CS244946B2 - Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazoline-2-4-diones - Google Patents

Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazoline-2-4-diones Download PDF

Info

Publication number
CS244946B2
CS244946B2 CS839043A CS904383A CS244946B2 CS 244946 B2 CS244946 B2 CS 244946B2 CS 839043 A CS839043 A CS 839043A CS 904383 A CS904383 A CS 904383A CS 244946 B2 CS244946 B2 CS 244946B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
chloro
dione
methoxyphenyl
oxazolidine
sodium
Prior art date
Application number
CS839043A
Other languages
English (en)
Other versions
CS904383A2 (en
Inventor
Rodney C Schnur
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/222,202 external-priority patent/US4367234A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS904383A2 publication Critical patent/CS904383A2/cs
Publication of CS244946B2 publication Critical patent/CS244946B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/008—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with tri- or tetrahalomethyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Autor vynálezu
SCHNUR RODNEY CAUGHREN, NOANK, CONNECTICUT (Sp. st. a.) (73)
Majitel patentu PFIZER INC., NEW YORK, NEW YORK (Sp. st. a.) (54) Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních 5-substituovaných oxazolidin-2,4-dionů
Vynález se týká způsobu výroby určitých
5-substituovaných derivátů oxazolidin-2,4-dionu, které jsou užitečné jako hypoglykemická činidla.
Přes již dřívější objev insulinu a jeho následující rozsáhlé použití při léčbě diabetes, a přes novější objev a použití sulfonylmočovin (například preparátů chlorpropamid, tolbutamid, acetohexamid a tolazamid) a biguanidů (například preparátů phenformin) jako orálně aplikovatelných hypoglykemických činidel, je léčba diabetes stále málo uspokojivá. Použití insulinu, nutné u vysokého procenta diabetiků, u nichž nejsou účinná stávající syntetická hypoglykemická činidla, vyžaduje několikanásobnou denní injekční aplikaci, kterou si pacient obvykle provádí sám. Stanovení vhodného dávkování insulinu vyžaduje časté zjišťování obsahu cukru v moči nebo krvi. Aplikace příliš vysoké dávky insulinu vede к hypoglykémii, která může mít za následek mírné abnormality v hladině glukosy v krvi až kóma, nebo dokonce i smrt. V případech, ikdy jsou účinná, se před insulinem upřednostňují syntetická hypoglykemická činidla, která se snadněji aplikují a mají menší sklon vyvolávat těžké hypoglykemické reakce. Klinicky upotřebitelné hypoglykemické prostředky však naneštěstí vykazují jiné projevy toxicity, které omezují jejich použití. Obecně však platí, že selže-li v individuálním případě některé z těchto činidel, může mít jiné činidlo v takovémto případě úspěch. Z výše uvedeného je zřejmé, že existuje neustále potřeba hypoglykemických činidel, která by byla méně toxická nebo byla úspěšná v případě, kdy jiná činidla selhávají.
Kromě shora jmenovaných hypoglykemických prostředků byla již popsána celá řada dalších sloučenin vykazujících tento typ účinnosti, jak v poslední době přehledně shrnul Blank [viz Burger’s Medicinal Chemistry, 4. vydání, část II, John Wiley and Sons, N. Y. (1979), str. 1057 až 1080].
Účinné látky ze skupiny 5-fenyloxazolidin-2,4-dionů podle vynálezu jsou novými sloučeninami, a to nehledě na skutečnost, že oxazolidin-2,4-diony jsou jako skupina sloučenin dalekosáhle známé [rozsáhlý přehled těchto látek je uveden v práci Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, str. 63 až 99 (1958)]. Mezi známé sloučeniny náležející do této skupiny patří 5-fenyloxazolidin-2,4-dion, různě popisovaný jako meziprodukt pro výrobu určitých antibakteriálních činidel β-laktamového typu (viz americký patent č. 2 721 197), jaiko antidepresivní prostředek (viz americký patent č. 3 899229) a jako antikonvulsivní prostředek [viz Brink a Freeman, J.
Neuro, Chem. 19 (7), str. 1783 až 1788 (1972)], a dále sem patří řada 5-fenyloxazolidin-2,4-dionů substituovaných na fenylovém kruhu, například 5-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dion [viz Klng a Clark-Lewis, J. Chem. Soc., str. 3077 až 3079 (1961)],
5-(4-chlorfenyl)oxazolidin-2,4-dion [viz Najer a spol., Bull. soc. chim. France, str. 1226 až 1230 (1961)], 5-(4-methylfenyl)oxazolidin-2,4-dion [viz Reibsomer a spol., J. Am. Chem. Soc. 61, str. 3491 až 3493 (1939)] a 5-(4-aminofenyl)oxazolidin-2,4-dion (viz německý patent č. 108 026), jakož i 5-(2-pyrryl]oxazolidin-2,4-dlon [viz Ciamacian a Silber, Gazz. chim. ital. 16, 357 (1886); Ber. 19, 1708 až 1714 (1886)].
Nyní bylo zjištěno, jak je detailně diskutováno níže, že některé z těchto sloučenin rovněž vykazují hypoglykemickou účinnost. Naproti tomu jedna z výhodných sloučenin podle vynálezu, jíž je 5-(2-chlor-6-methoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dion, nevykazuje podle testu na křečích vyvolaných pentylentetrazolem nebo elektricky žádnou antikonvulsivní účinnost. Pro výše zmíněnou láťku ne byla mimoto zaznamenána žádná antidepresivní účinnost, bylo však zjištěno, že v dávkách vyšších než jaké jsou třeba к manifestaci hypoglykemické účinnosti, má tato sloučenina depresivní účinnost.
Hypoglykemioká účinnost známých 5-aryloxazolidin-2,4-dionů, zjišťovaná autorem vynálezu, je uvedena v následující tabulce I. Biometodologie používaná při tomto stanovení je detailněji diskutována níže. Základní fenylderivát má dobrou účinnost v dávce 25 mg/kg. Substituce fenylového kruhu methoxyskupinou v poloze 4 vede к úplné ztrátě účinnosti dokonce i při aplikaci v dávce 100 mg/kg; 2,4-dimethoxy- a 2,3-dimethoxyanalogy nejsou rovněž účinné v testované dávce 10 mg/kg. Překvapující a neočekávané však je, že zavede-li se do polohy 2 methoxyskuplna, a to bud samostatně, nebo v kombinaci se substitucí polohy 5 nebo 6 dalšími vybranými skupinami, vykazují výsledné sloučeniny mimořádnou hypoglyikemickou účinnost při aplikaci v těch dávkách, v nichž základní fenylderivát a jiné známé analogy účinné nejsou.
TABULKA I
Hypoglykemioká účinnost známých oxazolidin-2,4-dionů při testu tolerance glukosy (krysa)
Ar Poznámka Dávka (mg/kg) Snížení hladiny glukosy v krvi
v %h’ w 0,5 hodiny 1 hodina
fenyl (a, b) 25 25 21
10 10 11
5 6 4
benzyl ( b, c) 10 3 3
25 9 12
4-methoxyfenyl (d) 100 10 9
5 3
25 5 4
2,4-dimethoxyfenyl (d) 10 2 3
2,3-dimethoxyfenyl (e) 10 —8 —7
4-chlorfenyl (e) 100 16 19
25 7 2
4-methylfenyl (Ϊ, b) 100 10 9
50 6 6
2,5-dimethylfenyl (f) 10 21 13
5 6 6
4-aminofenyl (g, b) 100 0 —2
2-pyrryl (c) 100 11 8
Legenda:
poznámky (a) viz text, (b] jsou známé další homology, například
5-methyl-5-fenyl-, 5-(4-ethylfenyl)- a 5-(4-methylamlnofenyl)- [viz Clark-Lewis, Chem. Re v. 58 str. 63 až 99 [1958]], (c) viz Clark-Lewis, ibid.,
(d) Kíng a Clark-Lewis, J. Chem. Soc., str. 3077 až 3079 (1951)), (e) Najer a spol., Bul. Soc. Chim. France, str. 1226 až 1230 (1961); Chem. Abs. 55, str. 27268 až 27269, (f) Riebsomer a spol., J. Am. Chem. Soc. 61, str. 3491 až 3493 (1939), (g) německý patent č. 108 026, (h) při snížení o 8 % nebo méně se testovaná látka v dané dávce pokládá za neúčinnou.
Dále pak zavedení aminoskupiny do polohy 4 fenylového derivátu, za vzniku známého 5- (4-aminof enyl) oxazolidin-2,4-onu, má rovněž za následek neúčinnost tohoto produktu, a to dokonce v dávce 100 mg/kg, zatímco analogický 2-acetamidofenylderivát podle vynálezu má účinnost srovnatelnou s účinností 2-methoxysloučenin. Obdobně zavedení halogenu (chloru) do polohy 4 snižuje účinnost, zatímco 2-fluorfenylový derivát podle vynálezu má vynikající účinnost, opět srovnatelnou s účinností 2-methoxysloučenin.
Oxazolidin-2,4-dion a substituované oxazolidin-2,4-diony (ikonkrétně 5-methyl- a 5,51 -dimethylderiváty) byly již popsány jako kyselé zbytky vhodné к přípravě adičních solí hypoglykemicky účinných, bazických biguanidů s kyselinami [viz americký patent č. 2 961 377). Nyní bylo zjištěno, že ani samotný oxazolidin-2,4-dion, aai 5,5-dimethyloxazolidin-2,4-«dion nevykazují hypoglykemickou účinnost sloučenin podle vynálezu.
V poslední době byla popsána skupina spi«rooxazolidin-2,4-dionových «derivátů, které působí jako inhibitory aldos-reduktasy a tím jsou užitečné к léčbě určitých komplikací diabetes (viz americký patent číslo 4 200 642).
Způsob výroby 3-aryloxazolidin-2,4-dionů (kde arylová skupina obsahuje 6 až 12 atomů uhlíku a je popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenů, methylovými nebo methoxylovými skupinami), je předmětem dalšího amerického patentu z poslední «doby (viz americký patent číslo 4 220 787). Použitelnost těchto sloučenin, které jsou isomerní s různými látkami podle vynálezu, není specifikována.
V souhlase s tím vynález popisuje způsob výroby racemických nebo opticky aktivních 5-substituovaných oxazolidin-2,4-dionů obecného vzorce I
ve kterém
R znamená atom vodíku, alikanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (například skupinu formylovou, acetylovou nebo, isobutyrylovou), benzoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku (například methoxyikarbonylo vou, ethoxykarbonylovou nebo isopropoxyikarbonylovou skupinu), alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (například N-methylkarbamoylovou nebo N-propylkarbamoylovou skupinu), cykloalkylkarbamoylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části (například N-cyklohexylkarbamoylovou skupinu) nebo dialkylkarbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku (napríkld N,N-dimethylkarbamoylovou skupinu), a
R1 představuje zbytek vzorce
пфЬо
kde
Z1 představuje benzyloxyskupinu, atom chloru, fenoxyskupinu, nitroskupinu nebo trffluormethylovou skupinu,
Z2 znamená benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
Z3 představuje methylovou skupinu, alikoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, methylthioskupinu, atom chloru nebo fluoru a
Z4 a Z5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, methylovou skupinu, atom bromu, chloru nebo fluoru, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
Y znamená atom vodíku, methylovou skupinu, benzyloxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, atom chloru, bromu nebo fluoru,
Y1 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu a
Y2 znamená atom fluoru nebo chloru, a farmaceuticky upotřebitelných kanonických solí těch sloučenin obecného vzorce I, v nichž R znamená atom vodíku, který se provádí tak, že se
a) organický - ester kyseliny chlormravenčí nebo uhličité, jako cyklizační činidlo, nechá v zásaditém prostředí reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
ve kterém
R1 má shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, načež se popřípadě
b) vzniklá racemická sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, kde R znamená atom vodíku, rozštěpí na opticky aktivní enantiomery oddělením diastereomerních solí připravených s opticky aktivním aminem a regenerací opticky aktivních sloučenin obecného vzorce I, kde R znamená atom vodíku, okyselením, a/nebo se
c) vzniklá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená atom vodíku, převede na farmaceuticky upotřebitelnou kationickou sůl, a/nebo· se
d) vzniklá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, acyluje chloridem kyseliny obecného vzorce
R5—Cl ve kterém
R5 znamená alikanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbamoylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové - části nebo -dlalkylkarbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 3 .atomy uhlíku, nebo odpovídajícím anhydridem nebo isokyanátem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
O
R . Ϊ
O ‘(IV) ve kterém
R1 a R5 mají shora uvedený význam.
Vhodnými cyklizačními činidly jsou alkyl-chlorformiáty, s nimiž se pracuje v přítomnosti slabší báze, a -dialkylkarbonáty, jejichž použití vyžaduje přítomnost silnější báze.
Předpokládá se, že vysokou účinnost, charakteristickou pro sloučeniny obecného vzorce I, zakládají v prvé řadě ty sloučeniny, v nichž R znamená atom vodíku, a že ty sloučeniny, v nichž R představuje některý z řady zbytků karbonylových - derivátů definovaných výše, představují tzv. prékursory těchto léčiv, z nichž se - karbonylový postranní řetězec odštěpuje hydrolýzou za fyziologických podmínek, za vzniku odpovídajících plně aktivních sloučenin, v nichž R znamená .atom vodíku.
Výrazem „farmaceuticky upotřebitelné kationické soli“ se označují takové soli, jako soli s alkalickými kovy [například soli sodné - a draselné), soli s kovy alkalických zemin (například -soli vápenaté a hořečnaté), soli hlinité, soli amonné a soli -s organickými - aminy, jako s benzathinem - (N,N‘-dibenzylethylendiaminem), cholinem, diethanolaminem, ethylendiaminem, - megluminem (N-me.thylgluikaminem), benethaminem (N-benzylfeeethy laminem), - diethylaminem, piperazinem, tromethaminem (2-ammo-2-hydrooχmethyllllЗ-propandiolem.), prokainem apod.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují hypoglykemickou účinnost, která umožňuje jejich klinické využití k -snižování hladiny glukosy v krvi -hyperglykemidkých savců včetně lidí, na normální hodnotu. Speciální výhoda popisovaných -sloučenin tkví v tom, že tyto látky -snižují hladinu glukosy v krvi na normální hodnotu bez -toho, že by způsobovaly hypoglykémii. Sloučeniny podle vynálezu byly testovány -co do hypoglykemické (antihyperglykemické) účinnosti na krysách, za použití tzv. testu tolerance glukosy, -detailněji popsaného níže.
Vzhledem ke své vyšší hypoglykemické účinnosti jsou výhodné ty sloučeniny obecného- vzorce I, v nichž R znamená atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné
2’44946 soli. Z fenylderivátů shora uvedeného Obecného vzorce I jsou vzhledem ke své vynikající hypoglykemické účinnosti výhodné ty sloučeniny, v nichž
R -má shora uvedený význam a
R1 představuje zbytek vzorce
kde
X1 představuje alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku a
X2 znamená atom vodíku, chloru, bromu nebo !fluoru, kyanoškupinu nebo methýlovou skupinu, soli těch shora uvedených sloučenin, v nichž R znamená vodík.
Známé analogy těchto sloučenin buď vůbec nemají hypoglykemiokou účinnost, nebo jsou -alespoň méně účinné než základní fenylderivát. Naproti tomu shora popsané sloučeniny překvapivě vykazují neočekávaně vysokou účinnost. Jak je uvedeno v následující tabulce ΊΙ, výkazu jí všechny tyto sloučeniny účinnost v dávce 5 mg/kg nebo v dávce nižší. V této dávce jsou všechny známé sloučeniny včetně základního fenylového derivátu, neúčinné.
Vzhledem ke své zvlášť vynikající vysoké účinnosti jsou mimořádně cenné příslušné fenylderiváty.
TABULKA II
Hypoglykemi-cká účinnost výhodných oxazolidi,i-2,4-dionů při testu tolerance glukosy (krysa)
Ar Dávka (mg/kg) Snížení hladiny-glukosy 0,5 hodiny v krvi (° 1 hodina
2-acetamidofe.nyl 5 1 5a)
2-chlor-6-methoxy- 5 14 18
26 19
2.5 17 18
2-fluorfenyl 5 4 10b>
6-methoxy- 5 12 19
2,5 3 14
2 methoxyfenyl 5 14 8
14 14
9 10
'5-brom- 5 22 17
5-chlor- 5 38 29
24 17
5-fluor- 5 14 10
16 16
5-kyan- 5 20c) 9C)
5-methyl- 5 10 11
2-ethoxýfenyl 5 15 13
12 15
5-chlor- 5 11 12
5-fluor- 5 9 1
6-fluor- 5 9 2
Legenda: o) předběžné testy svědčí o absenci účinnosti při této hladině.
a) za 2 hodiny hodnota 14, b) za 2 hodiny Jiodnota 13, Vzhledem ke své zvlášť mimořádné účin-
nosti jsou z fenylderivátů podle vynálezu výjimečně cenné ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X1 znamená alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku а X2 představuje atom vodíku, chloru nebo fluoru, zvláště pak
5- (2-methoxyf enyl j oxazolidin-214-dlon, 5-(2-ethoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dion,
5- (5-chlor-2-methoxyfenyl) oxazolidin-2,4-dion,
5- (5-fluor-2-methoxyf enyl) oxazolidin-2,4-dion,
5-(2-chlor-6-methoxyfenyl]oxazolidin-2,4-idion a
5- (3-fluor-6-methoxyf enyl Joxazolidin-2,4-dion.
Z naftalenových derivátů jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R1 představuje zbytek vzorce
kde
Y znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom íluoru a
Y1 .představuje atom 'vodíku, nebo oba symboly Y a Y1 znamenají methoxyskupinu.
Vzhledem ke své mimořádně vysoké hypoglykemické účinnosti je zvlášť výhodnou sloučeninou 5- (2-methoxy-l-neftyljoxazolidin-2,4-dion.
V souladu se způsobem podle vynálezu se a-hydroxyamid obecného vzorce V převádí na žádaný oxazolldin-2,4-dion obecného vzorce I buď reakcí s allkyl-chlorformiátem v přítomnosti bazického katalyzátoru, jako uhličitanu draselného, nebo reakcí s dialkyl-karbonátem v přítomnosti ještě silnějšího bazického katalyzátoru, jako methoxidu sodného nebo terc.butoxidu draselného. Jako rozpouštědlo pro posledně zmíněnou reakci je vhodný alkohol, přičemž účelně se používá 1 až 3 ekvivalentů jak dialkylkarbonátu, tak báze, s výhodou pak 2 až 3 ekvivalentů obou těchto reakčních činidel. Má-li finální produkt obsahovat primární nebo sekundární aminovou funkci, zavádí se tato skupina přes odpovídající oxazolidin-2,4-dion obsahující skupinu selektivně redukovatelnou (například katalytickou hydrogenací nebo působením kovu a kyseliny) na primární či sekundární aminovou funkci. Jako překursor aminové funkce lze tedy po užít například nitroskupinu nebo substituovanou hydroxylaminoskupinu.
Potřebný a-hydroxyamid se účelně připraví z kyanhydrinu obecného vzorce II nebo z a-hydroxykyseliny nebo jejího esteru obecného vzorce III, ve smyslu schématu
GU C.H
(II)
o (lil) (V) kde
R1 má shora uvedený význam a
R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
Vhodné podmínky pro hydrolýzu kyanhydrinu obecného vzorce II spočívají v reakci kyanhydrinu v kyselině mravenčí s nadbytkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí od 0 do 75 °C a závisí na stabilitě příslušného amidu v tomto reakčním prostředí. Je-li to žádoucí, lze za těchto podmínek izolovat intermediární ester kyseliny mravenčí obecného vzorce V. Nadměrné hydrolýze na kyselinu je možno předej! sledováním průběhu reakce chromatografií na tenké vrstvě, jak je detailně uvedeno dále. Vhodné podmínky pro aminolýzu esteru obecného vzorce III spočívají v jednoduchém záhřevu esteru v horkém koncentrovaném hydroxidu amonném.
Samotný α-hydroxyester obecného vzorce III lze rovněž použít jako výchozí materiál pro přípravu žádaného oxazolidin-2,4-dionu. Tento ester se nechá reagovat s močovinou (nebo s příslušně substituovanou močovinou, jako fenylmočovinou nebo 1-acetyl-3-methylmočovinou) v přítomnosti bazického katalyzátoru, jako ethoxidu sodného (účelně 1 ekvivalent) v alkoholu, při teplotě 50 až 110 °C. Estery použitelné к tomuto účelu se v žádném případě neomezují pouze na jednoduché nižší alkylestery, ale mohou jimi být i libovolné jiné estery, například fenylester, benzylester apod. Dále pak je možno nahradit ester l,3-dioxolan-4-onem, například sloučeninou vzorce
Ci a močovinu nahradit urethanem.
Farmaceuticky upotřebitelné kationické soli sloučenin obecného vzorce I se snadno připraví reakcí sloučeniny ve formě kyseliny s příslušnou bází, obvykle jedním ekvivalentem této báze, v pomocném rozpouštědle. Jako typické báze lze uvést hydroxid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, natriumhydrid, methoxid draselný, hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý, benzathin, cholin, diethanolamin, -ethylendiamin, meglumin, henethamin, diethylamin, piperazin a tromethamin. Výsledná sůl se izoluje zahuštěním reakční směsi k suchu nebo přidáním nerozpouštědla. V některých případech je možno žádané soli připravit smísením roztoku kyseliny s roztokem kationické soli jiné kyseliny (například sodné soli ethylhexanové kyseliny nebo liořečnaté soli kyseliny olejové], za použití rozpouštědla, z něhož se žádaná kationická sůl vysráží, přičemž výslednou sůl lze pochopitelně izolovat i jiným způsobem, jako zahuštěním reakční směsi a přidáním nerozpouštědla.
3-acylované deriváty sloučenin obecného vzorce I se snadno připraví za použití standardních acylačních podmínek, například reakcí soli oxazolidin-2,4dionu (jako takové nebo· účelně připravené in šitu přidáním jednoho ekvivalentu terciárního aminu, jako triethylaminu nebo N-methylmorfoii.nu, k ekvivalentu chloridu nebo anhydridu příslušné kyseliny) nebo oxazolidin-2,4-dionu s příslušným organickým isokyanátem, popřípadě v přítomnosti katalytického množství terciární aminové báze. V každém z těchto případů se reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako v toluenu, tetrahydrofuranu nebo methylenchloridu. Teplota nehraje rozhodující úlohu a může se pohybovat v širokých mezích (například od 0 do 150 °C). Je pochopitelné, že tato, acylace může být komplikována konkurenční nebo dokonce selektivní acylací postranního řetězce v případě, že tento postranní řetězec obsahuje primární nebo seikundární aminovou funkci. V daném konkrétním případě 2-acetamidoTenyloxazolidm-2,4-dionů je třeba poznamenat, že výchozí 5-(2-aminofenyl ] oxazolidin-2,4-diony lze selektivně acetylovat na 2-aminoskupině a pak lze popřípadě zavést 3-acylovou skupinu některou z výše popsaných obecných metod.
Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu jsou asymetrické a mohou proto existovat ve dvou opticky aktivních enantiomerních formách. Ty racemické sloučeniny podle vynálezu, které mají povahu kyselin, tvoří soli -s organickými aminy. Takovéto racemické fo.rmy je tedy obecně možno rozštěpit na formy opticky aktivní klasickou metodou přípravy diastereomerních solí s opticky aktivními aminy, kteréžto soli je možno oddělit selektivní krystalizací. Jako příklad je možno· uvést krystalizací ( + )-enantiomer u 5 (5-chlor-2-methoxy) oxazolidin-2,4-dionu ve formě soli s L-cinchonidinem. Krystalizace se provádí z ethanolu a z matečných louhů se izoluje odpovídající ( — ]-enantiomer. Bylo zjištěno, že obecně jedna z enantiomerních forem má vyšší účinnost než forma druhá.
Reakce -používané k přípravě sloučenin podle vynálezu je možno1 obecně -sledovat standardními metodami chromatografie na tenké vrstvě, za použití obchodně dostupných desek. Mezi vhodná eluční činidla náležejí běžná rozpouštědla, jako chloroform, ethylacetát nebo hexan, nebo jejich kombinace, při jejichž použití je možno rozlišit výchozí látky, produkty, vedlejší produkty a v některých případech i meziprodukty. Aplikace těchto metod, jež jsou vesměs dobře známé, umožní další zlepšení metodologie konkrétních příkladů uvedených dále, například výběr optimálnějších reakčních časů a teplot, a napomůže i výběru optimálních postupů.
Oxazolidin-2,4-diony podle vynálezu je možno klinicky používat Jako antidiabetická činidla. Hypoglykemickou účinnost požadovanou pro, toto klinické použití dokládá níže popsaný test na toleranci glukosy.
K testu se jako pokusná zvířata používají intaktní samci bílých krys. Pokusná zvířata se nechají cca 18 až 24 hodiny hladovět, pak se zváží, očíslují -se a podle potřeby se rozdělí do skupin po 5 nebo 6 zvířatech. Každé -skupině pokusných zvířat se pak intraperitoneálně podá glukóza (1 g/kg) a orálně buď voda (kontrola), nebo testovaná sloučenina v dávce pohybující se obvykle v rozmezí od 0,1 do; 100 mg/kg. Z ocasů jak kontrolních tak ošetřených zvířat -se během 3 hodin odebírají vzorky krve, v nichž -se stanovuje obsah glukózy (mg/100 ml). V čase 0 je obsah glukózy v krvi kontrolních a ošetřených zvířat stejný. Snížení obsahu glukózy v % po -0,5 hodiny, 1 hodině, 2 hodinách a 3 hodinách se vypočte podle vztahu (Obsah glukózy u kontrolní (obsah glukózy u ošetřené ________skupiny)___________~___________skupiny)_____ (obsah glukózy u kontrolní skupiny] x 100
Klinicky upotřebitelná hypoglykemická činidla -vykazují v tomto testu účinnost. Hodnoty hypoglykemické účinnosti naměřené pro sloučeniny podle -vynálezu jsou shrnuty do následujících tabulek III -a IV. V těchto tabulkách je uvedeno snížení obsahu glukózy v % po' 0,5 hodině a 1 hodině. Snížení obsahu glukózy o 9 % nebo více obecně představuje statisticky významnou hypoglykemickou účinnost v tomto testu. Pro ty sloučeniny, které vykazují významnou účinnost až po' 2 nebo 3 hodinách je tato účinnost uvedena v poznámkách.
TABULKA III
Hypoglykemická účinnost oxazolidin-2,4-dionů při testu tolerance glukózy (krysa)’’
Ar 0аг γ 0 dávka (mg/kg) 0 'NH snížení obsahu glukózy v krvi (9/ 0,5 hodiny 1 hodina
myl 25 25 21
2-benzyloxy- 100 11 11
5-brom-2-methoxy- 10 20 16
2-chlor- 100 33 29
6-fluor- 10 12 13
6-methoxy- 5 14 18
5 26 19
6-methyl thio- 25 21 15
2,6-dichlor- 25 21 15
3-chlo.r 100 26 21
5-fluor-2-methoxy- 10 15 11
6-methoxy-2-methyl- 10 12 9
5-chlor-2-ethoxy- 10 27 24
5 11 12
5-chlor-2-methoxy 5 38 29
5 24 17
2,5 12 16
2,5 26 22
3-methyl- 10 17 15
5-kyan-2-methoxy- 25 19 13
2-ethoxy- 10 24 22
5-Tluor- 10 22 20
6-fluor- 5 9 2
2-fluor- 10 30 22
6-methoxy- 5 12 19
2,6-difluor- 25 25 22
3-fluor- 10 10 9
2-methoxy-5-methyl- 10 7 17‘>
4-fluor 100 21 22
5-fluor-2-methoxy- 5 14 10
5 16 16
-fluor-2-methyl- 25 19 19
2-methoxy- 10 19 18
5-methyl- 10 14 12
5-nitro- 25 17 13
6-nitro- 25 6 10e)
2-methyl- 10 14 9
2,5-dimethyl- 10 21 13
2-nitr-o- 25 8 llk>
2-fenoxy- 100 12 10
2-trifluormethyl- 10 11 13
3-trifluormethyl- 10 17 16
•naftyl 100 18 28
—1 31
2-benzyloxy- 100 —2 68’
2-ethoxy- 100 19 18
10 7 5h|
2-fluor 10 12 13
7-fluor- 10 10 5J)
2-methoxy- 10 20 17
10 21 21
Ar dávka (mg/kg) snížení obsahu glukózy v krvi (%)
0,5 hodiny 1 hodina
2,6-dimethoxy- 10 11 13
2-methyl- 10 9 9
2-naftyl 100 11 10
8 26
Legenda:
b] pravotočivý enantiomer cj levotočivý enantiomer
e) po 2 hodinách hodnota 10 f j po 2 hodinách hodnota 19
g) po 2 hodinách hodnota 12
h) po 3 hodinách hodnota 11 ij další údaje pro určité výhodné slou čeniny jsou uvedeny v tabulce II
j) po 2 hodinách hodnota 9
k) po 2 hodinách hodnota 12.
TABULKA IV
Ar/R dávka (mg/kg) snížení obsahu glukózy v krvi (°/o)
0,5 hodiny 1 hodina
5-chlor-2-methoxyfenylacetyl 25 20 15
ethoxykarbonyl 25 13 15
cyklohexylka-rbamoyl 25 11 11
2-chlor-6-methoxyíenylacetyl 25 20 17
ethoxykarbonyl 25 14 14
methylkarbamoyl 25 21 18
Sloučeniny podle vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují účinnou látku, nebo její farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem. Mezi vhodné farmaceuticky upotřebitelné nosiče náležejí inertní pevná plnidla nebo ředidla a sterilní vodné nebo organické roztoky. Účinná látka je v těchto farmaceutických prostředcích obsažena v množstvích umožňujících dosáhnout shora popsaného žádoucího dávkování. К orálnímu podání je tedy možno účinné látky podle vynálezu kombinovat s vhodným pevným nebo kapalným nosičem nebo ředidlem za vzniku kapslí, tablet, prášků, sirupů, roztoků, suspenzí apod. Farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat ještě další přísady, jako aromatické přísady, sladidla, pomocné látky apod.
К parenterální aplikaci je možno popisované sloučeniny kombinovat se sterilním vodným nebo organickým prostředím za vzniku injekčních roztoků nebo suspenzí. Tak například je možno používat roztoky v sesamovém nebo podzemnicovém oleji, vodném propylenglykolu apod., jakož i vodné roztoky ve vodě rozpustných farmaceuticky upotřebitelných adičních solí sloučeniny podle vynálezu s kyselinami. Injekční roztoky připravené tímto způsobem je možno aplikovat intravenosně, mtraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně, přičemž u člověka je výhodná aplikace intramuskuiární.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
a) Kyanhydrin 5-chlor-2-methoxybenzaldehydu
100 ml ethanolu se ochladí ve vodě s ledem a po dobu 1 minuty se do něj uvádí chlorovodík. V tomto studeném roztoku chlorovodíku v ethanolu se suspendují 4 g 2- (5-chlor-2-methoxy) -2-trimethyisiloxyethannitrilu, к rozpuštění nitrilu se přidá 50 ml tetrachlormethanu, studená reakční směs se 2 minuty míchá, načež se zahustí к suchu. Získá se 2,5’8 g kyanhydvinu 5-chlor-2-methoxybenzaldehydu o teplotě tání 71 až 74 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 199/197.
Po překrystalování ze směsi chloroformu a hexanu se získá vyčištěný kyanhydrin o teplotě tání 72 až 74 CC.
b) 2- (5-chlor-2-methoxyfenyl) -2-hydroxyacetamid ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se v chladicí lázni tvořené směsí ledu a soli ochladí na —10 °C а к této studené kyselině se přidá suspenze 2,2 g kyanhydrinu 5-chlor-2-methoxybenzaaldehydu, připraveného postupem uvedeným výše v odstavci a), v 5 ,ml etheru. Do směsi se 4 minuty uvádí chlorovodík, výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě 0 °C, pak se vylije do 50 ml vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a odpaří sé na pevný zbytek, který triturací s etherem poskytne 1,25 (53 %) 2-(5-chlor-2-methoxyfenyl]-2-hydroxyacetamidu o teplotě tání 121 až 123 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 217/215.
Analýza pro СаН1оОзЫС1:
vypočteno:
50,13 % C, 4,67 % H, 6,50 % N, R .
nalezeno *
40,86 % C, 4,47 % H, 6,56 % N.
c) 5- (5-chlor-2-methoxyfenyl) oxazolidin-2,4-dion
539 mg (4,8 mmolu) terc.butoxidu draselného se rozpustí ve 2,12 g (2,65 ml, 4,6 molu) ethanolu, přidá se 625 mg (5,3 mmolu) diethyl-karbonátu a pak 1,0 g (4,6 mmolu) 2- (5-chlor-2-methoxyf eny 1) -2-hydroxyacetamidu. Výsledná směs se к rozpuštění několik minut míchá, načež se 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po této době obsahuje reakční směs podle chromatografie na tenké vrstvě (ethylacetát — chloroform 1:1) určité množství nezreagovaného výchozího materiálu. Po přidání dalších 625 mg diethylkarbonátu a 100 mg terc.butoxidu draselného, a dalším dvouapůlhodinovém zahřívání к varu pod zpětným chladičem nedojde к výraznějšímu snížení obsahu výchozího acetamidu v reakční směsi. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vylije se do nadbytku ledově chladné 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se dvakrát extrahují nadbytkem 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, spojené extrakty v roztoku hydrogenuhličitanu sodného se pomalu vylijí do nadbytku 1N kyseliny chlorovodíkové a vysrážený 5- (5-chlor-2-methoxyfenyl) oxazolidin-2,4-dion se izoluje. Výtěžek produktu tajícího při 179 až 181 °C činí 430 mg (39 procent).
Příklad 2
a) Kyanhydrin -2-chlor-6-methoxybenzaldehydu
К suspenzi 38,9 g (0,23 molu) 2-chlor-6-methoxybenzaldehydu v 550 ml vody se za míchání přidá 41,6 g (0,4 molu) hydrogensiřičitanu sodného. Směs se 1 hodinu zahřívá na 50 až 55 qC, pak 20 minut na teplotu 65 až 68 °C, načež se ochladí na 10 C‘C a během 15 minut se к ní za udržování teploty na 10 až 13 °C přidá roztok 38,7 g (0,57 molu) kyanidu draselného ve 200 ml vody. Nedojde к žádné výraznější exotermní reakci. Výsledná směs se 15 minut míchá za chlazení vodou s ledem, pak se chladicí lázeň odstraní a směs se 65 minut míchá při teplotě 18 °C. Reakční směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml methylenchloridu, spojené methylenchloridové extrakty se promyjí 150 mililitry vody a vodný extrakt o objemu 150 mililitrů se promyje 100 ml čerstvého methylenchloridu. Všechny organické vrstvy se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek, který po poškrábání stěn nádoby skleněnou tyčinkou poskytne 45,6 g krystalického kyanhydrinu 2-chlor-6-methoxybeuzaldehydu o Rf = 0,15 (chloroform).
Alternativní způsob výroby této sloučeniny je uveden u postupu a) příkladu 1.
b) 2- (2-chlor-6-methoxyfenyl ]-2-formoxyacetamid
22,2 g (0,113 molu) kyanhydrinu 2-chlor-6-methoxybenzaldehydu se při teplotě 22° Celsia rozpustí ve 39,4 ml kyseliny mravenčí. Směs se ve vodě s ledem ochladí na 10 °C a za udržování teploty 10 až 12 °C se к ní během 27 minut přikape 39,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se 5,5 hodiny zahřívá na 20 až 25 °C, načež se během 10 minut vnese do 220 ml vody, přičemž dochází к mírné exotermní reakci. Vodná směs se extrahuje 235 ml methyl-isobutylketonu ve třech dávkách, spojené organické vrstvy se vysuší 54 g bezvodého· síranu sodného, vyčeří se 1 g aktivního uhlí, zfiltrují se přes Bůchnerovu nálevku opatřenou vrstvou křemeliny, filtrát se odpaří ve vakuu a odparek se znovu odpaří s hexanem. Získá se 17,7 g krystalického 2- (2-chlor-6-methoxy) -2-formoxyacetamidu o teplotě tání 70 až 73 °C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
3.8 (singlet, 3H),
5.6 (singlet, 1H),
6.6 až 7,3 (multiplet, 5H),
7.9 (singlet, 1H).
c) 2-(2-chlor-6-methoxyfenyl)-2-hydroxyacetamid
Postup A
700 mg (3,5 mmolu) kyanhydrinu 2-chlor-6-methoxybenzaldehydu -se rozpustí v 1,6 mililitru kyseliny mravenčí, přidá se 1,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se 4 hodiny míchá při teplotě 20 °C, přičemž prUběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě v systému chloroform — methanol (49 : 1). Reakční směs se dvakrát extrahuje vždy 25 ml ethylacetátu a spojené ethylacetátové extrakty se 5 minut míchají s 25 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného k zajištění hydrolýzy intermediárního esteru kyseliny mravenčí. Organická fáze se oddělí, vysuší se bezvodým síranem horečnatý a odpaří se na olejovitý zbytek, který triturací s malým objemem etheru poskytne 500 mg (65 °/o) krystalického 2- (2-chlor-6-methoxyfenyl) -2-hydr oxyacetamidu o teplotě tání 116 až 118 °C.
Postup B g 2-(2-chlor-6-methoxyfenyl)-2-formoxyacetamidu se za pomoci krátkého záhřevu rozpustí v 50 ml ethylacetátu a výsledný roztok se ekvilibruje třicetiminutovým mícháním s 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátová vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, vyčeří se aktivním uhlím, zfiltruje se přes vrstvičku křemeliny a zahustí se ve vakuu na pánovitý zbytek. Triturací s hexanem se získá 6,7 g 2-(2-chlor-6-methoxyf enyl) -2-hydroxyacetamidu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty <]:
široký signál okolo 7,9 ppm, zahrnující dva dublety mezi 5,1 a 5,9 ppm (štěpení OH—CH), které po výměně s deuteriumoxidem přejdou na singlet při 5,6 npm (CH). ‘
d) 5- (2-chlor-6 melhoxyfenyl) oxazolidin-2,4-dion
Postup A
Smísí se 17,4 g (0,071 molu) 2-(2-chlor-6-methoxyfenyl)-2-formoxyacetamidu, 122 ml methanolu a 22,6 g (0,23 molu) dimethylkarbonátu, směs se 30 minut míchá, pak se k ní přidá 12,9 g (0,24 molu) methoxidu sodného (po částech během 30 minut, přičemž teplota vystoupí z 22 na 55 °C) a po 15 minutách se reakční směs vylije za míchání do 260 ml studené vody. Po přidání
1,7 g aktivního uhlí se výsledná směs zíííltruje přes vrstvu křemeliny, přičemž k vypláchnutí a promytí křemeliny na filtru se použije 80 ml studené vody. Přidáním 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se hodnota pH sníží pod 1, přičemž teplota vy- stoupí z 5 - na 15 °C. Výsledná suspenze se nechá 3,5 hodiny shluknout při teplotě 8 až 15 °C, surový - produkt se odfiltruje a ve vzduchové sušárně se při teplotě 40 C,c parciálně vysuší do hmotnosti 27 g. Parciálně vysušený produkt se při teplotě 50 °C rozpustí ve 150 ml acetonu, roztok se vyčeří filtrací, polovina acetonu se oddestiluje a z odparku se pak odpařuje druhá polovina acetonu za současného přidávání 150 ml ethylacetátu. Nakonec se pak objem odparku sníží na 50 ml (teplota v hlavě destilačního nástavce činí 77 °C). Výsledná směs se ochladí na 10 °C, produkt se nechá 1 hodinu shlukovat, pak se odfiltruje, promyje se ethylacetátem a hexanem, znovu se suspenduje, odfiltruje a vysuší na vzduchu při teplotě 40 °C. Získá se 13,1 g (67 °/o) vyčištěného 5- (2-chlor-6-methoxyf enyl) oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 203 až 205 °C.
Postup B
2,50 g (22 mmolU) terc.butoxidu draselného se rozpustí spolu s 2,63 g (22 molU) přidá se 2,40 g (11 mmolU) 2-(2-chlor-6-methoxyfenyl)-2-hydroxyacetamidu a směs se 1,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, přidá se k ní 50 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml chloroformu. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, - zfiltrují se a odpaří se na olejovitý zbytek, který ve vakuu zkrystaluje. Po překrystalování ze 100 ml toluenu se získá 2,26 gramu (84 %) 5-(2-chlor-6-methoxyfenyl)oxazolidin-2,4-d.ionu o teplotě tání 200 až 203 °C.
Postup C
Analogickým zpUsobem jako u postupu A části d) tohoto příkladu -se 38 g (0,17 molu) 2- (2-chlor-6-methoxyf enyl)-2-hydroxyacetamidu ve 260 ml methanolu nechá reagovat s 44,1 g (0.49 molu) dimethylkarbo.nátu a 27,4 g (0.51 molu) methoxidu sodného. Po překrystalování se získá 31,6 g (76 %) 5- (2-chlor-6-methoxyf enyl) oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 204 až 205 CC.
NMR (dimethylsulfoxld, hodnoty 5):
3,80 (singlet, 3H),
4,20 (široký singlet, 1H),
6,40 (singlet, 1H),
7,00 až 7,18 (multiplet, 2H),
7,35 až 7,61 (multiplet, 1H).
Analýza pro· CtoHaOiNCl:
vypočteno:
49,71 % C, 3,34 % H, 5,80 % N, 14,67 % Cl, nalezeno:
49,64 % C, 3,66 % H, 5,79 % N, 14,45 % Cl.
Neutralizační ekvivalent:
vypočteno· 241,6, nalezeno- 243.
Příklad 3
a) Kyanhydrin 2-chlor-6-!lluorbenzaldehydu
33,4 g (0,2 molu) 2-chlor-6--luorbenzaldehydu se suspenduje ve 300 ml vody, přidá se 41,6 g (0,4 molu) hydro-gensiričitanu sodného ca směs se 3 hodiny míchá při teplotě 50 až 58 °C. Reakční směs se ochladí na 20 C, přidá se k ní '200 -ml methylenchloridu a směs -se dále -ochladí na 6 °C. K vzniklému dvoufázovému -systému -se za míchání přidá 40,7 g - (0,6 molu) kyanidu draselného ve 200 ml vody. Během tohoto přidávání vystoupí teplota na 12 °C. Po šedesátiminutovém míchání při teplotě 10 °C -se vrstvy oddělí a vodná vrstva se promyje -dvakrát vždy 100 ml čerstvého- methylenchloridu. Organická vrstva -se spojí s methyle ochloridovými extrakty, organická fáze -se promyje 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se odpaří ve vakuu na neúplně suchý olejovitý produkt -o hmotnosti 41,8 g.
Tento produkt má Rf = 0,15 (chloroform), zatímco výchozí -aldehyd má Rf = -0,6.
b) 2-(26chlor-6-fluorfenyl)-2-hydroxyacetamid
5,0 g ikyanhydrinu připraveného výše v části a) se rozpustí v 10 ml kyseliny mravenčí, po částech -se přidá 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, reakční -směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do 180 ml drceného, ledu a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené extrakty -se promyjí 1 N roztokem hydroxidu sodného a pak roztokem chloridu sodného, vysuší -se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří na pevný produkt o hmotnosti 4,4 g, který po překrystalování z -toluenu poskytne 3,28 g -vyčištěného - 2-(2-chlor-6-fluorfenyl)-2-hydroxy acetamidu o teplotě tání 124 až 127 °C.
Analýza pro C+IyNO+lF:
vypočteno
47,20 % C, 3,46 % H, 6,88 % N, nalezeno:
47,05 % C, 3,43 % H, - 6,87 % N.
c) 5- (2-hhlo.r-6-fhιorϊenyl) oxazolidin-2,4-dion
Postup A
26,7 g (0,13 molu) 2)(2)Chlor-6)lluorfenyl))2)hydroxyacetamido -se -smísí -s 200 ml methanolu, přidá -se 33,7 g (0,37 molu) -di methylkarbonátu a -směs -se k rozpuštění několik minut míchá. Během 25 minut se přidá 20,6 g (0,38 - molu) methoxidu sodného, přičemž teplota -směsi vystoupí na 54 °'C. Po dvouhodinovém -míchání se reakční -směs vylije do 1 litru vody -s ledem, vodná -směs se -silně okyselí -přikapáním 6 N kyseliny chlorovodíkové a vysrážený produkt se -odfiltruje. Po částečném vysušení při teplotě 40 aC se získá 31 g produktu. Tento, částečně vysušený - produkt se rozpustí ve 100 ml acetonu, rozdok se -vyčeří aktivním uhlím, zfil tru je -se (baňka -a zbytek na filtru se promyjí 20 mi acetonu), filtrát se zředí 120 ml ethylacetátu, -směs -se odpaří -ve vakuu na poloviční objem, odparek -se zředí 80 ml čerstvého ethylacetátu, odpaří se ve vakuu na objem 100 ml, za míchání se pomalu zředí 100 ml hexanu, produkt -se nechá shluknout -a pak -se -odfiltruje. Získá -se 18,8 gramu vyčištěného 5-(2-chior-6-fluorfenyl)oxazolidin-2,4 dionu o teplotě tání 151 až 154 CC. Dva d^alší podíly produktu o -celkové hmotnosti 6,7 g se získají zahuštěním matečných louhů.
Postup B g (15 mmolů] 2-(2-chlor-6-fluorfenyl)-2-hydroxyacetami.du -se rozpustí ve 40 ml terc.butanolu, a 2,7 g (2,5 ml, 30 mmo-lu) dimethylkarbonátu. Po částech -se přidá 3,4 gramu (30 mmolů) terc.butoxidu -draselného, reakční směs se 65 minut zahřívá k varu pod zuětným chladičem, pak -se ochladí na teprotu místnosti, po částech se k -ní přidá 60 ml 1 N kyseliny -chlorovodíkové, výsledná -směs se vylije do 200 ml vody a extrahuje -se třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty -se promyjí vodou a roztokem chloridu -sodného, vysuší -se bezvodým síranem hořečnatým -a po filtraci -se odpaří. Získá -se 3,5 g 5-(26hhío.г-6-ϊluorfennyl)oxazolid’:n-2,46dio·nu. Po překrystalování -z toluenu -se získá 3,0 g vyčištěného- produktu o teplotě tání 156 až 158 °C.
P ř í k 1 a d 4
a) Kyanhydrin 2,6-dicblorbenza-dehydu
10,7 g (0,103 molu) hydrogensiričitanu sodného -se rozpustí ve 150 ml vody, roztok se zahřeje na 50 °C, přidá -se k němu 15 g (0,086 molu) 2,-6~dichlorbenzaldehydu a v zahřívání na 50 c-c -se -pokračuje ještě 1,5 hodiny. Směs -se -ochladí na 0- C'C, převrství se 150 ml etheru a během 10 minut -se k ní přikape směs 4,66 g (0,095 molu) kyanidu sodného a 100 ml etheru. Výsledný dvoufázový - -systém -se 1 hodinu míchá při teplotě 0 CC, pak se organická vrstva oddělí -a vodná vrstva -se dvakrát extrahuje etherem. Organické vrstvy se -spojí, promyjí se roztokem -chloridu -sodného, vysuší -se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí к suchu. Získá se 15,9 g (91 %) kyanhydrinu 2,6-dichlorbenzaldehydu, o teplotě tání 79 až 82 °C.
IC (KBr-technika):
333, 1 563, 1435, 1042 cm1.
b) 2- (2,6-dřchlorfenyl ).-2-hydroxyacetamid g (0,049 molu) kyanhydrínu 2,6*dichiorbenzaldehydu. se rozpustí ve 30 ml kyseliny mravenčí, během 30 minut se přidá 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, . pak' se- vylije do 300 ml drceného ledu.a.extrahuje;se. třikrát ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, postupně se promyjí vodou, třikrát 1N roztokem hydroxidu sodného s roztokem chloridu sodného, zfiltrují se a zahustí se. Získá se 5,56 g (52 %) 2-(2,6-dichlorfenyl)-2-hydroxyacetamidu o teplotě tání 155 až 158 °'C.
IC (KBr-technika):
390, 3 106, 1 667, 1 425, 1 047 cm“1.
c) 5- (2,6-dichlorfenyl Joxazolidin-
-2,4-dion
5,16 g (0,046 molu) terc.butoxidu. draselného se rozpustí v 60. ml terc.butanolu a к roztoku se: přidá nejprve··4,14 .g (0,046 molu) dimethylkarbonátu a pak 5 g. (0,023 molu) 2- (2,6-dichlorf enyl) -2-hydroxyaceta- midu. Výsledná suspenze se 2 hodiny zahřívá к varu: pod zpětným chladičem, pak se ochladí na? teplotu místnosti, přidá se к ní 46 ml I N kyseliny, chlorovodíkové a pak 100 ml vody,· a výsledná směs se třikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí к suchu. Po překrystalování: zbytku z toluenu se získá 3,15 g (50 °/o) vyčištěného 5-(2,6-dichlorfenyl)oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 151 až; 153 °C.
IC (KBr-technika):
1818, 1.739, 1724, 1434, 1 377 cm1.
Analýza: рю C9H5O3NCI2:
vypočteno:
43,93 % C, 2,05 % H, 5,69 %.N, nalezeno:
44,13 % C, 2,38 % H, 5,92 % N.
Příklad 5
Štěpení 5- (5-chlor-2tmethoxyfeny 1) oxazolidin-2,4-dionu na optické antipody
1,20 . g (5 mmolů) 5-.(5-chlor-2<-methoxy fenyl)oxazolidin-2,4-dionu a 1,47 g (5 mmolů) L-cinchonidinu ([a]D = —109,2°) se za varu pod zpětným chladičem rozpustí v 10 mililitrech ethanolu. Pomalým chlazením na teplotu místnosti vykrystaluje 1,23 g soli o teplotě tání 142 až 144 °C ([«] alhan01 = = —58,6°). Tento pevný materiál se uschová. Matečný louh se roztřepe mezi ethylacetát a 1 N kyselinu chlorovodíkovou, organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se к suchu. Získá se 520 mg zbytku, který se vyjme 20 ml methanolu a překrystaluje se přidáním 30 ml vody. Po 20 minutách se izoluje •první podíl produktu o teplotě tání 177,5 až 179 °C (157,4 mg, [a] ^iiar.ci = —6,6°). Jako druhý podíl pevného produktu z matečných louhů se izoluje ( — )-5-(5-chlor-2-methoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dion, který je ze 73 % opticky čistý. Překrystalováním 50 miligramů tohoto materiálu z 1 ml methanolu a 1,5 ml vody se získá 25,4 mg produktu o 85% optické čistotě, tajícího při 164 až 166 °C ([a] a,lia,wl = —22,14°).
roztřepáním mezi chloroform a 1 N kyselinu chlorovodíkovou. Po odpaření vysušené chloroformové vrstvy se získá 0,488 g pevné látky, která se vyjme 20 ml methanolu a к roztoku, se přidá 30 ml vody, čímž se vyvolá ..krystalizace ( + )-5-(5-chlor-2-methoxyfenyljoxazolidinu. Produkt se získá ve dvou podílech. První podíl o hmotnosti 182,4 mg taje při 173 až 174,5 °C ([a] c D ,hano1 = 26,66°), druhý podíl o hmotnosti 103 mg taje při 171 až 174 °C ([a] °,ha',°1 = +27,06°). Překrystalováním 59 mg látky z prvního podílu produktu z 1 ml methanolu a 1,5 ml vody se dosáhne mírného zvýšení optické rotace. Získá se 40 mg produktu o teplotě tání 171,5 až 173 °C a optické rotaci (a) а1|К,:ю1 = = +26,96°. Ze studia NMR spektra, snímaného za pomoci tris[3-(heptafluorpropylhydroxymethylen)-d-kafrato]europia jako činidla způsobujícího posun vyplývá, že materiál o optické rotaci +27,06° má v podstatě 100% optickou čistotu.
Příklad 6
Natrium-5-(5-chlor-2-methoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dion
5,0 g 5-(5-chlor-2-methoxyfenyl)oxazolldin-2,4-dionu se rozpustí ve 200 ml methanplu, přidá se roztok 830 mg hydroxidu sodného ve 25 ml methanolu a směs se 1 minutu míchá při teplotě místnosti, načež se к ní к vysrážení produktu přidá 1,25 litru etheru. Získá se 4,56 g žádaného produktu, tajícího za rozkladu při 224 až 226 °C, který po překrystalování z absolutního ethanolu a isopropyletheru poskytne 4,07 g vyčištěného natrium-5- (5-chlor-2-methoxyf eny 1) oxazolidin-2,4-dionu, tajícího za rozkladu při 224 až 226 °C.
Analýza pro CioFLOiNClNa . 5 HzO: vypočteno:
41,32 % C, 3,47 % H, 4,82 % N.
nalezeno:
41,56 % C, 3,22 % H, 4,97 % N.
Příklad 7
Natrium-5- (2-chlor-6- methoxyf enyl) oxazolidin-2?4-dion
22,6 g (0,098 molu) 5-(2-chlor-6-methoxyfenyljoxazolidin 2,4-dionu se za záhřevu na 35 °C rozpustí ve směsi 300 ml ethylacetátu a 200 ml tetrahydrofuranu a roztok se vyCeří filtrací, přičemž к vypláchnutí baňky a promytí usazeniny na filtru se použije 35 ml tetrahydrofuranu. Matečný louh se při teplotě místnosti zředí 100 ml ethylacetátu, přidá se к němu 5,06 g (0,094 molu) methoxidu sodného ve 25 ml mothanolu, pak se přidá 4,8 ml vody a poškrabáním stěn nádoby skleněnou tyčinkou nebo naočkováním se vyvolá krystalizace. Produkt se nechá během 4 hodin shluknout a pak se odTilíruje. Získá se 21 g žádané sodné soli, která po trituraci se směsí 200 ml ethylacetátu a 5 ml vody poskytne 19,6 g vyčištěného natrium-5- (2-chlor-6methoxyf enyl) oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 96 až 98 QC.
Analýza pro CioH?0-iNClNa . 2 H2O: vypočteno:
40,08 % C, 3,70 % H, 4,67 % N, 7,67 % Na,
11,83 % Cl, 12,02 % H2O, nalezeno:
39,92 % C, 3,89 % H, 4,75 % N, 7,81 % Na, 11,59 % Cl, 11,69 % H2O.
Tříhodinovým sušením ve vakuu při teplotě 60 °C se z produktu odstraní voda.
Analýza pro Cj.0H7OiNC.lNa:
vypočteno:
45,56 % C, 2,68 % II, 5,31 % N, 8,72 % Na,
13,45 % Cl, nalezeno:
45,11 % C, 3,06 % H, 5,27 % N, 8,52 % Na,
12,89 % Cl.
Volná kyselina o hmotnosti 6,86 g se izoluje z matečných louhů částečným odpařením, extrakcí odparku nadbytkem hydroxidu sodného a okyselením zásaditého1 extraktu 6 N kyselinou chlorovodíkovou.
P ř í к 1 a d 8
3-acety 1-5-(5-chlor-2-methoxyf enyl)oxazolidin-2,4-dion
Postup A
1,21 g [5 mmolů) 5-(5-chlor-2-methoxyf enyl) oxazolidin-2,4-dion.u se při teplotě místnosti suspenduje ve 25 ml 1,2-dichlorethanu, přidá se 505 mg (0,7 ml, 5 mmolů) triethylaminu а к úplnému rozpuštění se směs 1 minutu míchá. Přidá se 393 mg (0,36 ml, 5 mmolů) acetylchloridu, reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se zahustí na objem 5 ml. a přidáním cca 25 ml etheru •se vysráží pevný produkt, který se po izolaci roztřepe mezi chloroform a nasycený roztok hyclrogenubličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje se čerstvým roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvocíým síranem horečnatým a odpaří se. Získá se 910 mg (64 %) 3-acetyl-5-(5-chlor-2-me thoxyf enyl joxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 161 až 164 °C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty 5):
2,5 (singlet, 3H),
3.9 [singlet, 3H),
6,0 (singlet, 1H),
7,4 (multiplet, 3H).
Analogickým způsobem se náhradou acetyíchloridu ekvivalentním množstvím isobutyryl chloridu převede 5-(5-chlor-2-methoxyfenyl)oxazolidm-2,4-dion na 5-(5-chlor-2-m e thoxyf enyl) -3-iso butyryloxazolidin-2,4-dion.
Analogickým způsobem se náhradou acetyl chloridu ekvivalentním množstvím dimethylkarbamoylchloridu převede 5-(5-chlor<?-methoxyfe,nyl)oxazolidin-2,4-dion na 5-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-dimethyl'karbamoyloxazol?din-2,4-dion.
Postup В
100 mg 5-(5-chlor-2-methoxyTenyl joxazolidin-2,4 dionu se rozpustí ve 2,5 ml tetrahydrofuranu, přidají se 4 kapky acetanhydrdu a směs se nechá 16 hodin stát při teplotě místnosti. Po odpaření к suchu se získá 3-acetyl-5-(5-cblor-2-methoxyfenyl)oxazo• idi:i-2,4-dion o teplotě tání 160 až 162 °C a Rf = 0,75 (ethylacetát — chloroform 1:1).
Analogickým postupem se za použití směsného anhydridu kyseliny octové a kyseliny mravenčí namísto acetanhydridu převede 5- (5-chlor-2-methioxyf enyl ] oxazolidin-2,4-dron na 3-f ormyl-5- (S-cIdor^-methoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dion.
Příklad 9
5- (5-chlor-2-me thoxyf enyl) -3-cyklohexylkarbamoyloxazolidin-2,4-dion
1,21 g (5 mmolů) 5-(5-chIor-2-methoxyfenýl)oxazolidin-2,4-dionu se suspenduje v 50 ml 1,2-dichlorethanu, přidá se 1 kapka triethylaminu a pak 626 mg (5 mmo-lů) cyklohexylisokyanátu. Reakční směs se 19 hodin míchá při teplotě místnosti, postupně se promyje dvakrát 1N hydroxidem sodným, dvakrát 1 N kyselinou chlorovodíkovou a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po zfiltrování se zahustí. Po překrystalování pevného zbytku z toluenu se získá 435 mg 5- (5-chlor-2-methoxyf enyl) -3-cyklohexylkarbamoyloxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 150 až 153 °C.
IČ (KBr-technikaj:
818, 1 761, 1 527, 1 493, 1 364 -cm~l.
Analogickým způsobem se za použití ekvivalentního· množství propylísokyanátu namísto cyklotiexyll'sokya'natu převede 5-(5-chl·or-2tmethoxyf enyl) oxazolidin-2,4-dion na 5- (5chlor-2-methoxylenyl) -3-propylkarbamoyloxazolidin-2,4tιdSo.n.
Příklad 10
5- (5-chlort2tmethoxyf enyl ] -3-ethoxykarbonyloxazoIidm-2,4tdSon
1,32 g (5 mmolů) natrium-S^-chlo^-methoxyfenyl )oxazolidin-2,4-dionu z příkladu 6 se suspenduje v 50 ml toluenu, přidá se 708 g (5 mmolů) ethyl-chlorformiátu, reakční směs se 4,5 hodiny zahřívá za míchání pod zpětným chladičem, pak se nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti, vyčeří se filtrací a zahustí se na olejovltý zbytek. Tento olejovitý materiál zkrystaluje při trituraci -s malým množstvím etheru [1,02 g) a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu poskytne 920 mg (59 procent) vyčištěného 3-ethoxykarbonyl-5t
- (5-chlort2tmethoxyf eny^) -3-ethoxykarbonyloxazolidint2,4-dionu o teplotě tání 100 až 103 °C.
Hmotnostní spektrum:
m/e = 315/313.
Analýza pro· C13H12O6NCI:
vypočteno:
49,77 % C, 3,86 % H, 4,47 % N, nalezeno:
49,99 % C, 4,00 % H, 4,57 % N.
Pracuje se analogickým postupem s tím rozdílem, že se ethyl-chlorformiát nahradí ekvivalentním množstvím -dimethylkarbamoylchloridu. Tímto způsobem se natrium-5- (5-chlor-2tmeehoxyf enyy) oxazolidin-2,4-dion převede na 5-(5-chlor-2tmeehoxyfet nyl) -3-dimethylkarbamoyloxazolidm-2,4-dion.
Příklad 11
3-acetyl-5- (2-chlort6tmeehoxyf enyl j oxazolidin-2,4tdson
1,21 g (5 mmolů) S-^-chlor-O-methoxy fenyl)oxazolidin-2,4tdi·onu se rozpustí v 10 mililitrech tetrahydrofuranu, přidá se 613 miligramů (0,57 ml, 6 mmolů) -acetanhydridu, reakční směs se 44 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí na olejovitý zbytek, který se roztřepe mezi chloroform a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Chloroformová vrstva se promyje čerstvým roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak roztokem chloridu sodného, vysuší -se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se na pevný zbytek, který po trituraci s cca 50 ml etheru poskytne 790 mg (56 %) 3-acetyl-5-(2tchlort6tmethoxyfenyl)oxazolidint2,4tdionu o teplotě tání 132 až 135 °C.
Hmotnostní spektrum:
m/e = 285/283.
Příklad 12
5- [2-chlort6-methoxyienyl)t3-meehylkarbamoyloxazolidin-2,4odion
1,21 g (5mmolů) 5-(2tchlor-6-methoxy- fenyl)oxazoli·dSnt2,4tdionu se suspenduje ve 25 ml 1,2-dichlorethanu, přidá se 1 kapka triethylaminu a 285 mg (0,29 ml, 5 mmolů] methylisokyanátu, a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, přičemž přejde na roztok. Reakční směs se zředí 50 ml 1,2tdschlorethanu, dvakrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po. filtraci se zahustí. Překrystalováním zbytku ze směsi -chloroformu a hexanu -se získá 1,04 g (70 procent) vyčištěného- 5t(2tchlort6tmethoxyf enyl) -3-methylkarbamoyloxazohdm-2,4-dionu, tajícího. za rozkladu při 124 -až 127 cc. .
Hmotnostní spektrum:
m/e = 300/298.
Příklad 13
5- (2-chlort6tmethoxyienyl ] -3-ethoxykaгbonyloxazolidin-2,4tdion
Ve 20 ml toluenu -se smísí 542 mg (2,06 mrnolu) bezvodého natriumt5t(2chlor-6-methoxy]oxazolidin-2,4tdsonu z příkladu 7 -s 291 mg (2,68 mmolů] ethylchlorformiátu, směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod -zpětným chladičem, pak se -ochladí na teplotu místnosti, -dalších 16 hodin -se míchá, -načež se odpaří. Získá se 415 mg pevného zbytku, který po překrystalování z toluenu poskytne 212 mg vyčištěného 5-(2-chlor-6-methoxyf enyl) -3-ethoxykarbonyloxazolidin-2,4~dionu o teplotě tání 196 až 200 °C.
Příklad 14
Kapsle obsahující 5- (2-chlor-6-methoxyf enyl) oxazolidin-2,4-dion
Následující složky se smísí a směs se 30 minut míchá:
natrium-5- (2-chlor-6-methoxyfenyl) oxazolidin-2,4-diondihydrát 31,00'g*) bezvodá laktóza (U. S. P.) 13,50g vysušený kukuřičný škrob (U. S. P.) 4,50g
*) odpovídá 25 g účinné látky (nesolvatované volné kyseliny)
Směs se rozemele mezi válci se štěrbinou cca 1 mm a míchá se ještě dalších 30 minut, načež se к ní přidá 1,00 g směsi stearátu horečnatého a natrium-laurylsuriátu [90: : 10), výsledná směs se ještě 20 minut míchá, načež se plní do želatinových kapslí tak, že každá kapsle obsahuje 500 mg směsi, což odpovídá 250 mg účinné látky.
К přípravě kapslí s vyšším obsahem účinné látky se používají větší kapsle plněné větším množstvím směsi.
Stejný postup se používá к přípravě kapslí s obsahem 100 mg účinné látky, za použití následujících složek:
natrium-5- (2-chlor-6-methoxy-
f enyl) oxazolid in-2,4-
-diondihydrát 12,40 g‘
bezvodá Jaktóza (U. S. P.) 32,10 g
vysušený kukuřičný škrob
(U S. P.) 5,00 g
směs stearátu horečnatého
a laurylsulfátu (90:10) 0,50 g
*) odpovídá 10 g účinné látky (nesolvatované volné kyseliny)
Nižší dávka účiné látky ve směsi se používá к přípravě kapslí obsahujících nižší množství účinné látky.
Příklad 15
Tablety
Smísením následujících složek v uvedených hmotnostních poměrech se připraví tabletový základ:
sacharóza (U. S. P.)80,3 tapiokový škrob13,2 stearát hořečnatý6,5
Do tohoto tabletovacího základu se vmísí příslušné množství natrium-5- [2-chlor-6-methoxyfenyl) oxazolidin-2,4-dion-dihydrátu tak, aby se získaly tablety obsahující 50 mg, 100 mg, resp. 250 mg účinné látky (hmotnost odpovídá volné kyselině). Poměr směsi к účinné látce se pohybuje v rozmezí od 1: : 0,167 do 1 : 1, což v mezních případech znamená 62,0 mg dihydrátu sodné soli a 300 mg směsi v tabletě obsahující 50 mg účinné látky, a 310,0 mg dihydrátu sodné soli a 250 mg směsi v tabletě obsahující 250 miligramů účinné látky.
Příklad 16
Injekční preparát
Do ampulí se plní suchý sterilní natrium-5- (2-chlor-6-methoxyf enyl) oxazolidin-2,4-dion tak, že každá ampule obsahuje 682,0 mg dihydrátu sodné soli, což odpovídá 550 mg volné kyseliny. Před použitím se к obsahu ampule přidá 11 ml vody pro injekce a směs se protřepe, čímž se získá roztok obsahující 50 mg/ml účinné látky. Tento roztok je vhodný pro intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní injekce.
Alternativně se ampule plní lyofilizačním postupem. Postupuje se tak, že se do každé ampule vnesou 2 ml sterilního vodného roztoku obsahujícího 341 mg/ml monohydrátu sodné soli. Ampule se pak lynfilizují.
PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (1)

  1. Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních 5-substituovaných oxazolidin-2,4-dionů obecného vzorce I ve kterém
    R znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, cyklohexylkarbamoylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu nebo methylkarbamoylovou skupinu,
    Zi znamená atom chloru,
    Z2 představuje atom chloru nebo alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a
    Z3 znamená atom fluoru, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, ve formě racemátu nebo opticky aktivních isomerů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém
    Zi, Z2 a Z3 mají shora uvedený význam, nechá reagovat v zásaditém prostředí s organickým esterem kyseliny chlormravenčí nebo uhličité jaiko cyklizačním činidlem, za vzniku sloučenbny obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku a Ζι, Z2 a Zs mají shora uvedený význam, tento produkt se izoluje jako takový nebo jako sůl ve formě racemátu nebo opticky aktivního isomeru, a získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku a Zi, Z? a Z3 mají shora uvedený význam, se popřípadě acyluje za vzniku odpovídajícího produktu, v němž R znamená acetylovou, cyklohexylkarbamoylovou, ethoxykarbonylovou nebo methylkarbamoylovou skupinu a Ζι, Z2 a Z3 mají shora uvedený význam.
CS839043A 1981-01-02 1981-07-23 Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazoline-2-4-diones CS244946B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/222,202 US4367234A (en) 1980-07-28 1981-01-02 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS904383A2 CS904383A2 (en) 1985-09-17
CS244946B2 true CS244946B2 (en) 1986-08-14

Family

ID=22831297

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS839044A CS244947B2 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
CS815645A CS244901B2 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidi-2,4-diones
CS839043A CS244946B2 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazoline-2-4-diones

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS839044A CS244947B2 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
CS815645A CS244901B2 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidi-2,4-diones

Country Status (4)

Country Link
US (1) US4342771A (cs)
CS (3) CS244947B2 (cs)
PL (3) PL131452B1 (cs)
SU (3) SU1124888A3 (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695634A (en) * 1981-01-02 1987-09-22 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
US4423233A (en) * 1981-04-23 1983-12-27 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
HU210339B (en) 1985-05-21 1995-03-28 Pfizer Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect
US5130379A (en) * 1988-03-08 1992-07-14 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5036079A (en) * 1989-12-07 1991-07-30 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
CA2087437A1 (en) * 1990-08-23 1992-02-24 Steven W. Goldstein Hypoglycemic hydroxyurea derivatives
TW222626B (cs) 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5401761A (en) * 1993-12-09 1995-03-28 Pfizer, Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5889025A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Reddy's Research Foundation Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2258949C (en) 1996-07-01 2008-05-06 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) * 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
ATE333448T1 (de) 1999-06-18 2006-08-15 Merck & Co Inc Arylthiazolidinedione und aryloxa zolidinedion- derivate
ES2277842T3 (es) 1999-06-18 2007-08-01 MERCK &amp; CO., INC. Derivados de ariltiazolidindiona y de ariloxazolidindiona.
DE60124861T2 (de) * 2000-01-21 2007-05-10 Novartis Ag Zusammensetzungen bestehend aus dipeptidylpeptidase-iv inhibitoren und antidiabetica
US20030135663A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-17 Sun Microsystems, Inc. Method, system, and program for including device parameters from a device driver in a configuration file
TW200901959A (en) 2007-03-09 2009-01-16 Indigene Pharmaceuticals Inc Combination of metformin R-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications
IL293365A (en) 2011-02-15 2022-07-01 Immunogen Inc Cytotoxic benzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and uses thereof
CN112939827B (zh) * 2020-12-22 2023-06-16 宁夏大学 基于CaC2催化的β-酮亚砜制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2338220A (en) * 1942-01-31 1944-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Process of making oxazolidinediones
US2721197A (en) * 1953-01-05 1955-10-18 Bristol Lab Inc Bicyclic lactams
US3699229A (en) * 1970-12-18 1972-10-17 Abbott Lab 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent
DE2813873A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Basf Ag Verfahren zur herstellung von oxazolidin-2,4-dionen

Also Published As

Publication number Publication date
PL232329A1 (cs) 1982-10-25
PL237146A1 (cs) 1982-12-20
PL131530B1 (en) 1984-11-30
PL237147A1 (cs) 1982-12-20
CS244901B2 (en) 1986-08-14
US4342771A (en) 1982-08-03
CS244947B2 (en) 1986-08-14
SU1099843A3 (ru) 1984-06-23
CS904383A2 (en) 1985-09-17
SU1184442A3 (ru) 1985-10-07
CS564581A2 (en) 1985-09-17
SU1124888A3 (ru) 1984-11-15
PL131452B1 (en) 1984-11-30
PL131526B1 (en) 1984-11-30
CS904483A2 (en) 1985-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS244946B2 (en) Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazoline-2-4-diones
KR850000382B1 (ko) 5-치환된 옥사졸리딘-2, 4-디온의 제조방법
US4238492A (en) Phenoxyalkylcarboxylic acids
US4791125A (en) Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents
US4968707A (en) Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents
CS237346B2 (en) Processing of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione
RU2175966C2 (ru) 4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе
WO1999002512A1 (en) Dl-2,3-diaryl-2h-1-benzopyrans
CS237320B2 (en) Processing of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione
CN1863799B (zh) 治疗糖尿病和脂质紊乱的色原烷羧酸衍生物
CN1198822C (zh) 具血管生成抑制性的噻二唑基哒嗪衍生物
EP0117035B1 (en) Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl)thiazolidinediones
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US7109242B2 (en) Carboxylic compound and medicine comprising the same
US6670481B2 (en) Oxiranecarboxylic acids for the treatment of diabetes
KR850000210B1 (ko) 옥사졸린의 제조방법
KR850000384B1 (ko) 5-치환된 옥사졸리딘-2, 4-디온의 제조방법
BE889757A (fr) Nouvelles oxazolidine -2,4- diones substituees en position 5 douees d&#39;activite hypoglycemique
AT376425B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 5-substituierten oxazolidin-2,4-dionen
JPH0825880B2 (ja) ナフトキサジン類の新用途
FR2514762A1 (fr) Nouveaux composes a la pyridine et composition pharmaceutique les contenant
JPH0121148B2 (cs)
CS237347B2 (en) Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione
JPS63174972A (ja) テトラヒドロビリジン類
NZ209273A (en) Alkyl aryl(hydroxy)methanecarboximidates