PL131530B1 - Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-diene - Google Patents

Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-diene Download PDF

Info

Publication number
PL131530B1
PL131530B1 PL1981237147A PL23714781A PL131530B1 PL 131530 B1 PL131530 B1 PL 131530B1 PL 1981237147 A PL1981237147 A PL 1981237147A PL 23714781 A PL23714781 A PL 23714781A PL 131530 B1 PL131530 B1 PL 131530B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compounds
group
activity
compound
formula
Prior art date
Application number
PL1981237147A
Other languages
English (en)
Other versions
PL237147A1 (pl
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/222,202 external-priority patent/US4367234A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL237147A1 publication Critical patent/PL237147A1/xx
Publication of PL131530B1 publication Critical patent/PL131530B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/008—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with tri- or tetrahalomethyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych oksazolidyno-2,4-dionu o ogólnymi wzorze 1, w którymi R oznacza atom wodoru, gru¬ pe /C1-C4/-alkanO'iaowa, grupe . ^-'C^-kaTtoallko- ksylowa, grupe /Cj-CaZ-alkilokaiibamoiilowa, grupe 5 /C5-C7/-cykloalkilokarbaimoilowa lub grupe dwu- -/Ci-C^-alkilokarbaimoilowa, Z4 i Z5 (sa jednakowe lub rózne i oznaczaja altom wodoru, grupe me¬ tylowa, altom bromu, atom chloru ,a'tom fluoru, grupe nitrowa lub grupe trójtfluoromeltylowa, a lfl Z6 oznaicza grupe imetofcsylowa, grupe etoksylowa luib grupe metyloitio, w postaci racematu lub zwiaz¬ ków optycznie czynnych, wziglednie farmaceiutycz- nie dofpuEzczalnydhi soli kationowych zwiazków o wizorze li ilulb pochodnych acylowych tych zwiaz- 15 ków. Zwiazki o wzorze 1 maja zastosowanie jako srodki przeciiwcukrzycowe.Pomimo 'dosc dawnego' odkrycia insuliny, a ma- stejpnie jej powszechnego zastosowania w leczeniu cukrzycy, a takze pózniejszego odkrycia i zasto- 20 sowania sulfonylomoczników (mp. cMorpropamide, tolbuitamide, aicetohexamide, tolazamide) d dwugu- anidyn (mp. phe.nform.inu), jako doustnych srod¬ ków przeciwcukrzycowych, leczenie cukrzycy po¬ zastawia w dalszymi ciagu wiele do zyczenia. Uzy- 25 cie insuliny, niezbedne w przypadku znacznej czejs- ci diabetyków, wobec których syntetyczne srodki przaciiiwcukrzyicowe sa nieskuteczne, wymaga co¬ dziennie wielu zastrizyków, wykonywanych zazwy¬ czaj przez samego pacjenta. Okreslenie wlasciwej 90 dawki liinsuliny wytmaga czestego oznaczania cu¬ kru 'W moczu lub we krwi. Podanie nadmiernej ilosci dawki insuliny powoduje niedocukrzemie, którego skutki wahaja sie od lagodnych zaklócen w poziomie gllikozy we krwi, az do spiaczki lub naiwet smierci. (Skuteczny syntetyczny srodek prze- cirwlculkrzycowy jest korzylsitniejsizy od 'insuliny, ja¬ ko dogodniejlszy do podawania, a ponadto mniej sklonny do powodowania ositrych reakcji w wy¬ niku niedocukrzenia., Niestety, srodki przeciwcuknzycowe dostepne w lecznictwie wykazuja szereg jizialan toksycznych, co ogranicza ich zastosowanie. Zawsze jednak, je¬ sli jeden z takich srodków w danym konkretnym przypadku zawodzi, zastosowanie innego moze spo¬ wodowac osiagniecie celu. W zwiazku z tym ist¬ nieje stale zapotrzebowanie na srodki pirzeciwcu- krzycowe, które moga byc mniej toksyczne lub które Jspelniaja swe zadanie, gdy inne zawodza. 0|prócz wspomnianych powyzej srodków prze¬ ciwcukrzycowych stwierdzono, ze aktywnosc tego rodzaju wykazuje równiez szereg innych zwiaz¬ ków, których przegladu dokonano ostatnio w Blank Burger's" Medlclinal Chemistry; Fourth Bdition, Part n, John Wiley and Sons, N. Y. JlBrTO), stro¬ ny 101517—0.01810. Oksaiz6lMyno^2J4Hdiony stanowia powszechnie iznaina grupe zwiazków (patrz obszer¬ ny przeglad w pracy Olark-Lewisa, Chem. Rev. 58-, strony 6l8)—199 z tej grupy naleza 5^fenyHooksazólidyno-2,14-dion, 131 5303 czesto w'ymicniany jako .pó^odukt do wytwarza¬ nia pewnych /Maktarnoiwych srodków przeciwbak- teryjnych (opis patentowy USA mir 2 721/107); jako srodek - przeciiwdepresyjmy (opis patentowy USA nr 3 609212©) oraz jako srodek przeciiwskuirczowy (Brink i Freeiman, J. Neuiro, Chem. 10 ([?), strony 178Q^Hl7I8» (iU9tf)2)), szereg 5Hfenyllooksazolidyno-2,4- -dionów pcdistawiónych jprzy pierscieniu fehylo- wym, nj. 5-/4-imetoksyifeinylo/oksafZO(li)dyino-2,4-idi:oin (King i Clark-Lewik* J. Clheim. Soc., stromy 30^77— —£07Q (ili96!l)), 5-/4HOhaorofeinylOv/oksaizo#dyno-2,4- -dion (iNajer i inmi, &\M. soc. chlim. France, stro¬ ny 12216—iia3iOl (H9611)), 5-/4-metylofenylo/oksazo.lidy- mo-^2,4-dion (Reilbsomer i innii, J. Am. Ohem. Soc. 31 strony 349fti-^34)9i3 (i!9i3&» oraz 5V4-amtimo£enylo/- oksiazoaidyno-2,4HdLon (opis patentowy REN na: 10a 026'), a takize 5i-l/2i-piirylo/ok'sazoHdyno-2,l4-dion (Ciamadiam i Silber, Ckwz. chim. altaet. 16„ 3617 (18316); Ber. 19„ W0O—.1TO4 jQ1806)ft. , iStwierdzono, co zostawie opisane ponizej ze nie¬ które z tych zwiazków wykazuja równiez dziala- ¦^nie 'przeciwcukrzycowe. Z drugiej jednak stromy, jeden z naijkorzysltniejistzych zwiazków wytwarza¬ nych isiposiobeim wedlug wynalazku, a mianowicie 5^,/2l-chloro-6^nietoklS'yn:enyao/ofesazo!lJidyno-2,4^diion) nie wykazuje dzialania przeciwcukrzycowego, co wykazaly próby w przypadku' skurczów prowo¬ kowanych pentyllomotetrazolem lub elekfcrowstrza- sanni. Nie stwierdzono ponadto w przypadku tego zwiazku dzialania przeciwdepresyjmego, ale raczej stwierdzono, ze przy wyzszych dfcwkadh od tych, przy których wykazuije on diziailanie pnzeciwcukrzy- cowe, izwiazek dniala jako srodek uspakajajacy.Dzialanie przeciwcukrzycowe w próbie tolleran- cji gilikozowej' u szczurów, które okreslono dla znanych 5-airylO'Qksaaoliidyno-2,4Mdionów, o wzorze 3, zastawiono w tablicy 1. Metody biologiczne wy¬ korzystywane w tych oznaczeniach opisano szcze¬ gólowo ponizej. Nalezy zauwazyc, ze wlasciwy zwiazek femyilowy wykazuje zadawalajaca .aktyw¬ nosc przy 25 mg/kg. Podstawlienie pierscienia fe- nyflowego grupa" metoks^lowa w polozemiu 4 pro¬ wadzi do calkowitej utraty aktywnosci, nawet przy dawce 100 mig/kg. Równiez analogi 2,4-dwu- metóksyQowy i 2,,3-dwumetoksylowy nie wykazuja aktywnosci w przypadku dawek 10 mg/kg. W zwiazku z tym zaskakujace i nieoczekiwane jest, ze w przypadku, gdy grupa metoksylowa uimie- szczona- Jest w polozeniu 2 sama lub wraz z inna wybrana grupa w polozeniu 5 lub 6, nastepuje zdumiewajaca- aktywnosc przedwcufcrzycowa parzy dawkach, w przypadku którydh sam zwiazek fe- nylowy i inne .znane analogi sa pozbawione ak¬ tywnoscia iRówmez podisJtawtienie gruipy aminowej w polo¬ zeniu 4 jwiiajzku femylowego pa:owadzi do. otrzy- mamia znanego 5*-^anii/niofejnylo/oikisazalidyna-2,4- -dionUj który równiez jest nieaktywny^ nawet w dawce IOW rmg/kjg, podczas gdy analogiczna po¬ chodna fi^acetiamidafenyflowia; wywarzana sposobem wedlug wynalazku posiada aktywnosc porówny¬ walna ze zwiazkami aHmetoklsjHlowyrnd. Podobnie wiporiowadzenie chlorowca (chloru) w polozenie 4 obnitza' aMywnosc,. podozajs gdy amaUog 2-fluoro- 530 4 Tabela ii / . */o ¦obnazenia po¬ ziomu glikozy we Ar w zwiazku Odmo- Dawka krwi ^ 5 o wzorze 3 snik (mig/kg) 0,5 1 godziny godziny (li fenyl 'benzyl 4-imetoksy- fenyl ;2,4Hdwumeto- ksylenyl 2,j3-idwumeto- ksyfenyl . 4-chloroifenylI 4-metyiIofenyl 2^5f-idwumety- Iofenyl 4-aimino(fenyl 3ipiryil 12 (a, b) (b, c) (d) (d) (c) (c) ttb» (O te, w '(o) 3 25 10 5 10 25 1010 35 10 10 100 25 100 -10 _ 5 . 100 - 100 4 .25 6 3 9 % Hf . 5 5 2 —«'.H6 7 2 10 6 Sil 6 0, 11 5! 21 lll 4 3 12 3 4 ¦IB —7 19 2 9 6 13 6 —® a (a) patrz tekst, (ib) znane sa dodatkowe honioiogi (inp. 5nmetyilo-5-fenyllo; 5-/4-etylofenylo/; 5-/4-me- 35 tyloamtoofenyllo/). Patrz Clark Lewis, Ohem. Rev. 5(8, strony 6/3^9© ^19©»). (c) Patrz Olark^Lewte, j.w. . (d) Ktwig i Clark-iLewis, J. Chem. Soc. strony 3O77^30i7i9 ^1^51). (o) Najer i injni Bufll, Soc. Ohim.Firance, striony 122i6K-iia30 (|1«961); Ohem. Abis. 5 stro¬ my 2imSh^Wm9. i(f) 'Ridbsomer i inni, J. Am. Chem. 40 Soc. 91, strony 34^1^341913 (tL03&X Cg) opis paten¬ towy RFN nr 1i08cC2i6. ,(h) Przy obnizaniu o 8^/i lub mniej zwiazek uwaza isie za-nieaktywny. fenylowy wykazuje zdumiewajajca aktywnosc, rów¬ niez porównywaikia z atotywnoiscia zwiazków 2- *5 Hme^toksyilowych. , .Sltwiendzon-o, ze cks^zoliidyn'0~2,4Hdion i podsta¬ wione okisazoilidyrio^2,4Hdilony (a konkretmiie pochio- dne.5-metylo i ^-dimetylo),, jako grupy kwasowe, moga tworzyc sole addycyjne z przeciwcukrzyeo- M wymi iziasaidowymi grany^ogranlidynarrii (Shapiro i Freeman, 'Qpis patontowy St. Zjedn. Am. nr 2 916)1377). Stwierdzono, ze iani isani oksazolidytno- -iz4Hdiion, ani 5j5-idwuatnetylook!saizolidyno-2,4H(ilOin, nie wykazuja dzialania (przeciwcuknzyeowego zwda- w sków wytwarzanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku. ':' Olstiaitnio doniesiono o opracowaniu grupy po- ehodnyfc1^ aplirojciksazolidyno-ia^-idionu, bejdacych in- h!ibit:Qgrami deidutetazy ajldozowej i w zwiazku z 6* tym zriaijdu!jacych zastiosowainie w Jeczeniu pew¬ nych powiklan cukrzycowych (opis ipatentowy St.Zjedn. Am. mir 420i0 W)..Sposób wytwianziania 3l-.aryH^ookslazo^dyn;o-2.,4-dio-• nów (w których grupa aryilowa zawJiera od © do- 85 H2 altomów wejgla i imoze byc niejpadsJtawiona lub131 530 1 c^wiprzecukrzeniowa) zwiazków wytwarzanych sipoisoben? wedlug wynalazku badano aa szczurach, stosujac tzw* próbe tolerancji gftikozy, opisana bar- dlziej szczególowo ponizej. ' 5 ¦'' Zwiajzkaimi korzystnymi ze wzgladu na ich wyz¬ sza aktywnosc przeciwcukrzycowa sa te zwiazki, w których R oznacza atom wodoru,. lufo ich far¬ maceutycznie dopuszczalne sole. Sposród pochod¬ nych fenylowych o wzorze 1 zwiazkami korzy- 10 stnymi z luwagi na ich doslkjonaila aktywnosc prtze- diwicukirzycowa, sa zwiaizki o wzorze ogólnym 1, w którym R i Z4 oznaczaja altom wodoru, Z5 oz¬ nacza atom, wodoru, chloru, bromu lub iluoru' al¬ bo grupe metyTOowa,, a Z«"oznacza grape rnetoksy- 15 Iowa lub etoksylowa oraz ich farmaceutycznie do- puisziczailne sole- kaitionoiwe w 'przypadku,- gdy R oznacza altom wodoru. Znane amiailogi tych zwiaz¬ ków sa albo pozbawione aktywnosci przeciwcur knzycoiwej, albo' co najmniej slabiej aktywne, nii 20 niejpodistawiiony zwiazek fenyllowy. W przeciwien¬ stwie do nich wskazane zwózki o wzorze ogól¬ nym 1 wykazuja^ zaskakujaco i nieoczekiwanie wysoki poziom aktywnosci.Jail^ to przedstawiona w tablicy 2 wszystkie 15 wykazujja aktywnosc w tescie tolerancji glikozo- wej u szczurów przy idawkach 5 mg/k|g lub po¬ nizej, przy których wi&zyisitkde * zwiazki znane, wla¬ cznie z niepodstawionyim zwiazkiem fenyilowym, sa nieaktywne. Z uwagi na szczególnie wyróznia- 30 jacym sie pioziom aktywnosci, do szczególnie ko¬ rzystnych zwiazków fenyllowych wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, naileza te zwiazki, w których R* oznacza gruipe meftoksyilowa, a 7? oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, a w 35 szczególnosci S-^Hmetloks^enylo/oksazoiliiidyno^^-dion, WB-et olks yf^^enyaoi/'oksia^zoiliidyno-2i,4Hdian, 5n/5-cMoiró-2HmeMcsy£enylo/ofesazolid^y^^ 5-'y6H!Bluoro.-2-met«oksyyfenyaiooksatzb'l!idyno^ **v 'S-^-cMoro-BHmejtoksyi/fenyflool&azol!idynoH2,!4Mdi'on orazi ^_ " 5-1/2-fluoro-6Hmeitoksy/fenyloctaazolidyno-i2,4Hdion, 45 Tabela2 */• obnizania iozfiomu gaik {ing.fag) w^ krwi A o Dawlka P2iiomu gaikozy Ar we wzorze 3 -wuu* *• 0^5 godz. ii godiL podstawiona jednym lub. kilkoma atomami chlo¬ rowca, grupami ^motylowymi ¦ lu/b grupami meto- ksylowymi) jest przedmiotem innego nowego pa¬ tentu1 (opos patentowy SI 3jedm, Am* nr 422Gl7'8f7).Zastosowanie tydli zwiazków, ^bedacych izomerami róznych zfwia^ków-wytwarzaaych sposobem wedlug wynalazku, nie jelst ujawnione-.,- Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o *wzorze 2, w% którym Z4 i Z5 maja wy^- zej podane "znaczenie, poddaje sie reakcji z meta- nolanem, etanolanem lufo medkajptydem metylo¬ wym, po lczym ewentualnie rozdziela $ie. racemd- __ cznym awiazek o wzorze 1 na jego optycznie czyn¬ ne enancjomery droga rozdzielenia soli diastereo- merycznych z optycznie czynna amina i uzyska¬ nia wolnych zwiazków optycznie czynnylch przez zakwaszenie,, albo tez zwiazek o wzorze 1 prze¬ prowadza sie w jego farmaceutycznie dopusizczal- na sól kationowa, ailbo gdy R ma wyzej (podane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru zwiazek o woznze 1 acyluje sie za pomoca odpowiedniego bezwodnika kwasowego lub /izocyjanianu albo chlorku kwasowego o wzonze RiGl, w którym R ma wyzej, podane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru.Przykladami grup /Cj-C^-aOkanoilowych sa gru¬ py Jormylowa, acetylowa i kobutyrylowai, gru(p./C2-C4/~karfoailkoksyiowych grupy karbomelfroksyilo- wa, karfooetokisyilowa i kariboizopropoksyftowai, grup /Ci-C^Halkilokarbamoillowych grupy N-metyilokair- bamoiilowa i Nipropytlokarbamoilowa, grup /Cg-CyA -cykloadkilokerbamoilowych grupa Nncykloheksylo- karbamoilowa, a. grujp dwu-^Ci-C^-dwuiailkiaokar- bamoilowych grupa N^ndwuimetylokarfoamoilowa.Saidzi sie, ze wysoka aktywnosc zwiadków o wzorze 1 awiafzana jest przede wszystkim z tymt zwiadami, w których R oznacza atom wodoru, natomiast te awiafzki, w których R oznacza jedina z grup pochodnych grupy karbonyttow^j okreslop- nych powyzej, sa tzw. pro-llaki, w których bocz¬ ny lancuch karbonylowy uisuwany jest .przez hy¬ drolize w warunkach fizjologicznych z wyftwiorze¬ nieni w pelni aktywnych zwiazków,, w których R oznacza atom wodoru.Pod pojeciem farmaceutycznie dopuszczalne so¬ le katioinowe,' naflezy rozumiec sole metali alka¬ licznych (inp. sodowa i /potaisowa)/ sole metaili ziem alkallicznych (np. wapniowa1 i magnazowa), soile glinowe, siole amonowe era z sole z zasadami or- ganicznymii, takimi jak benzatyina (N^N^dwubenzy- loetyilenodwuamina),, ichoilina', dwutandloamina, ety- lenodiwu^miina., m-oglluimiina /N-metyloglikamina/, beneJtamiina /N^benzylofei^otyloamina/, dwuetyfloa- mina, ^iiperazyna, trometamina /42-amiino-2-hydro- k©ymetyilOHlr3-polopainldLoQ/, prokadna itp.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug (wyna¬ lazku wykazuja diziialanie przeciwcukmzycowe ob¬ jawiajace sie przy ich zastosowaniu klkuioznym w obnizaniu poGiomu iglikozy we krwH u ssaków cho¬ rych na cukrzyce, w tym równiez ludzi, do wiel¬ kosci normalnych. Posiadaja, one pewna ispecjailna zalelte, gdyz obnizaja poziom glikozy we krwi do normadnej wielkosci bez obawy spowodowania nie¬ docukrzenia. Aktywnosc prizeciwcukrzycowa (pnze- 1 2-acetamidofen)llo 2-chloro-6iHmeitokisy- ?» c . '* 2-fauorofenyao 6-imetoksy-" •» 2-Hmetoksyfenylo- ** ' tt 2 « 5 2,5 6 5 2,51 5 3 3 . 3 ,1 14 20 17 4 112 3 14 14 d 4\ 5<<* ia i^ 18 10<») 19 14 a H4 10* 5 m 17 .« 5^«3tromo-131 T c.d. tabefld 2 1 5-chloro- 5-fluoro- j 5-cyjano- SHm-etyflo- 2-etoksyfenyilo- »» '5-chloro- 5-fluoro- 6-fluoro- 2 5 9 5 5 9 3 51 . 19 • .'5 ' «5 3 30 m 14 . 16 20 10 115 12 11. 9 9 4 2© 17 • 10 1* 0 . Ul 13 15 12 1 2 .(a) 14 pa 2 godzinach. (Ib) 13 po 2 godzinach, (€) Próby wstepne wykazaly hraik aktywnosci przy tym poziomie. 2 Zgodny z wynalazkiem siposób wytwarzania pod¬ stawionych oksazoflidyno^^-dionu polega na pod¬ stawieniu chlorowca w pewnych 5'Vchlorowcoartyr- lo/oksaizolidyno-24-dionach, co przedstawiono przy¬ kladowo na schemacie 1, na którym Ox oznacza sikrót ukladu pierscieniowego ^podstawionego o- ksai^lidyno-:2,4Hdionu. Podstawienie to przeprowa¬ dza sie dzialajac dwoma róznowaznikami metano- lanu w mieszaninie dwuimetyflosulfotlenku z me- tanolem w temperaturze 80—li70oC. Metanolan mozna zastapic Ill-rz. butainolanem potasu, wo¬ dorkiem sodowym, sodem lub inna podobna moc¬ na zasada. Podobne reakcje przedstawiono na sche¬ macie 2. W tym osttatnim przypadku zamiast me¬ tanolu stosuje sie merkaptan metylowy., Farmaceutycznie dopuiszczallne sole kationowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku latwo otrzymuje sie pnzez reakcje wolnego kwasu -z odpowiednia zasada, zazwyczaj w iloisci 4(] jednego równowaznika, we wspólrozpuszcizalniku.Do typowych zasad nailezy wodorotlenek sodowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, wodorotle¬ nek sodowy, metanolan potasowy, wodorotlenek magnezowy, wodorotlenek wapniowy, benzaityna, 4g cholina, dwuetanoloamina,, etylenodwuamina, me- gluimina, benetamiina, dwuetyloamina, piperazydy- na i trometamina. Sole wydziela slie przez zateze- niie do sucha lufo. przez dodanie; nierozjpuiszcizalni- ka. W pewnych przypadkach sole wytworzyc moz- 50 na przez zmieszanie roztworu kwaisu z roztworem innej - soli kationu/ (etylohekisanianem sodowym, o- leinianem magnezowym), stosujac rozpuszczalnik, w którym pozadana sól kaitionowia wytraca sie, albo tez wytracajac ja przez zatezenie i dodanie 55 nierozpuiszczailnika„ 3-acylowane pochodne zwiazków wytwarzlanych sposobem wedlug wynalazku laltwo otrzymuje sie stosujac standardowe warunki acylowania, np. prowadzac reakcje soli oksaz:olidyno-2,4-dionu (go- 60 towej lub dogodnie otrzymanej in situ prizez do¬ danie jednego równowaznika aminy trzeciorzedo¬ wej, takiej jak trójetyloamina lub N-metylomor- foUina z równowaznikiem odipowiedniego chlorku kwasowego lub bezwodnika) lub reakcje oksazo- 65 8 liidyno-^^dionu1 z odjpowiednim izocyjanianem or¬ ganicznym, eiwentuiallirDie w'obecnosci katalitycznej 'ilosci aminy trzeciorzedowej,. W kazdym1 przypad¬ ku reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku, takim jak toluen, tetrahydrofuran lub chlo¬ rek metylenu. Temperatura nfie jest limitowana i moze zmieniac sie w szerokich granicach ip^. od 0 do 130^C).Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku zawieraja centra asymetrii i z tego wzgledu zdolne. sa do wystepowania w dwóch optycznie czynnych formach enaincjomerycznych. Zwiazki ra- cemiczme wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku twonza jako kwasy solne z aminami organicz¬ nymi. Dlatego tez mozna je zazwyczaj rozdzielic na izomery oiptyoznie ezyinlne klasyczna metoda wytwarzania soli diastereoizonieryczinych z ami¬ nami optycznie czynnymi, które z kolei rozdziela sie przez selektywna krystalizacje., Przykladiowo wymlienic moze krystalizacje (+) enamcjomeru 5- ' -/S^cihloiro-aHmetoksy/oklsazolidiyno^^-idionu w po- . staci soli z L-cynchonidyna, z etanolu, przy czym oidjpowiedni enancjomer (—) wydziela sie nastep¬ nie z lUigu macierzystego. Slftwiierdizono, ¦ ze zazwy¬ czaj jedna z postaci enancjomerycznych wykazuje wieklsza aktywnosc, niz druga.* 'Reakcje wytwarzania zwiazków o wzorze 1 lub la spoisobem wedlug wynalazku sledzic mozna za¬ zwyczaj standarowymi metodami chromatografii cienkowarstwowej, stosujac dostepne w handlu plytki. Odpowiednimi eluimentaimi sa znane roz¬ puszczalniki, takie jak chloroform, octan etylu lufo heklsan lub odpowiednie ich komlbinacje, które p&zwalaja rozrózinic materialy wyjsciowe, produk¬ ty, produkty uboczne i w pewnych przypadkach produkty posrednie. Zastosowanie takich powszech¬ nie znanych metod umozliwia dalsze ulepszanie metod otrzymywania w .konkretnych przykladach szczególowo opisanych ponizej, np. dobór jkorzyst- niejiszych czaisiów i temperatur, a takze pomaga w wyfoorze optymalnych metod syntezy.Oksazolidyno-2,4-diony wytwarzane sposobem wedlug, wynalazku latwo przyisto^owulje sie do wykorzystania w lecznictwie jako srodki przeciw- cukrzycowe. Dzialanie przeciwcukrzycowe wyma¬ gane w takie1]! zastosowaniach okresla sie próbie tolerancji glukozowej. W tym celu jako zwierzeta doswiadczalne stosuje sie nietkniete samce szczu¬ rów alfodnoskich. Zwierzeta doswiadczalne glodzi sie przez okolo 1'8—214- godziny. Nastepnie Sizozury wazy sie, inumerujje i laczy ^ w grupy zlozone z 5 lufo 6 osobników. Kazdej grupie zwierzat, po¬ daje sie nastepnie dootmzewncwo'. glikoze (11 g/kg), a doustnie wode (grupa kontrolna) lub badainy zwiajzek (w wyfoiranej dawce zazwyczaj w zakresie od Ojl do KM) mgvkg). Poziom glikozy we krwi (w m/g/llOiOi ml) oznacza sie w próbkach krwi po¬ branej z ogona w ciagu 3 godzin zarówno u zwie¬ rzat z grupy kontrolnej, jak i poddanej dzialaniu zwiazku. Przy równcwaznych wyjsciowych pozio¬ mach gilikozy we krwi w grupach kontrolnych i poididanych dzialaniu zwiazku, °/o obnizenia pozio¬ mu gliiko'zy we krwi po 0„5, 1, 2 i 3 godzinach wylicza sie w sposób nastepujacy:131 530 (glHkoza we krwi zwierzat kontrolnych) glikoza we krwi zwierzaft podda-, myeh leczeniu X 1100 10 Tabela 4 ¦¦flgOdfcaza we krwii: zwierizat kontrolnych) Klinicznie uzyteczne sroldki pnzeciwcukrizycowe wykazuja aktywnosc, w powyzszej próbie. Aktyw¬ nosci przeciwcuknrizycowe zwiazków wytwainzanych sposobem wedlug wynalazku zestawione sa w ta- " blicach 3 i 4. W tablicach tych. podano Vo obni¬ zenia poziomu glikóizy we kirWi po okresie 0,5 i 1 godziny. W powyzlszej próbie obnizenia po¬ ziomu glikozy ¦ we krwi o 9t°/o lub wiecej oznacza zaiawyezaj statystycznie znaczaca aktywnosc pnze- oiwcukinzycówa; W przypadku tych zwiajzków, któ¬ re wykazuja znaczaca aktywnosc dopiero po 2 lub 3" godzinach, odpowiednie akltyfwnosci zaznaczono na odnosnikach. iOksa!zo!liidino-2,4-diony wytwarzane sposobem' wedlug wynalazku podaje sie leczniczo sisakoim, "w tyim równiez ludziom, droga doustna lufo poza¬ jelitowa. Korzystne jest poda/wanie doustne, gdyz jest wygodniejsze i podwala uniknac ewentualnie bdlu i podraznienia1 zwiazanego z zastrzykami.Jednak w przypadku, gdy pacjent nie moze po¬ lknac leku lufo absorpcja po podaniu doustnym jest oslabiona, np. w wyniku choroby lub innych zaklócen, wskazane jest, aby lek podawany byi pozajelitiowo. ^ W kazdej z metod dawka wynosi od okolo 0,1'Ó X do okolo 50 rngi/kg wagi ciala pacjenta, na dzJien, korzylstmie od okolo 0,10, do okoio^ 10 mig/kg wagii ciala na dizien przy poda¬ waniu jednoraizowym lub w killku porcjach. Op¬ tymalna dawka dla konkretnego pacjenta podda¬ wanego leczeniu okireslaina jest jednak przez oso¬ be odpowiedzialna za leicizenie, prizy ozym zazwy^- czaj poczatkowo podaje sie dafwki mniejsze, zwiefk-. s.zajac je nastejpnde w celu okreslenia dawlkii naj- korzystniejisizej. Bedzie slie ona zmieniac w zalez- ndsci od konkretnego stosowanego zwiazku i. pa¬ cjenta poddawanego' leczeniu.Tabela 3 Air we iwizorze 3 'Dawka- °/o obnizenia pozioimu glikozy we krwi 0JS 1 godziny godzina 2^chlioro-6-imetoksyfen y 1 2-chioro^imetofcsytio¬ feny! 2-fluoro-'6-.metoksyfenyl 5 ' 5 26 5 14i ' 29 2)1 12' 19 15 Id 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Alr/R we iwizorze 3a Dawka; (nogyfcg) */q obnizania poziomu glikozy we krwi lO^a a godziny godzina 2-c'hlor'0H6-metoksyfeny- IWacetyl' 29 20' 15 etc^sykairfoonyll 25 13 115 metylokairbamoil 25 2il 13 (Zwiazki o wzorze 1 wykorizyistyfwac mozna w kompoizycjaiclT farmaceutycznych zawierajacych izwliazek o wzoiize 1 lub jego farmaceutycznie do¬ puszczalna sól 'kwasowa w polaczeniu z farmaceu-, tycznie dopuszczalnym nosmikiem lub rozcienczal- niklam. Oidpowiedniimi farmaceutycznie dopuszczal¬ nymi nosimikami sa ofoojejtne sltale napelniaicze lufo rozcienczalniki oraiz sterylne roztwory wodne lufo organfane. Zwiazek aktywny moze znajdowac sie w takich kompozycjach farmaceutycznych w ta¬ kich ilosciach, aby zapewnic odpowiednia dawke w zakresie podanym wyzaj. Tak nip. przy poda¬ waniu doustnym zwiazki laczyc mozna z odpo¬ wiednim stalym lufo cieklym nosnikiem lub roz- cienpzaOnikiieim wytwafrizaijac kapsulki, tabletki,, pro- sizki, syropy, roztwory, zawiesiny iltp. Kompozycje farmaceutycizne moga równiez, w rasie potrzeby zawierac dodatkowe skladniki, takie jak srodki zapachowe i slodzace, rozczymmika itp. Do poda- wamiai pozajelitowego zwiazki laczyc mozna' ze sterylnymi osroidkalmi wodnymi lub organicznymi uizyiskujae roztwory lufo zawiesiny do» iniekcji. Sto¬ sowac mozna np. roztwory w oleju sezamowym lufo arachidowe, uwodnionym glikolu propyleno- wym^itjp., a takze roztwory wodne wodoroizpustz- czailnych farmaceultyCznie dopuszczalnych kwaso¬ wych sol addycyjnych tych zwiazków. ,Roztwory iiniekcyjne oitrzymane w ten sposób podawac moz¬ na dozylnie, dootinzewnowo, podskórnie lub do¬ miesniowo, przy czym w prizypaldku Mdzi koirizy- stnie stosuje sie podawanie domiejsniowe. Wyna¬ lazek ilulstruja pciruidsze przyklady..Przyklad I. Wyifcwarizanie SH^-ehlciro-fl^metO'- ksyfenyilO'/ok;sai2oliidyno:-2,4Hdicinu. ^ 22 g 00,096 mdla) 5jyT2-chiloro-6-filuo 'zolidyno-i2,4-idicinu rozpuszczono w mieszaninie 100 ml dwumetyloisiulficitlenku i 31.5 ml metanolu!. W ciagu okolo 4 miinujt dodano liOly8 g (0,2 rnola) me- tanolanu sodowego, co równoczesnie spowodowalo Wizrost temperatury rnieszahiny reakcyjnej do 57^C.Dla ^wygody mieszanine reakcyjna odstawiono na 16 godzin w temjp-araiturze pokojowej1 pnzed ogrze- wamiem w temiperaiturize '1'0I6oiC pirzez 5 godzin.Po sichlodiisniu do G5°C reakcje prcerwano przez wyilanie miesizamliny do 450' ml lodu z woda, pod¬ dano obróbce weglem aktywnym, pinzesapzono i sidnie zakwaszono za pomoca stezonego kwasu stfl- nego. Wytracony oisald cidsaczono i wilgotny pla¬ cek filtracyjny zdysjpergowano w 100 ml toluenu.Wode usunieto przez dastylLacje azeotropowa pod11 obnizonym cisnieniem. Pozostala zawiesine prze- kszltafoono w roztwór przez dodanie 100' ml aceto¬ nu i ogrzanie. Po wykdarcwadiu aceton usunieto' przez odparowanie pod oibmizornym cismlieniem do uzyskania koncowej objetosci W itn. Bo przesa¬ czeniu uzyskano oczyszczony Si-^-chlioiro-te-merto- ltóyfe«i^io/cteetóoiliidyn,o-2,4-diicHn (20,3 g, temjperatu- ra topnienia 19i9-h2!02oC)j. Drugi rzut o nizjsizej tem- peraitunze topnienia wydzielono w ilosci 0,,,9 g z lugu pokrystalicznego, Pcizyklad II. Wyftwarzanlie 5-/2Kfluoro-6-meto- lksylenyioi/oksazdlidyno-2,4Jdionu. ^ • 2,0 g (9,4 miliimola) 5-f/2,0Hdwufluorofenylo/dksa- zolidyno^^-dionu rozpuszczono' w 50 mfl dwume- tylosulrotlenku. Dodano kolejno 5 ml metanolu i 2,11 g (1$,8 miilimola) IiII-rz.-butanclanu potsiso- wego i mieszanine reakcyjna ogrzewano na lazrii olejowej utrzymywanej w temperaturze 55°C przez 4 godzimy, po czyim schlodzono do temperatury pokojowej, wylano do 200' ml 1 n kwaisu solnego i ekstrahowano trzema porcjami octanu etylu. Po- lajczone". ekstrakty organiczne przemyto woda,, a nasitejpmie solanka, wysulszono naid bezwodnym . siarczaneim magnezowym, przesaczono, i odparo¬ wano do sucha. Oisaid rozpuszczano win wodo¬ rotlenku sodowym, roztwór ^zemyto trzema; por¬ cjami octanu/ etylu i zakwaszono 1 n ktwalsem solnym w celu wytracenia oczyszczonego 5'-/2kP1uo- . ro-6^metcfeyfenylo^oksaizoliidyno-2,4-dionu <1,3!2 g, 6210/*, tem|peraltura< topnienia 138—ll42°C),. W celach . analitycznych produkt relkrystaiBzowano z toluenu Uzyskujac 9)30 mg substancji o temperaturze top¬ nienia 139'—ttttlftC. ' Analiza elementarna dla Ci^HgO^NF Obliczono: C i5fy3fl; H 3,518; N 6,22 Stwierdzono: C 5i3ijl?; H 3,64; Ni 6^14 l Przyklad III. Wytwarzanie 5i-/2-chlloro-6-me- tylodiofenyloA)ksazollidyno-2,4-dlionu. 2i3& mg (2,1 miKmola) Ill-inz.-butanolalau potaso¬ wego rozpuszczono w 2,0 mil dwumetylosuMotlen- ku. 0,1 G. ml (146 mg, 3,0 miflitmola) metanotdolu wkiroiplono i dodano do mieszainliiny reakcyjnej. Na konie- dodano 229 mg (1,0 rhiliimola) 5-(/2Mchloro-6- -ffluora^oksazoliidyno^^dioinui i mieszanine .reak¬ cyjna ogrzewano w temperaturze 10i0oC przez 16 godzlin, schlodzono do temiperattury pokojowej, wy¬ lano do 1*0 ml In kwasu solnego i-ekstrahowano trzema porcjami octanu etylu. Polaczone ekstrak¬ ty organliozne przemyto dwoma porcjami wody i jedna porcja .solanki, wysutezcno nad bezwodnym siairczanem magnezowym, przesaczono i odparo- v w-ano otrzymujac olej w ilosci 223 mig. Po kry- stafliizecji z intieszatiiny izopccipajn.cl/heGesan uizylska- no oczyszczony 5-/2-chloró-6Mmetylotiof€fliylOi,oksa- - zolidyno^i^dlon (58 mg, temperatura topnienia. 136h-H330C).J*c*y!kl.ad IV. Wytwarzanie soli sodowej 5-/2- ^Moro^6-nietoksyrenylo,oksa^oMdyno-2,4Hd1ionu. 212,6- g (0,003 mola.) 5-/2-^hlloro-6-metoksyfenylo- -oksaizolJidyno-2',4- diionu rozpuszczono przez ogrza¬ nie do temiperaJtury 36°C w mieszaninie 300. mil t3dtainu etytiu i 2KW) ml tetrahydrofuranu. Roztwór wyklarowano prizez przesaczenie uzywajac do splu¬ kania iv przemycia 35 ml teltrahydroifuranu. Roz¬ twór macierzysty, obecnie w temperajturze pokojo- ll 530 18 wej, rozcienczono. 10D ml octanu ©tylu, po ozym dtodano .5,06- g (0,0(94 moila) metanclanu sodowego w 215 mfl metamiolu. Dodaho 4,3 ml wody i krysta,- lizacje zainicjowano' prizez pocftetramiie lub zaszcze- /* pienie. Po mieszaniu granulujacym trwaijacym 4 godziny otrzymano prztz odsaczenie 21 g zadanej soli sodowej. Przez ponowne ^dyspergowanie w mieszaninie 2010 ml octanu etyfru i 5 ml wody uzy^ skano 19,6 g solii sodowej' 5-^^loro^meftoksyfe- w nylo^oksazoliidyno-2J4^dronu o temperaturze topniie- niai ge^as^c., Analiza eflementanna dla CiolH704NOliNia^lH20 Otolicaono: C 40,iOBr, H 3,7»0; N 4,G7; Na Ifll; O ll^S; H2iO 12,02 " Stwierdzono: C 39,92; H 3,89; N 4,7|5; Na: 7,811; Ol 11,519; H/) ,11,«9 Wode. utsuKiiejfo ,pnzez suszenlie pod obndzoffiym cis¬ nieniem praez 3 gcidatny w temperaikarze 60^'C.IPrzyklad V. Wyltwanzanie 3-acetylo-5n/2H u ^hloa^-6^rietcteyfeh,ylo'cteaiz^M il,21 g (5 maalimolli'), 5-/2-chloro-©-me*toksytfenylo/ /c1k^arzolidyno-2^4-(dicnu rozpuiSizozono w 10 mi te- trahydrofuranu. Dodano 6113 mg (0,;57 mfl, 6 mili- v moli) bezwodnika octowego i roztwrór mjiesizano w 25 temperaturze pokojowej w ciagu 44 godzin. Mie- siTamine reakcyjna zatezono uzyskujac olej, który rozdzielono miedzy chloroform i naisycony roiztJW'ór wodoroweglanu sodowego. Warsitwe chloroiformO'- wa iprzemyto sWiezym wodorowejglanem, a naisitejp- •• nie solanka, wysiu^szono nad bezwodnym siarcza¬ nem magnezowym,, przesaczono i zaitezcno do su- chau Dyspergujac ponownie pozostalosc w okolo1 50 ml dteru uzyskano 3-acetylo-5i-/2-chloro-6^me- toksyfeinylo/-ioksaizollidyno^'4Hdion C7§0 mg. 56iV»; « temperaiturai topnienia; 132—iii35°iC, m/e 265^2133), Przyklad VI. Wytwarzande S-^iHcnloro^-me- toksifenyilc^-3i-metyiokarbamoalooksazoliidyno-2,4- -idionu. 11/211 g (5 m'ilimclii) 5^i/2j-chloro-6-metok'syienylo/ 46 ^ok:saizoilidynol-2,4Hdionu zdyspergowano' w 25 ml 1,2-dwuichioroetanu. oDdalno 1 krople trójetyloami- ny, a naisltejpnie 2815 mg (10,(29 ml, 5 miMimoli) me- tanoizocyjanianu i miieszainine realkcyjna mieszano w czasie 3 godzin w temiperaturze pokojowej, uzy- *• skujac roztwór, który z kolei rozcienczono 50 ml 1,2-dwuohloroeitanu, przemyto dwonua porcjami nasyconego roztworu wodórowejglanu sodowego i solanka, wysuszono nad bezwodnym siatrczanean maignezowjmn, przesaczono i zaitezono uzyskujac pro- w duktt. Po rekrysitaliizacji z mlieszaniiny chloroform/ /heksan uzyskano oczysizlezony 5-^2HChloroH6'-mieto- ksyfenylo/-i3-metylokaribampilooksaizoliid»yno'-2,,4-dion [1,04 g, 7QVo', temiperaitura topnienia 124^12i7°C (roizklad; in/le 3iOOi/2l9©3, 53 P r z y k l a d VII. Wyltwarzainie S-^-^chloro-6-me- t ok:syf^enylo/^3^etoksytoairbonylooksazo'lidyno~2,4^ dionu: 5(412 mig (2,0(8 miHinudla) bezwodniej soli sodowej W2»-ch,loro-ift-pneitoksyfenylo/oks azollidyno-2,4-idlionu- w z przykladu IV i 29ll mg -(2,618 miiilmoiai) chiloro- mrówczanu etylu polaczono z 20 rril toluenu i ogrze¬ wano w temperaturze wrzenia pnzez 3 godziny, po czym schlodzono do? temperatury pokojowej, mieszano jesizcze w czasie 1*9 godzin i odparowano •5 otrzymujac 41(5 mg osadu,, który rekrysitalldzowano131 550 13 14 z toluenu uzyskujac 21<2 mg oczyszczonego 5-/2- -chilor o-6nmetoksyfenylo/-3-etokisykarbonyiookfcazo- lidyno-2,4-dionu o temperaturze topnienia 19i6i— 200°C. wzglednie farmaceutycznie dopuBizazalnych soli ka¬ tionowych zwiazków o wzorze 1 lub pochodnych acylcwych tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Z4 i Z5 maja wyzej 5 podane znaczenie, poddaje sie reakcji z metano^ lanem, etanodamem lub merkaptydem metylowym, po czym ewentualnie rozdziela sie racemiczny zwialzek o wzorize 1 na jeigo optycznie czynne enancjomery droga rozdzielenia soli diasitereome- 10 rycznych z optycznie czynna aimina i uzyskania wodnych zwiazków optycznie c;zynnycih przez za¬ kwaszenie, albo tez zwiazek o wzorze 1 przepro¬ wadza sie w jego farmaceutycznie dopuszczalna sól kationowa, albo gdy R ma. wyzej podane zna- Z a strzez ei n 'i e1 pa it e n t o w e Sposób wytwarzania pochodnych oksaizoTiJdyno- -2,4ndJionu o ogólnym wzorze 1, w którym R oizna- cza atom wddoiru lub grupe /Ci-CiZ-aUkanoilowa, grupe /C2^C4/,-karbajDkoksyilowa, grupe /Ci-C^-al- kilokaribaimoilowa, grupe /Cs-iCyZ-cykloalkiflokarba- moillowa lub grupe dwu-^CjHC^Z-allkilokarbaimoilO'- wa, Z4 i Z5 sa jednakowe lub rózne, i oznaczaja 15 czernie z wyjatkiem atomu wodoru zwiazek o atom wodoru, grupe, metylowa, atom bromu, atom wzorze 1 acyluije sie za pomoca odpowiedniego' chloru, atom fluoru, grupe niltrowa lub ,grupe trój- bezwodnika kwasowego' lub izocyjanianu albo fluorometylowa, a Z6 oznacza grupe metokisylowa, chlorku kwasowego o wzorze ROI, w którym R grupe etoksylowa lub girupe metylotio, w postaci ma wyzeij podane znaczenie z wyjajtkiem atomu racematu lufo zwiazków olptycznie czynnych, 20. wodoru. 2U Z6 o z' F Z5 0. Wzórl T u Wzór 2 o o cm - p~i 0 0 R Wzór 3 Wzór 3a F OCH, * ^v0x Cl Schemat 1 ci cm PL PL
PL1981237147A 1981-01-02 1981-07-23 Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-diene PL131530B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/222,202 US4367234A (en) 1980-07-28 1981-01-02 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL237147A1 PL237147A1 (pl) 1982-12-20
PL131530B1 true PL131530B1 (en) 1984-11-30

Family

ID=22831297

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981232329A PL131452B1 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-dione
PL1981237147A PL131530B1 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-diene
PL1981237146A PL131526B1 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-dione

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981232329A PL131452B1 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-dione

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981237146A PL131526B1 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-dione

Country Status (4)

Country Link
US (1) US4342771A (pl)
CS (3) CS244901B2 (pl)
PL (3) PL131452B1 (pl)
SU (3) SU1124888A3 (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
US4695634A (en) * 1981-01-02 1987-09-22 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4423233A (en) * 1981-04-23 1983-12-27 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
HU210339B (en) 1985-05-21 1995-03-28 Pfizer Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect
US5130379A (en) * 1988-03-08 1992-07-14 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5036079A (en) * 1989-12-07 1991-07-30 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
DK0544696T3 (da) * 1990-08-23 1995-06-06 Pfizer Hypoglycæmiske hydroxyurinstofderivater
TW222626B (pl) 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5401761A (en) * 1993-12-09 1995-03-28 Pfizer, Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5889025A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Reddy's Research Foundation Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) * 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5985884A (en) * 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
CA2377246A1 (en) 1999-06-18 2000-12-28 Ranjit C. Desai Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
ATE333448T1 (de) 1999-06-18 2006-08-15 Merck & Co Inc Arylthiazolidinedione und aryloxa zolidinedion- derivate
EP1741445B1 (en) * 2000-01-21 2013-08-14 Novartis AG Combinations comprising dipeptidylpeptidase-IV inhibitors and antidiabetic agents
US20030135663A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-17 Sun Microsystems, Inc. Method, system, and program for including device parameters from a device driver in a configuration file
AR065670A1 (es) 2007-03-09 2009-06-24 Indigene Pharmaceuticals Inc Combinacion de metformina r-(+) lipoato y agentes antihiperlipidemicos para el tratamiento de hiperglucemia diabetica y complicaciones diabeticas
KR20190089048A (ko) 2011-02-15 2019-07-29 이뮤노젠 아이엔씨 컨쥬게이트의 제조방법
CN112939827B (zh) * 2020-12-22 2023-06-16 宁夏大学 基于CaC2催化的β-酮亚砜制备方法
WO2025196186A1 (en) * 2024-03-20 2025-09-25 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2338220A (en) * 1942-01-31 1944-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Process of making oxazolidinediones
US2721197A (en) * 1953-01-05 1955-10-18 Bristol Lab Inc Bicyclic lactams
US3699229A (en) * 1970-12-18 1972-10-17 Abbott Lab 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent
DE2813873A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Basf Ag Verfahren zur herstellung von oxazolidin-2,4-dionen

Also Published As

Publication number Publication date
CS244947B2 (en) 1986-08-14
US4342771A (en) 1982-08-03
PL232329A1 (pl) 1982-10-25
PL131526B1 (en) 1984-11-30
CS904383A2 (en) 1985-09-17
CS904483A2 (en) 1985-09-17
SU1124888A3 (ru) 1984-11-15
CS244946B2 (en) 1986-08-14
PL237146A1 (pl) 1982-12-20
PL237147A1 (pl) 1982-12-20
CS244901B2 (en) 1986-08-14
SU1184442A3 (ru) 1985-10-07
PL131452B1 (en) 1984-11-30
SU1099843A3 (ru) 1984-06-23
CS564581A2 (en) 1985-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL131530B1 (en) Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-diene
KR100313649B1 (ko) 신경계질환치료제로서유용한1,4-벤조티아제핀,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
EP0169139B1 (fr) Nouveaux composés à noyau hétérocyclique azoté, leur préparation et les médicaments qui en contiennent
EP0172096A1 (fr) Dérivés d&#39;acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
JP2006508092A (ja) γ−セクレターゼの阻害のための環状スルファミド
MC1418A1 (fr) 2,4-diamino-pyrimidines,leur preparation et medicaments contenant ces substances
US4734421A (en) Anti-inflammatory substituted 2-benzyl-mercapto-imidazole and pyrimidine derivatives compositions and method of use therefor
SI9111318A (en) Acetamide derivatives
FR2463774A1 (fr) Derives du 2-phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole
US20190389836A1 (en) Nrf2 activator
LU82295A1 (fr) Agents therapeutiques et leur procede de preparation
EP0611766A1 (fr) Dérivés de 2-amido-thiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d&#39;un médicament
AU7784594A (en) Isoquinolinone-, phthalazinone-, quinazolinone- and benzotriazolinone derivatives, their preparation and their use as anti-thrombotics
US4587256A (en) Novel thiazolidine derivatives
MC1880A1 (fr) Derives de la triazine
EP0180190A2 (en) 3,4-Dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition containing the same
US4889866A (en) Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives
MC1410A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;imidazoquinazoline
EP0172097B1 (fr) Imidazo(1,2-a)quinolines, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP1444234A2 (de) Deuterierte pyrazolopyrimidinone sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS59512B2 (ja) ピラゾ−ル −５− オンカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ
GB2192002A (en) Glycine derivatives
EP1781602A1 (en) 4-sulfonyl-substituted benzoylalanine derivatives useful as kynurenine-aminotransferase inhibitors
US4348403A (en) 2-Amino-4-(4-benzyloxyphenyl)thiazoles, and their use in hyperlipemia
JPH02295977A (ja) フェニルピリミドン誘導体