JPH02295977A - フェニルピリミドン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフェニルピリミドン誘導体、それらの製造方法
、治療剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する
医薬組成物に関する。本発明の化合物はカルモジ１リン
ネ感性環状ＣＡＭＰホスホジェステラーゼの抑制剤であ
り、かかる抑制が効果的であると考えられるそのような
症状を治療するのに有用である。該化合物は気管支拡張
剤であり、したがって、喘息および気管支炎のような慢
性可逆閉塞性肺疾患の治療において有用である。さらに
は、該化合物は血管拡張剤であり、したがってアンギナ
、高血圧症およびうっ血性心不全の治療に有効である。

該化合物はまた胃腸運動性疾患、例えば、刺激反応性腸
症候群の治療において有用である。

米国特許第３６６０４０３号および第３７４５１６１号
は、式（Δ）： ［式中、ＣＯＸおよびＯＹは相互にオルト位にあり、［
Ａｒ］はＣＯｘまたはＯＹのいずれかに対してバラ位に
あり、Ｒはとりわけ低級アルコキシ、［Ａ「］はとりわ
けフェニル、Ｘはとりわけヒドロキシ、アミノ、アルキ
ルアミノ、シアル±ルアミノまたはアルコキシ、および
Ｙはとりわけ水素を意味する。］ で示される化合物を開示している。これらの化合物は抗
炎症剤、解熱剤および鎮痛剤活性を有すると記載されて
いる。本発明の化合物のいずれも特に開示されていない
。

米国特許第４０３１０９３号は式（Ｂ）；アルケニルオ
キシを意味する］ で示される抗アレルギー化合物を開示している。

米国特許第４０８２７５１号はまた、式（Ｄ）：［式中
、Ｚはとりわけ炭素数２〜６のアルコキシまたは炭素数
２〜６のアルケニルオキシ、Ｒは水素または容易に分離
しうるエステル基の残バを意味する］ で示される抗アレルギー化合物を開示している。

米国特許第４０８２７５１号は、式（Ｃ）：［式中、Ｚ
ｌは前記と同じ］ で示される中間化合物を開示している。ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、）、１９８２，２５．１１４５〜１　１５０
の　１１４８頁において、式（Ｄ）の化合物がわずかな
アレルギー活性を有することが示されている。

米国特許第４２４１０５６号は、３−（４−ヒドロキシ
−５−ピリミジル）ウレイド−ペニシリン類を開示して
いる。かかる化合物の中間体として、式（Ｅ）： し式中、Ｚｌはとりわけ低級アルコキシまたは低級［式
中、Ｒは、とりわけ、所望により炭素数１〜４のアルコ
キシにより置換されていてもよいフェニルを意味する］ で示される化合物が記載されている。本発明の化合物の
いずれも特に開示されていない。

本発明によれば、式（１）： ［式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
のアルケニル、炭素数３〜５のシクロアルキル−炭素数
１〜６のアルキル、フェニル−炭素数１〜６のアルキル
または１〜６個のフルオロ基で置換されている炭素数１
〜６のアルキル；Ｒ１は水素、アミノ、−Ｎｌ−ＩＣＯ
Ｒ’または一〇〇ＮＲ’Ｒ６゜Ｒ３は炭素数Ｉ〜６のア
ルキル；Ｒ４は炭素数１〜６のアルキルおよびＲ５は水
素または炭素数ｌ〜６のアルキルを意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
する。

好適には、Ｒ’は炭素数２〜５のアルキル、例えば、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ルまたはペンチルである。

好適には、Ｒ’は炭素数３〜５のアルケニル、例えば、
アリル、ブテニルまたはペンテニルである。

好適には、Ｒ１はシクロプロピルメチルまたはベンジル
である。

１〜６個のフルオロ基により置換されている炭素数１〜
６のアルキルの例は、−ＣＦｌ、−ＣＨ，ＣＦ。

または−ＣＦ、ＣＨＦＣＦ３を包含する。

好ましくは、Ｒ’はｎ−プロピルである。

好適には、Ｒ″は水素、アミノまたは −Ｎ　ＨＣＯＲ’、例えば、アセトアミド、プロピオン
アミドまたはブチルアミドである。

好適には、Ｒ１は−ＣＯＮＲ’Ｒ１１、例えば、Ｎ−メ
チル力ルポキシアミド、Ｎ−エチルカルボキシアミドま
たはＮ、Ｎ−ジメチルカルボキシアミドである。

本発明の代表的化合物は： Ｎ−メチル　１．６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（２
−プロポキシフェニル）ピリミジン−５−カルボキシア
ミド、 ＮＮ−ジメチル　１，６−ジヒドロ−６−オ牛′ハ２−
（２−プロホキシフ５゜ニル）ピリミジン−５〜カルボ
キシアミ　ド、 ５−アミノ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジ
ン−４（５１−１）−オン、 ５−アセトアミド−２−（２−プロポキシフェニル）ピ
リミジン−４（３Ｈ）−オンまたは ２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ
）−オンまたはその医薬上許容される塩である。

本発明は、式（１）の化合物のすべての互変異性体形お
よび光学異性体形を包含する。

Ｒ１がアミノである式（１）の化合物は、塩酸、臭化水
素酸、硫酸およびリン酸のような酸と医薬上許容される
塩を形成することができる。

式（１）の化合物は、アルカリ金属、例えば、ナトリウ
ムおよびカリウムのような金属イオンと、またはアンモ
ニウムイオンと医薬上許容される塩を形成することがで
きる。

式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒト
および他の１−ｎ乳動物の治療に用いるため、該化合物
は、通常、医薬組成物としての標準的薬理慣用に従って
処方される。

式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、適
用疾患の治療に適する標準方法、例えば、経口、舌下、
非経口、経皮的、直腸的、吸入またはバッカル投与を介
して投与してもよい。

経口またはバッカル投与にて服用した場合に活性である
式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、液
体、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処
方することができる。経口液体処方は、一般に、液体担
体、例えば、エタ／−ル、グリセリンまたは水中、該化
合物または塩の懸濁液または溶液と、フレーバー剤また
は着色剤とからなる。組成物が錠剤形である場合、固体
処方の製造に通常用いられるいずれの医薬担体をまた用
いてもよい。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシ
ウム、澱粉、セルロース、ラクトースおよびシュークロ
ースを包含する。組成物がカプセル形である場合、いず
れの通常のカプセル化、例えば、ハードゼラチンカプセ
ル殻において前記担体を用いることが好適である。組成
物がソフトゼラチン殻カプセル形である場合、分散液ま
たは懸濁液の製造に通常用いられるいずれの医薬担体、
例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩またはオイル
を考慮し、ソフトゼラチンカプセル殻に充填してもよい
。

典型的な非経口組成物は、所望により、非経口的に許容
されるオイルまたは可溶化剤、例えば、ポリエチレング
リコール、ポリビニルピロリドン、２−ピロリドン、シ
クロデキストリン、レシチン、落下主油またはゴマ油を
含をしていてもよい滅菌水性または非水性担体中、該化
合物または塩の溶液または懸濁液からなる。

典型的な坐剤処方は、この方法にて投与した場合に活性
である式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩
と、結合および／または滑剤、例尤ば、ポリマーグリフ
ール、ゼラチン、ココア油または他の低融点植物性ワッ
クスもしくは脂肪またはその合成類似体とからなる。

典型的な経皮処方は、通常の水性または非水性ビヒクル
、例えば、クリーム、軟膏、ローン＝７またはペースト
からなるか、または薬用プラスター　パッチまたはメン
プラン形である。

典型的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンま
たはトリクロロフルオロメタンのような通常の噴射剤を
用いてエアロゾル形にて投与することのできる溶液、懸
濁液またはエマルジョン形であるか、または通気用粉末
形である。

該組成物は、患者が一人で単一用量を服用することがで
きるように、単位投与形、例えば、錠剤、カプセルまた
は計量エアロゾル用量であることが好ましい。

経口投与用の各投与単位は、好適には、０．００１　ｍ
ｇ／　ｋｇ〜３０　ｍｇ／　ｋｇ、好ましくは、０．０
０５　ｍｇ／　ｋｇ−１５ｍｇ／　ｋｇの、非経口投与
用の各投与単位は、好適には、０．　ＯＯ１ｍｇ／ｋｇ
−１０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物または遊離塩基と
して換算したその医薬上許容される塩を含有する。

経口投与用の１日の投与レジメは、好適には、約０．０
０１　ｍｇ／ｋｇ−１２０＋＋＋ｇ／ｋｇの式（１）の
化合物または遊離塩基として換算したその医薬上許容さ
れる塩である。非経口投与用の１日の投与レジメは、好
適には、約０．　ＯＯｌ　ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ
、例えば、約０．００５ｍｇ／ｋｇ−１０ｍｇ／ｋｇの
式（１）の化合物または遊離塩基として換算したその医
薬上許容される塩である。該活性成分は、要すれば、例
えば、−日に１〜８回または点滴により投与しＣもよい
。本発明の組成物は気管支拡張剤であり、慢性可逆閉塞
性肺疾患、例えば、喘息および気管支炎において有用で
ある。本発明の組成物は刺激反応性腸症候群のような胃
腸運動性疾患の治療において有用である。本発明の組成
物は血管拡張活性を有しており、アンギナ、高血圧症お
よびうっ血性心不全の治療において有用である。かかる
症状は、経口、舌下、局所、直腸、非経口または吸入に
よる投与により治療することができる。吸入による投与
では、投与量は、必要な場合にバルブを介して調整して
投与し、成人では、都合よくは、０．５〜５．０ｍｇの
式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の範囲
にある。

本発明の化合物は、他の医薬上活性な化合物と一緒に、
例えば、同時に、または連続して組み合わせて共同投与
してもよい。都合よくは、本発明の化合物と他の活性化
合物または化合物類を医薬組成物に処方する。式（１）
の化合物と一緒に医薬組成物中に含ませてもよい化合物
の例は、交感神経作用性アミン、例えば、インブレナリ
ン、イソエタリン、サルブタモール（ｓｕｌｂｕｔａａ
＋ｏｌ）、フェニレフリンおよびエフェドリンまたは牛
サンチン誘導体、例えば、テオフィリンおよびアミノフ
ィリンのような気管支拡張剤、抗アレルギー剤、例えば
、クロモリンジナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍｃｒｏａ
ｏｇｌｙｃａｔｅ）、ヒスタミンＨ１−拮抗剤、血管拡
張剤、例えば、ヒドララジン、アンジオテンシン変換酵
素抑制剤、例えば、カプトプリル、抗狭心り例えば、イ
ンソルビドニトレート、グリセリル　トリニトレートお
よびペンタエリトリトールテトラニトレート、抗不整脈
剤、例えば、キニジン、ゾロ力インアミドおよびリグノ
カイン、カルシウド拮抗剤、例えば、ベラパミルおよび
ニフェジピン、チアジドおよび関連化合物、例えば、ペ
ンドロンルアシト、クロロチアジド、クロロタリドン、
ヒドロクロロチアジドのような利尿剤、および他の利尿
剤、例えば、フルセミドおよびトリアムテレン、および
鎮痛剤、例えば、ニトラゼバム、フルラゼバムおよびジ
アゼパムである。

さらなる態様において、本発明は、式（２）：［式中、
Ｒ１は前記と同じ］ で示される化合物を、式（３）： ［式中、Ｘは置換可能な基、Ｒ８は前記のＲ１基または
その先駆体、およびＲ７はエステル形成基を意味する］ で示される化合物と反応させ、その後、要すれば、基Ｒ
＠を基Ｒ３に変え、所望により医薬上許容される塩を形
成させることからなる式（１）の化合物またはその医薬
上許容される塩の製造方法を提供する。

好適には、Ｘはヒドロキシまたはその誘導体、例えば、
Ｘはシリルオキシ、酸残基（例えば、炭素数１〜６のア
ルカノイルオキシ）またはエステル残基（例えば、メト
キシまたはエトキシ）のような保護されたヒドロキシで
ある。また、Ｘは第２級または第３級アミノ基、例えば
、ジメチルアミノのようなジ炭素数１〜（５のアルキル
アミノまたはピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノ
のような環状アミン基である。好ましくは、Ｘは炭素数
１〜６のアルフキ７である。

好適には、Ｒ７は炭素数１〜６のアルキル、例えば、メ
チルまたはエチルである。

有利には、第１に、炭素数１−４のアルカノールまたは
ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、式（２）の
化合物の酸付加塩を好適な塩基、例えば、ナトリウムア
ルコキシドまたは水素化ナトリウムと反応させることに
よって式（２）の化合物の溶液を形成し、ついで該溶液
を、中程度の温度、例えば、０〜６０℃、有利には室温
にて、式（３）の化合物と反応させる。好適な酸付加塩
は、塩酸または硫酸のような無機酸と、またはメタンス
ルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような強有機
酸とで形成される塩である。

Ｒ６がＲ″基の先駆体である例は、Ｒ＠がニトロ１、（
の場合である。かかる基は、常法にて、例えば、接触水
素添加を介して、例えば、水素気体または接触移動水添
を用いてアミ７基に還元することができる。

Ｒ′がアミノである式（１）の化合物は、従来のアシル
化法、例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物または活性化
エステルを用いることにより、Ｒ′が−Ｎ　ＨＣＯＲ３
である式（１）の化合物に変えることができる。

また、Ｒ６が、炭素数１〜６のアルフキジカルボニルの
ようなエステル基である場合、それはアミンＲ’Ｒ’Ｎ
Ｈとの反応により−Ｃ０ＮＲ’Ｒ’に変えることができ
る。

Ｒ′が水素である式（１）の化合物は、好適には、Ｒ３
が炭素数１〜６のアルコキシカルボニルのようなエステ
ル基である対応する化合物の加水分解によって製造され
た　Ｒｔがカルボキシである対応する化合物を脱カルボ
キシル化することにより製造することができる。

式（２）の化合物は公知であるか、または米国特許第３
８１９６３１号から常法にて製造することができる。

Ｒ’がアミノである式（１）の化合物の医薬上許容され
る酸付加塩は、常法にて式（１）の化合物の対応する塩
基から製造することができる。例えば、該塩基を、炭素
数１〜４のアルカノール中、酸と反応させるか、または
イオン交換樹脂を用いてもよい。式（１）の化合物の塩
は、イオン交換樹脂を用い°Ｃ相Ｊ１：変換することが
できる。したがって、医薬上許容されない塩は医薬上許
容される塩に変えることができるため、該化合物も有用
である。

式（１）の化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、常
法により、例えば、式（１）の化合物の溶液を塩基の溶
液と反応させることにより製造してもよい。

さらなる態様において、本発明は、医薬用途に適する、
特に気管支拡張剤および／または「ｌ管拡張剤としての
使用に適する式（４）： ［式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
のアルケニル、炭素数３〜５のシクロアルキル−炭素１
１ｆ１〜６のアルキル、フェニル−炭素数１〜６のアル
キルまたは１〜６個のフルオロ基で置換されている炭素
数１〜６のアルキル；Ｒ８は水素、アミノ、−ＮＨＣＯ
Ｒ３まり１ｉ−ＣＯＮ　Ｒ’Ｒ５；Ｒ３は炭素数１〜６
のアルキル；およびＲ４およびＲ５は、独立して、水素
または炭素数１〜６のアルキルを意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
する。

式（４）の代表的化合物は； １．６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（２−プロポキシ
フェニル）ピリミジン−５−カルボキシアミド、Ｎ−メ
チル　１．６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（２−プロ
ポキシフェニル）ピリミジン−５−カルボキシアミド、 Ｎ、Ｎ−ジメチル　１．６−ジヒドロ−６−オ牛ソー２
−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−５−カルボ
キシアミド、 ５−アミノ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジ
ン−４（５１１）−オン、 ５−アセトアミド−２−（２−プロポキシフェニル）ピ
リミジン−４（５１（）−オン、および２−（２−プロ
ポキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）オンおよびそ
の医薬上許容される塩である。

Ｒ″がＣ０ＮＨ，である式（４）の化合物は、米国特許
第４０８２７５１号から公知である。これらの化合物は
、前記式（１）の化合物と同様に医薬組成物として処方
し、治療方法における医薬として用いることができる。

以下の生物学的試験方法、データおよび実施例を用い”
Ｃ本発明を説明する。

気管支拡張−ｉｎ　ｖｉｖ。

Ａ、ダンキン・ハートレー（Ｄｕｎｋｉｎ　Ｈａｒｔｌ
ｅｙ）系の雄のモルモット（５００〜６００ｇ）を、サ
ガタール（Ｓ　ａｇａｔａｌＸペントパルビター）いナ
トリウム）（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔した。気
道抵抗を、古典的フンゼットーロッセラ−（Ｋｏｎｚｅ
ｔｔ−Ｒｏｓｓｌｅｒ）法の変法を用いて測定したくジ
ャーナル・オン・ファーマフロジカルいメソッズ（Ｊ　
、　Ｐ　ｈａｒｍ。

Ｍｅｔｈｏｄｓ）、１３．３０９〜３１５．１９８５）
。

静脈内投与に対しては、気道抵抗が約１５０％増加する
ヒスタミン用ｍを選択した。試験化合物のポーラス用量
をヒスタミン攻撃の１分前に静脈内投与し、その後の気
管支収縮のピーク抑制を記録した。

ヒスタミ・ン気管支収縮を５０％まで減少させるのに要
する化合物の用量をＢＤ、。とじて示す。これらの結果
は、ｉｎ　ｖｉｖｏの抗−気管支収縮活性を示す。

Ｙは、１．６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（２−プロ
ポキシフェニル）ピリミジン−５−カルボキシアミド（
米国特許第４０８２７５１号の調製例４４Ａ）。

Ｂ、ダンキン・ハートレー系の雄のモルモット（５００
〜６００ｇ）を、サガタール（ベントパルビター）いナ
トリウム）（６０ｍｇ／ｋｇ、＋１１２腔内）で麻酔し
た。気道抵抗を、古典的フンゼットー四ツセラー法の変
法を用いて測定した（ジャーナル・オン・ファーマフロ
ジカル・メソッズ、１３．３０９〜３１５、＋９８５）
。Ｕ４６６１９である（９．ｌ　ｌ−メタノエポキシ−
Ｐ　Ｇ　Ｈ、）を２．５ナノモル／分の速度に′Ｃ静脈
内に注入し、これにより安定した気管支収縮状態（基底
気道抵抗より約１２０％増加）を得た。試験化合物を静
脈内ポーラス注射により投与し、その後の気管支収縮の
ピーク抑制を記録した。

０４６６１９誘発気管支収縮を５０％まで減少させるの
に要する化合物の用量をＢＤ、。とじて示す。これらの
結果は、ｉｎ　ｖｉｖｏの抗−気管支収縮活性を示す。

血管拡張＝ｉｎ　ｖｉｖ。

雄のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（３００ｇ）を
、５−エチル−３（１−メチルプロピル）−２〜チオバ
ルビツール酸ナトリウム／ナトリウムベンドパルビトン
の混合物（各々、６２．５および２２　、５　ｍｇ／ｋ
ｇ）で腹腔内麻酔した。気管にカニユーレを挿入し、ラ
ットを酸素に富んだ空気で自発呼吸（５１９１分）させ
た。血圧を頚動脈から記録し、静脈に化合物を投与する
ためカニユーレを挿入した。動物の体温は、電気毛布を
用いて３７°Ｃに維持した。腹部大動脈を工大静脈から
腎動脈末端方向に分離し、油流ポンプに血液を供給する
ため中心方向に、定の圧力で後馬蹄側壁を濯流するため
末端方向にカニユーレを挿入した。満流サーキットは、
ｐＨを７．４に調整し、０．９％塩化ナトリウム溶液に
溶かした５％ウシ血清アルブミンでプライムした。

最初、ポンプ速度をｌＯと１５１１２／分の間にセット
し、後馬蹄側壁の涌流圧を体循環圧に合わせた。

−旦セットすれば、その後の実験については該圧力を変
更することなく維持した。ボンブスピード（後前側壁の
血流に対応）における変化を用い°Ｃ１後蹄側壁の血管
抵抗の変化を検定した。

すべての化合物をポーラス静脈内投与し、用量応答曲線
から、馬蹄側壁の血流の５０％増加を引き起こすのに要
する用！１ｔ（１’：　Ｄ　ＩＩ　Ｑ−、）をμモル／
Ｙは前記と同意義である。

実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ Ｎ−メチル　１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（２
−プロポキシフェニル）ピリミジン−５−カルボキシア
ミド １．６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（２−プロポキシ
フェニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチルＩｇ（米
国特許第４０３１０９３号）を、圧力容器（３７９ｋＰ
ａ）中、１２０℃にて６時間、メチルアミン（工業用メ
チル化アルコール中３３％、５０１１２）と反応させ、
ついで冷却した。溶媒を減圧下にて除去して白色固体０
．８８ｇを得、それをエーテルでトリチコレーションし
た。ｌｋｋ点１９０〜１９１ｓＣ，この固、彫物を同様
に製造した他の試料０．３２ｇと一緒にエタノールから
再結晶し、表記化合物０．９８ｇを得た。融点１９２〜
１９３°Ｃ０実施例２ Ｎ、Ｎ−ジメチル　１．６−ジヒドロ−６−オキソ−２
−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−５−カルボ
キシアミド １．６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（２−プロポキシ
フェニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル１．５ｇ
（米国特許第４０３１０９３号）を、圧力容器（４１４
ｋＰａ）中、１２０℃にて１５時間、ジメチルアミン（
工業用メチル化アルコール中３３％、５０　ｘＱ”）と
反応させた。溶媒を減圧下にて除去して黄色油状残漬を
得、それをエーテルで数回洗浄した。合したエーテル性
洗浄液の体積を蒸発により減少させ、−夜装置して白色
沈澱物５４０ｍｇを得た。この沈澱物をエーテルから再
結晶し、表記化合物３１０ｍ９を得た。融点１０４〜１
０５°Ｃ０実施例３ ５−アミノ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン ａ）エチルエトキシメチレンニトロアセテート１５．７
６ｇを、エタノール中、２−プロポキシベンズアミジン
（エタノール２５０１１Ｑ中のナトリウム１．９２ｇと
２−プロポキシベンズアミジン塩酸塩１７．８８ｇから
製造）の冷却（５℃）溶液に加えた。該反応混合物を室
温にて一夜放置し、０°Ｃにて３日間冷却し、黄色固体
の５−二トロー２−（２プロポキシフエニル）ピリミジ
ン−４（５１１）−オンの粗製ナトリウム塩４．ｌＯｇ
を得た。該ナトリウム塩の試料２．７５ｇを沸騰水に溶
かし、２規定塩酸を加え、５−二ト０−２−（２−プロ
ポキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２．６
０ｇを沈澱させた。融点１８４〜１８６℃。エタノール
から再結晶した試料は、融点１８３〜１８４°Ｃを有し
た。

ｂ）メタノール１２０１１２中、５−ニトロ−２−（２
−プロポキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
４．３４ｚの混合物を、炭素上１０％パラジウム（１７
０１９）の存在下、常圧および室温にて４時間、水素と
反応させた。該反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に・
て蒸発させて暗色油状残渣を得た。この油状残渣をクロ
ロホルムを用いるシリカカラムから溶出し、合した生成
物を含有するフラク／ｇンを減圧下にて蒸発させ、暗黄
色固体の粗製表記化合物１．６９ｇを得た。これをイソ
プロピルアセテートから再結晶し、ついで沸騰２規定塩
酸に溶かして、濾過し、冷却した溶液をクロロホルトで
洗浄した。該酸性溶液を炭酸カリウムで中和し、淡黄色
固体６００朽を得、それをアセトニトリルから再結晶し
て表記化合物２５０ｏを得た。融点１５７〜１５８°Ｃ
０ 実施例４ ５−アセトアミド−２−（２−プロポキシフェニル）ピ
リミジン−４（３Ｈ）−オン 酢酸５０３１４中、５−アミノ−２−（２−プロポキシ
フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン０．９０ｇお
よび無水酢酸１０滴の溶液を、蒸気浴上にて４時間加熱
した。さらに１０滴のｊｉｌ（氷酢酸を加え、加熱を１
時間続けた。酢酸を減圧下に°Ｃ除去し、水を該残渣に
加え、明褐色固体０．８７ｇを得た。これをイソプロピ
ルアセテートから再結晶し、表記化合物０．３２ｇを得
た。融点１９５〜１９７°Ｃ０実施例５ ２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ
）−オン キノリン１０ｙ（！中、５−カルボキシ−２−（２−プ
ロポキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２゜
０３ｇ（米国特許第４０３１０９３号）を、窒素下にて
２時間加熱還流した。エーテルを該冷却混合物に加え、
ついでそれを水性水酸化ナトリウムで抽出した。該塩基
性抽出物をエーテルで′６し浄し、ついで濃塩酸でｐＨ
７に酸性化した。水性混合物をクロロホルムで抽出し、
該クロロホルム抽出物を水性塩酸で洗浄し、乾燥させ、
減圧下にて蒸発させて黄色固体を得た。この固体をエタ
ノールに溶かし、エタ／−ル性溶液をチャコールで処理
し、濾過し、体積を減少させた。この物質から黄色固形
不純物を沈澱させ、濾過により除去した。濾液から沈澱
させた少量の粗製表記化合物０．１ｇを、同様に製造し
た別の粗製表記化合物０．５４ｇの試料と一緒にし、濾
液と合し、クロロホルムを用いてシリカカラムから溶出
した。合した生成物を含有するフラクシリンを減圧下に
て蒸発させ、固形物２７０１ｇを得、それをエーテルか
ら再結晶して表記化合物１７０ｍ９を得た。融点１１２
〜１１３℃。

実施例６ 経口用の医薬組成物は、以下の成分を配合することによ
り製造する： ％　盲／璽 ５−アセトアミド−２−（２ プロポキンフェニル）　　　０．５　　３．０　　　？
、１４ピリミジンー４（５８）−オン 大豆油中の２％ｗ／ｗ大豆 （Ｓｏｙａ）レシチン　　　９０．４５　８８．２　８
４．４１水素化植物シヨートニング および密蝋　　　　　　９．０５　　　Ｂ、８　　８．
４５ついで該製剤を個々のソフトゼラチンカプセルに充
填する。

実施例７ 非経口投与用の医薬組成物は、実施例５の表記化合物０
．０２ｇを、加熱しながら、ポリエチレングリフール３
００（２５ｚ１２）に溶かすことにより製造する。つい
で、該溶液をＰｈ、Ｅｕｒ、の注射水で１００１ｆｆに
希釈する。ついで、該溶液を０．２２μＧ膜フイルター
を介する濾過により滅菌し、滅菌容器中にて密封する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、Ｒ＾１は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜
   ６のアルケニル、炭素数３〜５のシクロアルキル−炭素
   数１〜６のアルキル、フェニル−炭素数１〜６のアルキ
   ルまたは１〜６個のフルオロ基で置換されている炭素数
   １〜６のアルキル：Ｒ＾２は水素、アミノ、−ＮＨＣＯ
   Ｒ＾３または−ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５：Ｒ＾３は炭素数１
   〜６のアルキル：Ｒ＾４は炭素数１〜６のアルキルおよ
   びＲ＾５は水素または炭素数１〜６のアルキルを意味す
   る］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２、Ｒ＾１が炭素数２〜５のアルキルである請求項１記
   載の化合物。 ３、Ｒ＾１がｎ−プロピルである請求項１記載の化合物
   。 ４、Ｒ＾２が水素、アミノまたは−ＮＨＣＯＲ＾３であ
   る請求項１〜請求項３記載のいずれか１つの化合物。 ５、Ｒ＾２が−ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５である請求項１〜請
   求項３記載のいずれか１つの化合物。 ６、Ｎ−メチル１、６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（
   ２−プロポキシフェニル）ピリミジン−５−カルボキシ
   アミド、 Ｎ、Ｎ−ジメチル１、６−ジヒドロ−６−オキソ−２−
   （２−プロポキシフェニル）ピリミジン−５−カルボキ
   シアミド、 ５−アミノ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジ
   ン−４（３Ｈ）−オン、 ５−アセトアミド−２−（２−プロポキシフェニル）ピ
   リミジン−４（３Ｈ）−オンまたは ２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ
   ）−オンまたはその医薬上許容される塩である請求項１
   記載の化合物。 ７、医薬として用いる式（４）： ▲数式、化学式、表等があります▼（４） ［式中、Ｒ＾１は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜
   ６のアルケニル、炭素数３〜５のシクロアルキル−炭素
   数１〜６のアルキル、フェニル−炭素数１〜６のアルキ
   ルまたは１〜６個のフルオロ基で置換されている炭素数
   １〜６のアルキル：Ｒ＾２は水素、アミノ、−ＮＨＣＯ
   Ｒ＾３または−ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５：Ｒ＾３は炭素数１
   〜６のアルキル：およびＲ＾４およびＲ＾５は、独立し
   て、水素または炭素数１〜６のアルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ８、１、６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（２−プロポ
   キシフェニル）ピリミジン−５−カルボキシアミド、Ｎ
   −メチル１、６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（２−プ
   ロポキシフェニル）ピリミジン−５−カルボキシアミド
   、 Ｎ、Ｎ−ジメチル１、６−ジヒドロ−６−オキソ−２−
   （２−プロポキシフェニル）ピリミジン−５−カルボキ
   シアミド、 ５−アミノ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジ
   ン−４（３Ｈ）−オン、 ５−アセトアミド−２−（２−プロポキシフェニル）ピ
   リミジン−４（３Ｈ）−オンまたは ２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ
   ）−オンまたはその医薬上許容される塩である請求項７
   記載の化合物。 ９、医薬上許容される担体と、請求項１〜請求項８記載
   のいずれか１つの化合物とからなる医薬組成物。 １０、式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） ［式中、Ｒ＾１は請求項１の記載と同じ］ で示される化合物を、式（３）： ▲数式、化学式、表等があります▼（３） ［式中、Ｘは置換可能な基、Ｒ＾６は請求項１に記載さ
   れているＲ＾２基またはその先駆体、およびＲ＾７はエ
   ステル形成基を意味する］ で示される化合物と反応させ、その後、要すれば、基Ｒ
   ＾６を基Ｒ＾２に変え、所望により医薬上許容される塩
   を形成させることからなる請求項１記載の式（１）の化
   合物またはその医薬上許容される塩の製造方法。