu, jak i zasady, a korzystnie 2—3 równowazniki kazdego 55 z tych skladników. a-hydroksyamidy wytwarza sie dogodnie z cyjanohydryny o wzorze 14 lub z a-hydroksykwasu lub estru o wzorze 15, zgodnie ze schematem, na którym R1 ma wyzej podane zna¬ czenie, a R2 oznacza grupe (Ci—C3)-alkilowa. 60 Cyjanohydryne o wzorze 14 dogodnie poddaje sie hydro¬ lizie w kwasie mrówkowym przez dzialanie nadmiarem stezonego kwasu solnego. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w temperaturze w zakresie 0—75 °C, w zaleznosci od trwa¬ losci konkretnego amidu w srodowisku reakcji. W razie po- 65 trzeby w warunkach tych wydzielic mozna produkt posredni*131 526 7 Tablica 2 1 , I Ar we wzorze 11 2-chloro-6-metoksy- 2-fluorofenylo 1 6-metoksy- 2-metoksyfenylo- - 1 5-bromo- 5-chloro- 5-fluoro- 5-cyjano- 5-metylo- 2-etoksyfenylo- ] 5-chloro- 5-fluoro- 6-fluoro- Dawka (mg/kg) 5 2,5 6 5 2,5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Procent obnizenia poziomu glikozy we krwi 0,5godz. 1 1 godz. | 14 26 17 4 12 3 14 14 9 22 38 24 14 16 20(b) 10 15 12 11 9 9 18 19 18 10(a) 19 14 8 14 10 17 29 17 . 10 16 9(b) 11 13 15 12 1 2 (a) 13 po 2 godzinach, (b) Próby wstepne wykazaly brak aktywnosci przy tym poziomie. ester mrówczanowy zwiazku o wzorze 10. Nadmiernemu zhydrolizowaniu do kwasu mozna zapobiec siedzac prze¬ bieg reakcji za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, co szczególowo opisano ponizej. Aminolize estru o wzorze 15 prowadzi sie dogodnie przez ogrzewanie go w goracym stezonym wodorotlenku amonowym.Farmaceutycznie dopuszczalne sole kationowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku latwo otrzymuje sie przez reakcje wolnego kwasu z odpowiednia zasada* zazwyczaj w ilosci jednego równowaznika, we wspólrozpusz- czalniku. Do typowych zasad nalezy wodorotlenek sodowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, wodorotlenek sodowy, metanolan potasowy, wodorotlenek magnezowy, wodorotle¬ nek wapniowy, benzatyna, cholina, dwuetanoloamina, etylenodwuamina, meglumina, benetamina, dwuetyloamina, piperazyna, trometamina. Sole wydziela sie przez zatezenie do sucha lub przez dodanie nierozpuszczalnika. W pewnych przypadkach sole wytworzyc mozna przez zmieszanie roz¬ tworu kwasu z roztworem innej soli kationu (etyloheksa- nianem sodowym, oleinianem magnezowym), stosujac rozpuszczalnik, w którym pozadana sól kationowa wytraca sie, albo tez wytracajac ja przez zatezenie i dodanie nierozpu¬ szczalnika. 3-Acylowane pochodne zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku latwo otrzymuje sie stosujac stan¬ dardowe warunki acylowania, np. prowadzac reakcje soli oksazolidyno-2,4-dionu (gotowej lub dogodnie otrzymanej in situ przez dodanie jednego równowaznika aminy trzecio¬ rzedowej, takiej jak trójetyloamina lub N-metylomorfolina z równowaznikiem odpowiedniego chlorku kwasowego lub bezwodnika (lub reakcje oksazolidyno-2, 4-dionu z odpo¬ wiednim izocyjanianem organicznym, ewentualnie w obec¬ nosci katalitycznej ilosci aminy trzeciorzedowej. W kazdym przypadku reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal- 8 niku, takim jak toluen, tetrahydrofuran lub chlorek metylenu* Temperatura nie jest limitowana i moze zmieniac sie w sze¬ rokich granicach (np. od 0 do 150°C).Dla fachowców oczywiste jest, ze zwiazki wytwarzane 5 sposobem wedlug wynalazku zawieraja centra asymetrii i z tego wzgledu zdolne sa do wystepowania w dwóch op¬ tycznie czynnych formach enancjomerycznych. Zwiazki racemiczne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku tworza jako kwasy sole z aminami organicznymi. Dlatego tez mozna !0 je zazwyczaj rozdzielic na izomery optycznie czynne klasycz¬ na metoda wytwarzania soli diastereoizomerycznych z aminami optycznie czynnymi, które z kolei rozdziela sie przez selektywna krystalizacje. Przekladowo wymienic moze krystalizacje (+) enancjomeru 5-(5-chloro-2-metoksy)oksa- l5 zolidyno-2,4-dion w postaci soli z L-cynchonidyna, z etanolu przy czym odpowiedni enancjomer (—) wydziela sie nastepnie z lugu macierzystego. Stwierdzono, ze zazwyczaj jedna w po¬ staci enancjomerycznych wykazuje wieksza aktywnosc, niz druga. 20 Reakcje wytwarzania zwiazków sposobem wedlug wyna¬ lazku sledzic mozna zazwyczaj standardowymi metodami chromatografii cienkowarstwowej, stosujac dostepne w han¬ dlu plytki. Odpowiednimi eluentami sa znane rozpuszczal¬ niki, takie jak chloroform, octan etylu lub heksan lub odpo- 25 wiednie ich kombinacje, które pozwalaja rozrózniac mate* rialy wyjsciowe, produkty, produkty uboczne i w pewnych przypadkach produkty posrednie. Zastosowanie takich po¬ wszechnie znanych metod umozliwia dalsze ulepszanie metod otrzymywania w konkretnych przykladach szczególowo 30 opisanych ponizej, np. dobór korzystniejszych czasów i temperatur, a takze pomaga w wyborze optymalnych me¬ tod syntezy.Oksazolidyno-2,4-diony wytwarzane sposobem wedlug wynalazku latwo przystosowuje sie do wykorzystania w le¬ cznictwiejako srodki przeciwcukrzycowe. Dzialanie przeciw- cukrzycowe wymagane w takich zastosowaniach okresla sie w próbie tolerancji glikozowej. W tym celu jako zwierzeta doswiadczalne stosuje sie nieuszkodzone samce szczurów albinoskich. Zwierzeta doswiadczalne glodzi sie przez okolo 0 18—24 godziny. Nastepnie szczury wazy sie, numerujac i laczy w grupy zlozone z 5 lub 6 osobników. Kazdej grupie zwierzat podaje sie nastepnie dootrzewnowo glikoze (1 g/kg) a doustnie wode (grupa kontrolna) lub badany zwiazek (w wybranej dawce zazwyczaj w zakresie od 0,1 do 100 [mg/ /kg). Poziom glikozy we krwi (w mg/100 ml) oznacza sie w próbkach krwi pobieranej z ogona w ciagu 3 godzin za¬ równo u zwierzat z grupy kontrolnej, jak i poddanej dzialaniu zwiazku. Przy równowaznych wyjsciowych poziomach glikozy we krwi w grupach kontrolnych i poddanych dzia¬ laniu zwiazku, % obnizenia poziomu glikozy we krwi po 0,5,1, 2 i 3 godzinach wylicza sie w sposób nastepujacy: (glikoza we krwi zwierzat kontrolnych) — (glikoza we krwi zwierzat poddanych leczeniu) —.— —— xl(X glikoza we krwi zwierzat kontrolnych) ^ klinicznie uzyteczne srodki przeciwcukrzycowe wykazuja aktywnosc w powyzszej próbie. Aktywnosci przeciwcukrzy¬ cowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zestawione sa w tablicach 3 i 4. W tablicach tych podano % obnizenia poziomu glikozy we krwi po okresie 0,5 i 1 go- 65 dziny. W powyzszej próbie obnizenie poziomu glikozy we131 526 9 krwi o 9% lub wiecej oznacza zazwyczaj statystycznie zna¬ czaca aktywnosc przeciwcukrzycowa. W przypadku tych zwiazków, które wykazuja znaczna aktywnosc dopiero po 2 lub 3 godzinach, odpowiednie aktywnosci zaznaczono od¬ nosnikami.Oksazolidyno-2,4-diony wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie leczniczo ssakom, w tym równiez ludziom, droga doustna lub pozajelitowa. Korzystne jest podawanie doustne, gdyz jest dogodniejsze i pozwala uni¬ knac ewentualnie bólu i podraznienia zwiazanego z zastrzy¬ kami. Jednak w przypadku, gdy pacjent nie moze polknac leku lub absorpcja po podaniu doustnym jest oslabiona, np. w wyniku choroby lub innych zaklócen, wskazane jest, aby lek podawany byl pozajelitowe W kazdej z metod dawka wynosi od okolo 0,10 do okolo 50 mg/kg wagi ciala pacjenta na dzien, korzystnie od okolo 0,10 do okolo 10 mg/ /kg wagi ciala na dzien przy podawaniu jednorazowym lub w kilku porcjach. Optymalna dawka dla konkretnego pacjen¬ ta poddawanego leczeniu okreslana jest jednak przez osobe odpowiedzialna za leczenie, przyczym zazwyczaj poczatkowo podaje sie dawki mniejsze, zwiekszajac je nastepnie w celu okreslenia dawki najkorzystniejszej. Bedzie sie ona zmieniac w zaleznosci od konkretnego stosowania zwiazku i pacjenta poddawanego leczeniu.Tablica 3 Ar we wzorze 11 1 Fenyl- 2-benzyloksy- 5-bromo-2-metoksy- 2-chloro- 6-fluoro- 6-metoksy- 6-metylotio- 2,6-dwuchloro- 3-chloro- 5-fluoro-2-metoksy- 6-metoksy-2-metylo- 1 5-chloro-2-etoksy- [ 5-chloro-2-metoksy- (+)-(a) (-)-(b) 3-metylo- 5-cyjano-2-metoksy- 2-etoksy- 5-fluoro- 6-fluoro- 2-fluoro- 6-metoksy- 2,6-dwufluoro- 3-fluoro- 2-metoksy-5-metylo 4-fluoro 5-fluoro-2-metoksy- 5-fluoro-2-metylo- Dawka (mg/kg) 1 2 25 100 10 100 10 5 25 25 100 10 10 10 5 5 5 2,5 2,5 10 25 10 10 5 10 5 25 10 10 100 5 5 25 Procent obnizenia poziomu glikozy we krwi (g) 0,5 godziny 1 3 25 11 20 33 12 14 21 21 26 15 12 27 11 38 24 12 26 17 19 24 22 9 30 12 25 10 7 21 14 16 19 1 1 godziny 1 4 21 11 16 29 13 18 15 15 21 11 9 24 12 29 17 16 22 15 13 22 20 2 22 19 22 9 17(d) 22 10 16 19 10 c.d. Tablica 3 1 1 2-metoksy- 5-metylo- 5-nitro- 6-nitro- 2-metylo- 2,4-dwumetylo- 2-nitro 2-fenoksy- 2-trójfluorometylo- 3-trójfluorometylo- 1-naftylo- 2-benzyloksy- 2-etoksy- 2-fluoro- 7-fluoro- 2-metoksy- 2,6-dwumetoksy- 2-metylo- 2-naftylo- 2 10 10 25 25 10 10 25 100 10 10 100 100 100 10 10 10 10 10 10 10 100 3 19 14 17 6 14 21 8 12 11 17 18 —1 —2 19 7 12 10 20 21 11 9 11 | 4 18 12 13 10(c) 9 13 no 10 13 16 28 31 6(e) 18 5(0 13 500 17 21 13 9 10 (a) enancjomer prawoskretny, (b) enancjomer lewoskret- ny, (c) 10 po 2 godzinach, (d) 19 po 2 godzinach, (e) 12 po 2 godzinach, (f) 11 po 3 godzinach, (g) dodat¬ kowe dane dla pewnych korzystnych zwiazków podano 30 w tablicy 2, (h) 9 po 2 godzinach, (i) 12. po 2 godzi¬ nach.Tablica 4 Ar/R' we wzorze 1 la 5-chloro-2-metoksyfe- nylo-/acetyl etoksykarbonyl cykloheksylokarba- moil 2-chloro-6-metoksyfe- nyl/acetyl etoksykarbonyl metylokarbonoil Dawka (mg/kg) 25 25 25 25 25 25 Procent obnizenia poziomu glikozy we krwi 0,5 godziny 20 13 11 20 14 21 1 godziny 15 15 11 17 14 18 ] 50 Zwiazki o wzorze 1 wykorzystywac mozna w kompozy¬ cjach farnaceutycznych zawierajacych zwiazek o wzorze 1 lub jegofarmaceutycznie dopuszczalna sól z kwasemw polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem lub rozcienczal- 55 nikiem. Odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami sa obojetne stale napelniacze lub rozcienczalniki oraz sterylne roztwory wodne lub organiczne. Zwiazek aktywny mozne znajdowac sie w takich kompozycjach farmaceutycznych w takich ilosciach, aby zapewnic odpowie- ^ dnia dawke w zakresie podanym wyzej. Tak np. przy poda¬ waniu doustnym zwiazki laczyc mozna z odpowiednim stalym lub cieklym nosnikiem lub rozcienczalnikiem wytwarzajac kapsulki, tabletki, proszki, syropy, roztwory, zawiesiny itp. Kompozycje farmaceutyczne moga równiez, w razie 65 potrzeby, zawierac dodatkowe skladniki, takie jak srodki131 526 11 zapachowe i slodzace, rozczynniki itp. Do podawania poza¬ jelitowego zwiazki laczyc mozna ze sterylnymi srodkami wodnymi lub organicznymi uzyskujac roztwory lub zawie¬ siny do iniekcji. Stosowac mozna np. roztwory w oleju sezamowym lub arachidowym, uwodnionym glikolu pro- pylenowym itp. a takze roztwory wodne rozpuszczalnych w wodzie farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami. Roztwory iniekcyjne otrzymane w ten sposób podawac mozna dozylnie, dootrzewnowo, podskórnie lub domiesniowo, przy czym w przypadku ludzi korzystnie stosuje sie podawanie domiesniowe.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. (A) Wytwarzanie cyjanohydryny 5-chlo- ro-2-metoksybenzoldehydu 100 ml etanolu schlodzono w lazni z mieszanina lodu i wody, po czym wysycano chlo¬ rowodorem przez 1 minute. W zimnym chlorowodorze w etanolu zdyspergowano 4 g 2-[5-chloro-2-metoksy)-2_ -trójmetylosiloksyetanonitrylu. Dodano 50 ml czterochlorku wegla w celu rozpuszczenia nitrylu, po czym zimna mieszanke mieszano przez 2 minuty i odparowano do sucha uzyskujac cyjanohydryne 5-chloro-2-metoksybenzaldehydu (2,58 g, temperatura topnienia 71—74 °C, m/e 199/197). Po rekrysta¬ lizacji z mieszaniny chloroform/heksan otrzymano oczysz¬ czona cyjanohydryne o temperaturze topnienia 72—74°C.(B) Wytwarzanie 2-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-2-hydro- ksyacetamidu.Stezony kwas solny w ilosci 3 ml schlodzono do tempera¬ tury okolo —10°C w lazni z lodu, soli i wody. Do zimnego kwasu dodano zawiesine 2,2 g cyjanohydryny 5-chloro-2_ -metoksybenzoaldehydu (otrzymanej tak, jak w punkcie (A) w 5 ml eteru. Mieszanine wysycano chlorowodorem przez 4 minuty, a nastepnie mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny. Reakcje przerwano przez wylanie mieszaniny do 50 ml wody, po czym przeprowadzono ekstrakcje trzema porcjami octanu etylu. Polaczone ekstrakty wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i odparowano do sucha. Przez rozcieranie osadu z eterem uzyskano 2-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksyacetamid (1,25 g, 53%; temperatura topnienia 121—123 °C, m/e 217/215).Analiza elementarnadla C9H10O3NCl Obliczono: C 50,13; H4,67; N 6,50; Stwierdzono: C 49,86; H4,47; N 6,65 (Q. Wytwarzanie 5-(5-chloro-2-metoksyfenylo)oksazoli- dyno-2,4-dionu. 539 ml (4,8 milimola) Ill-rz.-butanolanu potasowego rozpuszczono w 2,12 g (2,65 ml, 4,6 milimola) etanolu.Dodano 625 mg (5,3 milimola) weglanu dietylu, a nastepnie 1,0 g (4,6milimola) 2-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy- acetamidu i mieszanine mieszano przez kilka minut do uzys¬ kania roztworu, a nastepnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Po tym okresie czasu metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej (1:1) octan etylu:chloroform) stwierdzono obecnosc pewnej ilosci nieprzereagowanego materialu wyjsciowego. Po dodaniu jeszcze 100 mg Zll-rz.- -butanolanu potasowego i 625 mg weglanu dwuetylu oraz ogrzewaniu jeszcze przez 2,5 godziny w temperaturze wrzenia nie stwierdzono znacznego obnizenia zawartosci wyjscio¬ wego acetamidu. Mieszanine reakcyjna schlodzono do tem¬ peratury pokojowej, wylano do nadmiaru wymieszanego z lodem 1 n kwasu solnego i ekstrahowano trzema porcjami chloroformu. Polaczone ekstrakty chloroformowe,wyekstra¬ howano nadmiarem 5 % wodoroweglanu sodowego w dwóch porcjach. Polaczone ekstrakty wodoroweglowe wlano po- 12 woli do nadmiaru 1 n kwasu solnego w celu wytracenia 5-(5-chloro-2-metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dionu [430 mg, 33%; temperatura topnienia 179—181 °C].Przyklad II. (A). Wytwarzanie cyjanohydryny 5 2-chloro-6-metoksybenzaldehydu. 41,6 g (0,4 mola) wodosiarczanu sodowego dodano do mieszanej zawiesiny 38,9 g (0,23 mola) 2-chloro-6-metoksy- benzaldehydu w 550 ml wody. Mieszanine ogrzewano w temperaturze 50—55 °C przez 1 godzine i w temperaturze 10 65^68 °C przez 20 minut, po czym schlodzono do tempera¬ tury 10 °C. Dodano roztwór 38,7 g (0,57 mola) cyjanku po¬ tasowego w 200 ml wody w ciagu 15 minut utrzymujac temperature 10—13°C. Nie zaobserwowano znacznego efektu egzotermicznego. Mieszanine mieszano przez 15 mi- 15 nut w lazni z wody i lodu, po czym laznie usunieto i mieszanie kontynuowano przez 65 minut przy wzrastajacej tempera¬ turze do 18 °C. Mieszanine wyekstrahowano dwoma porcja¬ mi po 100 ml chlorku metylu. Polaczone ekstrakty organicz¬ ne przemyto 150 ml wody. Warstwe wodna ponownie ekstra- 20 howano 100 ml chlorku metylu. Wszystkie warstwy organicz¬ ne polaczono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodo¬ wym, przesaczono i odparowano pod obnizonym cisnieniem uzyskujac olej, który przy przecieraniu wykrystalizowal na cyjanohydryne 2-chloro-6-metoksybenaldehydu (45,6 g, 25 Rf 0,15 (CHC13)).Alternatywna metode wytwarzania tego zwiazku opisano w metodzie (A) przykladu I.(B). Wytworzenie 2-(2-chloro-6-metoksyfenylo)-2-formylo- ksyacetamidu. 30 22,2 g (0,113 mola) cyjanohydryny 2-chloro-6-metoksy- benzaldehydu rozpuszczono w kwasie mrówkowym w ilosci 39,4 ml w 22°C. Mieszanine schlodzono do temperatury 10°C w lazni z wody i lodu, przy czym wkroplonow ciagu 27 minut 39,4 ml stezonego kwasu solnego, utrzymujac temperature 35 10—12°C. Mieszanine reakcyjna ogrzano do temperatury 20—25 °C utrzymujac w tej temperaturze przez 5,5 godziny, a nastepnie dodano w ciagu 10 minut do 220 ml wody, ob¬ serwujac przy tym umiarkowany efekt egzotermiczny. Za¬ mrozona mieszanine reakcyjna ekstrahowano 235 ml ketonu 40 metylo-izobutylowego w trzech porcjach. Polaczone warstwy organiczne wysuszono nad 54 g bezwodnego siarczanu sodo¬ wego, poddano obróbce 1 g wegla aktywnego, przesaczono przez lejek Buchnera pokryty ziemia okrzemkowa i odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem zastepujac rozpuszczal- 45 nik heksanem. Uzyskano krystaliczny 2-(2-chloro-6-meto- ksy)-2-formyloksyacetamid) 17,7 g, temperatura topnienia 70—73°C, 1H—NMR (CDC13)8:3,8 (s 3H), 5t6 (s, 1H), 6,6—7,3 (m, 5H), 7,9 (s, 1H)..(Q. Wytwarzanie 2-(2-chloro-6-metoksyfenylo)-2-hydro- 50 ksyacetamidu.Metoda A. 700 mg/3,5 milimola) cyjanohydryny 2-chloro- -6-metoksybenzaldehydu rozpuszczono w 1,6 ml kwasu mrówkowego. Dodano 1,6 ml stezonego kwasu solnego i mieszanine mieszano w temperaturze 20 °C przez 4 godziny, 55 analizujac ja metoda chromatografii cienkowarstwowej (49:1 chloroform :metanol), a nastepnie ekstrahowano dwu¬ krotnie porcjami po 25 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty octanowe wymieszano z 25 ml In wodorotlenku sodowego przez 5 minut w celu przeprowadzenia hydrolizy mrówczanu 60 bedacego produktem posrednim. Fazeorganiczna oddzielono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i od¬ parowano otrzymujac olej, z którego przy ucieraniu z nie¬ wielka iloscia eteru uzyskano krystaliczny 2-(2-chloro-6- -metoksyfenylo)-2-hydroksyacetamid (300 mg, 65%; tern-* 65 peratura topnienia 116—118°Q.-131 526 13 Metoda B.10 g 2-(2-chloro-6-metoksyfenylo)-2-formyloksy* ksyacetamidu rozpuszczono w 50 ml octanu etylu przez krótkie ogrzewanie. Uzyskany roztwór wymieszano przez 30 minut z 30 ml nasyconego wodoroweglanu sodowego w celu ustalenia sie równowagi. Warstwae octanowa oddzielo¬ no, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, poddano obróbce weglem aktywnym, przesaczono przez zloze ziemi okrzemkowej i zatezono pod obnizonym cisnie¬ niem uzyskujac pianke. Przez ucieranie z heksanem otrzy¬ mano 2-(2-chloro-6-metoksyfenylo2-hydroksyacetamid) 6,7 g, 1H—NMR (CDC13)5;7,9 ppm —pik zanikl, dajac dwa dublety miedzy 5,1 i 5,9 ppm (rozszczepienie OH—CH), które scalaja sie w singlet przy 5,6 ppm (CH) przy wymianie zD20).(D). Wytwarzanie 5-(2-chloro-6-metoksyfenylo)oksazo- 15 lidyno-2,4-dionu.Metoda A. 17^4 g (0,071 mola) 2-(2-chloro-6-metoksyfe- nylo-) -2- formyloksyacetamidu, 122 ml metanolu i 22,6 g (0,23 mola) weglanu dwumetylu polaczono i mieszano przez 30miaut. Dodano 12,9 g (0,24 mola) metanolami sodowego 20 i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Kolejna porcje 12,9 g (0,24 mola) metanolu sodowego dodano porcjami w ciagu 30 minut. W tym czasie temperatura wzrosla z 22 do 55 °C. Po 15 minutach mieszanine reakcyjna wylano do 260 ml zimnej, mieszanej wody, dodano 1,7 g wegla aktywne- 25 go, mieszanine mieszano przez 10 minut i przesaczono przez warstwe ziemi okrzemkowej, uzywajacjeszcze 80 ml wody do splukania i przemycia. pH obnizono do wielkosci ponizej 1 przez dodanie 30ml stezonego kwasu solnego, co spowodo¬ walo wzrost temperatury od 5 do 15 °C. Uzyskana zawiesine 30 granulowano przez 3,5 godziny w temperaturze 8—15°C, po czym surowy produkt oddzielono przez filtracje i czescio¬ wo wysuszono w suszarce powietrznej w temperaturze 40 °C do wagi 27 g. Czesciowo wysuszony produkt rozpuszczono w 150 ml acetonu w temperaturze 50°C i wyklarowano przez 35 filtracje. Polowe acetonu usunieto przez destylacje, a w czasie usuwania drugiejjego czesci równoczesnie dodawano 150 ml octanu etylu. Na zakonczenie objetosc cieczy zmniejszono do 50 ml (temperatura na glowicy destylacyjnej wynosila wówczas do 77°C). Mieszanine schlodzono do temperatury 40 10°C i granulowano przez 1 godzine. Po przesaczeniu, przemyciu octanem etylu i heksanem, ponownym zdyspergo- waniu, ponownym przesaczeniu i przesuszeniu na powietrzu w temperaturze 40°C uzyskano oczyszczony 5-(2-chloro-6- -metoksyfenylo)oksazolidyno -2,4- dion [13,1 g 67%, tern- 45 peratura topnienia 203—205 °C].Metoda B. 2,50 g (22 milimole) Ill-rz.-butanolami pota¬ sowego i 2,63 g (22 milimole) weglanu dwuetylu rozpuszczo¬ no w 30ml IH-rz.-butanolu. Dodano 2,40g (1lmilimoli2-(2- -chloro-6-metoksyfenylo)-2-hydroksyacetamidu i mieszanine 50 ogrzewano w temperaturze wrzenia przez i,5 godziny, a nastepnie schlodzono, przerwano reakcje przez dodanie 40 ml In kwasu solnego i ekstrahowano dwoma porcjami po 100 ml chloroformu. Polaczone ekstrakty organiczne prze¬ myto solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem 55 magnezowym, przesaczono i odparowano uzyskujac olej, który wykrystalizowal przy odsysaniu pod zmniejszonym cisnieniem. Po rekrystalizacji ze 100 ml toluenu uzyskano oczyszczony 5-(2-chloro-6*metóksyfenylo)oksazolidyno-2,4- -dion (2,26 g, 84% temperatura topnienia 200—203 °Q. ' 60 Metoda C. Sposobem wedlug metody A punktu (D) ni¬ niejszego przykladu 39 g (0,17 mola) 2-(2-chloro-6-metoksy- fenylo)acetamidu w 260 ml metanolu poddano reakcji z we¬ glanem dwumetyiu w ilosci 44,1 g (0,49 mola) i 27,4 g (0,51 mola) metanólanu sodowego uzyskujac po rekrystalizacji' 6$ 14 5-(2-chloro -6- metoksyfenylo)oksazolidyno -2,4- dion (31,6 g, 76 %; temperatura topnienia 204—205°C; *H-NMR (dwumetylosulfotlenek)8:3,80 (s, 3H), 4,20 (s szeroki, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,00—7,18 (m, 2H), 7,35—7,61 (m, 1H). 5 Analiza elementarna dla Ci0H8O4NCl Obliczono: C 49,71; H 3,34; N 5,80; Cl 14,67; równowaznik 241,6 Stwierdzono: C 49,67; H 3,66; N 5,79; C14,45; równowaznik 243. io Przyklad'III (A). Wytwarzanie cyjanohydryny 2- -chloro-6-fluorobenzaldehydu. 33,4 g (0,2 mola) 2-chloro-6-fluorobenzaldehydu zdys- pergowano w 300 ml wody, dodano 41,6 g (0,4 mola) wodo¬ rosiarczanu sodowego i mieszanine mieszano w temperaturze 50—58 °C przez 3 godziny, po czym schlodzono do tempera¬ tury 20°C, dodano 200 ml chlorku metylenu i dalej schlo¬ dzono do temperatury 6°C. Z kolei w trakcie mieszania do¬ dano 40,7 g (0,6 mola) cyjanku potasowego w 200 ml wody do dwufazowego ukladu. W czasie dodawania cyjanku temperatura wzrosla do 12 °C. Po mieszaniu przez 60 minut w temperaturze 10 °Cwarstwy rozdzielono i faze wodna prze¬ myto dwoma porcjami po 100 ml swiezego chlorku mety¬ lenu. Polaczone warstwy i ekstrakty organiczne przemyto 200 ml nasyconego chlorku sodowego, wysuszono nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym, przesaczono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac niecalkowicie suchy olej (41,8 g, Rf 0,15 (CH3C1); wyjsciowy aldehyd wykazywal Rf 0,6).(B). Wytwarzanie 2-(2-chloro -6- fluorofenylo) -2- hydro- ksyacetamidu. 5,0 g cyjanohydryny z punktu (A) rozpuszczono w kwasie mrówkowym wzietym w ilosci 10 ml. Dodano porcjami 10 ml stezonego kwasu solnego i mieszanine reakcyjna mie¬ szano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny, wylano na 180 ml pokruszonego lodu i ekstrahowanio dwoma por¬ cjami octanu etylu. Polaczone ekstrakty przemyto In wodo¬ rotlenkiem sodowym, a nastepnie solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i odpa¬ rowano uzyskujac staly produkt w ilosci 4,4 g. Po rekrystali¬ zacji z toluenu otrzymano oczyszczony 2-(2-chloro-6-fluoro- fenylo)-2-hydroksyacetamid (3,28 g, temperatura topnienia 124—127 °C).Analiza elementarna dla C8H7N02C1B Obliczono: C 47,20; H 3,46; N 6,88 Stwierdzono: C 47,05; H 3,43; N 6,87 (C). Wytwarzanie 5-(2-chloro-6-fluorofenylo) oksazoli- dyno-2,4-dionu.Metoda A. 26,7 g (0,13 mola) 2-(2-chloro-6-fluorofehy- lo)-2-hydFoksyacetamidu polaczono z 200 ml metanolu.Dodano 33,7 g (0,37 mola) weglanu dwumetyiu i mieszano przez kilka minut do uzyskania roztworu. Z kolei dodano 20,6 g (0,38 mola) metanólanu sodowego w ciagu 25 minut.W tym czasie temperatura mieszaniny wzrosla do 54 °C. Po mieszaniu przez 2 godziny mieszanine reakcyjna wylano do 1 litra wody z lodem, po czym silnie zakwaszono przez wkro- plenie 6n kwasu solnego, a wytracony osad odsaczono i czesciowo wysuszono w temperaturze 40 °C, uzyskujac 31 g produktu, który z kolei rozpuszczono w 100 ml acetonu poddano obróbce weglem aktywnym, przesaczono stosu¬ jac do splukania i przemycia 20 ml acetonu, rozcienczono 120 nil octanu etylu, odparowano pod obnizonym cisnieniem do polowy objetosci, rozcienczono 80 ml swiezego octanu etylu, odparowano pod obnizonym cisnieniem do 100 ml. rozcienczono powoli za pomoca 100 ml heksanu, wymie, szano w celu zgranulowania i odsaczono uzyskujac oczysz-131 526 15 czony 5-(2-chloro-6-fluorofenylo)oksazolidyno-2,4-dion (18,8 g, temperatura topnienia 151-154 °C). Dwie dodatkowe porcje o wadze 6,7 gotrzymano przez zatezenie lugu pokrysta- talicznego.Metoda B. 3 g (15 milimoli) 2-(2-chloro-6-fluorofenylo)- -2-hydroksyacetamidu rozpuszczono w 40 ml M-rz.-buta- nolu i 2,7 g (2,5 ml, 30 milimoli) weglanu dwumetylu. Dodano porcjami 3,4 g (30 milimoli) Ill-rz.-butanolanu potasowego i mieszanine reakcyjna ogrzano do temperatury wrzenia na 65 minut, schlodzono do temperatury pokojowej, przerwano reakcje przez dodanie porcjami 60 ml In kwasu solnego* wylano do 200 ml wody i ekstrahowano trzema porcjami octanu etylu. Polaczone ekstrakty organiczne przemyto woda i solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezo¬ wym, przesaczono i odparowano uzyskujac 5-(2-chloro-6- -fluorofenylo)oksazolidyno-2,4-dion w ilosci 3,5 g. Po rekry¬ stalizacji uzyskano 3,5 g oczyszczonego produktu o tempera¬ turze topnienia 156—158 °C.(A) Przyklad IV. Wytwarzanie cyjanohydryny 2,6- dwuchlorobenzoaldehydu. 10,7 g (0,103 mola) wodorosiarczanu sodowego rozpusz¬ czono w 150 ml wody i ogrzano do temperatury 50°C. Dodano 15 g (0,086 mola) 2,6-dwuchlorobenzaldehydu i ogrzewanie w temperaturze 50°C kontynuowano przez 1,5 godziny.Nastepnie mieszanine schlodzono do temperatury 0°C, pokryto warstwa 150 ml eteru i wkroplono w ciagu 10 minut mieszanine 4,66 g (0,095 mola) cyjanku sodowego i 100 ml eteru. Uklad dwufazowy mieszano w temperaturze 0 °C przez 1 godzine, po czym warstwe organiczna oddzielono, a warst¬ we wodna wyekstrahowano dwoma porcjami eteru. Warstwy organiczne polaczono, przemyto solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i za- tezono do sucha uzyskujac cyjanohydryne 2,6-dwuchloro- benzoaldehydu (15,9 g, 91%; temperatura topnienia 79— —82°C; IR (KBr) 3333, 1563, 1436, 1042 cm-1).(B). Wytwarzanie 2-(2,6-dwuchlorofenylo)-2-hydroksy- acetamidu. 10 g (0,049 mola) cyjanohydryny 2,6-dwuchlorobenzalde" hydu rozpuszczono w 30 ml kwasu mrówkowego, dodano 30 ml stezonego kwasu solnego i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Mieszanine reakcyjna wylano nastepnie na 300 ml pokruszonego lodu i ekstrahowano trzema porcjami octanu etylu. Warstwy organiczne polaczono, przemyto kolejno woda, trzema por¬ cjami In wodorotlenku sodowego i solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i zatezo- no uzyskujac 2-(2,6-dwuchlorofenylo)-2-hydroksyacetamid (5,56 g, 52%, temperatura topnienia 155—158 °C, IR (KBr) 3390,3106,1667,1047, cm-1).(Q. Wytwarzanie 5-(2,6-dwuchlorofenylo)oksazolidyno. -2,4-dionu. 5,16 g (0,046 mola) Ill-rz.-butanolanu potasowego'roz¬ puszczono w 60 ml Ill-rz.-butanolu. Dodano 4,14 g (0,046 mola) weglanu dwumetylu, a nastepnie 5 g (0,023 mola) 2- -(2,6-dwuchlorofenylo)-2-hydroksyacetamidu. Zawiesine o- grzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny i schlo¬ dzono do temperatury pokojowej. Dodano 46 ml In kwasu solnego, a nastepnie 100 ml wody i uzyskana mieszanine ekstrahowano trzema porcjami chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty organiczne przemyto solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i za- tezono do sucha. Po rekrystalizacji pozostalosci z toluenu u- zyskano oczyszczony 5-(2,6-dwuchlorofenylo)oksazolidyno- _2,4-dion (3,15 g, 50%; temperatura topnienia 151—153°Q, IR (KBr) 1818, 1739,1724,1434,1377 cm-1. 16 Analiza elementarna dla C9H503NC12 Obliczono: C 43,93; H2,05; N 5,69 Stwierdzono: C 44,13; H2,38; N 5,92 Przyklad V. Rozdzielanie 5-(2-chloro-2-metoksy) 5 oksazolidyno-2,4-dionu na izomery optyczne. 1,20 g (5 milimoli) 5-(5-chloro-2-metoksy)-oksazolidyno- -2,3-dionu i 1,47 g (5 milimoli) L-cynchonidyny ([a] = = —109,2°) rozpuszczono w temperaturze wrzenia w 10 ml etanolu. Przy powolnym chlodzeniu do temperatury pokojo- 10 wej wykrystalizowala sól w ilosci 1,23 g, o temperaturze to¬ pnienia 142—144°C i skrecalnosci [a]Detanol —58,6°.Osad ten zachowano. Ciecz pokrystaliczna rozdzielono mie¬ dzy octan etylu i In kwas solny. Warstwe organiczna wysu¬ szono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesa- 15 czono i odparowano do sucha uzyskujac 520 ml osadu. Po¬ zostalosc te rozpuszczono w 20 ml metanolu i rekrystalizo- wano przez dodanie 30 ml wody. Po 20 minutach zebrano pierwsza partie (157,4 mg, temperatura topnienia 117,5— —179 °C, [abetanol —6,6 °). Druga porcje z cieczy pokrysta- 20 licznej stanowil (—) 5-(5-chloro-2-metoksy)oksazolidyno-2,4- -dion o czystosci optycznej 73%. Po rekrystalizacji 50 mg tego produktu z 1 ml metanolu i 1,5 ml wody uzyskano ma¬ terial o czystosci optycznej 85% (25,4 mg, temperatura topnienia 164—166 °C, [a]Detanol —22,14°. 25 Wczesniej zachowana sól rozlozono przez rozdzielenie miedzy chloroform i In kwas solny, uzyskujac po odparo¬ waniu wysuszonej warstwy chloroformowej 0,488 g osadu.Osad ten rozpuszczono w 20 ml metanolu, po czym krystali¬ zacje (+) 5-(5-chloro-2-metoksy)oksazolidyno-2,4-dionu wywolano przez dodanie 30 ml wody. Uzyskano dwie porcje produktu: 182 g o temperaturze topnienia 173—174,5°C 1 [aloetanol + 26,66 ° oraz 103 mg o tmperaturze topnienia 171_174 °C i [a]Detanol + 27,06°. Po rekrystalizacji 59 mg pierwszej partii z 1 ml metanolu i 1,5 ml wody uzyskano nieznaczny wzrost skrecalnosci (40 mg, temperatura topnie¬ nia 171,5—173°C, [a]Detanol + 26,96°. Pomiary 1H—NMR z zastosowaniem odczynnika powodujacego przesuniecie optyczne, tris [3-(heptafluoropropylohydroksymetyleno)- -D-kamforanu]europu (III) wykazaly, ze produkt o skrecal¬ nosci +27,06° byl w zasadzie w 100% optycznie czysty.Przyklad VI. Wytwarzanie soli sodowej 5-(5-chloro- -2-metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dionu. 5,0 g 5-(5-chloro -2- metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dionu 45 rozpuszczono w 200 ml metanolu. Dodano roztwór 830 mg wodorotlenku sodowego w 25 mj metanolu i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 minute. Dodano z mieszaniem 1,25 litra eteru w celu wytracenia pozadanego produktu [4,07 g, temperatura topnienia 224—226 °C (roz- 50 klad)l- Analiza elementarna dla CioHTOiNClNal^HaO Obliczono: C 41,32; H 3,47; N 4,82 Stwierdzono: V 41,56; H 3,22; N 4,97 Przyklad VII. Wytwarzanie soli sodowej 5-(2-chloro- 55 -6-metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dionu 22,6 g (0,098 mola) 5-(2-chloro -6- metoksyfenylo)oksazo- lidyno-2,4-dionu rozpuszczono przez ogrzanie do tempera¬ tury 35°C w mieszaninie 300 ml octanu etylu i 200 ml tetrahydrofuranu. Roztwór wyklarowano przez przesaczenie 60 uzywajac do splukania i przemycia 35 ml tetrahydrofuranu.Roztwór macierzysty, obecnie w temperaturze pokojowej, rozcienczono 100 ml octanu etylu, po czym dodano 5,06 g (0,094 mola) metanolami sodowego w 25 ml metanolu. Do¬ dano 4,8 ml wody i krystalizacje zainicjowano przez pocier «5 ranie lub zaszczepianie. Po mieszaniu granulujacym trwaja ¦131 526 17 cym 4 godziny otrzymano przez odsaczenie 21 g pozadanej soli sodowej.Przez ponowne zdyspergowanie w mieszaninie 200 ml octanu etylu i 5 ml wody uzyskano 19,6 g soli sodowej 5-(2-chloro-6-metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dionu' o tem¬ peraturze topnienia 96—98 °C.Analiza elementarna dla Ci0H7O4NClNa -2 H20 Obliczono: C40,08; H 3,70; N 4,67; Na 7,67; Cl 11,83; H20 12,02 Stwierdzono: C39,92; H3,89; N4,75; Na 7,81; Cl 11,59; H20 11,69 Wode usunieto przez suszenie pod obnizonym cisnieniem przez 3 godziny w temperaturze 60°C.Analizaelementarna dlaCi0H7O4NClNa Obliczono: C45,56; H2,68; N5,31; Na 8,72; Cl 13,45 Stwierdzono: C45,11; H3,06; N5,27; Na 8,52; Cl 12,89 6,86 g wolnego kwasu odzyskano z lugu pokrystalicznego przez czesciowe odparowanie, ekstrakcje nadmiarem wodo¬ rotlenku sodowego i zakwaszenie zasadowego ekstraktu 6n kwasemwolnym.Przyklad VIII. Wytwarzanie 3-acetylo-5-(5-chloro-2- -metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dionu.Metoda A. W temperaturze pokojowej 1,21 g (5 milimoli) i-(5-chloro-2-metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dionu zdys¬ pergowano w 25 ml 1,2-dwuchloroetanu. Dodano 505 mg * (0,7 ml, 5 milimoli) trójetyloaminy i mieszanine wymieszano przez 1 minute do rozpuszczenia, po czym dodano 393 mg <0,36 ml, 5 milimoli) chlorku acetylu i mieszanie kontynuo¬ wano przez 1 minute. Mieszanine reakcyjna zatezono do 5 ml j osad wytracono przez dodanie okolo 25 ml eteru. Wydzielo¬ ny osad rozdzielono miedzy chloroform i nasycony roztwór ^wodoroweglanu sodowego. Faze organiczna oddzielono, przemyto swiezym wodoroweglanem, a nastepnie solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano uzyskujac 3-acetylo-5(5-chloro-2-metoksy- fenylo)oksazolidyno-2,4-dion [910 mg, 64%; temperatura topnienia 161—164°C; 1H—NMR (d6-dimetylosulfotlenek)5 ;2,5 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 7,4 (m, 3H)].W ten sam sposób zastepujac chlorek acetylu przez równo¬ wazna ilosc chlorku butyrylu, 5-(5-chloro-2-metoksyfenylo) oksazolidyno -2,4- dion przeksztalcono w 5-(5-chloro-2-me- ioksyfenylo)-3-izobutyrylooksazolidyno-2,4-dion.Analogicznie, zastepujac chlorekacetyluprzez równowazna ilosc chlorku dwumetylokarbamoilu, 5-(5-chloro-2-metoksy- fenylo)oksazolidyno-2,4-dion przeksztalcono w 5-(5-chloro- -2-metoksyfenylo)-3-dwumetylokarbamoilooksazolidyno- -2,4-dion.Metoda B. 100 mg 5-(5-chloro-2-metoksyfenylo)oksazoli- Dodano nadmiar (4 krople) bezwodnika octowego i mie¬ szanine odstawiono na 16 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Po odparowaniu do sucha otrzymano 3-acetylo-5(5- -chloro-2-metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dion [Rf 0,75 (1:1 -octan etylu:chloroform), temperaturatopnienia 160—162°Q.Analogicznie zastepujac bezwodnik octowy przez kwas acetomrówkowy 5-{5-chloro-2-metoksyfenylo)oksazóIidyno- -2,4-dion przeksztalcono w 3 -formylo-5(5-chloro-2-meto- ksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dion.Przyklad IX. Wytworzenie 5-(5-chloro-2-metoksy- fenylo) -3- cykloheksylokarbamoilooksazolidyno-2,4-dionu. 1,21 g (5 milimoli) 5-(-chloro -2- metoksyfenylo)oksazo- lidyno-2,4-dionu zdyspergowano w 50 ml 1,2-dwuchloroe¬ tanu. Dodano 1 krople trójetyloaminy, a nastepnie 626 mg (5 milimoli) cykloheksyloizocyjanianu. Mieszanine reak¬ cyjna mieszano wciagu 19 godzinw temperaturze pokojowej, 18 przemyto kolejno dwoma porcjami In wodorotlenku sodo¬ wego, dwoma porcjami In kwasu solnego i jedna porcja solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezo¬ wym, przesaczono i zatezono do sucha. Po rekrystalizacji 5 z toluenu uzyskano oczyszczony 5-(5-chloro -2- metoksy- fenylo) -3-cykloheksylokarbamoilooksazolidyno -2,4-dion [435 mg, temperatura topnienia 150—153 °C, IR (KBr) 1818, 1761, 1527, 1493, 1364 cm"1).W ten sam sposób, zastepujac cykloheksyloizocyjanian 10 przez równowazna ilosc propyloizocyjanianu, 5-(5-chloro-2- -metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dion przeksztalca sie w 5- -(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-propylokarbamoilooksazoli- dyno-2,4-dion.Przyklad X. Wytwarzanie 5-(5-chloro-2-metoksy- 15 fenylo)-3- etoksykarbonylooksazolidyno-2,4-dionu. 1,32 g (5 milimoli) soli sodowej 5-(5-chloro-2-metoksyfe- nylo)oksazolidyno -2,4-dionu z przykladu VI zdyspergowano w 50 ml toluenu. Dodano 708 mg (5 milimoli) chloromrów- czanu etylu i mieszaninereakcyjna ogrzewano w temperaturze 20 wrzenia w czasie 4,5 godzin, odstawiono na 18 godzin w temperaturze pokojowej,^wyklarowano przez przefiltro- wanie i zatezono otrzymujac olej. Olej ten wykrystalizowano przez rozcieranie z niewielka iloscia eteru, uzyskujac 1,02 g osadu, który rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu/he- 25 ksan, uzyskujac oczyszczony 3-etoksykarbonylo-5(5-chloro- 2-metoksyfenylo)oksazolidyno -24,4- dion (920 mg, 59%; temperatura topnienia 100—103°C, m/e 315(313).Analizaelementarnadla C13H1206NC1 Obliczono: C 49,77; H 3,86; N4,47 30 Stwierdzono: C 49,99; H4,00; N4,57 W ten sam sposób, zastepujac chloromrówczan etylu równowazna iloscia chlorku dwumetylokarbamoilu, sól sodowa 5-(5- chloro -2-metoksyfenylo)oksazolidyno -2,4-dio¬ nu przeksztalca sie w 5-(5- chloro-2- metoksyfenylo)-3- 35 -dwumetylokarbamoilooksazolidyno-2,4-dion.Przyklad XI. Wytwarzanie 3-acetylo-5-(2-chloro-6- -metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dionu. 1,21 g (5 milimoli) 5-(2-chloro-6-metoksyfenylo)oksazo- lidyno-2,4-dionu rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu. 40 Dodano 613 mg (0,57 ml, 6 milimoli) bezwodnika octowego i roztwór mieszano wtemperaturze pokojowej w ciagu 44 go¬ dzin. Mieszanine reakcyjna zatezono uzyskujac olej, który rozdzielono miedzy chloroform i nasycony roztwór wodoro¬ weglanu sodowego. Warstwe chloroformowa przemyto 45 swiezym wodoroweglanem, a nastepnie solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i zatezono do sucha. Dyspergujac ponownie pozostalosc w okolo 50 ml eteru uzyskano 3-acetylo-5-(2-chloro-6- -metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dion (790 mg, 56%; tern* 50 peratura topnienia 132—135 °C, m/e 285—283).Przyklad XII. Wytwarzanie 5-(2-chloro-6-metoksy- fenylo) -3- metylokarbamoilooksazolidyno-2,4-dionu. 1,21 g (5 milimoli) 5-(2-chloro-6-metoksyfenylo)oksazo- 55 lidyno-2,4-dionu zdyspergowano w 25 ml 1,2-dwuchloro¬ etanu. Dodano 1 krople trójetyloaminy, a nastepnie 285 mg (0,29 ml, 5 milimoli) metanoizocyjanianu i mieszanine re¬ akcyjna mieszano w czasie 3 godzin w temperaturze poko¬ jowej, uzyskujac roztwór, który z kolei rozcienczono 50 ml 50 1,2-dwuchloroetanu. przemyto dwiema porcjami nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego i solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesaczono i zatezono uzyskujac produkt- Po krystalizacji z mieszaniny chloroform/heksan uzyskano oczyszczony 5-(2-chk)ro-6- 65 -metoksyfenylo)-3-metylokarbamoilooksazolidyno-2l4-dHn131 526 19 [1,04 g 70%; temperatura topnienia 124—127°C (rozklad); m/e 300/298].Przyklad XIII. Wytwarzanie 5-(2-chloro-6-metoksy- fenylo)-3-etoksykarbonylooksazolidyno-2,4-dionu. 542 mg (2,06 milimola) bezwodnej soli sodowej 5-(2-chlo- ro-6-metoksyfenylo)oksazolidyno-2,4-dionu z przykladu VII i 291 mg(2,68 milimola) chloromrówczanu etylu polaczo¬ no z 20 ml toluenu i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, po czym schlodzono do temperatury poko¬ jowej, mieszano jeszcze w czasie 16 godzin i odparowano otrzymujac 415 mg osadu, który rekrystalizowano z tolu¬ enu uzyskujac 212 mg oczyszczonego 5-(2-chloro-6-metoksy- fenylo)-3-etoksykarbonylooksazolidyno-2,4-dionu o tempera¬ turze topnienia 196—200 °C.Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania pochodnych oksazolidyno-2,4-dionu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe (Ci—Q)-alkanoilowa, grupe (C2—C4)-karbalkoksy- lowa, grupe (Ci—C3)-alkilokarbamoilowa, grupe (C5—C7)- -cykloalkilokarbamoilowa lub grupe dwu-(Ci—C3)-alkilo- karbamoilowa, a R1 oznacza grupe o wzorze 2, 3,4, 5, 6, 7 lub 8, w których to wzorach Z1 oznacza grupe benzyksylowa, atom chloru, grupe fenoksylowa, grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, Z2 oznacza grupe benzyloksylowa, grupe fenoksylowa, grupe nitrowa lub grupe trójfluorome- 20 tylowa, Z3 oznacza grupe metylowa, grupe (Ci—C2)-alkoksy- lowa, atom chloru lub atom fluoru, Z4 i Z5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe metylowa, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, grupe nitrowa lub grupe 5 trójfluorometylowa, Y oznacza atom wodoru, grupe mety¬ lowa, grupe benzyloksylowa, grupe (Ci—C2)-alkoksylowa, atom chloru, atom bromu lub atom fluoru, Y1 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, a Y2 oznacza atom fluoru lub atom chloru, w postaci racematu lub zwiazków optycznie 10 czynnych, wzglednie farmaceutycznie dopuszczalnych sol1 kationowych zwiazków o wzorze 1, lub pochodnych acylo- wych tych zwiazków, znamienny tym, ze weglan dwualkilu w obecnosci mocnej zasady poddaje sie w obojetnym rozpu¬ szczalniku reakcji ze zwiazkiem, o ogólnym wzorze 10* 15 w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, po czym ewentual¬ nie rozdziela sie racemiczny zwiazek o wzorze 1 na jego op¬ tycznie czynne enancjomery droga rozdzielenia soli diastere- oizomerycznych z optycznie czynna amina i uzyskanie wolnyh zwiazków optycznie czynnych przez zakwaszenie, 20 albo tez zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w jego farma¬ ceutycznie dopuszczalna sól kationowa, albo tez gdy R ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru zwiazek o wzorze 1 acyluje sie za pomoca chlorku kwasowego o wzorze R5C1, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie 25 dla R z wyjatkiem atomu wodoru, albo odpowiedniego bezwodnika kwasowego lub izocyjanianu.R1- XkJ0 WzóM Wzór1a Wzóf2 (y Wzór 3 WzórU Z5 Z5 Wzór 5 Wzór 6 Wzór 10 0 ArVNR' 0- Wzór 11a x o X2 Wzór 12 Wzór 11 1 / ^ x2 Wzór 13 OH R1/J"CN OH ~Rn 0R2 Wzór \ OH / ° 14 r^nh; **¦ o Wzor 10 :ór 15 Schemat LDD Z-d 2, z. 256/1400/86/2*, n. 85+20 egz.Cena 130 zl PL PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania pochodnych oksazolidyno-2,4-dionu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe (Ci—Q)-alkanoilowa, grupe (C2—C4)-karbalkoksy- lowa, grupe (Ci—C3)-alkilokarbamoilowa, grupe (C5—C7)- -cykloalkilokarbamoilowa lub grupe dwu-(Ci—C3)-alkilo- karbamoilowa, a R1 oznacza grupe o wzorze 2, 3,4, 5, 6, 7 lub 8, w których to wzorach Z1 oznacza grupe benzyksylowa, atom chloru, grupe fenoksylowa, grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, Z2 oznacza grupe benzyloksylowa, grupe fenoksylowa, grupe nitrowa lub grupe trójfluorome- 20 tylowa, Z3 oznacza grupe metylowa, grupe (Ci—C2)-alkoksy- lowa, atom chloru lub atom fluoru, Z4 i Z5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe metylowa, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, grupe nitrowa lub grupe 5 trójfluorometylowa, Y oznacza atom wodoru, grupe mety¬ lowa, grupe benzyloksylowa, grupe (Ci—C2)-alkoksylowa, atom chloru, atom bromu lub atom fluoru, Y1 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, a Y2 oznacza atom fluoru lub atom chloru, w postaci racematu lub zwiazków optycznie 10 czynnych, wzglednie farmaceutycznie dopuszczalnych sol1 kationowych zwiazków o wzorze 1, lub pochodnych acylo- wych tych zwiazków, znamienny tym, ze weglan dwualkilu w obecnosci mocnej zasady poddaje sie w obojetnym rozpu¬ szczalniku reakcji ze zwiazkiem, o ogólnym wzorze 10* 15 w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, po czym ewentual¬ nie rozdziela sie racemiczny zwiazek o wzorze 1 na jego op¬ tycznie czynne enancjomery droga rozdzielenia soli diastere- oizomerycznych z optycznie czynna amina i uzyskanie wolnyh zwiazków optycznie czynnych przez zakwaszenie, 20 albo tez zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w jego farma¬ ceutycznie dopuszczalna sól kationowa, albo tez gdy R ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru zwiazek o wzorze 1 acyluje sie za pomoca chlorku kwasowego o wzorze R5C1, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie 25 dla R z wyjatkiem atomu wodoru, albo odpowiedniego bezwodnika kwasowego lub izocyjanianu. R1- XkJ0 WzóM Wzór1a Wzóf2 (y Wzór 3 WzórU Z5 Z5 Wzór 5 Wzór 6 Wzór 10 0 ArVNR' 0- Wzór 11a x o X2 Wzór 12 Wzór 11 1 / ^ x2 Wzór 13 OH R1/J"CN OH ~Rn 0R2 Wzór \ OH / ° 14 r^nh; **¦ o Wzor 10 :ór 15 Schemat LDD Z-d 2, z. 256/1400/86/2*, n. 85+20 egz. Cena 130 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/222,202 US4367234A (en) | 1980-07-28 | 1981-01-02 | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL237146A1 PL237146A1 (pl) | 1982-12-20 |
PL131526B1 true PL131526B1 (en) | 1984-11-30 |
Family
ID=22831297
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1981237146A PL131526B1 (en) | 1981-01-02 | 1981-07-23 | Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-dione |
PL1981232329A PL131452B1 (en) | 1981-01-02 | 1981-07-23 | Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-dione |
PL1981237147A PL131530B1 (en) | 1981-01-02 | 1981-07-23 | Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-diene |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1981232329A PL131452B1 (en) | 1981-01-02 | 1981-07-23 | Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-dione |
PL1981237147A PL131530B1 (en) | 1981-01-02 | 1981-07-23 | Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-diene |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4342771A (pl) |
CS (3) | CS244946B2 (pl) |
PL (3) | PL131526B1 (pl) |
SU (3) | SU1124888A3 (pl) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4689336A (en) * | 1981-01-02 | 1987-08-25 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones |
US4695634A (en) * | 1981-01-02 | 1987-09-22 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
US4423233A (en) * | 1981-04-23 | 1983-12-27 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
HU210339B (en) | 1985-05-21 | 1995-03-28 | Pfizer | Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect |
US5130379A (en) * | 1988-03-08 | 1992-07-14 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
US5036079A (en) * | 1989-12-07 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
HUT70153A (en) * | 1990-08-23 | 1995-09-28 | Pfizer | Hypoglycemic hydroxyurea derivatives |
TW222626B (pl) | 1991-07-22 | 1994-04-21 | Pfizer | |
US5498621A (en) * | 1992-05-01 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
US5401761A (en) * | 1993-12-09 | 1995-03-28 | Pfizer, Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
TW403748B (en) * | 1994-11-02 | 2000-09-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same |
US5925656A (en) * | 1995-04-10 | 1999-07-20 | Dr. Reddy's Research Foundation | Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB9604242D0 (en) | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
US5801173A (en) * | 1996-05-06 | 1998-09-01 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5919782A (en) * | 1996-05-06 | 1999-07-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ZA973848B (en) * | 1996-05-06 | 1997-12-02 | Reddy Research Foundation | Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
US5889025A (en) * | 1996-05-06 | 1999-03-30 | Reddy's Research Foundation | Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
BR9711098B1 (pt) | 1996-07-01 | 2011-10-04 | compostos heterocìclicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de diabetes e doenças relacionadas. | |
USRE39266E1 (en) * | 1996-07-01 | 2006-09-05 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
US6372750B2 (en) * | 1996-07-01 | 2002-04-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
US6114526A (en) * | 1996-07-01 | 2000-09-05 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
WO2000078312A1 (en) | 1999-06-18 | 2000-12-28 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives |
CA2377246A1 (en) | 1999-06-18 | 2000-12-28 | Ranjit C. Desai | Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives |
DE60124861T2 (de) * | 2000-01-21 | 2007-05-10 | Novartis Ag | Zusammensetzungen bestehend aus dipeptidylpeptidase-iv inhibitoren und antidiabetica |
US20030135663A1 (en) * | 2002-01-16 | 2003-07-17 | Sun Microsystems, Inc. | Method, system, and program for including device parameters from a device driver in a configuration file |
CL2008000684A1 (es) | 2007-03-09 | 2008-08-01 | Indigene Pharmaceuticals Inc | Composicion farmaceutica que comprende metformina r-(+) lipoato y un inhibidor de reductasa hmg-coa; formulacion de dosis unitaria; y uso en el tratamiento de una complicacion diabetica. |
EP3666289A1 (en) | 2011-02-15 | 2020-06-17 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
CN112939827B (zh) * | 2020-12-22 | 2023-06-16 | 宁夏大学 | 基于CaC2催化的β-酮亚砜制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2338220A (en) * | 1942-01-31 | 1944-01-04 | Mallinckrodt Chemical Works | Process of making oxazolidinediones |
US2721197A (en) * | 1953-01-05 | 1955-10-18 | Bristol Lab Inc | Bicyclic lactams |
US3699229A (en) * | 1970-12-18 | 1972-10-17 | Abbott Lab | 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent |
DE2813873A1 (de) * | 1978-03-31 | 1979-10-11 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von oxazolidin-2,4-dionen |
-
1981
- 1981-04-23 US US06/252,962 patent/US4342771A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-07-22 SU SU813312604A patent/SU1124888A3/ru active
- 1981-07-23 PL PL1981237146A patent/PL131526B1/pl unknown
- 1981-07-23 CS CS839043A patent/CS244946B2/cs unknown
- 1981-07-23 CS CS815645A patent/CS244901B2/cs unknown
- 1981-07-23 PL PL1981232329A patent/PL131452B1/pl unknown
- 1981-07-23 PL PL1981237147A patent/PL131530B1/pl unknown
- 1981-07-23 CS CS839044A patent/CS244947B2/cs unknown
-
1982
- 1982-07-12 SU SU823463765A patent/SU1099843A3/ru active
- 1982-07-12 SU SU823465304A patent/SU1184442A3/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS244901B2 (en) | 1986-08-14 |
PL237147A1 (pl) | 1982-12-20 |
SU1099843A3 (ru) | 1984-06-23 |
PL131452B1 (en) | 1984-11-30 |
SU1184442A3 (ru) | 1985-10-07 |
CS564581A2 (en) | 1985-09-17 |
US4342771A (en) | 1982-08-03 |
CS904383A2 (en) | 1985-09-17 |
CS244947B2 (en) | 1986-08-14 |
SU1124888A3 (ru) | 1984-11-15 |
PL232329A1 (pl) | 1982-10-25 |
PL131530B1 (en) | 1984-11-30 |
PL237146A1 (pl) | 1982-12-20 |
CS904483A2 (en) | 1985-09-17 |
CS244946B2 (en) | 1986-08-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL131526B1 (en) | Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-dione | |
US11485729B2 (en) | Substituted pyridazinone compound | |
KR850000381B1 (ko) | 5-치환된 옥사졸리딘-2,-4디온의 제조방법 | |
EP0193256B1 (en) | Thiazolidinedione derivatives, their production and use | |
US4096151A (en) | Certain 3-cyanopyridine intermediates | |
JPS61286376A (ja) | チアゾリジン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 | |
EP0023385A1 (en) | Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions | |
SE437375B (sv) | Sett att framstella nya hogervridande isomerer av asymmetrisk spirohydantoin | |
JPH02292272A (ja) | 抗高血糖症剤として有用な新規ナフタレニルアルキル―3h―1,2,3,5―オキサチアジアゾール2―オキシド類 | |
US4587256A (en) | Novel thiazolidine derivatives | |
US4604406A (en) | N-[6-methoxy-5-(perfluoroalkyl)-1-naphtholyl]-N-methylglycines and their thionaphthoyl analogs | |
PL137716B1 (en) | Process for preparing derivatives of imidazoline | |
JP2876144B2 (ja) | 3―フェニルクマリン―7―イルオキシ酢酸誘導体とその製法及び用途 | |
US4448971A (en) | Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
WO1994022845A1 (en) | Benzothiazole compound, process for producing the same, and use thereof | |
US4843062A (en) | N-acyl-N-napthoylglycines as aldose reductase inhibitors | |
US4966975A (en) | Processes for the preparation of novel naphthalenylmethyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents | |
PL142152B1 (en) | Process for preparing derivatives of arylthioazolidinodione | |
US5750546A (en) | 2-(2, 3, 5, 6-tetrafluoro-4-pyridyl)-1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1-dioxides and compositions and method of use thereof | |
CA2157950A1 (en) | Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers | |
US5189044A (en) | Isoquinoline-1,3-dione acetyl carbamates useful as aldose reductase inhibitors | |
BE889757A (fr) | Nouvelles oxazolidine -2,4- diones substituees en position 5 douees d'activite hypoglycemique | |
JPH05310719A (ja) | チアゾリジン−2,4−ジオン誘導体 | |
SU1227114A3 (ru) | Способ получени 5-замещенных оксазолидин-2,4-дионов или их солей с щелочными металлами | |
AT376425B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 5-substituierten oxazolidin-2,4-dionen |