CS244947B2 - Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-diones - Google Patents

Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-diones Download PDF

Info

Publication number
CS244947B2
CS244947B2 CS839044A CS904483A CS244947B2 CS 244947 B2 CS244947 B2 CS 244947B2 CS 839044 A CS839044 A CS 839044A CS 904483 A CS904483 A CS 904483A CS 244947 B2 CS244947 B2 CS 244947B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
hydrogen
compound
group
dione
Prior art date
Application number
CS839044A
Other languages
English (en)
Other versions
CS904483A2 (en
Inventor
Rodney C Schnur
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/222,202 external-priority patent/US4367234A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS904483A2 publication Critical patent/CS904483A2/cs
Publication of CS244947B2 publication Critical patent/CS244947B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/008—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with tri- or tetrahalomethyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby určitých 5-substituovaných - derivátů oxazolidin-2,4-dionu, které jsou užitečné jako hypoglykemická činidla.
Přes - jíž - dřívější - objev .Insulinu a jeho následující rozsáhlé .použití při léčbě diabetes, .a přes novější .objev a ^použití sulfonylmočovln (například - preparátů - chlorpropamid, tolbutamid, acetohexamid a tolazamid) a biguanidů (například preparátu phenformin) jako orálně aplikovatelných hypoglykemických činidel, je léčba diabetes stále málo uspokojivá. Použití insulinu, nutné u vysokého procenta diabetiků, u nichž nejsou účinná stávající -syntetická hypoglykemická .činidla, vyžaduje několikanásobnou denní «injekční aplikaci, kterou si pacient obvykle - provádí sám. -Stanovení vhodného dávkování insulinu vyžaduje časté zjišťování obsahu cukru v moči nebo krvi. Aplikace příliš vysoké dávky insulinu vede k hypoglykemii, která může -mít za následek - mírné abnormality v hladiny glukózy v krvi až kóma, - nebo -dokonce - i smrt. V případech, kdy jsou účinná, se před insulinem upřednostňují -syntetická hypoglykemická činidla, která -se snadněji -aplikují a -mají menší sklon vyvolávat těžké -hypoglykemické reakce. Klinicky upotřebitelné hypoglykemické prostředky -však naneštěstí vykazují jiné pro2 jevy toxicity, které omezují jejich použití. Obecně však platí, že -selže-li v individuálním případě některé z těchto činidel, může mít jiné -činidlo v takovém případě úspěch. Z výše uvedeného je zřejmé, že existuje neustálá potřeba hypoglykemických činidel, která by byla méně toxická nebo byla úspěšná - v -případě, kde jiná - činidla -selhávají.
Kromě shora jmenovaných hypoglykemických prostředků byla již popsána celá řada dalších sloučenin vykazujících tento typ účinnosti, jak v poslední době přehledne shrnul Blank (viz Burgers Medicinal Chemisty, 4. vydání, část II., John Wiley - and Sons, N. Y. (19739), -str. 1 057 až 1 080 ].
Účinné látky ze skupiny 5-fenyloxazolidin-2,4-dionů podle -vynálezu, jsou novými sloučeninami, a to- nehledě na -skutečnost, že oxazolidin-2,4-diony jsou jako -skupina sloučenin -dalekosáhle -známé [rozsáhlý přehled těchto - látek je uveden v práci Olark-Lewis, Chem. Rev. 58, str. 63 -až 99 (1958)]. Mezi známé -sloučeniny náležející do - této - Skupiny patří 5-fenyloxazolidin-2,4-dion, různě popisovaný jako meziprodukt pro· -výrobu určitých antibakteriálních činidel β-laktamového typu (viz americký patent číslo 2 721 197), jako antidepresivní prostředek (viz americký patent č. 3 699 229) - a jako antikonvulsivní prostředek [viz -Brink a
243947
244 3
Freeman, J Neu.ro. Chem. 19 (7), str. 1783 až 1 788 (1972)], a dále sem patří řaida 5-fenyloxazolidin-2,4-dionů substituovaných na feny lovem kruhu, například 5-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dion [viz King a Clark-Lewis, J. Chem. Soc., str. 3 077—3 079 (1961 ] ], 5- (4-chlorf enyl) oxazolidin-2,4-dion [viz Najer a spol., Bull. soc. chim. France, str. 1 226 až 1230 (1961)], 5-(4-methylfenyl)oxazolidin-2,4-dion [viz Reibsomer a spol., J. Am. Chem. Soc. 61, str. 3 491 až 3 493 (1939)] a 5-(4-aminofenyl]oxazolidin-2,4-dion (viz německý patent č. 108 026], jakož i 5-(2-pyrryl)oxazolidin-2,4-dion [viz Ciamacian a Silber, Gazz. chim. ital. 16, 357 (1886); Ber. 19, 1708 až 1714 (1886)].
Nyní bylo zjištěno, jak je detailně diskutováno níže, že některé z těchto sloučenin rovněž vykazují hypoglykemickou účinnost. Naproti tomu jedna z výhodných sloučenin podle vynálezu, jíž je 5-(2-chlor-6-methoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dion, nevykazuje podle testu na křečích vyvolaných pentylentetrazolem nebo elektricky žádnou antikonvulsivní účinnost. Pro výše zmíněnou látku ne byla mimoto zaznamenána žádná antidepresivní účinnost, bylo však zjištěno, že v dávkách vyšších, než jaké jsou třeba к manifestaci hypoglykemické účinnosti, má tato sloučenina depresivní účinnost.
Hypoglykemioká účinnost známých 5-aryloxazolidin-2,4-dionů, zjišťovaná autorem vynálezu, je uvedena v následující tabulce I Biometodologle používaná při tomto stanovení je detailněji diskutována níže. Základní fenylderivát má dobrou účinnost v dávce 25 mg/kg. Substituce fenylového kruhu methoxyskupinou v poloze 4 vede к úplné ztrátě účinnosti dokonce i při aplikaci v dávce 100 mg/kg; 2,4-dimethoxy- a 2,3-dimethoxyanalogy nejsou rovněž účinné v testované dávce 10 mg/kg. Překvapující a neočekávané však je, že zavede-li se do polohy 2 methoxyskupina, a to buď samostatně nebo v kombinaci se substitucí polohy 5 nebo 6 dalšími vybranými skupinami, vykazují výsledné sloučeniny mimořádnou hypoglykemickou účinnost při aplikaci v těch dávkách, v nichž základní fenylderivát a jiné známé analogy účinné nejsou.
TABULKA I
Hypoglykemická účinnost známých oxazolidin-2,4-dionů při (krysa) testu tolerance glukózy
Ar pozn. dávka snížení hladiny glukózy
(mg/kg) v krvi v °/oh)
0,5 hodiny il hodina
fenyl (a, b).
benzyl (b, c)
4-methoxyfenyl (d)
2,4-dimethoxyfenyl (d)
2,3-dlmethoxyfenyl (e)
4-chlorfenyl íe)
4-methylfenyl (f, b]
2,5-dimethylfenyl (f)
4-aminofenyl (g, b)
2-pyrryl (C)
Legenda:
poznámky
(a) viz text;
25 25 21
10 10 11
5 6 4
10 3 3
25 9 12
100 10 9
5 3
25 5 4
10 2 3
10 —8 —7
100 16 19
25 7 2
100 10 9
50 6 6
10 21 13
5 6 6
100 0 —2
100 11 8
(b) jsou známé další homology, například
5-methyl-5-fenyl-, 5-(4-ethylfenyl)- a 5-
-(4-methylaminofenyl)- [viz Clark-Le-
wis, Chem. Rev. 58, str. 63 až 99 [1958)1; (c) viz Clark-Lewis, ibid.;
(d j Klng a Clarik-Lewis, J. Chem. Soc., str. 3 077 až 3 079 (1951);
(e) Na jer a spol., Bull. Soc. Chim. France, str. 1 226 — 1 230 (1961); Chem. Abs. 55, str. 27 268 až 27 269;
(f) Riebsomer a spol., J Am. Chem. Soc. 61, str. 3 491 — 3 493 (1939);
(g) německý patent č. 108 026;
(h) při snížení ·o 8 % nebo méně se testovaná látka v dané dávce pokládá za neúčinnou.
Dále pak zavedení aminoskupiny do polohy 4 fenylového derivátu, za vzniku známého 5-(4-aminofenyl)oxazo.lidin-2,4-dionu, má rovněž za následek neúčinnost tohoto produktu, a to dokonce v dávce 100 mg/kg, zatímco analogický 2^ci(^E^tt^im^^d^fe^in^]^(^(^]^'ivát podle vynálezu má účinnost srovnatelnou s účinností 2-met'hoxysloučenin. Obdobně zavedení halogenu (chloru) do polohy 4 snižuje účinnost, zatímco 2-fluorfenylový · derivát podle vynálezu má vynikající účinnost, opět srovnatelnou s účinností 2-methoxysloučenin.
Oxazolidin-2,4-dion a substituované oxazolidin-2,4-diony (konkrétně 5-methyl- a 5,5-dimethylderiváty) byly již popsány jako kyselé zbytky vhodné k přípravě adičních solí hypoglykemicky účinných, bazických biguanidů s kyselinami (viz americký patent č. 2 961 377). Nyní bylo zjištěno, že ani samotný oxazolidin-2,4-dion, ani 5,5-dimethyloxazolidin-'2,4-dion nevykazují hypoglykemickou účinnost sloučenin podle vynálezu.
V poslední době byla popsána skupina spirooxazolidim2,4-dionových derivátů, které působí jako inhibitory aldos-reduktasy a tím jsou užitečné k léčbě určitých komplikací diabetes (viz americký patent číslo 4 200 642).
Způsob výroby 3-aryloxazolidin-2,4-dionů (kde arylová skupina obsahuje 6 až 12 atomů uhlíku a je popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenů, methylovými nebo methoxylovými skupinami, je předmětem dalšího amerického patentu z poslední doby (viz americký patent číslo 4 220 787). Použitelnost těchto sloučenin, které jsou isomemí s různými látkami podle vynálezu, není specifikována.
Předmětem vynálezu je způsob výroby racernických nebo opticky aktivních 5-substituovaných oxazolidin-2,4-onů obecného vzorce I
(H ve kterém
R znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4' atomy, uhlíku (například skupinu formylovou, acetylovou nebo isobutyrylovou), benzoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku (například methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou nebo isopropoxykarbonylovou skupinu), alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (například N-methylkarbamoylovou nebo N-propylkarbamoylovou skupinu), cykloalkylkarbamoylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části (například N-icyklol^e^^^x^il^^rbamoylovou skupinu) nebo dialkyl·kaгbamoyl□vou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku (například N,N-dimethylkarbamoylovou skupinu), každý se symbolů Z4 a Z5 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, atom bromu, chloru nebo fluoru, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu a
Z5 znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo methylthioskupinu, a farmaceuticky upotřebitelných kanonických solí těch sloučenin obecného vzorce I, v nichž R znamená atom vodíku, který se provádí tak, ’ ně obecného že se atom fluoru ve sloučenivzorce II ve kterém
Z4 a Z5 mají shora uvedený význam, vymění reakcí s methoxidem, ethoxidem nebo methylmerkaptidem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku a Zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, načež se popřípadě vzniklá racemická sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, kde R znamená atom vodíku, rozštěpí na opticky aktivní enantiomery oddělením diastereomerních solí připravených s opticky aktivním aminem a regenerací opticky aktivních sloučenin obecného vzorce I, kde R znamená atom vodíku, okyselením, a/nebo se získá sloučenina obecného, vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou kationickou sůl, a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, acyluje chloridem kyseliny obecného vzorce
R5—C1 ve kterém
R5 znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, cykloaiikylkarbamoylovou skupinu s 5 .až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo· dialkylkarbamolylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku, nebo odpovídajícím anhydridem nebo isoikyanátem, za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Z4, Z5, Z6 a R mají shora uvedený význam, s výjimkou vodíku ve významu symbolu R.
Předpokládá se, že vysokou účinnost, charakteristickou pro· sloučeniny obecného vzorce I, zakládají v prvé řadě ty sloučeniny, v nichž R znamená atom vodíku, a že ty sloučeniny, v nichž R představuje některý z řady zbytků karbonylových derivátů definovaných výše, představují tzv. prekursory těchto léčiv, z nichž se karbonylový postranní řetězec odštěpuje hydrolýzou za fyziologických podmínek, za vzniku odpovídajících plně aktivních sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku.
Výrazem „farmaceuticky upotřebitelné kationické soli“ se označují takové soli, jako soli s alkalickými kovy [například soli sodné a draselné], soli s kovy alkalických zemin (například soli vápenaté a hořečnaté), soli hlinité, soli amonné a soli s organickými aminy, jako s benzathinem (N,N‘-dibenzylethylendiaminem), cholinem, diethanolaminem, ethylendiaminem, megluminem (N-methyl-glukaminem), benethaminem (N-benzylf enethylaminem), diethylaminem, piperazinem, tromethaminem (2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiolem ], prokainem apod.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují hypoglykemickou účinnost, která umožňuje jejich klinické využití k snižování hladiny glukosy v krvi hyperglykemických savců včetně lidí, na normální hodnotu. Speciální výhoda popisovaných sloučenin tkví v tom, že tyto látky snižují hladinu glukosy v krvi na normální hodnotu bez toho, že by způsobovaly hypoglykemii. Sloučeniny podle vynálezu byly testovány co do hypoglykemické (antihyperglykemické] účinnosti na krysách, za použití tzv. testu tolerance glukosy, detailněji popsaného níže.
Vzhledem ke své vyšší hy.poglykemické nichž R znamená atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. Zvlášť výhodnými sloučeninami, vykazujícími vynikající hypoglykemickou účinnost, jsou látky shora uvedeného, obecného vzorce I, ve kterém
R má shora uvedený význam,
Z4 znamená atom vodíku,
Z5 představuje atom vodíku, chloru, bromu nebo fluoru, kyanoskupinu nebo methylovou skupinu, a
Z8 znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, a farmaceuticky upotřebitelné kationické soli těch shora uvedených sloučenin, . v nichž R znamená vodík.
Známé analogy těchto sloučenin buď vůbec nemají hypoglykemickou účinnost, nebo jsou alespoň méně účinné než základní fenylderivát. Naproti tomu shora popsané sloučeniny překvapivě vykazují neočekávaně vysokou účinnost. Jak je uvedeno v následující tabulce II, vykazují všechny tyto sloučeniny účinnost v dávce 5 mg/kg nebo v dávce nižší. V této dávce jsou všechny známé sloučeniny včetně základního fenylového derivátu, neúčinné.
TABULKA II
Hypoglykemícká účinnost výhodných oxazoiiclin-2,4-dionů při testu tolerance glukosy (krysa)
Ar Dávka (mg/kg) Snížení hladiny glukosy v krvi (%) 0,5 hodiny 1 hodina
2-acetamidofenyl 5 1 5a)
2-chIor-6-methoxy- 5 14 18
26 19
2,5 17 18
2-Huorfenyl 5 4 10b)
6-methoxy- 5 12 19
2,5 3 14
2-methoxyf enyl 5 14 8
14 14
9 10
5-brom- 5 22 17
5-,chlor- 5 38 29
24 17
5-Thuor- 5 14 10
16 16
5-kyan- 5 20c) 9c)
5-methyl- 5 10 11
Z-ethoxyfenyl 5 15 13
12 15
5-chlor- 5 11 12
5-fIuor- 5 9 1
6-Uuor- 5 9 2
Legenda:
a) za 2 hodiny hodnota 14
b) za 2 hodiny hodnota 13
c) předběžné testy svědči o absenci účinnosti při této hladině.
Vzhledem ke své zvlášť mimořádné účinnosti jsou výjimečně cenné ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R6 znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a Z5 představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru, zvláště pak
5- (2-methoxyf enyl) oxazolidin-2,4-dion,
5- (2-e thoxyf enyl) oxazolidin-2,4-diOn,
5- (5-cb lor-2-methoxyf eny 1) oxazolidin-2,4-dion,
5- (5-fluo’r-2-methoxyfenyl) oxazolidin-2,4-dion,
5- (2-chlor-6-me thoxyf enyl) oxazolidin-
2,4-dion a
5- (2-fluor-6-methoxyf enyl.) oxazolidin-2,4-dion.
Způsob podle vynálezu spočívá v náhradě Ifluoru ve výchozí sloučenině shora uvedeného. Obecného vzorce II žádanou methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo· methyl thioskupinou. Výchozí nové sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit známým postupem.
Způsob podle vynálezu je možno popsat následujícím reakčnim schématem:
F ОСЩ v4 M ct Ve vzorcích uvedených v tomto schématu představuje symbol Ox 5-substituovaný oxazolidin^-2,4-dionový kruhový systém. Shora zmíněná reakce se uskutečňuje působením dvou ekvivalentů methoxidu v dimethyl·tulfoxidu a methanolu při teplotě v rozmezí od 80 do 170 CC. Namísto methoxidu je možno použít rovněž terc.butoxid draselný, natriumhydrid, sodík nebo podobné silné báze.
Obdobně probíhají reakce podle následujícího· reakčního schématu:
V tomto druhém případě se buď použije methanolu, nebo methylmerkaptanu.
Farmaceuticky upotřebitelné kationické soli sloučenin obecného vzorce I se snadno připraví reakcí sloučeniny ve formě kyseliny s příslušnou bází, obvykle s jedním ekvivalentem této báze, v pomocném rozpouštědle. Jako typické báze lze uvést hydroxid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, natriumhydrid, methoxid draselný, hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý, benzathin, cholin, diethanolamin, e^hylendiamin, meglumin, benethamin, diethylamin, piperazin a tromethamin. Výsledná sůl se izoluje zahuštěním reakční směsi к suchu nebo přidáním nerozpouštědla. V některých případech je možno žádané soli připravit smísením roztoku kyseliny s roztokem kationické soli jiné kyseliny (například sodné soli ethylhexanové kyseliny nebo hořečnaté soli kyseliny olejové), za použití rozpouštědla, z něhož se žádaná kationická sůl vysráží, přičemž výslednou sůl lze pochopitelně izolovat i jiným způsobem, jako zahuštěním reakční směsi a přidáním nerozpouštědla.
3-acylované deriváty sloučenin obecného vzorce I se snadno připraví za použití standardních acylačních podmínek, například reakcí soli oxazolidin-2,4-dionu (jako takové nebo účelně připravené in šitu přidáním jednoho ekvivalentu terciárního aminu, jako triethylaminu nebo N-methylmorfolinu, к ekvivalentu chloridu nebo anhydridu příslušné kyseliny) nebo oxazolidin-2,4-dionu s příslušným organickým isokyanátem, popřípadě v přítomnosti katalytického množství terciární báze. V každém z těchto případů se reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako v toluenu, tetrahydrofuranu nebo methylenchloridu. Teplota nehraje rozhodující úlohu a může se pohybovat v širokých mezích (například od 0 do 150 9C). Je pochopitelné, že tato acylace může být komplikována konkurenční nebo dokonce selektivní асу lácí postranního řetězce v případě, že tento postranní řetězec obsahuje primární nebo sekundární aminovou funkci. V daném konkrétním případě 2-acetamido fenyloxazolidin-2,4-dionů je třeba poznamenat, že výchozí 5-(2-aminofenyl)oxazolidin-2,4-diony lze selektivně aoetylovat na
2- aminoskupi.ně a pak lze popřípadě zavěsit
3- acylovou skupinu některou z výše popsaných obecných metod.
Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu jsou asymetrické a mohou proto existovat ve dvou opticky aktivních enantiomerních formách. Ty racemické sloučeniny podle vynálezu, které mají povahu kyselin, tvoří soli s organickými aminy. Takovéto racemické formy je tedy obecně možno rozštěpit na formy opticky aktivní klasickou metodou přípravy diastereomerních solí s opticky aktivními aminy, kteréžto soli je možno oddělit selektivní krystalizací. Jako příklad je možno uvést krystalizací (-b)-enantiomeru 5- (5-chlor-2-methoxy )oxazolidln-2,4-dionu ve formě soli s L-cincholidinem. Krystalizace se provádí z ethanolu a z matečných louhů se izoluje odpovídající ( —)-enantiomer. Bylo zjištěno, že obecně jedna z enantiomerních forem má vyšší účinnost než forma druhá.
Reakce používané к přípravě sloučenin podle vynálezu je možno obecně sledovat standardními metodami chromatograíie na tenké vrstvě, za použití obchodně dostupných desek. Mezi vhodná eluční činidla náležejí běžná rozpouštědla, jako chloroform, ethylacetát nebo hexan, nebo jejich kombinace, při jejichž použití je možno rozlišit výchozí látky, produkty, vedlejší produkty a v některých případech i meziprodukty. Aplikace těchto metod, jež jsou vesměs dobře známé, umožní další zlepšení metodologie konkrétních příkladů uvedených dále, například výběr optimálnějších reakčních časů a teplot, a napomůže i výběru optimálních postupů.
Oxazolidin-2,4-diony podle vynálezu je možno klinicky používat jako antidiabetická činidla. Hypogly-kemickou účinnost požadovanou pro toto klinické použití dokládá níže popsaný test na toleranci glukosy.
К testu se jako pokusná zvířata používají intaktní samci bílých krys. Pokusná zvířata se nechají cca 18 až 24 hodiny hladovět, pak se zváží, očíslují se a podle potřeby se rozdělí do skupin po 5 nebo -6 .zvířatech. Každé skupině pokusných zvířat se pak intraperitoneálně podá glukosa (1 g/ikgj a orálně buď voda (kontrola), nebo testovaná sloučenina v dávce pohybující se obvykle v rozmezí od 0,1 do 100 mg/kg. Z ocasů jak kontrolních, tak ošetřených zvířat se během 3 hodin odebírají vzorky krve, v nichž se stanovuje obsah glukosy (mg/100 ml). V čase 0 je obsah glukosy v krvi kontrolních a ošetřených zvířat stejný. Snížení obsahu glukosy v % po 0,5 hodiny, 1 hodině, 2 hodinách a 3 hodinách se vypočte podle vztahu:
244347 (obsah glukosy (obsah glukosy u kontrolní — u ošetřené ___skupiny)_____________________skupiny) χ 1Q0 (obsah glukosy u kontrolní skupiny)
Klinicky upotřebitelná hypoglykemická činidla vykazují v tomto testu účinnost. Hodnoty hypoglykemické účinnosti, naměřené pro sloučeniny podle vynálezu, jsou shrnuty do následujících tabulek III a IV. V těchto tabulkách je uvedeno snížení obsahu glukosy v % po O,5 hodině a 1 hodině. Snížení obsahu glukosy o .-9 % nebo více obecně představuje statisticky významnou hypoglykemickou účinnost v tomto testu. Pro ty sloučeniny, které vykazují významnou účinnost až po . 2 nebo 3 hodinách, je tato účinnost uvedena v poznámkách.
TABULKA III
Hypoglykemická účinnost oxazolidin-2,4-dionů při testu tolerance glukosy (krysa)
Ac Dávka (mg/kg) Snížení obsahu glukosy v krvi (%) 0,5 hodiny 1 hodina
2-chlor-6-methoxyfenyl 5 5 14 18 26 19
2-chior-6-methylthiofeiiyl 25 21 15
2-fluor-G-methoxyfenyl 5 12 19
TABULKA IV
Hypoglykemická účinnost oxazolidin-2,4-dionů při testu tolerance glukosy (krysa)
Ar/R
Dávka (mg/kg)
Snížení obsahu glukosy v krvi (%)
0,5 hodiny 1 hodina
2-chlor-.6-meth.oxyf enyl)
acetyl 25 20 17
ethoxykarbonyl 25 14 14
methylkar ba moyl 25 21 18
Sloučeniny podle vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují účinnou látku, . nebo její farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem. Mezi vhodné farmaceuticky upotřebitelné .nosiče náležejí inertní pevná plnidla nebo ředidla a sterilní vodné nebo .organmké roztoky. Účinná látka je v těchto farmaceutických prostředcích obsažena v množstvích umožňujících dosáhnout sho-ra popsaného žádoucího. dávkování. K orálnímu podání je tedy možno účinné látky podle vynálezu kombinovat s vhodným pevným nebo kapalným nosičem nebo ředidlem za vzniku .kapslí, tablet, prášku, .sirupů, roztoků, suspenzí a podobně. Farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat ještě .další přísady, jako aromatické sladidla, pomocné látky - apod.
K .pare uter ální aplikaci je možno popisované sloučeniny kombinovat se sterilním vodným nebo organickým prostředím za vzniku injekčních roztoků nebo suspenzí. Tak například je možno používat roztoky v sezamovém nebo podzemnicovém oleji, vodném propylenglykolu apod., jakož i vodné roztoky ve vodě rozpustných farmaceuticky
1S upotřebitelných adičních solí sloučeniny podle vynálezu s kyselinami. Injekční roztoky připravené tímto způsobem je možno aplikovat intravenosně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně, přičemž u člověka je výhodná aplikace intramuskulární.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příprava 6-Tluorfenylderivátů používaných v příkladech jako výchozích látek je známá.
Příklad 1
5-(2-chlor-6-methoxyf enyl) oxazolidin-2,4-dion g (0,096 molu] 5-(2-chlo.r-6-fluorfenyl)oxazolidin-2,4-dio.nu se vyjme směsí 100 mililitrů dimethylsulfoxidu a 31,5 ml methauolu a během 4 minut se přidá 10,8 g (0,2 molu) methoxidu sodného, přičemž teplota reakční směsi vystoupí na 57 °C. Výsledná směs se nechá 16 hodin stát při teplotě místnosti, pak se 5 hodin zahřívá na 106 °C, ochladí se na 65 QC, vylije se do 450 mililitrů vody s ledem, vyčeří se aktivním uhlím a po filtraci se silně okyselí koncentrovanou ikyselinou chlorovodíkovou. Vysrážený produkt se odfiltruje a vlhký filtrační koláč se suspenduje ve 100 ml toluenu. Azeotropickou destilací ve vakuu se odstraní voda a zbývající suspenze se převede na roztok přidáním 100 ml acetonu a záhřevem. Po vyčeření se aceton odpaří ve vakuu (finální objem odparku 70 ml). Filtrací se získá 20,3 g vyčištěného 5-(2-chlor-6-methoxy )oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 199 až 202 CC. Z matečných louhů se získá druhý podíl produktu (0,9 g) o nižší teplotě tání.
Příklad 2
5-(2-fluor-6-methoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dion
2,0 g (9,4 mmolu) 5-(2,6-difluorfenyl)oxazolidin-2,4-dionu se rozpustí v 50 ml dimethylsulfoxidu, přidá se nejprve 5 ml methanolu a pak 2,11 g (18,8 mmolu) trc.butoxídu draselného, reakční směs se 4 hodiny zahřívá na olejové lázni o teplotě 155 °C. ipak se ochladí na teplotu místnosti, vylije se do 200 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí na pevný zbytek. Tento pevný materiál se vyjme 1N hydroxidem sodným, roztok se promyje třemi podíly ethylacetátu a okyselí se 1 N kyselinou chlorovodíko16 vou, čímž se vysráží 1,32 g (62 %) vyčištěného 5- (2-f luor-6-methoxyfenyl )oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 138 až 142 °C. К analýze se produkt překrystaluje z toluenu. Získá se 930 mg látky o teplotě tání 139 až 141 °C.
Analýza pro CioHoOáNF:
vypočteno:
53,34 % C, 3,58 % H, 6,22 % N, nalezeno:
53,17 % C, 3,54 % H, 6,14 % N.
Příklad 3
5- (2-chlior-6-methyl thiof enyl) oxazolidin-2,4-dion
234 mg (2,1 mmolu] terc.butoxklu draselného se vyjme 2,0 ml dimethylsulfoxidu a do směsi se přidá 0,16 ml (146 mg, 3,0 mmolu) zkondenzovaného methylmerkaptanu. К výsledné -směsi se pak přidá 229 mg (1,0 mmolu) 5-(2-chlor-6-fluor)oxazolidin-2,4-dionu, reakční směs se 16 hodin zahřívá na 100 °C, -pak se ochladí na teplotu místnosti, vylije se do 10 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třemi podíly ethylacetátu. Spojené organické extrakty se dvakrát promyjí vodou a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se bez vod ým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Olejovitý odparek o hmotnosti 223 mg poskytne po krystalizací ze směsi isopropylalkoholu a hexanu 58 mg vyčištěného 5-(2chlor-6-methylthiofenyl) oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 136 až 138 °C.
Příklad 4
Natrium-5- (2-chlor-6-me thoxyfenyl) oxazolidin-2,4-dion
22,6 g (0,098 molu) 5-(2-chlor-6-methoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dionu se za záhřevu na 35 °*C rozpustí ve směsí 300 ml ethylacetátu a 200 ml tetrahydrofuranu a roztok se vyčeří filtrací, přičemž к vypláchnutí baňky a promytí usazeniny na filtru se použije 35 mililitrů tetrahydroluranu. Matečný louh -se při teplotě místnosti zředí 100 ml ethylacetátu, přidá se к němu 5,06 g (0,094 molu) methoxidu sodného ve 25 ml methanolu, pak se přidá 4.8 ml vody a poškrabáním stěn nádoby skleněnou tyčinkou ne'bo naočkováním se vyvolá ikrystalizace. Produkt se nechá během 4 hodin shluknout a pak se odfiltruje. Získá se 21 g žádané sodné soli, která po trituraci se směsí 200 ml ethylacetátu a 5 ml vody poskytne 19,6 g vyčištěného natrium-5-(2-chlor-6-methoxyfmiyl)oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 96 až 98 CC.
18
Analýza pro CioHzOaNClNa . 2 H2O: vypočteno:
40,08 % C, 3,70 % H, 4,67 % N, 7,67 % Na,
11,83 % Cl, 12,02 % H2O, nalezeno:
39,92 % C, 3,89 % Ht, 4,75 % Ní, 7,81 % Na, 11,59 % Ol, 11,69 % H2O.
Tříhodinovým sušením ve vakuu při teplotě 60 °C se z produktu odstraní voda.
Příklad 5
3-acetyl-5- (2-chlor-6-methoxyf eny 1) oxazoHdin-2,4-dion
1,21 g (5 mmolů) 5-(2-chlor-6-methoxyfenyl)oxazo]idin-2,4-dionu se rozpustí v 10 mililitrech tetrahydrofuranu, přidá se 613 miligramů (0,57 ml, 6 mmolů) acetanhydridu, reakční směs se 44 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí na olejovitý zbytek, který se roztřepe mezi chloroform a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Chloroformová vrstva se promyje čerstvým roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hoře-čnatým, zfiltru je se a zahustí se na pevný zbytek, který po trituraci s cca 50 ml etheru poskytne 790 mg (56 %) 3-acetyl-5-(2-chlor-6-me- thoxyfenyl)oxazolidin-2í4-dionu o teplotě tání 132 až 135 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 285/283.
Příklad 6
5- (2-chlor-6-methoxyf enyl) -3-methylkarba^moyloxazolidin^-2,4-dion
1,21 g (5 mmolů) 5-(2-chlor-6-methoxy- fenyl)oxazolidin-2í4-(di(onu se suspenduje ve 25 ml ÚZ-clichlorethanu, přidá se 1 kapka triethylaminu a 285 mg (0,29 ml, 5 mmolů) methylisokyanátu, a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, přičemž přejde na roztok. Reakční směs se zředí 50 ml 1,2-dichlorethanu, dvakrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí. Překrystalováním zbytku ze směsi chloroformu a hexanu se získá 1,04 g (70 %) vyčištěného 5-(2cChlor-6-methoxyc ¥enyi) -3-methylkarbamoyloxazolidi.n-2,4-dionu, tajícího za rozkladu při 124 až 127° Celsia.
Hmotnostní spektrum: m/e = 300/298.
Příklad 7
5- (2-chlor-6-methoxyfenyl)c3-ethcιxy.karbonyOxazolídin-2,4-dion
Ve 20 ml toluenu se smísí 542 mg (2,06 mmolů) bezvodého natrium-5-(2-chlor-6-methoxyfenyl)·oxazolidmc2í4-dtonu z příkladu 4 s 291 mg (2,68 mmolů) ethylchlorformiátu, směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti, dalších 16 hodin se míchá, načež se odpaří. Získá se 415 mg pevného zbytku, který po překrystalování z toluenu poskytne 212 mg vyčištěného 5-(2-chlor-6-methoxyf enyl) -3-ethoxykarbonyloxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 196 až 200 °C.
PŘEDMĚT VYNALEZU

Claims (1)

  1. Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních 5-substituovaných oxazo]idin-2í4c -dionů obecného vzorce I z6 o (í y»-R ve kterém
    R znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 4až 4 atomy uhlíku, alkylkarbamoylovou sku pinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbamoylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykkoalikylové části nebo dialkylkarbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku, každý ze symbolů Z4 a Z5 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, atom bromu, chloru či fluoru, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo· trifluormethylovou skupinu a
    Z6 znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo methylthioskupinu, a farmaceuticky upotřebitelných ikati-onických solí těch sloučenin obecného vzorce I, v nichž R znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se atom fluoru ve sloučenině obecného vzorce II ve kterém
    Z4 a Z5 mají shora uvedený význam, vymění reakcí s methoxidem, ethoxidem nebo methylmerkaptidem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, načež se popřípadě vzniklá racemická sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku a Z4, Z5 a Z6 mají shora uvedený význam, rozštěpí na opticky aktivní enantiomery oddělením diastereomerních solí připravených s opticky .aktivním aminem a regenerací opticky aktivních •sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku a Z4, Z5 a Z6 mají shora uvedený význam, okyselením, a/nebo získa ná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku a Z4, Z5 a Z6 mají shora uvedený význam, převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou kationickou sůl, a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, a Z4, Z5 a Z3 mají shora uvedený význam, acyluje chloridem kyseliny obecného vzorce
    R5—Cl ve kterém
    R5 znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylikarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbamoylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloakylové části nebo dialkylkarbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku, nebo odpovídajícím anhydridem či isokyanátem, za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Z4, Z5, Z6 a R mají shora uvedený význam s výjimkou vodíku ve významu symbolu R.
CS839044A 1981-01-02 1981-07-23 Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-diones CS244947B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/222,202 US4367234A (en) 1980-07-28 1981-01-02 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
CS815645A CS244901B2 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidi-2,4-diones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS904483A2 CS904483A2 (en) 1985-09-17
CS244947B2 true CS244947B2 (en) 1986-08-14

Family

ID=22831297

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS815645A CS244901B2 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidi-2,4-diones
CS839044A CS244947B2 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
CS839043A CS244946B2 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazoline-2-4-diones

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS815645A CS244901B2 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidi-2,4-diones

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS839043A CS244946B2 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazoline-2-4-diones

Country Status (4)

Country Link
US (1) US4342771A (cs)
CS (3) CS244901B2 (cs)
PL (3) PL131526B1 (cs)
SU (3) SU1124888A3 (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695634A (en) * 1981-01-02 1987-09-22 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
US4423233A (en) * 1981-04-23 1983-12-27 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
WO1986007056A1 (en) 1985-05-21 1986-12-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
US5130379A (en) * 1988-03-08 1992-07-14 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5036079A (en) * 1989-12-07 1991-07-30 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
ATE116971T1 (de) * 1990-08-23 1995-01-15 Pfizer Hypoglykämische hydroxyharnstoffderivate.
TW222626B (cs) 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5401761A (en) * 1993-12-09 1995-03-28 Pfizer, Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US6372750B2 (en) * 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
AU744518B2 (en) * 1996-07-01 2002-02-28 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
EP1194146B1 (en) 1999-06-18 2006-07-19 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
JP2003502370A (ja) 1999-06-18 2003-01-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アリールチアゾリジンジオン誘導体およびアリールオキサゾリジンジオン誘導体
PT1248604E (pt) * 2000-01-21 2007-01-31 Novartis Ag Associações compreendendo inibidor de dipeptidilpeptidase-iv
US20030135663A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-17 Sun Microsystems, Inc. Method, system, and program for including device parameters from a device driver in a configuration file
TW200901959A (en) 2007-03-09 2009-01-16 Indigene Pharmaceuticals Inc Combination of metformin R-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications
CN113896731A (zh) 2011-02-15 2022-01-07 伊缪诺金公司 细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物
CN112939827B (zh) * 2020-12-22 2023-06-16 宁夏大学 基于CaC2催化的β-酮亚砜制备方法
WO2025196186A1 (en) * 2024-03-20 2025-09-25 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2338220A (en) * 1942-01-31 1944-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Process of making oxazolidinediones
US2721197A (en) * 1953-01-05 1955-10-18 Bristol Lab Inc Bicyclic lactams
US3699229A (en) * 1970-12-18 1972-10-17 Abbott Lab 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent
DE2813873A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Basf Ag Verfahren zur herstellung von oxazolidin-2,4-dionen

Also Published As

Publication number Publication date
SU1099843A3 (ru) 1984-06-23
PL131452B1 (en) 1984-11-30
PL232329A1 (cs) 1982-10-25
CS904383A2 (en) 1985-09-17
US4342771A (en) 1982-08-03
PL237146A1 (cs) 1982-12-20
PL131526B1 (en) 1984-11-30
CS904483A2 (en) 1985-09-17
SU1184442A3 (ru) 1985-10-07
CS244946B2 (en) 1986-08-14
PL131530B1 (en) 1984-11-30
CS564581A2 (en) 1985-09-17
CS244901B2 (en) 1986-08-14
SU1124888A3 (ru) 1984-11-15
PL237147A1 (cs) 1982-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS244947B2 (en) Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
KR850000387B1 (ko) 5-치환된 옥사졸리딘-2, 4-디온의 제조방법
KR20030097596A (ko) 치환된 티아졸리딘디온 유도체
WO2008081096A2 (fr) Derives quinolinyliques, leur procede de preparation. les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation comme agents hypoglycemiants et hypoli pemiants
EP0370901A1 (fr) Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP0202164A1 (fr) Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0022118A1 (fr) Nouveaux dérivés de sulfonyl-aniline, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0005689A1 (fr) Nouveaux acides lactame-N-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
CS237346B2 (en) Processing of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione
EP0116494A1 (fr) Dérivés de la pyridazine ayant une action psychotrope, procédé d'obtention, intermédiaires et médicaments en contenant
WO1988009661A1 (en) Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents
EP0109866B1 (fr) Nouveaux dérivés de la sulfonylurée, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
KR940003071B1 (ko) 벤즈옥사진 유도체 및 이의 제조방법
EA012437B1 (ru) Производные бензоконденсированных гетероциклических оксимов, способ их получения, содержащие их фармацевтическая композиция и комбинация и их применение
FR2562071A1 (fr) Triazolo(4,3-b)pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2480286A1 (fr) Nouveaux derives de theophyllinylmethyldioxolane, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
CH644124A5 (fr) Oxoimidazoquinoxalines et leurs sels, leurs procedes de preparation et les medicaments les renfermant.
CN1863799B (zh) 治疗糖尿病和脂质紊乱的色原烷羧酸衍生物
EP0196943B1 (fr) Nouveaux dérivés 8-thiotétrahydroquinoléines et leurs sels
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0362006A1 (fr) Dérivés de quinoléine, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
EP2723719B1 (fr) Dérivés de pipérazine, leurs procédés de préparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinorésistance
EP2723724B1 (fr) Dérivés de pipérazine, leurs procédés de préparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinorésistance
CH662118A5 (fr) Derives de la chloro-4-furo-(3,4-c)-pyridine, leur procede de preparation et compositions therapeutiques a base de ces derives.
KR850000210B1 (ko) 옥사졸린의 제조방법