CS244901B2 - Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidi-2,4-diones - Google Patents

Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidi-2,4-diones Download PDF

Info

Publication number
CS244901B2
CS244901B2 CS815645A CS564581A CS244901B2 CS 244901 B2 CS244901 B2 CS 244901B2 CS 815645 A CS815645 A CS 815645A CS 564581 A CS564581 A CS 564581A CS 244901 B2 CS244901 B2 CS 244901B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
chloro
mol
ethyl
dione
group
Prior art date
Application number
CS815645A
Other languages
English (en)
Other versions
CS564581A2 (en
Inventor
Rodney C Schnur
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/222,202 external-priority patent/US4367234A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS839044A priority Critical patent/CS244947B2/cs
Publication of CS564581A2 publication Critical patent/CS564581A2/cs
Publication of CS244901B2 publication Critical patent/CS244901B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/008—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with tri- or tetrahalomethyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby určitých 5-fenyl- a 5-naftylderivátů oxazolidih-2,4-dionu,. které jsou užitečné jako hypoglykemická činidla.
Přes již dřívější objev insulinu a jeho následující rozsáhlé použití při léčbě diabetes, a přes novější objev a použití suKonylmočovin (například preparátů chlorpropamid, tolbutamid, acetohexamid a tolazamid] a biguanidů (například preparátu phenformin) jako orálně aplikovatelných hypoglykemických činidel, je léčba diabetes stále málo uspokojivá. Použití insulinu, nutné u vysokého procenta diabetiků, u nichž nejsou účinná stávající syntetická hypoglykemická činidla, vyžaduje několikanásobnou denní injekční aplikaci, kterou si pacient obvykle provádí sám. Stanovení vhodného dávkování insulinu vyžaduje časté zjišťování obsahu cukru v moci nebo krvi. Aplikace příliš vysoké dávky insulinu vede k hypoglykemii, která může mít za následek mírné abnormality v hladině glukosy v krvi až kóma, nebo dokonce i sm,rt.
V případech, kdy jsou účinná, se před insulinem upřednostňují syntetická hypoglykemická činidla, která se snadněji aplikují a mají menší sklon vyvolávat těžké hypoglykemické reakce. Klinicky upotřebitelné hypoglykemické prostředky však naneštěs2 tí vykazují jiné projevy toxicity, které omezují jejich použití. Obecně však platí, že selže-li v individuálním případě některé z těchto činidel, může mít jiné činidlo v takovémto případě úspěch. Z výše uvedeného je zřejmé, že existuje neustálá potřeba hypoglykemických činidel, která by byla méně toxická nebo bylo úspěšná v případě, kde jiná činidla selhávají.
Kromě shora jmenovaných hypoglykemických prostředků byla již popsána celá řada dalších sloučenin vykazujících tento. typ účinnosti, jak v poslední době přehledně shrnul Blank (viz Burger‘s Medicinal Chemisťry, 4. vydání, část II, John Wiley and Sons, N. Y. (1979), str. 1 057 až 1 080).
5-naftyloxazolidin-2,4-diony, jakož i účinnější látky ze skupiny 5-fenyloxazolidin-2,4-dionů podle vynálezu, jsou novými sloučeninami, a to nehledě na skutečnost, že oxazolidin-2,4-diony jsou jako skupina sloučenin dalekosáhle známé [rozsáhlý přehled těchto látek je uveden v práci Clark—Lewis, Chem. Rev. 58, str. 63 až 99 (195JB)].
Mezi známé sloučeniny náležející do této skupiny patří 5-fenyloxazolidi.n-2,4-dion, různě popisovaný jako meziprodukt pro výrobu určitých antibakteriálních činidel β-laktamového typu (viz americký patent č. 2 721197), jako antidepresívní prostředek (viz americký patent č. 3 699 229] a jako antikonvulsivní prostředek [viz Brink a Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), str. 1783 až 1 788 (1972)], a dále sem patří řada 5-fenyloxazolidm-2,4-dionů substituovaných na fenylovém kruhu, jako například 5-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dion [viz King a Clark—Lewis, J. Chem. Soc., str. 3 077— —3 079 (1961)], 5-(4-chlorfenyl)oxazolidin-2,4-dion [viz Najer a spol., Bull. soc. chim. France, str. 1 226 až 1 230 (1961)], 5-(4-methylfenyl)oxazolidín-2,4-dion [viz Reibsomer a spol., J. Am. Chem. Soc. 61, str. 3 491 až 3 493 (1939)] a 5-(4-amínofenyl)oxazolidin-2,4-dion (viz německý patent č. 108 026), jakož i 5-(2-pyrryl)oxazolidin-2,4-dion [viz Ciamacian a Silber, Gazz. chim. Ital., 16, 357 (1886); Ber. 19, 1708 až 1714 (1886)].
Nyní bylo zjištěno, jak je detailně diskutováno níže, že některé z těchto sloučenin rovněž vykazují hypoglykemickou účinnost.
Hypoglykemická účinnost známých 5-aryloxazolidln-2,4-dionů, zjišťovaná autorem vynálezu, je uvedena v následující tabulce
I. Biometodologie používaná při l^c^mil^o stanovení je detailněji diskutována níže. Základní fenylderivát má dobrou účinnost v dávce 25 mg/kg.
Substituce fenylového kruhu methoxyskupinou v poloze 4 vede k úplné ztrátě účinnosti dokonce i při aplikaci v dávce 100 mg/ /kg. 2,4-Dimethoxy- a 2,3-dimethoxyanalogy nejsou rovněž účinné v testované dávce 10 mg/kg. Překvapující a neočekávané však je, že zavede-li se do polohy 2 methoxyskupina, a to buď samostatně, nebo v kombinaci se substitucí polohy 5 nebo 6 dalšími vybíranými skupinami, vykazují výsledné sloučeniny mimořádnou hypoglykemickou účinnost při aplikaci v těch dávkách, v nichž základní fenylderivát a jiné známé analogy účinné nejsou.
Tabulka I
Hypoglykemická účinnost známých oxazolidin-2,4-dionů při testu tolerance glukosy
(krysa) ; Á5NH O dávka (mg/kg) snížení hladiny glukosy h) v krvi v 0/o 0,5 hodiny 1 hodina
Ar pozn.
fenyl (a, b) 25 25 21
10 10 11
5 6 4
benzyl (b, c) 10 3 3
25 9 12
4-methoxyfenyl (d) 100 10 9
5 3
25 5 4
2,4-dimethoxyfenyl (d) 10 2 3
2,3-^<^i^i^(^ithoxyfenyl (e) 10 —8 —7
4-chlorfenyi (e) 100 16 19
25 7 2
4-methylfenyl (f, b) 100 10 9
50 6 6
2.5- dimethylfenyl (f) 10 21 13
5 6 6
4-aminofenyl (g, b) 100 0 —2
2-pyrryl (c) 100 11 8
Legenda:
poznámky (a) viz text;
(b) jsou známé další homology, například 5-methyl-5-fenyl-, 5-(4-ethylfenyl)- a 5-(4-methylaninofenyl)- [viz Clark—Lewis, Chem. Rev. 58, str. 63 až 99 (1958)];
(c) viz Clark—Lewis, ibid.
(d) . King a Clark—Lewis, J. Chem. Soc., str. 3 077 až 3 079 (1951);
(e) Najer a spol., Bull. Soc. Chim. France, str. 1 226—1 230 (1961); Chem. Abs. 55, str. 27 268 až 27 269;
(f) Riebsomer a spol., J. Am. Chem. Soc. 61, str. 3 491—3 493 (1939);.
(g) německý patent č. 108 026.
(h) při snížení o 8 % nebo méně se testovaná látka v dané dávce pokládá za neúčinnou.
Dále pak zavedení aminoskupiny do polohy 4 fenylového derivátu, za vzniku známého 5-(4-aminofenyl)oxazolidin-2,4-dionu, má rovněž za následek neúčinnost tohoto produktu, a to dokonce v dávce 100 mg/kg, zatímco analogický 2-acetamidofenylderivát má účinnost srovnatelnou s účinností 2-methoxysloučenin. Obdobně zavedení halogenu (chloru) do polohy 4 snižuje účinnost, zatímco 2-fluorfenylový derivát podle vynálezu má vynikající účinnost, opět srovnatelnou s účinností 2-methoxysloučenin.
Oxazolidin-2,4-dion a substituované oxazolidin-2,4-diony i [ konkrétně 5-methyl- a
5,5-dimethylderiváty) byly již popsány jako kyselé zbytky vhodné к přípravě adičních solí hypoglykemicky účinných, bazických biguanidů s kyselinami (viz americký patent č. 2 961 377). Nyní bylo zjištěno, že ani samotný oxazolidin-2,4-dion, ani 5,5-dimethyloxazolidin-2,4-dion nevykazují hypoglykemickou účinnost sloučenin podle vynálezu.
V poslední době byla popsána skupina spirooxazolidin-2,4-dionových derivátů, které působí jako inhibitory aldos-reduktasy a tím jsou užitečné к léčbě určitých komplikací diabetes (viz americký patent č. 4 200 642).
Způsob výroby 3-aryloxazolidin-2,4-dionů (kde arylová skupina obsahuje 6 až 12 atomů uhlíku a je popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenů, methylovými nebo methoxylovými skupinami), je předmětem dalšího amerického patentu z poslední doby (viz americký patent č. 4 220 787). Použitelnost těchto sloučenin, které jsou isomerní s různými látkami podle vynálezu, není specifikována.
Předmětem vynálezu je způsob výroby racemických nebo opticky aktivních 5-substituovaných oxazolidin-2,4-dionů obecného vzorce I
R1 představuje zbytek vzorce
kde
Z1 představuje atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu,
Z2 znamená atom chloru, methylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
Z3 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, atom halogenu nebo methoxyskuPinu,
Z1 znamená atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu, nitroskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku s tím omezením, že představuje-li R atom vodíku, pak Z3 neznamená atom vodíku a Z2 a Z4 současně neznamenají methylové skupiny,
Z5 představuje atom vodíku, atom fluoru nebo nitroskupinu,
Y znamená atom vodíku, atom fluoru, methylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo benzyloxyskupinu a
Y1 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu, a farmaceuticky upotřebitelných solí těch sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, který se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém
R znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cyklohexylkarbamoylovou skupinu a
ílř) ve kterém
Ri má shora uvedený význam a
R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nechá reagovat s fosgenem v přítomnosti inertního organického rozpouštědla a vzniklá sloučenina obecného vzorce III
um ve kterém
Ri· a R3 mají shora uvedený význam, se hydrolyzuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná racemická sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, rozštěpí na opticky aktivní isomery oddělením diastereomerních solí vytvořených s opticky aktivním aminem a regenerací opticky aktivního isomeru okyselením, a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená atom vodíku, acyluje příslušným chloridem kyseliny nebo odpovídajícím anhydridem či isokyanátem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R má shora uvedený význam s výjimkou atomu vodíku, a výsledný produkt se izoluje jako takový nebo ve formě své farmaceuticky upotřebitelné soli.
Předpokládá se, že vysokou účinnost, charakteristickou pro látky podle vynálezu, zakládají v prvé řadě ty sloučeniny, v nichž R znamená atom vodíku, a že ty sloučeniny, v nichž R představuje některý z řady zbytků karbonylových derivátů definovaných výše, představují tzv. prekursory těchto léčiv, z nichž se karbonylový postranní řetězec odštěpuje hydrolýzou za fyziologických podmínek, za vzniku odpovídajících plně aktivních sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku.
Výrazem „farmaceuticky upotřebitelné soli“ se označují takové soli, jako soli s alkalickými kovy (například soli sodné a draselné), soli s kovy alkalických zemin (například soli vápenaté a hořečnaté), soli hlinité, soli amonné a soli s organickými aminy, jako s benzathinem (N,N‘-dibenzylethylendiaminem), cholinem, diethanolaminem, ethylendiaminem, megluminem (N-methylglukaminem), benethaminem (N-benzylfenethylaminem), diethylaminem, piperazinem, tromethaminem (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiolem), prokainem apod.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují hypoglykemickou účinnost, která umožňuje jejich klinické využití k snižování hladiny glukosy v krvi hyperglykemických savců, včetně lidí, na normální hodnotu. Speciální výhoda popisovaných sloučenin tkví v tom, že tyto látky snižují hladinu glukosy v krvi na normální hodnotu bez toho, že by způsobovaly hypoglykemii. Sloučeniny podle vynálezu byly testovány co do hypoglykemické (antihyperglykemické) účinnosti na krysách, za použití tzv. testu tolerance glukosy, detailněji popsaného níže.
Vzhledem ke své vyšší hypoglykemické účinnosti jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž R znamená atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. Z fenylderivátů shora uvedeného obecného vzorce I jsou vzhledem ke své vynikající hypoglykemické účinnosti výhodné ty sloučeniny, v nichž
R má shora uvedený význam a
Ri představuje zbytek vzorce
v nichž
Z- a Z4 znamenají atomy vodíku a
Z5 představuje atom fluoru nebo
Z2 znamená alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a
Z* představuje atom vodíku, atom halogenu nebo methylovou skupinu, a farmaceuticky upotřebitelné soli těch shora uvedených sloučenin, v nichž R znamená vodík.
Známé analogy těchto sloučenin bud' vůbec nemají hypoglykemickou účinnost, nebo jsou alespoň méně účinné než základní fenylderivát. Naproti tomu shora popsané sloučeniny překvapivě vykazují neočekávaně vysokou účinnost. Jak je uvedeno v následující tabulce II, vykazují všechny tyto sloučeniny účinnost v dávce 5 mg/kg nebo v dávce nižší. V této dávce jsou všechny známé sloučeniny, včetně základního fenylového derivátu, neúčinné.
Tabulka II
Hypoglykemická účinnost výhodných oxazolidin-2,4-dionů při festu tolerance glukosy (krysa) (J
O — lí
Ar dávka snížení hladiny glukosy (mg/kg) v krvi (% )
0,5 hodiny 1 hodina
2-fluorfenyl- 5 4 10(a)
6-methoxy- 5 12 19
2,5 3 14
2-methoxyfenyl- 5 14 8
14 14
9 10
5-brom- 5 22 17
5-chlor- 5 33 29
24 17
5-fluor- 5 14 10
16 16
5-methyl- 5 10- 11
2-ethoxyfenyl- 5 15 13
12 15
5-chlor- 5 11 12
5-fIuor- 5 9 1
6-fluor- 5 9 2
Legenda: (a) 14 po 2 hodinách
Vzhledem ke své zvlášť mimořádné účinnosti jsou z fenylderivátů podle vynálezu výjimečně cenné ty sloučeniny obecného vzorce I. v nichž Z2 znamená alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku a Z' představuje. atom vodíku,. chloru nebo fluoru, zvláště pak
5- (2-methoxyfenyl joxaz.olidtn-2.l^rd^i^o^n^,
5- (2. ethoxyfenyl) oxazolidin-2,4-dion,
5- (5-chlor-2-ineiho,xyfenyl loxazoIídin.-2,4-dion.
5- (5-f luor-2-methoxyf enyl joxazolidin-2,4 dion,
5- (2-chloir[^-im^t]hoxyjfenyl joxazolidm.
-2,4-dion a
5- (2-f luor-6-methoxyf enyl joxazolidm-2,4-dion.
Z naftalenových derivátů podle vynálezu jsou výhodnoé ty sloučeniny, v nichž
Y znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom fluoru a
Y1 představuje atom vodíku, nebo oba symboly Y a Yl znamnají methoxyskupinu.
Vzhledem ke své mimořádně vysoké hypoglykemické účinnosti je zvlášť výhodnou sloučeninou 5-( 2-methoxy-l-naftyl)oxazolidin-2,4-dion.
Způsob podle, vynálezu se účelně provádí tak, že se karboximidát shora uvedeného obecného vzorce II nechá reagovat s fosgenem v inertním rozpouštědle,. jako v tetrahydrofuranu, v přítomnosti 2 až 2,3 ekvivalentu terciárního aminu (například triethylamlnu nebo N-methylmorfolinuj.
Další ekvivalent terciárního aminu se používá v případe, že se karboximidát nasazuje k reakci ve formě své adiční soli s kyselinou (například ve formě hydrochloridu). Reakční teplota nehraje rozhodující úlohu, v počátečním stadiu reakce se vsak dává přednost nižším teplotám (například od —10 do 10 °Cj, zvláště pak v případě, má-li se izolovat intermsdiární 4-alkoxyoxazol-2-on obecného vzorce III. Izolace tohoto meziproduktu se provádí tak, že se reakční směs jednoduše odpaří k suchu. Následující reakcí při vyšší teplotě (například 20 až 150 се) nebo zpracováním v přítomnosti vody se meziprodukt obecného vzorce III převede na žádaný oxazolidrn-2,4-dion.
Karboximidát obecného vzorce II se účeině připravuje z odpovídajícího aldehydu postupem podle následujícího schématu:
ινη
Aldehyd (IV) se převede na kyanhydrin (VI) standardním postupem (například pres adukt s hydrogensiřičitanem, který se pak podrobí reakci s kyanidem ve dvoufázovém systému voda — organické rozpouštědlo). Alternativně je možno aldehyd převést na trimethylsilyl-kyanhydrin, a to reakcí s trimethylsilylkarbonitrilem v přítomnosti katalytického množství Lewisovy kyseliny, například jodidu zinečnatého. Je-li aldehyd pevný, používá se obecně inertní organické rozpouštědlo (například methylenchlorid nebo ether), v případě kapalného aldehydu je popřípadě možno rovněž použít tohoto rozpouštědla. Reakční teplota nehraje rozhodující úlohu. Reakce se účelně zahajuje při snížené teplotě (například při teplotě 0 až 5 °C) a pak se nechá probíhat při teplotě místnosti po dobu několika hodin nebo dnů, jak je třeba к úplnému ukončení reakce. Je-li to žádoucí, lze trimethylsilylester hydrolyzovat na kyanhydrin, účelně při snížené teplotě (například —10 °C) ve dvoufázovém systému tvořeném jednak silnou vodnou kyselinou a jednak organickým rozpouštědlem.
Jak kyanhydrin (VI), tak trimethylsilylether (V) se pak alkoholýzou katalyzovanou silnou kyselinou (za striktně bezvodých podmínek) převede na karboximidát (II). Účelně se postupuje tak, že se nitril jednoduše rozpustí v alkoholu nasyceném chlorovodíkem a roztok se nechá stát až do ukončení tvorby karboximidátu. Teplota v tomto případě nehraje rozhodující roli, i když nižší teploty (například 0 až 25 °C) obecně vedou к optimálnějším výtěžkům.
Aldehydy potřebné pro shora popsané syntézy jsou v široké míře dostupné buď obchodně, nebo postupy známými z literatury, jako jsou Sommeletova reakce [například o-tolualdehyd, Weygand, „Organic Preparations“, Interscience, New York, 1945, str. 156; 1-naftaldehyd, Angyal a spol., Org. Syntheses 30, str. 67 (1950); 2-naftaldehyd, Badgen, J. Chem. Soc., str. 536 (1941)], rozklad arylsulfonylhydrazidů [například o-chlorbenzaldehyd, McCoubrey a Mathieson, J. Chem. Soc., str. 701 (1949)], hydrolýza geminálních dihalogenidů [například o-fluorbenzaldehyd, Marvel a Hein, J. Am. Chem. Soc. 70, str. 1 896 (1948)], náhrada diazoniové skupiny halogenem [například m-chlorbenzaldehyd a m-brombenzaldehyd, Buck a Ide, Org. Syntheses II, 130 (1943)], oxidace primárního alkoholu [například 1-naftaldehyd, West, J. Am. Chem. Soc. 44, str. 2 658 (1922)], Rosenmundova redukce [například 2-naftaldehyd, Hershberg a Cason, Org. Synthese 21, str. 84 (1941)], Stephenova redukce nitrilů [například m-tolualdehyd, Bowen a Wilkinson, J. Chem. Soc., str. 750 (1950)], reakce Grignardových činidel s orthoestery kyseliny mravenčí nebo s ethoxymethylenanilinem [například 2-naftaldehyd a o-tolualdehyd, Sah, Rec. trav. chim. 59, str. 1 024 (1940)] nebo alkylace hydroxyaldehydů [například o-ethoxybenzaldehyd, Icke a spol., Org. Syntheses 29, str. 63 (1949)].
Další metody jsou zmíněny v níže uvedených přípravách.
Farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin podle vynálezu se snadno připraví reakcí sloučeniny ve formě kyseliny s příslušnou bází, obvykle s jedním ekvivalentem této báze, v pomocném rozpouštědle. Jako typické báze lze uvést hydroxid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, natriumhydrid, methoxid draselný, hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý, benzathin, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin, benethamin, diethylamin, piperazin a tromethamin. Výsledná sůl se izoluje zahuštěním reakční směsi k suchu nebo přidáním nerozpouštědla. V některých případech je možno žádané soli připravit smísením roztoku kyseliny s roztokem kationické soli jiné kyseliny (například sodné soli ethylhexanové kyseliny nebo horečnaté soli kyseliny olejové), za použití rozpouštědle, z něhož se žádaná kationická sůl vysráží, přičemž výslednou sůl lze pochopitelně izolovat i jiným způsobem, jako zahuštěním reakční směsi a přidáním nerozpouštědla.
3-acylované deriváty podle vynálezu se snadno připraví za použití standardních acylačních podmínek, například reakcí soli oxazolidin-2,4-dlynu (jako takové nebo účelně připravené in sítu přidáním jednoho ekvivalentu terciárního aminu,, jako trietbylaminu nebo N-methylmorfoHnu, k ekvivalentu chloridu či anhydridu příslušné kyseliny) nebo oxзzylidin-2,4-dionu s příslušným organickým isokyanátem, popřípadě v přítomnosti katalytického množství terciární aminové báze. V každém z těchto případů se reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako v toluenu, tctrзhydryfuraτ' či methylenchloridu. Teplota nehraje rozhodující úlohu a může se pohybovat v širokých mezích (například od 0 do 150 °C).
Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu jsou asymetrické a mohou proto -existovat ve dvou opticky aktivních enantlomerních formách. Ty racemické sloučeniny podle vynálezu, které mají povahu kyselin, tvoří soli s organickými aminy. Takovéto racemické formy je tedy obecně možno rozštěpit na formy opticky aktivní klasickou metodou přípravy disstereomerních solí s opticky aktivními aminy, kteréžto soli je možno oddělit selektivní krystalizací.
Jako příklad je možno uvést krystalizací ( + )-eaantiomeru 5-(5-chlor - 2-me thoxy )oxazolidin-2)4-dionu ve formě soli s L-cinchonidinem.
Krystalizace se provádí z ethanolu a z matečných louhů se izoluje odpovídající (— )-enantiomer. Bylo zjištěno, že obecně jedna z enantiomerních forem- má vyšší ňčinnost než forma druhá.
Reakce používané k přípravě sloučenin podle vynálezu je možno obecně sledovat standardními metodami chromatografíe na tenké vrstvě, za použití obchodně dostupných desek. Mezi vhodná eluční činidla náležejí běžná rozpouštědla, jako chloroform, ethylacetát nebo hexan, nebo jejich kombinace, při jejichž použití je možno rozlišit výchozí látky, produkty, vedlejší produkty a v některých případech i meziprodukty. Aplikace těchto metod, jež jsou vesměs dobře známé, umožní další zlepšení metodologie konkrétních příkladů uvedených dále, například výběr optimálnějších renkčních časů a teplot, з napomůže i výběru optimálních postupů.
Oxazolidin-2,4-diony podle vynálezu je možno klinicky používat jako antidiabetická činidla. Hypoglykemickou účinnost požadovanou pro toto klinické použití dokládá níže popsaný test na toleranci glukosy.
K testu se jako pokusná zvířata používají intaktní samci bílých krys. Pokusná zvířata se rechTí cca 18 až 24 hrdiny hladovět, pak se zváží, očíslují se з podle potřeby se rozdělí do skupin po 5 nebo 6 zvířatech. Každé skupině pokusných zvířat se pak intraperitoneálně podá glukosa (1 g/kgj 3 orálně buď voda (kontrola), nebo testovaná sloučenina v dávce pohybující se obvykle v rozmezí od 0,1 do 100 mg/kg. Z ocasů jak kontrolních, tak ošetřených zvířat se během 3 hodin odebírají vzorky krve, v nichž se stanovuje obsah glukosy (mg/100 mililitry). V čase O je obsah glukosy v krvi kontrolních 3 ošetřených zvířat stejný. Snížení obsahu glukosy v % po 0,5 hodiny, 1 hodině, 2 hodinách 3 3 hodinách se vypočte podle vztahu:
(Obsah -glukosy u kontrolní skupiny) (obsah glukosy u ošetřené skupiny) (obsah glukosy u kontrolní skupiny) x 100
Klinicky - upotřebitelná hypoglykemická činidla vykazují v tomto testu účinnost. Hodnoty hypoglykemické účinnosti, naměřené pro sloučeniny podle vynálezu, jsou shrnuty do následujících tabulek III 3 IV. V těchto tabulkách je uvedeno snížení obsahu glukosy v % po 0,5 hodině a 1 hodině.
Snížení obsahu glukosy o 9 % nebo více obecně představuje statisticky významnou hypoglykemickou účinnost v tomto testu. Pro ty sloučeniny, které vykazují významnou účinnost až po 2 nebo 3 hodinách je tato účinnost uvedena v poznámkách.
Tabulka III
Hypoglykemická účinnost oxazolidin-2,4-dlonů při testu tolerance glukosy (krysa] O
Ar dávka snížení obsahu glukosy (mg/kg] v krvi (%)
0,5 hodiny 1 hodina
fenyl 25 25 21
2-benzyloxy- 100 11 11
5-brom-2-methoxy- 10 20 16
2-chlor- 100 33 29
6-fluor- 10 12 13
6-methoxy- 5 14 18
5 26 19
6-methylthio- 25 21 15
2,6-dichlor- 25 21 15
3-chlor- 100 26 21
5-fluor-2-methoxy- 10 15 11
6-methoxy-2-methyl- 10 12 9
5-chlor-2-ethoxy- 10 27 24
5 11 12
5-chlor-2-methoxy 5 38 29
( + ]-> 5 24 17
(_)>) 2,5 12 16
2,5 26 22
3-methyl- 10 17 15
5-kyan-2-methoxy- 25 19 13
2-ethoxy- 10 24 22
5-fluor- 10 22 20
6-fluor- 5 9 2
2-fluor- 10 30 22
6-methoxy- 5 12 19
2,6-difluor- 25 25 22
3-fluor- 10 10 9
2-methoxy-5-methyl- 10 7 17f)
4-fluor- 100 21 22
5-fluor-2-methoxy- 5 14 10
5 16 16
5-fluor-2-methyl- 25 19 19
2-methoxy- 10 19 18
5-methyl- 10 14 12
5-nitro- 25 17 13
6-nitro- 25 6 10e>
2-methyl- 10 14 9
2,5-dimethyl- 10 21 13
2-nitro- 25 8 llk)
2-fenoxy- 100 12 10
2-trifluormethyl- 10 11 13
3-trifluormethyl- 10 17 16
1-naftyl- 100 18 28
—1 31
2-benzyloxy- 100 —2 6g)
2-ethoxy- 100 19 18
10 7 5h)
2-fluor- 10 12 13
7-fluor- 10 10 5n
2-methoxy- 10 20 17
10 21 21
2,6-dimethoxy- 10 11 13
2-methyl- 10 9 9
2-naftyl- 100 11 10
8 26
Legenda:
h) pravotočivý enantiomer c) levotočivý enantiomer
e) po 2 hodinách hodnota 10
') po 2 hodinách hodnota 19 ; ' po 2 hodinách hodnota 12 !l po 3 hodinách hodnota 11 n další údaje pro určité výhodné sloučeniny jsou uvedeny v tabulce II ? po 2 hodinách hodnota 9 :i po 2 hodinách hodnota. 12.
T a b u1kа IV
Ar/R dávka (mg/kg) snížení obsahu glukosy v krvi [ %) 0,5 hodiny 1 hodina
5-chlor-2-methoxyfenyl/
/acetyl 25 20 15
/ethoxykarbonyl 25 13 15
/cyklohexylkarbamoyl 25 11 11
chlor-6-mehoxyfenyl/
/acetyl 25 20 17
/ethoxykarbonyl 25 14 14
/methylkarbamoyl 25 21 18
Oxazolidin-2,4-diony podle vynálezu se klinicky aplikují savcům, včetně lidí, orálně nebo parenterálně. Orálnímu podání se dává přednost, protože je pohodlnější a nedochází při něm k případné bolesti nebo podráždění, k němuž může dojít při injekční aplikaci. V případech, kdy pacient nemůže lék polknout, nebo kdy je zhoršena absorpce po orálním podání (ať už v důsledku choroby nebo jiných, vlivů], je po chopitelně nutné podat léčivo parenterálně. Při obou shora znfněných způsobech podání se dávkování pohybuje v rozmezí zhruba od 0,10 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta denně, s výhodou zhruba od 0,10 do 10 ma/kg tělesné hmotnosti pacienta denně, přičemž účinná látka se podává buď jednorázově, nebo v několika dílčích dávkách. Optimální dávkování v individuálních případech sice stanoví ošetřující lékař, obecně se však postupuje tak, že se zpočát ku podávají nižší dávky, které se pak postupně zvyšují k zjištění dávky nejvhodnější. Dávkování se mění v závislosti na použité sloučenině a na ošetřovaném pacientovi.
Sloučeniny podle vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují účinnou látku, nebo její farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem. Mezi vhodné farmaceuticky upotřebitelné nosiče náležejí inertní pevná plnidla nebo ředidla a sterilní vodné či organické roztoky. Účinná látka je v těchto farmaceutických prostředcích obsažena v množstvích umožňujících dosáhnout shora popsaného žádoucího dávkování. K orálnímu podání je tedy možno účinné látky podle vynálezu kombinovat s vhodným pevným nebo kapalným nosičem nebo ředidlem za vzniku kapslí, tablet, prášků, sirupů, roztoků, suspenzí apod. Farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat ještě další přísady, jako aromatické přísady, sladidla, pomocné látky apod.
K parenterální aplikaci je možno popisované sloučeniny kombinovat se sterilním vodným nebo organickým prostředím za vzniku injekčních roztoků či suspenzí. Tak například je možno používat roztoky v sesamovém nebo podzemnicovém oleji, vodném propylenglykolu apod., jakož i vodné roztoky ve vodě rozpustných farmaceuticky upotřebitelných adičních solí sloučeniny podle vynálezu s kyselinami. Injekční roztoky připravené tímto způsobem je možno aplikovat intravenosně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně. přičemž u člověka je výhodná aplikace intramuskulární.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
2- (2-methoxyfe nyl) - 2-trimeťhy lsiloxy ethannitril ...... ........
g (0,18 mol) 2-methoxybenzaldehydu [Reiche a spol., Ber. 93, str. 88 (1960)] se rozpustí ve 150 ml methyleychloridu, roztok se ochladí na 0 až 5 °C, přidá se k němu nejprve 500 mg jodidu zinečnatého a pak se k němu přikape 21,8 g (0,22 mol) trimnthelsilelkarbonitrllu. Reakční směs se zhruba 65 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se dvakrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se odpaří. Získá se 41 g (97 %- 2-(2-methoyyf enyl - -2--rimethelsiloxyethannitrllu ve formě oleje.
IC (dichlormethan):
600, 1 486, 1 460, 1 075 cm4.
Hmotnostní spektrum: m/e 235.
Příklad 2
Ethyl-S-hedгxxe-1- (2-methoyye enyl )methaykarboylmidáthedrochlorld
250 ml ethanolu se při teplotě 0 až 5 °C nasytí chlorovodíkem, za udržování teploty pod 10 °C se přidá 20 g 2-(2-methoyye пуу1)-2-trímethylsiIyfethayyitrilu a reakční směs se 16 hodin chladí na 5 °C. Po odpaření reakční směsi a trituraci zbytku s etherem se získá 18,6 g (89 %) ethyl-S-hydroxy-1-222 -methoyye enyl) methankar boyimidáthydrochloridu tajícího za rozkladu při 122 až 124 stupních Celsia.
Hmotnostní spektrum: m/e 209.
Příklad 3
5- (2-methoyyf enyl) oyazxSidiУ22,42dioy
18. g (0,073 то)) ethyl··2-hydxoxy-1-(2 -methoyyf пуу1 ) methankar boyimidáthydrochloridu se suspenduje v 500 ml tetrahydrofuranu, suspenze se ochladí ya O.až 5 °C a přidá se k ní 23,6 g (0,234 mol) triethylaminu. Do směsí se za míchání 30 minut uvádí fosgen, v míchání při teplotě 0 až 5 stupňů Celsia se pokračuje ještě 1 hodinu, načež se reakční směs pozvolna vylije na 1 litr drceného ledu a produkt se eytrahuje třikrát chloroformem. Spojené chloroformové eytrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se po filtraci .na pevný zbytek. Tento zbytek poskytne po překrystalování z toluenu 6,4 g (42 %) 5-(2-methχyyeeyyS)oyazxlidin-2,4-dixnu o teplotě tání 175 až 177 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 207.
Druhý podíl produktu o hmotnosti 3,7 g (24 %) a teplotě tání 175 až 177 °C se získá z matečných louhů, rezultujících při shora popsané krystalizaci z toluenu.
Analýza pro CmHAíN: vypočteno:
57,97 % C, 4,38 %o H, 6,76 % N, nalezeno:
57,86 % C, 4,27 % H, 6,65 % N.
Příkladě
2- (fen! - 2-trimethylsiioxyethannitril
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se 25 g (0,166 mol) 2-ethoyybenzaldehydu převede na 2-(22ethχyyfenel)22-trimethylsiloyyethaynitril rezultující ve formě oleje o hmotnosti 40,6 g.
IČ (dichlormetha-):
594, 1 481, 1 073 cm*1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 249.
Příklad 5
Ethyl-l-hydroyy-1- (2-ethoyeeenel Jmethaykarboyimidáthydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu se 40 g 2-(2-ethoyyfenyl)-2-trimethylsiloyyethanyitrilu převede na 31,4 g (75 %) ethyl-S-hydroyy-1-(2-ethoyyfenyl- methankarboyimidáthydrochloridu tajícího za rozkladu při 112 až 114 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e — 223.
Příklad 6
5- (2-ethox у f en yl) oyazolidiy-2,4 - dion
Za použití postupu popsaného v příkladu se 20 g nthyl-S-hydroye-1-(2-ethχyefenel)methaykarboyimidáthydrochloridu nechá reagovat s exsgeyem. K izolaci produktu se makčyí směs odpaří k suchu a zbytek se roztřepe mezi 500 ml vody a 500 ml chloroformu. Vodná fáze se dvakrát promyje čerstvým chloroformem, chloroformová fáze se spojí s promývacími kapalinami, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Pevný zbytek poskytne po překrystalování z toluenu 11,9 g [70 °/o) 5-(2-ethxxeeeyyl ^azo^y^^-dio-u o teplotě tání 165 až 167 cc.
Hmotnostní spektrum: m/e — 221.
Analýza pro СиНцО^М:
vypočteno:
59,72. % С, 5,01 % :H, 6,33 θ/ο.Ν, nalezeno:
59,79 % С, 5,11 % Η, 6,35 % Ν.
Ρ г ί к 1 a d 7
2- (.2-fl uoťf enyi) --2-trimethy lsiloxyet ha nnitril
Pracuje, se; analogickým postupem jako v příkladu 1. s tím rozdílem, , že se používá šestnáctihodinové reakční doby,. 10 g (0,031 mol) 2-fluorbenzaldehydu se v .50 ;ml methylenchloridu nechá, reagovat s 9,6 g (0,097 mol] trimethylsilyJkarboniirilu v přítomnosti. 300. mg. Jodidu zinečnatého.. Získá se 1.6,l.g (89 %);olejovitého 2-.(2-fln.orfenyl) 2-trimethylsiloxyethannitrilu.
Hmotnostní spektrum: m/e - 223.
IČ (dichlormethan):
709, 1 621, 1 600, 1 176 cnv1.
Příklad 8
Ethyl-1-(2-fluorf enyl )-2-hydroxymethankarboximidáthydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se 16 g 2-(2-fluorf enyl )-2-trimethylsiloxyethannitrilu ve 400. ml ethanolického chlorovodíku převede na ethyl-1-(2-fluorf eny 1) -1-hydroxymethankarboximidáthydrochlorid. · Výtěžek; produktu, tajícího za rozkladu při 129 až 131 °C, činí. 14,9 g. (89 %).
Analýza pro CioH^O^NF . HC1:
vypočteno:
51,40 % C, 5,61 % H, 6,00 % N, nalezeno:
51,22 % C, 5,27 % H, 6,16 % N.
Příklad. 9
5- (2-fluorfenyl }oxazolidin-2,4-dion
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu O s tím rozdílem, že se po uvádění fosgenu provádí reakce 2 hodiny při teplotě místnosti. Tímto způsobem se 14,5 g (0,062; mol) ethyl-1- (2. fluorfenyl) -1-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu převede v 500 ml tetrahydrofuranuma 5-(2-fluorfenyl ]cxazolidin-2,4-dion. Po překrystalování z toluenu se získá 7,32 g (60 %) produktu o teplotě tání 129 až 131 °C.
Analýza pro CjHgO;>NF:
vypočteno:
55,38 % C, 3,10 % H, 7,18 % N, nalezeno:
55,25 % C, 3,23 % H, 7,15 % M.
Příklad 10
2- (5-chlor-2-methoxyfenyl) 2-trimeíliylsiloxyethannitril
Za použití postupu popsaného v příkladu 7 se 6 g (35 ;mmol) 5-chlor-2-methoxybenzaldehydu ve 100 ml methylenchloridu nechá reagovat s 4,16 g (42 mmol] trimethylsilylkarbomtrilu v přítomnosti 200 mg chloridu zinečnatého. Bezprostředně před izolací reakční produktu se reakční směs zředí 50 ml methylenchloridu. Získá se 9,1 g [97 proč. ] olejovitého 2- (5-chlor-2-methoxyfenyl)-2-trimethylsiloxyetbannitrilu.
Hmotnostní spektrum: m/e = 271/269.
1C (dichlormethan):
613, 1 493, 1 105 cnrJ.
Příklad 11
Ethyl-1- (5-chlor-2-methoxy) -Hhydroxymethankarboximidát
Postup A
Za použití: postupu podle příkladu 2 se 9 g 2- (5- chlor-2-methoxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethannitrilu ve 250 ml nasyceného ethanolického roztoku, chlorovodíku převede na pevný ethyl-1-(5-chlor-2-methoxy )-l-hydroxymethankarboximidáthydrochlorid. Tento hydrochlorid se roztřepáním mezi methylenchlorid a.nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného převede na volnou bázi. Methylenchloridová vrstva.se ještě dvakrát promyje dalším roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se odpaří.
Získá se 5,62 g (70 %).žádané volné báze ve formě viskózního oleje.
Hmotnostní spektrum: m/e = 245/243.
IČ (KBrZtechilika):
672, 1 493 cm-1.
Postup В
100 ml ethanolu se ochladí ve vodě s ledem a po dobu 1 minuty se do něj uvádí chlorovodík. V tomto studeném roztoku chlorovodíku v ethanolu se suspendují 4 g
2- (5-chlor-2-methoxy) -2-trimethylsiloxyethannitrilu, к rozpuštění nitrilu se přidá 50 mililitrů tetrachlorrnehanu, studená reakční směs se 2 minuty míchá, načež se zahustí к suchu. Získá se 2,58 g kyanhydrinu 5-chlor-2-methoxybenzaldehydu o teplotě tání 71 až 74 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 199/197.
Po překrystalování ze směsi chloroformu a hexanu se získá vyčištěný kyanhydrin o teplotě tání 72 až 74 °C.
200 mg kyanhydrinu 5-chlor-2-methoxybenzaldehydu se při teplotě 0 až 5 °C rozpustí v 10 ml nasyceného ethanolického roztoku chlorovdíku, výsledný roztok se 4 hodiny chladí na 0 CC, načež se odpaří. Surový produkt poskytne po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru 256 mg (91 %) vyčištěného eth.yl-1- (5-chlor-2-methoxyf enyl) -1-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu, tajícího za rozkladu při 142 až 144 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 245/243.
Příklad 12
2- (5-chlor-2-methoxyf enyl ] oxazolidin-2,4-dion
Postup A
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 9 s tím rozdílem, že se používá pouze 2 ekvivalentů triethylaminu a produkt se po vylití reakční směsi na led extrahuje methylenchloridem. Tímto způsobem se 5,5 g (0,023 mol) ethyl-1-(5-chlor-2-methoxyfenyl) -1hydroxymethankarboximidátu ve 250 ml tetrahydrofuranu převede na 2- (5-chlor-2-methoxyf enyl) oxazolidin-2,4-dion. Po překrystalování z toluenu se získá 3,81 g (69 %) produktu tajícího při 178 až 180 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 243/241.
Analýza pro C|OH8O4NCl:
vypočteno:
49,70 % C, 3,34 % H, 5,80 % N, nalezeno:
50,05 % C, 3,46 % H 5,82 % N.
Postup B
14,2 g (0,05 mol) ethyl-1-(S-chlor-2-methoxyfenylj-l-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu se suspenduje ve 350 ml tetrahydrofuranu, směs se ochladí v ledu, přidá se k ní 16,2 g (0,16 mol) triethylaminu a do studené reakční směsi se 2 hodiny uvádí fosgen. Po této době je podle chromatografie na tenké vrstvě přítomen v reakční směsi pouze intermediární 5-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-4-ethoxy-2-oxa.zolon. Tento meziprodukt se izoluje odpařením části reakční směsi k suchu a roztřepáním odparku mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a odpaří se.
Hmotnostní spektrum meziproduktu:
m/e = 271/269.
Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 1 hodinu se do ní uvádí fosgen, výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se vylije na 1 litr drceného ledu a extrahuje se třikrát vždy 250 mililitry methylenchloridu. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 14,7 g produktu, z něhož se vzorky různě krystalují ze směsi ethylacetátu a toluenu, a acetonu a hexanu. Větší část produktu (14,2 g) se rozpustí ve směsi 80 ml vody a 64 ml 1N roztoku hydroxidu sodného, roztok se extrahuje jednou 140 ml toluenu a pak dvakrát vždy 50 ml toluenu, extrakt se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a produkt se vysráží vylitím extraktu do 100 ml intenzívně míchané 3N kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se získá 10,4 g (86 %) vyčištěného 5- (5-chlor-2-methoxyf enyl) oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 178,5 až 180,5 °C.
Příklad 13
2- (5-f luor-2-methoxyf enyl) -2-LFimethylsiloxyethannitril
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se reakce provádí 4 dny při teplotě místnosti; 9,5 g (0,062 mol) 5-fluor-2-methoxybenzaldehydu se v 50 ml methylenchloridu nechá reagovat se 7,3 g (0,074 mol) trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti katalytického množství jodidu zinečnatého. Získá se 12,5 g (79 %) olejovitého 2- (5-fluor-2-methoxyf eny 1) -2-trimethylsiloxyethannitrllu.
Hmotnostní spektrum: m/e , 253.
IC (dichlormethan):
504, 1 200 cm“1.
Příklad 14
Ethyl-1 - (5-f luor-2-methoxyf eny 1) -1-hydroxymethankarboximidáthydrochlorid
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se reakce provádí pouze 2 hodiny při teplotě 0 °C; 12,4 gramů 2- (5-fluor-2-methoxyfenyl) -2-trimethylsiloxyethannitrilu se ve 300 ml ethanolického chlorovodíku převede na 9,9 g (77 proč.) ethyl-1-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-1-hydroxymethankarboximidátu, tajícího za rozkladu při 137 °C.
Analýza pro CnH^O.yNF . HC1:
vypočteno:
50,10 % C, 5,73 % H, 5,31 % N, nalezeno:
49,88 % S, 5,73 % H, 5,55 % N.
P г í к lad 15
5-(5--l”or-2-molioxyfenyl)oxazol.idin-2,4-dion
Za použili postupu popsaného v příkladu 9 se 9,9 g ethyl-l-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-1 - h у d г о x у m e t h a n к e r b o x i m i d á t h у d г o c h 1 о r 1 du v 500 ml tetrahydrof uranu převede na 5- (5-fluor-2-methoxyf enyl) oxazolidin-2,4-dion. Po překrystalování z toluenu se zí ·ká 5,12 r (60 °/o) produktu o teplotě tání 186 až 188 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 225.
Analýza pro C^H^NE:
vypočteno:
53,34 % C, 3,58 % H, 6,22 % N, nalezeno:
53,33 % C, 3,63 % H, 6,12 % N.
Příklad 16
2-(2-chlorfenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril g [0,107 mol) 2 chlorbenzaldehydu se ochladí v ledu, za míchání se к němu přidá nejprve 500 mg jodidu zinečnatého a pak se к němu přikape 12,7 g (0.128 mol) trimethylsilylkarbonitrilu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, zředí se methyle·:chloridem, promyje se třikrát nasyceným roztokem hydro^enuhličitanu sodného a pak roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a zahustí se. Získá se 24,1 g (94 °/o) olejovatého 2- (2-ch!or_renyl) -2-trimethylsiloxyethannitrilu.
IČ (dich.lormethan):
527, 1 464. 1 015 cnv 1
Příklad 17
Ethyl-1- (2-chlorf enyl) -1-hydroxymethankarboximidáthydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se 15 g 2-(2-chlorfenyl)-2-trimethylsiloxyethannitrilu ve 375 ml nasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku převede na
13,4 g (85 %) ethyl-l-(2-chlorfenyl)-l-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu, tajícího za rozkladu při 127 až 129 °C.
IC (KBr-technika):
125, 3 003, 2 899, 1 653, 1 531 cm'1.
Příklad 18
5- (2-chlorfenyl) oxazolidin-2,4-dion g (52 mnící) ethyl-1-(2-chlorfenyl)-l-hydroxymethankarboximidá.thydrochlnridu se smísí s 350 ml tetrahydi’Oíurr nu, směs se ochladí ve vodě s ledem, přidá se к ví 16,77 gramů (0,166 mol) triethylaminu a do směsi se za míchání po dobu 45 minut uvádí při teplotě 0 °C fosgen. Po další jednohodinové reakci při shora uvedené teplotě se reakční směs pomalu vylije na 1 Jitr drceného ledu. Produkt se izoluje a překrystaluje z toluenu postupem podle příkladu 3. Získá se 7,43 g (68 % ) 5-(2-chlorfenyl)oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 106 až 108 stupňů Celsia.
Analýza pro C9H3O3NCI:
vypočteno:
51.08 % C, 2.86 % H, 6.62 % N, naloženo:
50,73 % C, 2,93 % II. 6?61 % N.
Příklad 19
2- [ 3-chlorf enyl) -2-trimethylsiloxyeíhanni trii
Za použití postupu popsaného v příkladu 16 se 25 g (0,178 mol) 3-chlorbenzaldehydu nechá reagovat s 21,2 g (0,214 mol) trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti 500 miligramů jodidu zinečnatého. Získá se
39,2 g (92 %) olejovitého 2-(3-chlorfenyl)-2-trimethylsiloxyethannitrilu.
IČ (dichlormethan):
592, 1 570, 1 468, 1 183 cm'1.
Příklad 20
Ethyl-1- (3-chlorf enyl) -2-hydroxymethankarboximidáthydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se 10 g 2-(3-chlorfenyl)-2-trimethylsiloxyethannitrilu ve 250 ml nasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku převedena
9,1 g (87 %) ethyl-1-(3-chlorfenyl)-1-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu, tajícího za rozkladu při 117 až 120 CC.
IČ (KBr-technika):
106, 2 817, 1 773, 1 639 cm’1.
Příklad 21
5-(3-chlorfenyl)oxazolidin-2.4 dion
Za použití postupu popsaného v příkladu 3 se 9 g (38 mmol) ethyl-1-(3-chlorfenyl)-1-hydroxymethankarboximidáthydrochlori du ve 250 ml tetrahydrofuranu převede na 5-(3-chlorfenyl)oxazolidm-2,4-dion. Po překrystalování z toluenu se získá 4,5 g (56 %) produktu o teplotě tání 142 až 144 °C.
Analýza pro C^H^NCl:
vypočteno:
51,08 % C, 2,86 % H, 6,62 % N, nalezeno:
51,24 % C, 2,98 % H, 6,76 % N.
Příklad 22
2- (2-methoxy-5-nitr of enyl) -2-trimethylsiloxyethannitril
3,4 g (0,019 mol) 2-methoxy-5-nitrobenzaldehydu se rozpustí ve 125 ml methylenchloridu, přidá se nejprve 50 mg jodidu zinečnatého a pak trimethylsilylkarbonitril a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se dvakrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí k suchu. Získá se 5,0 g (94 °/o) 2-(2-methoxy-5nitrofenyl)-2-^t^i^'imethy]^:^j^!lo;^'^(^tlh^in^i^i^j^'ilu o teplotě tání 108 až 111 °C.
IČ (KBr--echnika):
610, 1 592, 1 511, 1 342, 1 269 cm'1.
Příklad 23
Ethyl-l-hydroxy-1- (2-methoxy-5-nitrof enyl) methankarboximidáthydrochlorid
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se reakce provádí 1 hodinu při teplotě 0 °C. Tímto způsobem se 5 g 2-(2-methoxy-5-nitrofenyl)-2-trimethylsiloxyethannitrilu ve 150 ml nasycepřevede na 4,64 g (89 °/o) ethyl-l-hydroxy-
1- (2-methaoy-5-nitroΓe nylj methankarboximidáthydrochloridu o teplotě tání 158 až 161 °C (rozklad).
Hmotnostní spektrum: m/e = 254.
IČ (KErr-echnika):
077, 2 841, 1 639, 1 592, 1 515, 1 313 cm -1.
Příklad 24
5- (2-methoxy---nitгoΓenyl) oxazolidin^á-dion
Za použití postupu popsaného v příkladu 3 se 4,5 g (0,015 mol) ethyl-l-аyd-гxy-1-(2-metIioxy-5-nitrof enyl) metaαykαrboximidáthyd-ocaloridu ve 400 ml tntrαhydrofurαyu převede na žádaný produkt v surovém stavu. Překrystalováním tohoto surového pro duktu z ethanolu se získá 2,3 g (60 %) vyčištěného 5- (2-methoxy-5-nitrof enyl) oxazolidiy-2,4-dioyu o teplotě tání 205 až 207 °C. Hmotnostní spektrum: m/e = 252.
Analýza pro C10H8O6N2:
vypočteno:
47,62 % C, 3,20 % H, 11,11 % N, nalezeno:
47,51 % C, 3,19 % H, 11,06 % N.
Příklad 25
2- (3--f иогЬз пу11 ----г-шсПЬу lsiioxy nehannitril g (0,081 mol) 3-fluo-bnnzaldnhydu se rozpustí v 50 ml etheru, roztok se ochladí ve vodě s ledem, přidá se k němu nejprve 300 mg jodtdu ziynčnntéao a pak se k němu přikape 9,6 g (0,097 mol) Γ-imeΓhylsilylka-bonihrilu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí 200 ml etheru, promyje se třikrát nasyceným roztokem hydrognnualičiΓayu sodného a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí. Získá se 16,8 g (93 %) olejoviiého 2- (3-f luorf enyl ) -2-trimntaylsiloxyetannnitrilu.
Hmotnostní spektrum: m/e — 223.
IČ (dicalгrmntaan):
626, 1 600, 1 493, 1 067 cm’1.
Příklad 26
Ehhyl-1- (3-f luorf enyl) -1-hydroxymethankn-boximidáΓhydrocalorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se 16,6 g 2-(3-fluorfenyl)-2-trimethylsilгxyethanyitrilu ve 400 ml nasyceného ethanolického chlorovodíku převede na 16,4 gramů (95 %) eΓayl-1-(3-íΊuorfenyl)-l-hydroxymethaykarboximidátU[ tajícího za rozkladu při 121 až 123 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 197.
Příklad 27
5- (3-f’luor f eny 1) oxazolidin^á-dion.
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že se do studené makční směsi uvádí fosgen, pak se směs nechá 16 hodin reagovat při teplotě místnosti, vylije se na drcený led a produkt se extrahuje meгayleychloridem. Tímto způsobem se 16 g (0,068 mol) etayl-1-(3-fluorfeyyl)-1-hydl-oxymethankn-'boxilrlidáthydrochloňdu převede na 5-(3-f luorf enyl loxazoШ1у-2,4^юп.
Po překrystalování z toluenu se získá 7,51 gramů (56 %) produktu tajícího při 147 až 149 °C.
Analýza pro CgHGO3NF:
vypočteno:
55,38 % C, 3,10 % H, 7,18 % N, nalezeno:
55,21 % C, 3,17 % H, 7,31 % N.
Příklad 28
2-(2-methylfenyl )-2-trimethylsiloxyethannitril
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 16 s tím rozdílem, že se reakce provádí 5 dnů při teplotě místnosti. Tímto způsobem se 15 g (0,125 mol] 2-methylbenzaldehydu nechá reagovat s 14,9 g (0,15 mol] trimethylsilylkarbonitrilu za vzniku 25,6 g (93 %) olejovitého 2-(2-methylfenyl )-2-trimethylsiloxyethannitrilu.
Hmotnostní spektrum: m/e = 219.
iC (dichlormethan):
600, 1 484, 1 450, 1 124 cm1.
Příklad 29
Ethyl-l-hydroxy-1- (2-mcthylfenyl Jmethankarboximidáthydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se 15 g 2-(2-methylfenyl )-2-trimethylsiloxyethannitrilu ve 350 ml nasyceného ethanolického chlorovodíku převede na 14,4 gramů (92 %) ethyl-l-hydroxy-1-(2-methylfeny 1) methankarboximidáthydrochloridu, tajícího za rozkladu při 123 až 125 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 193.
Analýza pro C||H|5O2N . HC1:
vypočteno:
57,51 % C, 7,02 % H, 6,10 % N, nalezeno:
57,35 % C, 6,75 % H, 6,16 % N.
Příklad 3 0
5- (2-ni e tli у lf en у 1) oxazolidin-2,4-dion
Za použití postupu popsaného v příkladu 3 se 14,4 g ethyl-l-hydroxy-1-(2-methylfenyl)methankarboximidáthydrochloridu v 500 mililitrech tetrahydrofuranu převede na 5-(2-methylfenyl ]oxazolidin-2,4-dion. Po překrystalování z toluenu se získá 9,1 g (77 %) produktu o teplotě tání 111 až 113 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 191.
Analýza pro CtfjH9O.jN:
vypočteno:
62,82 % C, 474 % H, 7,313 % N, nalezeno:
62,56 % C, 4,62 % H, 7,30 % N.
Příklad 31
2- (2-trifluormethylfenyl ] -2-trimethylsiloxyethannitril
Za použití postupu popsaného v příkladu 16 se 10 g (0,057 mol) 2 - trifluormethylbenzaldohydu nechá reagovat s 6,73 g (0,068 mol) trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti 250 mg jodidu zinečnatého. Získá se 15,1 gramů (97 %) olejovitého 2-(2-trif luormethylf enyl]-2-trimethylsiloxyethannitrilu.
IC (dichlormethan):
316, 1 170, 1 124 cm'4.
P ř í k 1 a d 3 2
Ethyl-l-hydroxy-1-(2-trif luormethylf enyl)methankarboximidát
Za použití postupu podle příkladů 2 a 11 (postup A) se 15 g 2-(2-trif luormethylf enyl)-2-trimeΐhylsiloxyethannitrilu ve 450 ml nas'moné’'0 ethanolického chlorovodíku převede na 10,2 g (75 %) olejovitého ethyl-1-hydroxy-l-( 2-trifluormethylfenyl jmothankarboximidátu.
IČ (KBr--echnika):
661, 1 385, 1 351, 1 312 cm4.
Příklad 33
5- (2-trifluormethylfenyl) oxazolidin-2,4-dion
Za použití postupu A z příkladu 12 se 10 gramů ethyl-l-hyd roxy-1- (2-trifluormethylfenyl Jmethankarboximidátu v 500 ml tetrahydrofuranu převede na 5-(2-trifluormethylfenyl )oxazolidin-2,4-dion. Po překrystalování z toluenu se získá 5,3 g (54 °/o) produktu o teplotě tání 91 až 93 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 245.
Analýza pro C^HoOaNFo:
vypočteno:
48,99 % C, 2,47 % H, 5,71 % N, nalezeno:
48,68 % C, 2,57 % H, 5,60 % N.
Příklad 34
2- (3-f enoxyf enyl) -2’trimethylsiloxyethannitril
Za použití postupu popsaného v příkladu 16 se 15 g (0,076 mol) 3-fenoxybenzaldehydu nechá reagovat s 9,01 g (0,091 mol) trimethylsilylkarboniírilu v přítomnosti 500 miligramů jodidu zinečnatého. Získá se 21,8 gramů (96 °/o) olejovitého 2-(3-f enoxyfenyl ) -2-trimethylsiloxyethannitrilu.
Hmotnostní spektrum: m/e 297.
IČ (dichlormethan):
587, 1 481, 1 140 cnr1.
Příklad 35
Ethyl-l-hydroxy-1- (3-f enoxyfenyl) methankarboximidáthydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se 15 g 2-(3-f enoxyfenyl )-2-trimethylsiloxyethannitriíu ve 350 ml nasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku převede na 13,5 g (88 %) ethyl-l-hydroxy-l-(3-fenoxyfenyljmethankarboximidáthydrochloridu, tajícího za rozkladu při 120 až 123 °C. Hmotnostní spektrum: m/e = 271.
Příklad 36
5- (3-f enoxyfenyl) oxazolidin-2,4-dion
Za použití postupu popsaného v příkladu 3 se 13 g ethyl-l-hydroxy-1-(3-f enoxyfenyl )inethankarboximidáthydrochloridu v 500 ml tetrahydrofuranu převede na 5-(3-fenoxyfenyl )oxazolidin-2;4-dion. Po překrystalování z toluenu se získá 7,5 g (66 %) produktu o teplotě tání 104 až 106 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 269.
Analýza pro Cl5Ht|O4N:
vypočteno:
66,91 % C, 4,12 % H, 5,20 % N, nalezeno:
66,88 % C, 4,14 % H, 5,21 % N.
Příklad 37
2- (2-benzyloxyf enyl) -2-trimethylsiloxyethannitril
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se 25 g (0,118 mol) 2-benzyloxybenzaldehydu ve 250 ml methylenchloridu nechá reagovat s 14,06 g (0,142 mol) trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti 500 mg jodidu zinečnatého. Získá se 35,6 g olejovitého 2-(2-benzyloxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethannitrilu.
Hmotnostní spektrum: m/e = 311.
IC (dichlormethan):
605, 1 493, 1 418, 1 220 cm1,
Příklad 38
Ethyl-l-(2-benzyloxyfenyl)-l-hydroxyinethankarboximidát
Za použití postupů podle příkladů 2 a 11 (postup A) se 20 g 2-(2-benzyloxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethannltrilu v 500 ml nasyceného ethanolického chlorovodíku převede na 13,2 g (72 %) ethyl-l-(2-benzyloxyfenyl)-l-hydroxymethankarboximidátu ve formě viskózního oleje.
Hmotnostní spektrum: m/e —-- 285.
IČ (dichlormethan):
661, 1 605, 1 493, 1 379 СШ·1.
Příklad 39
5- (2-benzyloxyf enyl) oxazolidin-2,4-dion
Za použití postupu A z příkladu 12 se 13 gramů ethyl-l-(2 benzyloxyfenylj-l-hydroxymethankarboximidátu ve 350 ml tetrahydrof uranu převede na 5-(2-benzyloxyfenyl)oxazolidin-2,4-dion.
Po překrystalování z toluenu se získá 7,23 g (55 %) produktu o teplotě tání 191 až 193 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 283.
Analýza pro CJ6H^O4N:
vypočteno:
67,84 % C, 4,63 θ/ο H, 4,94 % N,
П Я1Ρ 7P ’Π Ω *
67,84 % C, 4,67 % H, 4,96 % N.
P ř í к 1 a d 4 0
2- (3-trif luormethylf enyl) -2-trimethy lsiloxy ethannitril
Za použití postupu popsaného v příkladu 16 se 10 g (0,057 mol) 3-trifluormethylbenzaldehydu nechá reagovat s 6,73 g [0,068 mol) trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti 250 mg jodidu zinečnatého. Získá se 15,6 gramů olejovitého 2-(3-trif luormethylf enyl)-2-trimetliylsiloxyethannitrilu.
Hmotnostní spektrum: m/e = 273.
IČ (dichlormethan):
342, 1 170, 1 136 cm-·.
Příklad 41
Ethyl-l-hydroxy-1-(3-trif luormethylfenyl)methankarboximidát
Způsobem podle příkladů 2 a 11 (postup
A) se 15,5 g 2-(2-trifluormethylfenyl)-2-trimethylsiloxyethannitrilu v 500 ml nasycené ho ethanolického roztoku chlorovodíku převede na 9,6 g (70 °/o) ethyl-l-hydroxy-l-(3-trifluormethylfenyl)methankarboximidátu.
Hmotnostní spektrum: m/e 247.
IČ (KBr-technika):
661. 1 389, 1 333, 1 305, 1 163, 1 117 cm
Příklad 42
5-(3-triiluormethylfenyl) oxazolidin-2,4-dion
9,5 g (0,038 mol) ethyl-l-hydroxy-l-(3-triflucrmethylfenyl)methankarboximidátu se rozpustí v 500 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na 0 až 5 °C, přidá se к němu
7,68 g (0,076 mol) triethylaminu a do směsi se při teplotě 0 až 5 °C uvádí po dobu 35 minut fosgen. Reakční směs se 1.5 hodiny míchá, načež se produkt izoluje a překrvs· taluje analogickým způsobem jako v příkladu 3. Získá se 6,4 g (69 %) 5-(3-trifluormethylfenyl)oxazolidin-2.4-dionu o teplotě tání 93 až 96 °C. Po druhém překrystalování z toluenu se získá 4,9 g (53 %) vyčištěného produktu tajícího při 97 až 99 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e ~ 245,
Analýza pro C10H6O3NF3:
vypočteno:
48,99 % C, 2,47 θ/ο H, 5,71 % N, nalezeno:
43,93 % C, 2,64 θ/ο H, 5.63 % N.
Příklad 43
2-(5-chlor-2-methoxy-3-methylfenyI]-2-tri methylsiloxyethannitril
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se 1,98 g (10,7 mmol) 5-chlor-2-methoxy -3-methylbenzaldehydu v 50 ml methylen chloridu nechá reagovat s 1,27 g (12,8 mmol) trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti 50 miligramů jodidu zinečnatého. Získá se 3,0 gramů olejovitého 2- (5-chlor-2-methoxy-3-methylf enyl) -2-trimethylsiloxyethannitrilu (99%).
Hmotnostní spektrum: m/e = 285/283.
IČ (dichlormethan):
471, 1 117, 1 096 cm1.
Příklad 44
Ethyl-1- (5-chlor-2-methoxy-3-methylf enyl) -1-hydroxymethankarboximidáthydrochlorid sytí chlorovodíkem а к roztoku se za udržování teple ty pod 10 CG přikape 2,9 g 2- (5-chlor-2-methcxy-3 methylfenyl)-2-trimethylsilcxyethannitrilu v 5 ml ethanolu. Reakční směs se zhruba 1 hodinu míchá při teplotě 0 CC, pak se odpaří к suchu a zbytek se trituruje s etherem. Získá co 2,67 g (89 %) ethyl-l-(5-chlor-2-muthoxy-3-methylfenyl)-l-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu, tajícího za rozkladu při 131 až 133 °C.
IČ (KBr-technika):
653, 1 538, 1 488, j 227, 1 093 cm’1.
Příklad 45
5- (5-chlor-2-methoxy-3-methylf enyl) oxazolidin-2,4-dion
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 9 s tím rozdílem, že se к extrakci produktu používá namísto chloroformu methylenchlorid. Tímto způsobem se 2,5 g (3,5 mmol] ethyl-1-(5-clilor-2-methoxy-3-methylfenyl] -l-hydroxymethankarboximidáthydrcchloridu ve 250 ml tetrahydrofuranu nechá reagovat s fosgenem v přítomnosti
2,7 g (27 mmol) triethylaminu. Reakční směs se pomalu vylije na 1 litr drceného ledu, vodná fáze se oddělí a extrahuje se třikrát methylenchloridem. Organická fáze se spojí s extrakty a odpaří se na pevný zbytek. Surový produkt se vyjme 1N hydroxidem sodným, roztok se extrahuje etherem a okyselením 3N kyselinou chlorovodíkovou se vysráží žádaný produkt. Výtěžek produktu tajícího při 184 až 186 °C činí 1,81 g (83 °/o). Po překrystalování z toluenu se získá 1,57 g (72 %) vyčištěného 5-(5-chlor-2-methoxy-3-methylf enyl) oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 187 až 189 °C.
Analýza pro СнН10О^С1:
vypočteno:
51,67 % C, 3,94 % H, 5,48 % N, nalezeno:
51,37 % C, 3,97 % H, 5,66 % N.
Příklad 46
2- (2-chlor-6-methoxyf enyl) -2-trimethylsiloxyethannitril
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 25 s tím rozdílem, že se reakce provádí 1 hodinu při teplotě místnosti. Tímto způsobem se 3,6 g (0,021 mol) 2-chlor-6-methoxybenzaldehydu ve 100 ml etheru nechá reagovat s 4,30 g (0,042 mol) trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti 100 mg jodidu zinečnatého, za vzniku 5,62 g [99 proč.) olejovitého 2- (2-chlor-6-methoxyfenyl) -2-trimethylsiloxyethannitrili].
100 ml ethanolu se při teplotě 0 °C naNMR spektrum produktu (deuterochloro244901 form, hodnoty ó) obsahuje signál pro trimethylsilylový zbytek při 0,3 ppm, signál pro seskupení C—H v produktu při cca 6,7 ppm a žádný signál pro seskupení C—H aldehydu v oblasti 10,4.
Příklad 47
Ethyl-1- (2-chlor-6-methoxyf eny 1) -1-hydroxymethankarboximidáthydrochlorid
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se reakce provádí pouze 1 hodinu při teplotě 0 až 8 °C. Tímto způsobem se 5,62 g (0,021 mol) 2- (2-chlor- 6-methoxyf enyl) -2-trimethylsiloxyethannitrilu ve 200 ml nasyceného ethanolického chlorovodíku převede na 5,55 g (95 %) etliyl-1-(2-chlor-6-methoxyfenyl]-l-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu ve formě hygroskopické pevné látky tající za rozkladu při 131 °C.
Analýza pro С1(Н15С12^Оз:
vypočteno:
47,16 o/o C, 5,40 % H, 5,00 % N, nal6Z6no *
47,05 % C, 5,35 % H, 4,72 % N.
Příklad 48
5- (2-chlor-6 - · methoxy) oxazolidin-2,4-dion
Za použití postupu popsaného v příkladu 9 se ethyl-1-(2-chlor-6-methoxyf enyl)-1-hydroxymethankarboximidáthydrochlorid ve 250 ml tetrahydrofuranu převede na 5- (2 - - chlor-6-methoxy) oxazolidin-2,4-dion. Po překrystalování ze směsi toluenu a hexanu (4 : 1) se získá 3,42 g (74 %) žádaného produktu o teplotě tání 197 až 200 °C. Produkt se dále čistí překrystalováním z acetonu a ethylacetátu.
Příklad 4 9
2- (2-chlor-6-f luorf enyl) -2-trimethylsiloxyethannitril
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 25 s tím rozdílem, že se reakce provádí při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny. Tímto způsobem se 10 g (0,063 mol) 2-chlor-6-fluorbenzaldehydu ve 150 ml etheru nechá reagovat s 12,5 g (16 ml, 0,126 mol) trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti 100 mg jodidu zinečnatého, za vzniku
18,2 g neúplně suchého olejovitého 2-(2-chlor-6-f luorfenyl) -2-trimethylsiloxyethannitrilu.
NMR spektrum produktu (diethylether, hodnoty 5):
signál pro C—H při 5,55 (rozštěpen fluorem), žádný signál pro C—H aldehydu v oblasti okolo 10,4 ppm.
Příklad 50
Ethyl-1- (2-chlor-6-f luorf enyl) -1-hydr oxymethankarboximidáthydrochlorid
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se reakce provádí pouze 40 minut při teplotě 0 až 5 °C. Tímto způsobem se 16,2 g neúplně suchého 2- (2-chlor-6-f luorf eny]:) -2-trimethylsiloxyethannitrilu z předcházejícího příkladu převede v 540 ml nasyceného ethanolického chlorovodíku na 15,2 g ethyl-1-(2-chlor^-6-f luorf eny 1) -1-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu o teplotě tání 129 až 130 °C.
NMR spektrum produktu (ethanol, hodnoty á) obsahuje signál pro CH při 6,1 ppm, posunutý z hodnoty 5,5 ve výchozím materiálu.
Příklad 51
5- (2-chlor-6-f luorfenyl) oxazolidin-2,4-dion
15,0 g (0,056 mol) ethyl-1-(2-chlo--6-lluorlenyi)-l-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu a 16,8 g (23,3 ml, 0,167 mol) triethylaminu se rozpustí v 560 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na 0 -C a po dobu 35 minut se do něj uvádí fosgen. Reakční směs se pak ještě 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, vylije se na 600 ml drceného ledu a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří ve vakuu. Získá se 14,4 g produktu, který po překrystalování z toluenu poskytne 10,7 g (83 %) vyčištěného 5-(2-chIor-6-f luorf enyl) oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 153 až 155 °C.
IC (КВМесЬтка):
820, 1 740 cm-1.
Analýza pro C9H5O3NFCI: * vypočteno:
47,08 % C, 2,20 0/o H, 6,09 % H, nalezeno:
47,29 % C, 2,43 % H, 6,14 % N.
Příklad 52
2- (5-br om-2-methoxyf enyl) -2-trimethylsiloxyethannitril
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se 15 g (0,069 mol) 5-brom-2-methoxybenzaldehydu ve 100 ml methylenchloridu nechá reagovat s 8,2 g (10,5 ml, 0,083 mol) trimiligramů jodidu zinečnatého. Po dvaceti čtyřhodinové reakci při teplotě místnosti · se reakční · směs . zředí 100 ml · methylenchlcridu · a další izolace produktu se · provádí způsobem popsaným v příkladu ·1. · Získá · · se 21,1 gramů pevného 2-(5-brom-2-mehoxyfenyl) -2-trimethylsiloxyethannitrilu.
Rf (ethylacetát — chloroform 1 : 1): 0,78.
NMR (deuterochloroform, ;hodnoty č):
0,3 (9H), +0 (3H),
5.7 (1H),
6,7-7,8 (3H).
Příklad 53
Ethyl-1- (5-brom-2 · · methoxyf enyl )-1-hydroxymethankařboximidáthydrochlorid
Za · použití postupu popsaného v · příkladu 14 se 20 g 2-d5-brom-2-methoxyflmy!)-2-ΐrimethylsiloxyethaшlitrilu · v ·500 ml · nasyceného ethanolického chlorovodíku převede na · 17,4 g pevného · ethyl ll-(5-brom~2-methoxyf enyl)-1-hydroxymethanka.rboximidáthydrochloridu.
NMR (deuterochloroform — dimethylsulf οχιά 1:1):
1.5(3H),
4.0 (3H),
4.6(2H),
5.8(1H),
69—7,9 (3H).
Příklad 54
5- (5-brom-2-methoxyf enyl·) oxazolidin-2,4-dion
Za · použití postupu popsaného v příkladu 3 · se 16 g (0.049 · mol) 2-(5-brom-2-m.ethoxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethannitrilu ve 320 ml tetrahydrofuranu nechá reagovat s fosgenem. Po šestnáctihodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs vylije do 1 litru drceného ledu a extrahuje se dvakrát vždy 500 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí dvakrát vždy 200 ml · roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po · filtraci se · odpaří · na pevný zbytek, který . po překrystalování z toluenu poskytne
10,7 g vyčištěného ’ 5-(5-brom-P-meehoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dionu · o teplotě tání 166 až 167 °C.
Analýza pro · СюЩО^Вг:
vypočteno:
41,48 % C, 2,82 % H, 4,84 % N, nalezeno:
41,94 % S, 2,82 % H, 4,93 % N.
Příklad 55
2- (5-chlor-2-ethoxyf enyl ] -2-trimethylsilox^j^e^l^íannitril
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se 10 g (0,054 mol) 5-chlor-2-ethoxybenzaldehydu ve 100 ml methylenchloridu nechá reagovat s 6,4 g (8,2 ml, 0,065 mol) tiimethylsilylkarborntrilu v přítomnosti 100 miligramů jodidu zinečnatého. Směs se nechá 2,5 hodiny reagovat při teplotě místnosti, načež se izoluje postupem popsaným v příkladu 52. Získá se 14,8 g 2-(5-chlor-2-ethoxyf enyl) -2-trimethylsiloxyethannitrilu ve formě oleje, který stáním krystaluje.
NMR (dichlormethan — chloroform, hodnoty á):
0.3 (9H),
1.5 (3H),
4,2 (2H),
5,8 (1H),
6.7—7,6 (3H).
Příklad 56
Ethyl-1-(5-chlor-2-ethoxyfenyl )-l-bydrox v m o t h a. n k a r b o x i mi d á t
Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 2 s tím rozdílem. že se reakce provádí 2 hodiny při teplotě 0 °C. Tímto způsobem se 14 g 2-(5-chlor-2-ethoxyfenyl)-2-trimethylsiloxyethannitrilu ve 350 ml nasyceného ethanolického chlorovodíku převede na žádaný produkt ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou. Postupem podle příkladu 11 (s · tím rozdílem, že se namísto methylenchloridu použije chloroform) se tento hydrochlorid převede na volnou bázi ethyl-1-(5-chlor-2-ethoxyf enyl )-1-hydroxymethankarboximidátu. Výtěžek . produktu, rezultujícího ve formě měkké pevné látky, činí .8,76 g.
NMR (deuterochloroform. hodnoty <):
1,1-1,6 (dva triplety, 6H),
3,8—4,6 (dva kvartety, 4H),
5.5 (singlet, 1H),
69—7,3 '(multiplet, 3H).
Příklad 57
5- (5-chlor-2-ethoxyf enyl) oxazolidin-2,4-dion
Pracuje · se ·analogickým způsobem jako v příkladu 54 s tím rozdílem, že se použije pouze 2,3 ekvivalentu triethylaminu. Tímto způsobem se 8,0 g (0,029 mol) ethyl-1-(5-chlor-2-ethox yfe nylj-l-hydroxymethankarboximidátu ve 300 ml tetrahydrofuranu ne chá reagovat s fosgenem. Po dvouhodinovém míchání se reakční produkt izoluje stejně jako v příkladu 54 pouze s tím rozdílem, že se namísto ethylacetátu použije chloroform. Po překrystalování z toluenu se získá
2,7 g 5-(5-chlor-2-ethoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 197 až 199 CC.
Analýza pro CitHjoO^NCl:
vypočteno:
51,68 % C, 3,94 % H, 5,48 % N, nalezeno:
51,59 % C, 3,99 % H, 5,44 % N.
Příklad 58
2- (2-ethoxy-5-fluorf enyl) -2-triinethylsilylethannitril
Za použití postupu popsaného v příkladu se 10,2 g (0,03 mol) 2-ethoxy-5-fluorbenzaldehydu ve 120 ml methylenchloridu nechá reagovat s 12 g (15,3 ml, 0,12 mol) trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti 150 miligramů jodidu zinečnatého. Získá se 14,1 gramů (83 °/o) olejovitého 2-(2-ethoxy-5-fluorienyl)-2-trimethylsilylethannitrilu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty ó):
0,3 (singlet, 9H),
1.5 (triplet, 3H),
4,1 (kvartet, 2H),
5,8 (singlet, 1H),
6.8- 7,6 (multiplet, 4H).
Příklad 59
Ethy 1-1- (2-ethoxy-5-f luorf enyl) -1-hydroxymethankarboximidáthydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu se 14 g 2-(2-ethoxy-5-fluorfenyl)-2-trimethylsilylethannitrilu ve 420 ml nasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku převede na 11,7 g (81 °/o) pevného ethyl-1- (2-ethoxy-5-f luorf enyl) -1-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty ó'):
1,2-1,6 (2 triplety, 6H),
3.9- 4,8 (2 kvartety, 4H],
5.6 (singlet, 1H),
6,8-7,3 (multiplet, 3H).
Příklad 60
5- (2-ethoxy-5-f luorfenyl) oxazolidin-2,4-dion
Pracuje se analogickým., postupem jako v příkladu 27 s tím, že se jako extrakční Činidlo použije chloroform. Tímto způsobem se 11 g ethyl-l-(2-ethoxy-5-fluorfenyl)-l-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu převede na 11,3 g surového produktu, který po překrystalování z isopropylalkoholu poskytne 7,8 g vyčištěného 5-(2-ethoxy-5-fluorfenyl)oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 188 až 190 °C.
Analýza pro ChHjqO^NF:
vypočteno:
55,23 % C, 4,21 % H, 5,85 % N, nalezeno:
55,29 % C, 4,29 % H, 5,91 % N.
Příklad 61
2- (2-methoxy-5-methylf enyl) -2-trimethylsiloxyethannitril
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se 15 g (0,1 mol) 2-methoxy-5-methylbenzaldehydu ve 300 ml methylenchloridu nechá reagovat s 19,8 g (0,2 mol) trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti 200 mg jodidu zinečnatého. Získá se 24,7 g olejovitého 2- (2-methoxy-5-methylf enyl) -2-írimethylsiloxyethannitrilu. Výtěžek činí 99 %.
Hmotnostní spektrum: m/e = 249.
IC (dichlormethan):
899, 1 613, 1 497, 1 050 cm’.
Příklad 62
Ethyl-l-hydroxy-1-(2-methoxy-5-methylfenyl) methankarboximidáthydrochlorid
Za použití postupu podle příkladu 2 se 24 gramů 2- (2-methoxy-5-methylf enyl) -2-trimethylsiloxyethannitrilu v 500 ml nasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku převede na 12,9 g (52 °/o) ethyl-l-hydroxy-1- (2-methoxy-5-methylfenyl)methankarboximidáthydrochloridu, tajícího za mírného rozkladu při 131 až 134 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 223.
Příklad 63
5-(2-methoxy-5-iiieLliyl)oyazolidiu-2,4-diori
Pracuje se analogickým postupem jako v v příkladu 3 s tím rozdílem, že se reakční směs před vylitím na led 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Tímto způsobem se 12,5 g (0,048 mol) ethyl-l-hydroxy-1- (2-methoxy-5-methylf enyl) methankarboximidáthydrochloridu v 1 litru tetrahydrofuranu převede na 5- (2-methoxy-5-methyl) oxazolidin-2,4-dion. Po překrystalování z toluenu se získá 6,7 g (63 %) žádaného produktu.
Hmotnostní spektrum: m/e = 221.
Rf (ethylacetát — chloroform 1:1)= 0,51,
Příklad 64
2- (5-f luor-2-niethylf enyl) -2-trimethylsilc· xyethannitril
Pracuje se s analogickým postupem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se reakční směs 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Tímto způsobem se 8,2 g (0,059 mol) 5-nuor-2-methylbenzaldehydu ve 200 ml methylenchloridu nechá reagovat s 8,9 g (0,09 mol) trimethylsilylkarbomtrilu v přítomnosti 100 mg jodidu zinečnatého. Získá se 13,6 gramů olejovitého 2-(5-fluot-2-methyИemyi)-2-^t^i^,iim^1:hylsilo^^/ík:thanuitrilu.
NMR spektrum produktu, měřená v deuterochloroformu, obsahuje signál při 0,2 ppm, odpovídající protonům ttimethyisíiylové skupiny.
P říklad6 5
Ethyl-1- ( 5-f luor-2-methylf enyl)-1-hydroxymethankarboximidáthydrocblorid
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se reakce provádí 1 hodinu při teplotě 0 °C. Tímto způsobem se 13 g (0,055 mol] 2-(5-fluor-2-methylfen’^1) -2-trimethylsiloxyethannitrilu ve 408 ml nasyceného ethanolického roztoku, chlorovodíku převede na 4,4 g pevného ethyl-1- (5-f lu or-2-methylf enyl) -1-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu.
NMR (dtuterochioroform, hodnoty A):
1.2 (triplet, 3H),
2.4 (singlet, 3H),
4.2 (kvartet, 2H),
5.4 (singlet, 1H),
6,7—7,4 (multiplet, 3H),
Příklad 66
5-( 5-f luor-2-methylf enyl) oxazolidin-2,4-dion
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 63 s tím rozdílem, že namísto 3.2 ekvivalentu triethylaminu použije pouze 3 ekvivalentů triethyiaminu. Tímto způsobem se 4 g (0,016 mol) ethyl-l-(5-fluor-2-methylftnyl)-l-hydroxymethankarboximidátu převedou na 1,36 g surového produktu, který po překrystalování ze směsi tetrachlormethanu a chloroformu (9:1) poskytne 0,73 gramů 5- (a-fluor^-methylfenyl) oxazolidin-2,4-dionu,
Hmotnostní spektrum: m/e = 209,
Podle NMR spektroskopie je produkt znečištěn zhruba 10 % isomerní látky·
Analýza pro C|0H8O3NF:
vypočteno:
57,42 % C, 3,86 % H, 6,70 % N, nalezeno:
57,22 % C, 3,55 % H, 6,66 % N,
P ř i k 1 a d 6 7
2- (3-flu or-2-methoxy-5-methylf enyl) -2-trimethylsiloxyethamiitríl
Za použití postupu popsaného v příkladu 64 se 0,5 g (3 mmol) 3-fluor-2-methoxy-5-methylbenzaldehydu ve 25 ml methylenchloridu nechá reagovat s 0,5 g (0,6 mol,
4,5 mmol) ШхтеЙзу^Пуи^агЬопКгПи v přítomnosti 10 mg jodidu zrnečnatého. Získá se 0,49 g olejovitého 2-(3-fluor-2-methoxy-5-m ethylf enyl) -2-^i^iiime1thylsilo^i^^1^1^^]nnitrilu,
NMR spektrum produktu, měřené v dichlormeth^aniu, postrádá signál pro aldehydickou skupinu při 10 ppm,
Příklad 68
Ethyl-l-(3-fluor-2 - - metlioxy-S-methylfenyl)-k^-hy(^h'(r^\^imn;u^inkarboxim^i^^láthydrochlorid
Za použití postupu podle příkladu 65 se 0,48 g (1,79 mmol) 2-(3-fluor-2-methoxy-5-methylfenyl) -2-trimethylsiloxyethannitríiu ve 20 ml nasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku převede na 0,36 g ethyl-l-(3-fluor-2^rm^^t:loxy-г5-mtlnyl·i^(^г^^][l-l-b^y^dIO^x^ymethankatboximídáthydrochloridu, tajícího za rozkladu při 105 až 106 'Ό,
Příklad 69
5- (3-f luor-2-methoxy-5-methylf enyl) oxazolidin-2,4-dion
Za použití postupu popsaného v příkladu 63 se ethyl-l-[ 3-f luor-2-methoxy-5-methyl)-1-hydroxymethankatboximidát převede na 5- (3-f luor-2-methoxy-5-methylf enyl) oxazolidm-ž^-dion, Po překrystalování z toluenu se získá 114 mg produktu o teplotě tání 138 až 139 °C,
Hinoti-ostuí spektrum: m/e -- 239,
An-alýza pro ChH-gNO4F:
vypočteno:
55,23 % C, 4,12 % H, 5,85 % N, nalezeno:
54,77 % S, 4,15 % H, 5,95 % N,
Γříк lad 7 0
2-(3-chlor-5-fluor-2-methoxyfenyl)-2-T’iinethylsiloxyeth<Tnmtril
Za použití postupu popsaného v příkladu 64 se 1,5 g (8 mmol) 3-chlor-5-fluor-2-methoxybenzaldehydu v 15 ml methylen chloridu nechá reagovat s 0,95 g (9,6 mmol] trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti 15 miligramů jodidu zinečnatého. Získá se 2,13 gramů (93 °/o) 2-(3-chlor-5-fluor-2-methoxyf enyl) -2-trimethylsiloxyethannitrilu.
IC (dichlormethan):
600, 1 587, 1 464, 1 121 cm1.
Příklad 71
Ethyl-1- (3-chlor-5-f luor-2-methoxyfenyl) -1-hydroxymethankarboximidáthydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se 2,1 g (7,3 mmol) 2-(3-chlor-5-fluor-2-methoxyf enyl) -2-trimethylsiloxyethannitrilu v 50 ml nasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku převede na 1,74 g (91 %) ethyl-1- (3-chlor-5-f luor-2-methoxyf enyl) -1-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu, tajícího za rozkladu při 132 až 134 C
IČ (KBr-technika):
125, 1 653, 1 481 cm’.
Příklad 72
5-(3-chlor-5-fluor-2nmethoxyfenyl Joxazolidin-2,4-dion
Za použití postupu popsaného v příkladu 63 se 1,5 g (5,7 mmol) ethyl-1-(3-chlor-5-fluor-2-methoxyfenyl)-l-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu převede na 5-( 3-chlor-5-fluor-2-methoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dion. Po překrystalování z toluenu se získá 0,84 g (57 %) žádaného produktu, tajícího při 177 až 179 °C.
IC (KBr-technika):
1748, 1709, 1 477, 1 377, 1 170 cm'
Příklad 7 3
2-(2ethoxy-6-fluorfenyl)-2-trimcthylsiloxyethannitril
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1 s tím, že se reakce provádí 1 hodinu při teplotě místnosti. Tímto způsobem se 1,3 g (7,7 mmol) 2-ethoxy-6-flucrbenzaldehydu ve 30 ml methylenchloridu nechá reagovat s 1,5 g [1,9 ml, 15,5 mmol] trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti 30 miligramů jodidu zinečnatého. Získá se 1,21 gramů olejovitého 2-(2~ethoxy-6-f luorf enyl)-2-trimethylsiloxyethannitrilu o Rf — 0,7 (hexan — ethylacetát 3:1).
Příklad 74
Ethyl-1- (2-ethoxy-6-f luorf enyl) -1-hydroxymethankarboximidáthydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 15 se 1,21 g (2-(2-ethoxy-6-fluorfenyl)-2-tri methylsiloxyetliannitrilu v 50 ml nasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku převede na 0,61 g ethyl-l-(2-ethoxy-S-fluorfenyl)-l-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu.
NMR (deuterochloroforra, hodnoty ó):
1,0-1,6 (2 triplety, 6H),
3.8- 4.8 (2 kvartety, 4H),
5,7 (stnglet, lil),
6.8- 7,5 (multiplet, 3H).
Příklad 75
5- [ 2-ethoxy-6-fluorf enyl) oxazolidm-2,4-dion
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 66 s tím, že se reakce provádí 3 hodiny při teplotě místnosti. Tímto způsobem se 0,56 g (2 mmol) ethyl-1-(2-ethoxy-S-fluoríenylj-l-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu v 55 ml tetrahydrofuranu převede na surový produkt, který po překrvstalování z toluenu poskytne 147 m?, vyčtěte ;ého 5 (2-cthoxy-6-fluorfenyl)oxazolidin-2,4 dlenu tajícího při 127 až 128 °C.
Příklad 7 6
2-fenyl-2-i.rimethylsiloxyethannitril g (0,24 mol) benzaldehyd.u se ochladí ve vodě s ledem, přidá se к němu nejprve 500 mg jodidu zinečnatého a pak se к němu přikope 28,5 g (0,288 mol) trimethylsilylkarbcmitrih’. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí 100 mililitry chloroformu, promyje se třikrát nasyceným roztokem hydrogenuliličitanu sod iého a roztokem chloridu sodného, zfiltruje se a zahustí se к suchu. Získá se 46,1 gramů (94 %) 2-fenyl-2-trimethylsiloxyethannitrilu o Rf 0 30 (chloroform).
Příklad 77
Ethyl-l-hydroxy-l-feiiylmethankarboximidáthydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se 46 g (0,22 mol) 2-fenyl-2-trimethylsiloxyethannitrilu v 750 ml nasyceného ethanoJického roztoku chlorovodíku převedena
42,2 g (89 %) ethyl-l-hydroxy-l-fenylmethankarboximidáthydrochloridu, tajícího za rozkladu při 119 až 121 °C.
g hydrochloridu se roztřepáním mezi 500 ml methylenchloridu a 1N roztek hydroxidu sodného převede na volnou bázi. Methylenchloridová vrstva se oddělí, promyje se nejprve dvakrát 1N hydroxidem sodným a pak roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtrací se zahustí к suchu. Získá se 12,1 g ethyl-l-hydroxy-l-fenylmethankarboximidátu o teplotě tání 65 až 67 °C.
Příklad 78
5-fenyloxazolidin-2,4-dion
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že se po uvádění fosgenu do studené směsi nechá výsledná směs 16 hodin reagovat při teplotě místnosti. Tímto způsobem se 22 g (0,102 mol) ethyl-l-hydroxy-l-fenylmethankarboximidáthydrochloridu ve 450 ml tetrahydrofuranu převede na 5-fenyloxazolidin-2,4-dion. Po překrystalování z toluenu se získá 10,5 gramů žádaného produktu o teplotě tání 103 až 105 °C.
Příklad 79
2- (2,5-dimethylf enyl) -2-trimethylsiloxyethannitril
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 16 s tím, že se reakce provádí po dobu 64 hodin. Tímto způsobem se 10 g (0,075 mol) 2,5-dimethylbenzaldehydu nechá reagovat s 8,91 g (0,09 mol) trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti 200 mg jodidu zinečnatého, za vzniku 15,4 g (88 °/o J 2- (2,5-dimethylfeny 1) -2-trimethylsiloxyethannitrilu.
Hmotnostní spektrum: m/e — 233.
Příklad 80
Ethyl-1- (2,5-dimethylf enyl) -l-hydroxymethankarboximidáthydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se 15 g 2-(2,5-dimethylfenyl)-2-trimethylsiloxyethannitrilu nechá reagovat s 350 ml nasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku. Získá se 12,8 g (82 %) pevného ethyl-1- (2,4-dimethylf enyl) -1-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu, tajícího za rozkladu při 120 až 122 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 207.
Příklad 81
5-(2,5-dimethylf enyl )oxazolidin-2,4-dion
Postupem podle příkladu 9, za použití methylenchloridu jako rozpouštědla, se 12,6 gramů ethyl-1-(2,5-dimethylfenyl)-l-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu v 500 mililitrech methylenchloridu převede na 5- (2,5-dimethylfenyl)oxazolidin-2,4-dion. Po překrystalování z toluenu se získá 5,82 g produktu o teplotě tání 134 až 136 °C (v literatuře je pro tuto sloučeninu uvedena teplota tání 135 až 136 °C).
Příklad 82
2- (2-nitrofenyl) -2-trimethylsiloxyethannitril
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se reakční směs 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Tímto způsobem se 33 g (0,22 mol) 2-nitrobenzaldehydu ve 400 ml methylenchloridu nechá reagovat s 43,3 g (55,3 ml, 0,44 mol] trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti 125 miligramů jodidu zinečnatého. Získá se 54,7 gramů (100 %) olejovitého 2-(2-nitrofenyl)-2-trimethylsiloxyethannitrílu, jehož NMR spektrum (dichlormethan, hodnoty ó) obsahuje signály při 6,2 (singlet) a 7,4 až 8,3 (multiplet).
Rf (chloroform) — 0,75.
Příklad 83
Ethyl-1 -hydroxy-1- (2-nitrofenyl ] methankarboximidáthydrochlorid
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 2, přičemž reakce se provádí 1 hodinu při teplotě 0 až 5 °C. Tímto způsobem se 54,0 g (0,216 mol) 2-(2-nitrofenyl)-2-trimethylsiloxyethannitrilu nechá reagovat s 1 400 ml nasyceného roztoku chlorovodíku za vzniku 49,4 g (91,5 %) ethyl-l-hydroxy-l-( 2-nitrofenyl Jmethankarboximidáthydro· chloridu o teplotě tání 135 až 136 °C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 6):
1,0-1,5 (triplet, 3H),
4.4- 4,9 (kvartet, 2H),
6,1 (singlet, 1H),
7.5- 8,2 (multiplet, 4H).
Příklad 84
- (2-nitrofenyl) oxazolidin-2,4-dion.
Za použití postupu popsaného v příkladu 66 se 49 g (0,188 mol) ethyl-l-hydroxy-1- (2-nitrofenyl) methankarboximidáthydrochloridu převede na 5-(2-nitro)oxazolidin-2,4-dion. Po překrystalování z toluenu se získá 31,9 g produktu tajícího při 113 až 115 stupních Celsia.
IC (dichlormethan):
754, 1 835 cm'1.
vypočteno:
48,66 % C, 2,70 % H, 12,61 % N, nalezeno:
48,80 % C, 3,03 % H, 12,58 % N.
Příklad 85
2- (2-methoxy-6- nitrofenyl) -2-trimethylsiloxyethannitril
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se 10 g (0,055 mol) 2-methoxy-6-nitrobenzaldehydu [J. Org. Chem. 32, str. 1364 (1969)] ve 250 ml methylenchloridu nechá reagovat s 6,54 g (0,066 mol) trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti 100 mg jodidu zinečnatého. Získá se 13,3 g (86 %) olejovitého 2- (2-methoxy-6-nitrof eny 1) -2-trimethylsiloxyethannitrilu.
Hmotnostní spektrum: m/e = 280.
IČ (dichlormethan):
608, 1 534, 1 464, 1 361 cm'1.
Příklad 86
Ethyl-l-hydroxy-1- (2-methoxy-6-nitrof enyl) methankarboximidáthydrochlorld
Za použití postupu popsaného v příkladu 14 se 13,1 g 2-(2-methoxy-6-nitrofenyl)-2-trimethylsiloxyethannitrilu ve 400 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v ethanolu převede na 12,4 g (91 %) ethyl-l-hydroxy-1- (2-methoxy-6- nitrofenyl) methankarboximidáthydrochloridu, tajícího za rozkladu při 132 až 135 CC.
IC (KBr-technika):
175, 2 899, 1681, 1 639, 1 527 cm-1.
Analýza pro CjiHJ4O5N2. HC1:
vypočteno:
45,44 % C, 5,20 % H, 9,64 % N, nalezeno ·
45,14 % C, 5,33 % H, 10,04 % N.
Příklad 87
5-(2-methoxy-6-nitrofenyl)oxazolidin-2,4-dion
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 27 s tím rozdílem, že se namísto
3,2 ekvivalentu triethylaminu použije 3 ekvivalentů triethylaminu. Tímto způsobem se 12 g (0,041 mol) ethyl-l-hydroxy-1-(2-methoxy-6-nitrof enyl) methankarboximidáthydrochloridu ve 400 ml tetrahydrofuranu převede na 5-(2-methoxy-6-nitrofenyl)oxazolldin-2,4-dion. Po překrystalování z toluenu se získá 8,8 g (86 %) žádaného produktu o teplotě tání 181 až 183 °C.
Analýza pro Ο1()Η8ΟβΝ2:
vypočteno:
47,62 % C, 3,20 % H, 11,11 % N, nalezeno:
47,33 °/o C, 3,32 % H, 10,89 % N.
Příklad 88
2- (2,6-difluorf enyl) -2-trimethylsiloxyethannitril
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se reakce provádí 16 hodin při teplotě místnosti. Tímto způsobem se 9,1 g (0,064 mol) 2,6-clifluorbenzaldehydu ve 100 ml methylenchloridu nechá reagovat se 7,13 g (0,072 mol) trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti 100 mg jodidu zinečnatého. Získá se 14,34 g (93 °/o) olejovitého 2- (2,6-dif luorfenyl)-2-trimethylsiloxyetbannltrilu.
IČ (dichlormethan):
626, 1 600, 1471, 1 190, 1 081 cm1.
Příklad 89
Ethyl-l-hydroxy-1- (2,6-dif luorfenyl) methankarboximidáthydrochlorid
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 2 s tím, že se reakce provádí 1 hodinu při teplotě 0 °C. Tímto způsobem se
14,3 g (0,059 molj 2-(2,6-difluorfenyl)-2-trimethylsiloxyethannitrilu ve 360 ml nasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku převede na 13,1 g (88 %) ethyl-l-hydroxy-l-(2,6-difluorfenyl)methankarboximidáthydrochloridu, tajícího za rozkladu při 135 až 137 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 215.
Analýza pro Ε10ΗηΟ2ΝΕ2 . HC1: vypočteno:
47,72 % C, 4,81 % H, 5,57 % N, i Q 1 Ρ7ΡΠ o ·
47,32 % C, 4,73 % H, 5,56 % N.
Příklad 90
5- (2,6-dif luorf enyl )oxazolidin-2,4-dion
Za použití postupu popsaného v příkladu 87 se 12 g (0,048 mol) ethyl-l-hydroxy-1- (2,6-dif luorfenyl) methankar boximidát-hydrochloridu v 500 ml tetrahydrofuranu převede na surový produkt, který po překrystalování z cca 60 ml isopropylalkoholu poskytne 5,8 g (57 %) vyčištěného 5-(2,6dif luorfenyl )oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 196 až 198 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 213.
IČ (KBr-technika):
175, 1812, 1739, 1361, 1 152 cm-1.
Příklad 91
2- (3-chlor-6-methoxy-2-methylf enyl) -2-trimethylsiloxyethannitril
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se reakce provádí 4 dny při teplotě místnosti. Tímto způsobem se 840 mg (4,5 mmol) 3-chlor-6-methoxy-2-methylbenzaldehydu ve 25 ml methylenchloridu nechá reagovat s 535 mg (5,4
244301
48 mmol) trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti 10 mg jodidu zinečnatého. Získá se
1,19 g 2-(3-cMor-6-nmthhoy-2-metltylíenyl)~ -24rimethylsiloxyethanniírilu ve formo oleje.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):
0,2 (singlet, 9H),
2,5 (singlet, 3h),
3,8 (singlet, 3h),
6.3 (singlet, 1H),
6.7 (dublet, 1H),
7.3 (dublet, 1H).
Příklad 92
Ethyl-1- (3-chlor-6-me thoyy-2-methylfenyl) -1-hydгoxymethankarboxilnidáthydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se 1,1 g ^-(S-chlor-G-methcycy^-methylfeyyl-2-trimethylsiloxyethanyitrilu v 50 mililitrech nasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku převede na 1,08 g (94 °/o) ethyl-1- (3-chlor-6-methoyy-2-methylf enyl)-1-hydroxymnthankarboximidáthydгochloridu, tajícího za rozkladu při 137 až 139 ,;C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty <):
1,2 (triplet, 3H),
2.4 (singlet, 3H),
3.8 (singlet, 3H),
4.5 (kvartet, 2H),
5.8 (singlet, 1H),
6.9 (dublet, 1H),
7.5 (dublet, 1H).
Příklad 93
5- (3-chlor-6-methoxy-2-шet]ly Heny!) oxazolidiy(2,4-dion
Za použití postupu popsaného v příkladu 27 se 1,0 g (3,4 mmol) 0-(3-cУlor-6-methoyy^-methylf eyyl)-1-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu v 50 ml tetrahydrofuranu převede na 5((3-cУlor-6(lnethoyy(2-metУylfenyl)oyazolidm-2,4(dion o teplete tání 193 až 195 °C (po překrystalování z toluenu). Výtěžek překrystalovaného produktu činí 470 mg (54 %).
Analýza pro C^H^O^NCI:
vypočteno:
51,67 % C, 3,94 % H, 5,48 % N, nalezeno:
51,83 % C, 4,00 % II, 5,42 % N.
Příklad 94
Natrium-5- (5-chlor-2-methoyyf eny 1) oyazoli01У-2,4-0юп
5,0 g 5-(-ch0or-2-methoyyfeyy0)oxazolidiy^^-dionu se rozpustí ve 200 ml methano lu, přidá se roztok 830 mg hydroyidu sodného ve 25 ml methanolu a směs se 1 minulu míchá při teplotě místnosti, načež se k o.í vysrážsní produktu přidá 1,25 litru etheru.
Získá se 4,56 g žádaného produktu, tajícího· za rozkladu při 224 až 226 °C, který po překrystalování z absolutního ethanolu a isopropyletheru poskytne 4,07 g vyčištěného yatvium-5((5“Chlor-2-m^^tУoyyfeyyl)oyazolidin-2,4-dionu, tajícího za rozkladu při 224 až 226 C.
Analýza pro CjuHyO/.NClNa. . 1,5 H2O:
vypočteno:
41,32 %o S, 3,47 %o H, 4,82 %o N, nalezeno:
41,56 % C, 3,22 % H, 4,97 % N.
Příklad 9 5
Natrhim-5 (2-ch’or-6-methoyyfeny] )oyazolidrn-2,4~dion
22,6 g (0,098 mol) 5-(2-chlor-6-methoxyfeyyl)oyazolidiu-2.4-dioyu se za záhřevu na 35 °C rozpustí ve směsi 300 ml ethylacetátu a 200 ml tetrahydrofuranu a roztok se vyčeří filtrací, přičemž k vypláchnutí baňky a promytí usazeniny na filtru se použije 35 ml tetrahydrofuranu. Matečný louh se při teplotě místnosti zředí 100 ml ethylacetátu, přidá se k němu 5,06 g (0,094 mol] methoyidu sodného ve 25 ml methanolu, pak se přidá 4,8 ml vody a poškrábáním stěn nádoby skleněnou tyčinkou nebo naočkováním se vyvolá krystalizace. Produkt se nechá během 4 hodin shlukovat a pak se odfiltruje. Získá se 21 g žádané sodné soli, která po trituraci se směsí 200 ml ethylacetátu a 5 ml vody poskytne 19,6 g vyčištěného natriuni-5- (2’Chlor-6-methoyyf enyl) oyazolidm-2,4-dionu o teplotě tání 96 až 98 stupňů Celsia.
Analýza pro С^Н-О^СШа . 2 H2O: vypočteno:
49,08. % C, 3,70 % H, 4,67 % N, 7,67 % Na,
11,83 % Cl, 12,02 % H2O, nalezeno:
39,92 C,, 3,89 %, H, ^7^5 % N, 7,81 % Na,
11,59 % Cl, 1109 % HnO. ·
Tříhodinovým sušením ve vakuu při teplotě 60 °C se z produktu odstření voda.
Analýza pro C^HyG^NClNa:
vypočteno:
45,56 % C, 2,68 % Ы, 5,21 % N, 8,72 % Na.
13,45 %, Cl, nalezeno:
45,11 %, C , 3,06 % H, 5,27 %, N , 8,52 %, Na,
12,89 % Cl.
Volná kyselina o hmotnosti 6,86 g se izoluje z matečných louhů částečným odpařením, extrakcí odparku nadbytkem hydroxidu sodného a okyselením zásaditého extraktu 6N kyselinou chlorovodíkovou.
Příklad 96 a-acylyP- (5-chlor-2-mehoxyf eny 1) oxazolidin-2,4-dion
Postup A
1,21 g (5 mmol) 5-(5>-c Iilor-2-met h oxyie nyl)oxazolidin-2,4-dionu se při teplotě místnosti suspenduje ve 25 ml 1.2-dichlorethanu, přidá se 505 mg [0,7 ml, 5 mmol) trlethylaminu a k úplnému rozpuštění se směs 1 minutu míchá. Přidá se 393 mg [0,36 ml, 5 mmol) acetylchloridu, reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se zahustí na objem 5 mililitrů a přidáním cca 25 mi etheru se vysrážený pevný produkt, který se po izo roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje se čerstvým roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 910 mg [64 %) 3-acetyl-5-(5-chlor-2-methoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 161 až 164 °C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty á):
2,5 (singlet, 3H),
3,9 (singlet, 3H),
6,0 [singlet, 1H),
7,4 (multiplet, 3H).
Postup B
100 mg 5-(5-chlor-2-methoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dionu se rozpustí ve 2,5 ml tetrahydrofuranu, přidají se 4 kapky acetanhydridu a směs se nechá 16 hodin stát při teplotě místnosti. Po odpaření k suchu se získá 3-acetyl-5- (5-chlor-2-methoxyfenyl) oxazolidin-2,4-dion o teplotě tání 160 až 162 stupňů Celsia a Rf = 0,75 [ethylacetát — — chloroform 1:1).
P ř í k 1 a d 9 7
5- (5-chlor-2-methoxyf eny 1) ^-cyklohexylkarbamoyloxazolidin-2,4-dion
1,21 g (5 mmol) 5-(5-chllor-2-mctt]lOXffenyl)c^xa^zol^i^d^l^r^-^2,4 - dionu se suspenduje v 50 mililitrech 1,2-dichIormethanu, přidá se 1 kapka triethylaminu a pak 626 mg (5 mmol) cyklohexylisokyanátu. Reakční směs se 19 hodin míchá při teplotě místnosti, postupně se promyje dvakrát IN hydroxidem sodným, dvakrát IN kyselinou chlorovodíkovou a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po zfiltrování se zahustí. Po překrystalování pevného zbytku z toluenu se získá 435 miligramů 5- (5-chlor-2-methoxyfenyt )-3-cyklohexylkarbamoyloxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 150 až 153 °C.
IC (K^r-tí^í^l^i^il^ía):
818, 1 761, 1 527, 1 493, 1 364 cm4
Analogickým způsobem se za použití ekvivalentního množství propylisokyanátu namísto cyklohexylisokyanátu převede 5-(5-chlor-2-methoxyf enyl) oxazotidimt2,4-diom na 5-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-3-propylkarbamoyloxazolidln-2,4-dion.
Příklad 98
5- (5-chlor-2-methoxy -feny l) -3-e thoxykarbonyloxazolidia-254-dion
1,32 g [5 mmol) natrhim-5(5-cli!or-2-methoxyfenyl )c^xa^zoli^d^i^r^-^2,4-dionu z příkladu 94 se suspenduje v 50 ml toluenu, přidá se
70.i m'.) (5 mmol) ethy^chlorfo]mliáiu, redakční směs se 4,5 hodiny zahřívá za míchání pod zpětným chladičem, pak se nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti, vyčeří se filtrací a zahustí se na olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál zkrystaluje při tritvraci s malým množstvím etheru (1,02 g) a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu poskytne 920 mg (59 °/o) vyčištěného 3-ethoxykarbonyl-5- (5-chlor-2-methoxyfenvl) t3-eΐhcxykarbomyloxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 100 až 103 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e — 315/313
Analýza pro Cí:>H|o.OGNC1:
vypočteno:
49,77 %, C, 3,83 %, H, 4,47 %o N, nalezeno:
49,99 % C, 4,00 % H, 4,57 % N.
Př í k1a d 9 9
3-20(^1-5- (2 - chtcr-6-methoxyfenyl) oxazoHdin-2,4-'dion
1,21 g 5 mmo)) 5--2-chlor6t-mΘttcoxfíemyl)oxa.zclldm-2,4-dionu se rozpustí v 10 ml tetra.hydгcfuranu, přidá se 613 mg (0,57 ml, 6 mmol) a.cetanhydridu, reakční směs se 44 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí na olejovitý zbytek, který se roztřepá .mezi chloroform a nasycený roztok hydrctenuhličitanιl sodného. Chloroformová vrstva se promyje čerstvým roztokem hydn'en. uhličitanu sodného a pak roztokem chloridu, sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se na pevný zbytek, který po trituraci s cca 50 ml etheru poskytne 790 mg (56 °/o) 3
-acetyl-5- (2-chlor-6-methoxyf enyl) oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 132 až 135 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 285/283.
Příklad 100
5- (2-chlor-6-methoxyfenyl) -3-methylkarbamoyloxazolidin;2,4-dion
1,21 g (5 mmol] 5-(2-chlor-6-methoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dionu se suspenduje ve 25 ml 1,2-dichlorethanu, přidá se 1 kapka triethylaminu a 285 mg (0,29 ml, 5 mmol] methylisokyanátu a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, přičemž přejde na roztok. Reakční směs se zředí 50 ml 1,2 -dichlorethanu, dvakrát se promyje nasvného a pak roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí. Překrystalováním zbytku ze směsi chloroformu a hexanu se získá 1,04 g (70 %) vyčištěného 5-(2-chlor-6-methoxyf enyl ] -3-methylkarbamoyloxazolidin-2,4-dionu, tajícího za rozkladu při 124 až 127 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 300/298.
Příklad 101
5- (2-chlor-6-methoxyf enyl) -3-ethoxykarbonyloxazolidin-2,4-dion
Ve 20 ml toluenu se smísí 542 mg (2,06 mmol) bezvodého natrium-5- (2-chlor-6 methoxyfenyl) oxazolidin-2,4-dionu z příkladu 95 s 291 mg (2,68 mmol) ethyl-chlorformiátu, směs se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti, dalších 16 hodin se míchá, načež se odpaří. Získá se 415 mg pevného zbytku, který po překrystalování z toluenu poskytne 212 mg vyčištěného 5-(2-chlor-6-methoxyfenyl) -3-ethoxykarbonyloxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 196 až 200 °C.
Příklad 102
Štěpení 5- (5-chlor-2-methoxyfeuyl) oxazolidin-2,4-dionu na optické antipody
1,20 g (5 mmol) 5-(5-chlormethoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dionu a 1,47 g (5 mmol) L~ -cinchonidinu {[ar]D = —109,2°| se za varu pod zpětným chladičem rozpustí v 10 ml ethanolu. Pomalým chlazením na teplotu místnosti vykrystaluje 1,23 g soli o teplotě tání 142 až 144 °C {[^]D ethano1 = —58,6°}.
Tento pevný materiál se uschová. Matečný louh se roztřepe mezi ethylacetát а 1M kyselinu chlorovodíkovou, organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se к suchu. Získá se 520 mg zbytku, který se vyjme 20 ml methanolu a překrystaluje se přidáním 30 ml vo dy. Po 20 minutách se izoluje první podíl produktu o teplotě tání 177,5 až 179 °C {157,4 mg, [tf]D ethano1 = —6,6°}.
Jako druhý podíl pevného produktu z matečných louhů se izoluje ( —)-5-(5-chlor-2-methoxyfenyl)oxazolidin-2,4-dion, který je ze 73 % opticky čistý. Překrystalováním 50 miligramů tohoto materiálu z 1 ml methanolu a 1,5 ml vody se získá 25,4 mg produktu o 85% optické čistotě, tajícího při 164 až 166 °C {[^Jn cthano1 = —22,14°).
Dříve uschovaná pevná sůl se rozloží roztřepáním mezi chloroform a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Po odpaření vysušené chloroformové vrstvy se získá 0,488 g pevné látky, která se vyjme 20 ml methanolu a к roztoku se přidá 30 ml vody, čímž se vyvolá krystalizace (4-)-5-(5-chlor-2-methoxyfenyl)oxazolidinu. Produkt se získá ve dvou podílech. První podíl o hmotnosti 182,4 mg taje při 173 až 174,5 °C {[a:]D eUian°l = = 4-26,66°), druhý podíl o hmotnosti 103 miligramů taje při 171 až 174 °C {|»DetharwI = 4-27,06*}. Překrystalováním 59 mg látky z prvního podílu produktu z 1 ml methanolu a 1,5 ml vody se dosáhne mírného zvýšení optické rotace. Získá se 40 mg produktu o teplotě tání 171,5 až 173 °C a optické rotaci [a']Dethano1 4-26,96°. Ze studia NMR spektra, snímaného za pomoci tris-[3-(heptafluorpropylhydroxymethylen)-D-kafratojeuropia jako činidla způsobujícího posun vyplývá, že materiál o optické rotaci
4-27,06° má v podstatě 100% optickou čistotu.
Příklad 103
2- (2-methoxy-l-naf tyl) -2-trimethylsiloxyethannitril
Postupem popsaným v příkladu 7 za použití etheru namísto methylenchloridu se 25 g (0,134 mol) 2-methoxy-l-naftaldehydu ve 100 ml etheru nechá reagovat s 15,8 g (0,16 mol) triniethylsilylkarbonítrilu v přítomnosti 0,266 g jodidu zinečnatého, za vzniku 36,7 g pevného 2-(2-methoxy-l-naftyl) -2 trimethylsiloxyethannitrilu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):
0,2 (singlet, 9H),
3,9 (singlet, 3H),
6,6 (singlet, 1H), 7,0 až 8,0 a 8,4 až 8,6 (multiplet, 6H).
Příklad 104
Ethyl-l-hydroxy-1- (2-methoxy-l-naftyl) methankarboximidát
Za použití postupu popsaného v příkladu 11 se 36,7 g (0,128 mol) 2-(2-methoxy-l-naftyl)-2-trimethylsiloxyethannitrilu převede na 33 g olejovitého ethyl-l-hydroxy-1-(2-methoxy-l-naftyl ) methankarboximidátu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty <J:
1,0 (triplet, 3H),
3,8 až 4,3 (kvartet a singlet, 5H),
6,0 (singlet, 1H),
7,0 až 8,1 (multiplet, 6H).
P říklad 105
5-(2-methoxy-l-naftyl) oxazolidin-2,4-dion
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 12 s tím rozdílem, že se namísto 2,0 ekvivalentu triethylaminu použije 2,3 ekvivalentu triethylaminu. Tímto způsobem se 16,5 g (0,063 mol) ethyl-l-hydroxy-l-(2-methoxy-l-naftyl) methankarboximidátu v 500 ml tetrahydrofuranu převede na surový produkt, který po překrystalování ze směsi ethylacetátu a toluenu poskytne ve dvou podílech 7,7 g vyčištěného 5-(2-methoxy-l-naftyl]oxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 199 až 201 °C.
IC (KBr-technika):
820, 1740 cm-1.
Analýza pro C^HnO^N:
vypočteno:
65,37 % C, 4,31 O/o H, 5,4 % HI, nalezeno:
65,40 % C, 4,45 % H, 5,40 % N.
Příklad 106
2- (2-ethoxy-l-naftyl) -2-tr imethylsiloxyethannitril
Za použití postupu popsaného v příkladu 103 se 4,5 g (22,5 mmol) 2-ethoxynaftaldehydu v 50 ml etheru nechá reagovat s 2,6 gramu (27 mmol) trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti 50 mg jodidu zinečnatého. Získá se 5,8 g olejovitého 2-(2-ethoxy-l-naftyl) -2-trimethylsiloxyethannitrilu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty Ój:
0,2 (singlet, 9H),
1.4 (triplet, 3H),
4,0 (kvartet, 2Н),
6.5 (singlet, 1H),
7,0 až 8,0 (multiplet, 5H),
8.5 (singlet, 1H).
Příklad 107
Ethyl-1- (2-ethoxy-l-naftyl )-l-hydroxymethankarboximidáthydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se 5,8 g (19,3 mmol) 2-(2-ethoxy-l-naftyl)-2-trimethylsiloxyethannitrilu ve 140 ml ethanolu nasyceného chlorovodíkem převede na 5,0 g ethyl-1- (2-ethoxy-l-naítyl )-l-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu o teplotě tání 110 až 112 °C.
Příklad 108
5- (2-eťnoxy-l-naf tyl) oxazolidin-2,4-dion
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že se po uvádění fosgenu za studená nechá směs reagovat 64 hodiny při teplotě místnosti. Tímto způsobem se 5,0 g (16,1 mmol) ethyl-l-(2-etboxy-l-naftyl)-l-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu ve 200 ml tetrahydrofuranu převedena 5-(2-ethoxy-l-naftyl )oxazolidin-2,4-dion. Po překrystalování z toluenu se získá 0,57 g produktu o teplotě tání 221 až 224 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e == 271.
Příklad 109
2- (2-benzyloxy-l-naftyl) -2-trimethylsiloxyethannitril
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 103, přičemž reakční doba, činí 48 hodin. Tímto způsobem se 9,0 g (0,034 mol) 2-benzyloxy---naftaldehyd.u v 80 ml etheru nechá reagovat s 4,0 g (0,041 mol] trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti cca 65 10,0 g 2-(2-benzyloxy-l-naftyl )-2-trimethylsiloxyethannitrilu ve formě viskózního oleje.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):
0,2 (singlet, 9H),
5.2 (singlet, 2Н),
6,6 (singlet, 1h), až 8,4 (multiplet, 11H).
Příklad 110
Ethyl-1-(2-benzyloxy-l-naftyl )-l-hydroxymethankarboximidáthydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se 5,0 g (0,014 mol) 2-(2-benzyloxy-l-naftyl)-2-trimethylsiloxyethannitrilu ve 190 ml nasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku převede na 4,0 g pevného ethyl-1- (2-benzyloxy--lnafty-)-1-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu.
NMR (dimethylsulfoxid, hodnoty 5):
1,0 (triplet, 3H),
4.2 (kvartet, 2H),
5.2 (singlet, 2H),
6,4 (singlet, 1H),
7.2 až 8,2 (multiplet, 11H).
Příklad 111
5- (2-benzyloxy-l-naftyl )oxazolidin-2,4-dlon
Pracuje se postupem popsaným v příkladu 27 s tím, že se namísto 3,2 ekvivalentu triethylaminu použije 2,1 ekvivalentu tri ethylamlnu. Tímto způsobem se 4,0 g (0,011 mol) ethyl-1- (2-benzyloxy-l-naf tyl) -1-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu ve 180 ml tetrahydrofuranu převede na 5-(2-benzyloxy-l-naftyl)oxazolidin-2,4-dlon. Po překrystalování z toluenu se získá 1,61 g žádaného produktu o teplotě tání 197 až
199,5 0C.
Analýza pro Cv^-^isO-iN:
vypočteno:
72,06 % C, 4,54 % H, 4,20 % N, пд 1 Р7Рпп'
71,94 % C, 4,60 % H, 4,22 % N.
Příklad 112
2- (2-f luor-1-nal'tyl) -Z-trimethylsiloxyethannitril
Za použití postupu podle příkladu 1 se 2,0 g (11 mmol) 2-fluor--l-naftaddehydu v 80 ml methylenchloridu nechá reagovat s
1,4 g (1,8 ml; 14 mmol) trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti 20 mg jodidu zinečnatého. Získá se 2,7 g 2-(2-fluor-l-naftyl)-2-trimethysiloxyethannitrilu o Rf = 0,62 (chloroform).
Příklad 113
Ethyl-1- (2-f luor- 1-naftyl) -1-hydroxymethankarboximidáthydrochlorid
2,7 g 2-(2-fluor-lmaftyl)-2~trim.ethylsiloxyethannitrilu se při teplotě 0 °C rozpustí v 85 ml nasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku, reakční směs se při shora uvedené teplotě 1 hodinu míchá, pak se odpaří k suchu a zbytek se trituruje s etherem. Získá se 2,4 g ethyl-1-(2-fluor-l-naftyl) -1-hydroxymethankarboximidáthydrochloridu.
NMR (dimethylsulfoxid, hodnoty ó):
1,2 (triplet, 3H),
4,6 (kvartet, 2H),
6,5 (singlet, 1H),
7,4 až 8,4 (multiplet, 6H).
Příklad 114
5- (2-f luor-l-naftyl) oxazolidin-2,4-dion
Pracuje se postupem popsaným v příkladu 3 s tím, že se použije 3,3 ekvivalentu triethylaminu a po uvádění fosgenu se směs nechá reagovat 16 hodin. Tímto způsobem se 2,4 g (8 mmol) ethyM-^-fluor-l-naftyl) -1-hydr oxymethankarboximidáthydrochloridu ve 150 ml tetrahydrofuranu převede na P^-fluor-l-naftylJoxazoiídi.n-ž^-dion. Po překrystalování z toluenu se získá 1,63 gramů produktu o teplotě tání 153 až 154 stupňů Celsia.
K analýze se produkt znovu překrystaluje z toluenu, čímž se získá 1,15 g lu o teplotě tání 152 až 154 °C.
materiáAnalýza pro C1.3H3O3NF:
vypočteno:
63,69 % C, 3,29 % H, 5,71 nalezeno:
63,69 % C, 3,29 % H, 5,71 % N, % N.
Příklad 115
2- (2-methyl-l-naf tyl) -2-trimethylsiloxyothannitril
Pracuje se postupem popsaným v příkladu 1 s tím, že se reakce provádí 12 hodin při teplotě místnosti. Tímto způsobem se 0,52 g (3 mmol) 2-methyl-l-naftaldehydu ve 20 ml methylenchloridu nechá reagovat s 0,40 g (3,9 mmol) trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti 10 mg jodidu zinečnatého. Získá se 0,71 g pevného 2- (žum^l^l^r^ll-^.-naftyl^-trimethylsiloxyethannitrilu o Rf = = 0,35 (chloroform).
Ethyl-l-hydroxy-1- (2- methy hl-naftyl )methankarboximidáthydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 14 se 0,71 g (2,6 mmol) 2-(2-methyl-l-naftyl ^-trimethylsiloxyethannitrilu ve 25 mililitrech nasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku převede na 0,48 g ethyl-1-hydroxy-l- (Ζ^-ιηθ^-ιΙ--^^!) methankarboximidáthydrochloridu.
(dimethylsulfoxid, hodnoty <):
(triplet, 3H), (singlet, 3H), (kvartet, 2H), (singlet, 1H],
NMR
1.2
2,7
4,6
6,5
7.2 až 8,4 (multiplet, 6H).
Přiklad 11 7
5-(2-теШуМ-пиКу!) oxazolidin-2,4-dion
Zra použití postupu popsaného v příkladu 98 se 0,47 g (1,9 mmol) ethyl-íhydroxy-!- (z-m.e thyl-l-naftyl jmethankarboximidáthydrochloridu ve 30 ml tetrahydrofuranu převede na 5-(2-methyl-l-naftyl )oxazolidin-2,4-dion. Po překrystalování z toluenu se získá 185 mg produktu o teplotě tání 145 až 147 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e — 241Po překrystalování ze směsi .hexanu a etheru taje analytický vzorek produktu při 147 až 150 °C.
Analýza · pro С^НуОзМ:
vypočteno:
69,72 % C- 4,60 % H, 5,80 % N, nalezeno:
59,79 % C, 4,87 % H, 5,74 % N.
Příklad 118
2- (2,6-dime Нюху-lna f 1 у 1) -2-trimethylsiloxyethannitril
Za použití postupu popsaného v příkladu 25 se 2,3 g (10,6 mmol) 2,6-dimethoxy-l-naftaldehydu v 80 ml etheru nechá reagovat s 1,2 g (12,7 mmol) trímethylsilýlkarbonitrilu v přítomnosti jodidu zinečnatého. Získá - se 3,5 - g -pevného._2-(2,6-dimethoxy-l-naf tyl) -2-trimethylsiloxyethannitrilu.
Rf — - 0,75. (chloroform — ethylacetát 1:1).
NMR- spektrum . produktu, měřené v etheru, obsahuje signál při 6,8 (δ).
Příklad 119
E thyl-1- (2,6--Ите thoxx--_-naftyl)-1-hydroxymethankarboximidát
Pracuje .se . analogicky . jako v . příkladech 2 a 11 (postup .A) s- - tímgže. - se, reakce provádí pouze 2,5 hodiny při teplotě 0 °C. Tímto způsobem se - 3,3 . g (10 mmol) 2-(2,6 dimethoxy- 1-naf tyl)-2-trimethylsiloxyethannitrilu . ve 100 ml nasyceného ethanolického chlorovodíku převede na - 3,2 g olejovitého ethyl-1- .(2,6^^6^^^--.-^1171) -1-hydroxymethankarboximidátu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
až 1,4 (triplet, 3H),
3,9 až 4,4 (multiplet, 8H),
6,0 (singlet, 1H),
7,0 až 8,2 (multiplet, 5H).
Příklad 120
5- (2,6-dimethoxχ-l-naftyl) oxazolidin-2,4-dion
Za použití postupu A příkladu 12 se 3,0 gramu ethyl-1- (2,6^^6^0X7-1-111^-- )-l-hydroxymethankarboximidátu ve 125 ml tetrahydrofuranu převede . na žádaný produkt, který se izoluje tak, že se reakční směs - pomalu - vylije na 200 - ml drceného ledu a dvakrát se extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené extrakty - se - vysuší . bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se- odpaří na 2,6 g polotuhého materiálu, který při trituraci s etherem zkrystaluje. Získá se 0,43 g 5-(2,6-dimethoxy-l-nafty- Joxazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 175 až 180 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 287.
Příklad 121
2- (7-f luor-l-naf tyl) -2-trimethylsiloxyethannitril
Za použití postupu popsaného - v příkladu 7 se 4,7 g (0,026 - mol) 7-fluor-l-naftaldehydu ve 150 ml methylenchloridu nechá reagovat s 3,4 g (0,033 mol) trimethylsilylkarbonitrilu v přítomnosti 50 mg jodidu zinečnatého. Získá se 6,2 g pevného 2-(7-fluor-l-naftyl) -2-trimethylsilyloxyethannitrilu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty <):
0,2 (singlet, 9H),
6,0 (singlet, 1H),
7.2 až 8,0 (multiplet, 6H).
příklad 12 2
Ethyl-l-(7-fluor-l-naftyl)-1-hydroxymethankarboximidáthydrochlorid
Pracuje se analogickým - postupem - jako v příkladu 2 s tím, že -se - reakce provádí 3 hodiny při teplotě1 0'?C. Tímto - způsobem se
6,2 g 2-( 7-fluor-l-naftyl )-2-trimethylslloxyethannitrilu ve 200 ml nasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku převede na
6,6 g ethyl-1-(7-fluor-l-naftyl )-l-hydroxymethnnkarboxlm.idáthydroch-oridu o teplotě tání 135 až 138 °C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
1.2 (triplet, 3H);
3.9 až 4,2 (kvartet, 2H),
5,6 (singlet, 1H),
7.2 až 8,0 (multiplet, 6H).
Příklad 123
5- (7-f luor-1-n.af tyl) oxazo-ldm-2,4-dion
Za použití postupu popsaného v příkladu 114 se 6,6 g (0,025 mol) ethyl-1-(7-fluor-1-naf tyl)-1-hydroxymethankarboximidáthydrochloildu převede na 3,07 g - 5-(7-fluor-l-naftyl)oxazoldin-2,4-dionu o teplotě - tání 147 až 150 °C.
Analýzy pro Cj^O^NF:
vypočteno:
63.69 % C- 3,29 % H- 5,71 % N» nalezeno:
63,49 % C, 3,45 % H, 5,75 % N.
Příklad 124
5- [ 2-n afty 1) oxazolidin-4-on-2-thion
4.9 g (0.077 - mol) kyanidu draselného a
6,2 g (0,064 mol) thiokyanátu draselného - se smísí s 5,12 - ml vody, směs se ochladí na 0 stupňů Celsia a během 20 minut - - se k ní přikape 10 g (0,064 mol) 2-naftaldehydu. Po přidání 31,2 ml 30% kyseliny chlorovodíkové se reakční směs 1,5 hodiny zahřívá na 90 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti, vylije se do 100 ml vody a zfiltruje se. Izolovaný pevný materiál se roztřepe mezi 150 ml chloroformu a 100 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Chloroformová vrstva se extrahuje dvakrát vždy 80 ml čerstvého 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, tyto extrakty se spojí s původní hydrogenuhličitanovou vrstvou, okyselí se a produkt se odfiltruje. Získá se 8,0 g vlhkého materiálu, který po překrystalování z toluenu poskytne 1,22 g vyčištěného 5-(2-naftyl)oxazolidin-4-on-2-thionu o teplotě tání 214 až 216 °C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty ó):
6,04 (singlet, 1H),
7.1 až 8,0 (multiplet, 7H).
Příklad 125
2- (4-f luorf enyl) -2-trimethylsiloxyethannitril g (0,16 mol] 4-fluorbenzaldehydu a 200 mg jodidu zinečnatého se smísí se 100 ml etheru, směs se ochladí na 0 až 5 °C a přikape se k ní 19,1 g (0,19 moljtrimethylsilylkarbonitrilu. Reakční směs se přes noc míchá, pak se zředí 100 ml etheru a izoa*· cí postupem popsaným v příkladu 1 se z ní získá 31,7 g olejovitého 2-(4-fluorfenyl]-2-trimethylsiloxyethannitrilu.
Příklad 126
Ethyl-1- (4-f luorfenyl) -1-hydroxymethankarboximidáthydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se 31,7 g (0,142 mol) 2-(4-f luorf enyl)-2-trimethylsiloxyethannitriki nechá reagovat v 750 ml nasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku. Získá se 33,8 g ethyl-1- (4-f luorf enyl) -1-hydr oxymethankarboximidáthydrochloridu, tajícího při 131 až 133 °C.
NMR (dimethylsulfoxid, hodnoty ó):
1.2 (triplet, 3H),
4,6 (kvartet, 2H),
5,8 (singlet, 1H),
7,0 až 7,7 (multiplet, 4H).
Příklad 127
5- (4-f luorf eny 1) oxazolidin-2,4-dion
Pracuje se postupem popsaným v příkladu 3 s tím, že se po uvádění fosgenu nechá reakční směs 48 hodin reagovat při teplotě místnosti. Tímto způsobem se 33,1 g (0,14 mol) ethyl-1- (4-luorfenyl) -1-hydr oxymethankarboximidáthydrochloridu v 1 200 ml tetrahydrofuranu převede na 5-(4-fluorfenyl )oxazolidin-2,4-dion. Po překrystalování z toluenu se získá 13,5 g produktu o teplotě tání 154 až 155 0 C.
NMR (dimethylsulfoxid, hodnoty oj: 6,05 (singlet, 1H), 7,0 až 7,7 (multiplet, 4H).
Analýza pro C9HHO3NF:
vypočteno:
55,40 % nalezeno:
55,29 %
C, 3,09 O/o
C, 3,40 % produktu o
H, 7,17 %
H, 7,29 %
N,
N.
Druhý podíl a teplotě tání 137 až 140 °C se získá z matečných louhů po krystalizaci z toluenu.
Způsobem podle vynálezu lze rovněž připravit 5- (2-methoxy-3,6-dif luorf enyl) oxazolidln-2,4-dion o teplotě tání 103 až 104 °C.
hmotnosti
1,2 g
Hmotnostní spektrum:
243 (M + , 100%), 127 (97%), 126 (47%).
NMR (perdeuterodimethyisuffΌxid, 250 MHz, hodnoty o):
7,61—7,50 (multiplet, 1H),
7,20—7,10 (multiplet, 1h),
6,62 (singlet, 1H),
3,90 (dublet, 3H, J = 1 Hz).
Příklad 12 8
Kapsle obsahující 5-(2-chlor-6-methoxyfenyl ] oxazolidln-2,4-dion
Následující složky se smísí a směs se 30 minut míchá:
natrium-5- (2-chlor-6-methoxyf enyl) oxazolidin-2,4-diondihydrát bezvodá laktosa (U.S.P.) vysušený kukuřičný škrob
31,00 g*'
13,50 g (U.S.P.) 4,50 g ' odpovídá 25 g účinné látky (nesolvatované volné kyseliny)
Směs se rozemele mezi válci se štěrbinou cca 1 mm a míchá se ještě dalších 30 minut, načež se k ní přidá 1,00 g směsi stearátu horečnatého a natrlum-Iaurylsulfátu (90 : 10), výsledná směs se ještě 20 minut míchá, načež se plní do želatinových kapslí tak, že každá kapsle obsahuje 500 miligramů směsi, což odpovídá 250 mg účinné látky.
K přípravě kapslí s vyšším obsahem účinné látky se používají větší kapsle plněné větším množstvím směsi.
Stejný postup se používá k přípravě kapslí s obsahem 100 mg účinné látky, za použití následujících složek:
natrium-5- (5-chlor-2-methoxyf enyl) oxazolidin-2,4-dion244901 dihydrát 12,40 g*’ bezvodá laktosa (U.S.P.) 32,10 g vysušený kukuřičný škrob (U.S.P.) 5,00 g směs stearátu horečnatého a laurylsulfátu (90 : 10) 0,50 g #) odpovídá 10 g účinné látky (nesolvatované volné kyseliny)
Nižší dávka účinné látky ve směsi se používá к přípravě kapslí obsahujících nižší množství účinné látky.
Příklad 129
Tablety
Smísením následujících složek v uvedených hmotnostních poměrech se připraví tabletový základ:
sacharosa (U.S.P.)80,3 tapiokový škrob13,2 stearát horečnatý6,5
Do tohoto tabletového základu se vmísí příslušné množství natrium-5-(5-chlor-2-methoxyfenyl) oxazolidin-2,4-diondihydrátu tak, aby se získaly tablety obsahující 50 mg, 100 miligramů, resp. 250 mg účinné látky (hmotnost odpovídá volné kyselině). Poměr směsi к účinné látce se pohybuje v rozmezí od 1 : 0,167 do 1 : 1, což v mezních případech znamená 62,0 mg dihydrátu sodné soli a 300 mg směsi v tabletě obsahující 50 mg účinné látky, a 310,0 mg dihydrátu sodné soli a 250 mg směsi v tabletě obsahující 250 miligramů účinné látky.
Příklad 130
Injekční preparát
Do ampulí se plní suchý sterilní natrium-5- (5-chlor-2-methoxyfenyl) oxazolidin-2,4-dion tak, že každá ampule obsahuje 682,0 miligramů dihydrátu sodné soli, což odpovídá 550 mg volné kyseliny. Před použitím se к obsahu ampule přidá 11 ml vody pro injekce a směs se protrepe, čímž se získá roztok obsahující 50 mg/ml účinné látky. Tento roztok je vhodný pro intravenosní, intramuskulární nebo subkutánní injekce.
Alternativně se ampule plní lyofilizačním postupem. Postupuje se tak, že se do každé ampule vnesou 2 ml sterilního vodného roztoku obsahujícího 341 mg/ml monohydrátu sodné soli. Ampule se pak lyofilizují.
Příprava 1
5-brom-2-methoxybenzaldehyd
Roztok 15 g (0,08 mol) p-bromanisolu ve 350 ml methylenchloridu se ochladí na 0 stupňů Celsia a přikape se к němu 30 g (17,4 ml; 0,16 mol) chloridu titaničitého.
Po 10 minutách se přikape 12,7 g (0,088 mol) 1,1-dichlormethyl-methyletheru, reakční směs se 90 minut míchá při teplotě 0 až 10 °C a pak se vylije do nadbytku nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridu. Organická vrstva se oddělí, vodná fáze se extrahuje dalším methylenchloridem a tento extrakt se spojí s výše zmíněnou organickou vrstvou. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se odpaří ve vakuu. Získá se 16,4 g 5-brom-2-methoxybenzaldehydu o teplotě tání 107 až 110 stupňů Celsia.
Příprava 2
4-ethoxyfenylchlorid
Ve 130 ml acetonu se smísí 10 g (0,077 mol) p-chlorfenolu, 13,1 g (0,084 mol) ethyljodidu a 10,6 g (0,077 mol) bezvodého uhličitanu draselného, reakční směs se za míchání 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří к suchu. Zbytek se vyjme 300 ml chloroformu, roztok se postupně promyje dvakrát vždy 120 ml 1N hydroxidu sodného, 50 ml roztoku chloridu sodného a 50 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se
10,5 g olejovitého 4-ethoxyfenylchloridu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
1,4 (triplet, 3H),
4,0 (kvartet, 2H),
6,6 až 7,3 (multiplet, 4H).
Příprava 3 chIor-2-ethoxybenzaldehyd
Pracuje se postupem popsaným v přípravě 1 s tím, že se po přidání všech reakčnícb složek provádí reakce 2,5 hodiny při teplotě 0 °C. Tímto způsobem se 10 g (0,064 mol) 4 ethoxyfenylchloridu ve 300 ml methylenchloridu převede na 11 g pevného 5-chlor-2-ethoxybenzaldehydu o Rf = 0,12 (hexan — chloroform 3:1).
Příprava 4
2-ethoxy-5-fluorbenzaldehyd
Pracuje se postupem popsaným v přípravě 3 s tím, že se reakce provádí 2 hodiny při teplotě 5 až 10 °C. Tímto způsobem se
9,4 g (0,067 mol) 4-ethoxyfenylfluoridu převede na 10 4 g pevného 2-ethoxy-5-fluorbenzaldehydu o Rf = 0,65 (chloroform).
Příprava 5
2-methoxy-5-methylbenzaldehyd
214301
12,2 g (0,1 mol) 4-methylanisolu ve 300 mililitrech methylenchloridu se ochladí na 0 °C, k roztoku se přidá nejprve 3,8 g (0,2 mol) chloridu titaničitého a pak se k němu během 3 minut přikape 13,8 g (0,12 mol) lJ<dichloгme-hylimethyletheru. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0 ° C, pak se vylije do 600 ml vody a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se spojí s extrakty, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a odpaří se. Získá se 15 g (100 %) olejovitého
2- methoxy^-methylbenzaldehydu.
IČ (dlchlormethan);
678, 1 608, 1 488 crn4
Příprava 6
5-:^luo]^’-2-^-m^t:hylbenzaldehyd
Pracuje se postupem popsaným v přípravě 1 s tím, že se po přidání všech reakčních složek reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a 16 hodin se míchá. Tímto způsobem se 10 g (0,09 mol) p-fluortoluenu ve 300
8,2 g 5-fluor-2-methylbenzaldehydu o Rf — = 0,6 (chloroform).
Příprava 7
3- fluor-2-methoxy-5-methylbenzaldehyd
Za použití postupu popsaného v přípravě 5 se 2,0 g (14,2 1 mmol) 2-fluor-4-methylanisolu v 70 ml methylenchloridu převede na 2,3 g surového produktu, který se chromatografuje na 300 g silikagelu za použití směsi stejných dílů chloroformu a hexanu. jako elučního činidla. Průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Jako menší, méně polární složka ze dvou přítomných komponent se získá 0,5 g olejovitého 3-fluoг-2-meihoxy-5-methylbenzaldehydu.
Rf — 0,25 (chloroform — hexan 1 : 1).
Příprava 8 c-chlo5-5lfhior-2-I^y^dr(^}^'/I^e^mlah^i^I^yd g hydroxidu sodného se rozpustí v 70 ml vody a k roztoku se přidá nejprve 10 g (0,068 mol) Ž-chlor-d-fluorfenoíu a pak 30 ml chloroformu. Směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Přidání 30 ml chloroformu a dvouhodinový var pod zpětným chladičem se opakuje dvakrát. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a filtrací se izoluje surový produkt vs formě sodné soli. Tento surový produkt se vyjme vodou a roztok se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá 6,6 g produktu ve volné fenolické formě.
Tento posledně zmíněný produkt se chro matografuje na 200 g silikagelu za použití směsi meLhylenchloricVu a hexanu (1:1) jako elučního činidla. Průběh sloupcové chromatografie se sleduje c2rdmatdgrafií na tenké vrstvě. Frakce obsahující čistý produkt se spojí a odpaří se k suchu, čímž se získá 3,08 g vyčištěného S-chlor^-fluor^-hydroxybenzalďehydu o teplotě tání 81 až o o op
C.
Rí 0,49 (methylenchlloicl-··-^^^^ 1:1).
iC ():
658, 1 460, 1 439, 1 289, 1 230, 1 116 cm, ” 1
3-c2]or-5-flll:íl-2-mei2oxybenzaldehyd
2,5 g (0,014 mol) 3-clΠoΓl5-f5uoг-2-21ydrΌx/iheuzaldehydu se vyjme 25 ml acetonu, k roztoku se postupně přidá 2,48 g (0,018 mol) uhličitanu draselného a 2,55 g (0,018 mol) mei2yljodc.du, reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pálí se zfiltruje a filtrát se zahustí na olejovltý zbytek, který se гdziřepe mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se postupně promyje čerstvou vodou, IN hydroxidem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a zahustí se. Získá se 1,83 g (69 %) 3-chlor-5-fluor-^-methoxybenzaldehydu o teplotě tání 59 až 62 °C. ‘
Příprava . 10
2-fluor-6-hydroxybenzaldehyd
Za použití postupu popsaného v přípravě 9 se 19,2 g 3-:fluorfenolu v roztoku 120 g hydroxidu sodného ve 133 ml vody nechá zreagovat s chloroformem. (tři podíly po 58 ml). Reakční směs se ochladí a zfiltruje, pevný materiál se roztřepe mezi nasycený roztok chloridu sodného a ethylacetát, hodnota pH se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou upraví na 7.0, ethylacetátová vrstva se oddělí a uschová se. Původní filtrát se konceatrovandf kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 7.0 a extrahuje se ethylacetátem, Shora získaný ethylacetátový extrakt eo spojí s tímto posledním ethylacetátovým extraktem, organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým, síranem horečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 14,6 g částečně pevného . surovéh^o produktu, který se chromatografuje na 200 g silikagelu za použití směsi hexanu a etheru (6:1) jako elučniho činidla. Průběh sloupcové cbrdmatograiie se sleduje chromatdgra5ií na tenké vrstvě. V počátečních frakcích se vymyje méně polární komponenta. Tyto frakce se spojí a odpaří se. Získá se 1,4 g olejovného 2244901
-(luor-6-hydroxybenzaldehydu, který stáním částečně zkrystaluje.
Řf = 0,8 (chloroform — hexan 2 : 1).
Př ípr a v a 11
2-ethoxy-6-nuorbenzaldehyd
Za použití postupu popsaného v- přípravě 9 se 1,4 g (10 mmol) 2-fluor-6-hydroxybenzaldehydu, 1,7 g (11 mmol) ethyljodidu a
1,38 g (10 mmol) uhličitanu draselného v 18 ml acetonu převede na 1,37 g olejovitého 2'·ethoxy'6'·f(uorbenzaldehydu.
IČ (díchlcrmethan):
681, 1 600, 1 471, 1 282, 1 111, 1 064 cm1.
Příprava 12
2-^]hlor-6-^i^^hoxybenzaldehyd
51,5 g (0,,030 mol) 2-chlor-6- fluorbeiizaldehydu se vyjme 500 ml methanolu, přidá se 14,4 -g (0,35 mol) hydroxidu sodného, reakční směs se za míchání 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místností a oddestilováním rozpouštědla ve vakuu se zahustí ’ na objem 200 ml. K odparku se přidá 400 ml vody a 200 ml methylenchloridu, a vzniklý dvoufázový systém se -ekvilibruje. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem, sodným, zfiltrují se a methylenchlorid se oddestilovává za atmosférického tlaku za současného nahrazování hexanem (450 ml) až na finální objem 300 ml. Vyloučený olej, který je zpočátku olejovitý, začne krystalovat při teplotě 45 T. Směs se ochladí na teplotu místnosti, 16 hodin se nechá stát a pak se zfiltruje. Získá se 35,6 g (64,2 %) 2-chlor-6-methoxybenzaldehydu o Rf = 0,2 (chloroform).
Příprava 13
2-methoxy-5-niirobenzaldehyd g (0,163 mol) p-nltroanisolu se rozpustí ve 400 ml methylenchloridu, roztok se ochladí na 10 °c, přidá se k němu nejprve
61,8 g (36 ml; 0,326 mol) chloridu titaniči' tého a pak se k němu během 2 minut přidá 1,1-dichIormethyPmetlhy lether. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 42 hodiny se míchá, pak se zředí 1 litrem vody s ledem a extrahuje se třikrát vždy 500 ml methylenchloridu.
Organické extrakty se spojí, promyjí se dvakrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se zahustí na olejovitý zbytek o hmotnosti 20 g. Tento olejovi66 tý produkt se chromatografuje na 600 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a hexanu (2 : 1) jako elučního činidla. Odebírají se frakce o objemu 15 ml a průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce 79 -až 185, obsahující -čistý produkt, se spojí a odpaří. Získá se 3,8 g 2-methoxy-5-nltrobenzaldehydu o teplotě tání 87 až - 89 °c (literatura udává teplotu tání 89 až -90 °C).
Příprava 14
2,6luo:]^b^c^rb€^nzi^]^c^ehyd g (0,22 mol) 1,,^-^-^i^i^]^l^(^i,benzenu se rozpustí ve 150 ml tetrah^ydrofuranu, roztok se ochladí na —50 °c a během 20 minut se k němu za - udržování teploty na —50 °c přidá 99 ml 2,3M butyllithia v hexanu (0,228 mol). Směs se při shora uvedené teplotě 1,5 hodiny míchá, načež se k ní během 20 mi nut při teplotě —50 °C přidá 29,7 g (0,22 mol) N-n]eth.yl(orшanШeu v 50 ml tetrahy2rc(uraru. Reakční směs se další 1,5 hodiny míchá při —50 T, pak se pomalu vylije d.o 1 litru studené IN kyseliny sírové a extrahuje se -třikrát etherem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým- a po filtraci se zahustí na olejovitý zbytek, který se podrobí destilaci. Spojením středních frakcí se -získá 18,2 g (58 proč.) 2,6-dif(uorbcnbaldehydu o teplotě varu 72 až 74 °g/1 600 Pa.
Příprava 15
- chlor-3-methylamsol
28,5 g (0,2 mol) 4-chlor-3-met:hylfcrΌlu se rozpustí ve 400 ml acetonu, k roztoku se přidá nejprve 33,1 g (0,24 mol) uhličitanu draselného a pak 34,1 g (0,24 mol) methyljodidu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří na pevný zbytek obsahující olejovitý podíl. Tento zbytek se roztřepe mezi metbylenchlorid a vodu, organická vrstva se oddělí, postupně se promyje dvakrát IN hydroxidem sodným, dvakrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým- síranem sodným a zahustí se. Získá se 24,6 g (86 %) olejovitého 4-chlor-3-methylarisolu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
2.3 (singlet, 3H),
3,7 (singlet, 311),
6,9 (multiplet, 3H).
Příprava 16
3-chlor-6-methoxy-2-meehylbenzaldehyd
15,4 g (0,10 mol) 4-chlor-3-methylanisolu se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu, roztok se ochladí na 0 °C a vždy během 2 minut se k němu přidá nejprve 37,9 g (0,2 mol) chloridu titaničitého a pak 13,8 g [0,12 mol) 1,l-c^ii^lhl^i^j^m3thylum^ithyletheru. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do 500 ml vody s ledem a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se ještě dvakrát extrahuje čerstvým methylenchloridem a tyto extrakty se spojí s původní organickou vrstvou.
Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí k suchu. Získá se 15,2 g (82 %) produktu sestávajícího, ze dvou třetin b-chlor-Z-methoxy-4-methylbenzaldehydu o Rf = 0,35 (chloroform — hexan 1 : 1) a z jedné třetiny žádaného isomerního produktu o Rf = 0,28 (chloroform — hexan 1:1).
Tyto dvě sloučeniny se oddělí chromatografií na 1 kg silikagelu za použití směsi stejných dílů methylenchloridu a hexanu jako elučního činidla. Odebírají se frakce o objemu 15 ml a průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce 115 až 140 se spojí a odpaří se k suchu, čímž se získá 860 mg nežádoucího materiálu o Rf — 0,35 a teplotě tání 86 až 88 °C. Ze spojených frakcí 240 až 310 se získá 1,61 g žádaného 3-chlor-6-methoxy-2-methylbenzaldthydu o teplotě tání 95 až 97 °C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
2.4 (singlet, 3H),
3,9 [singlet, 3H),
6,8 (singlet, 1H),
7,7 (singlet, 1H),
10.4 (singlet, 1H).
Rf — 0,28 (methylenchlorid — hexan 1:1).
Příprava 17
2-ethoxy-l-naftaldehyd g (0,058 mol) 2-hydroxy-l-naftaldehydu se smísí se 120 ml acetonu, 9,9 g (0,063 mol) jódethanu a 8,0 g (0,058 mol) bezvodého uhličitanu draselného, reakční směs se 48 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti, zfitruje se a filtrát se odpaří na pevný zbytek o hmotnosti 9,0 g. Tento produkt poskytne po překrystalování z isopropyletheru ve dvou podílech (4,5 g a 0,5 g) vyčištěný 2-ethoxy-l-naftaldehyd o teplotě tání 106 až 109 °C.
Příprava 18
2-benzyloxy-l-naftaldehyd
Pracuje se postupem popsaným v přípravě 17 s tím, že se namísto ethyljodidu po užije ekvivalentní množství benzylbromidu (10,7 g; 0,063 mol) a surový produkt se překrystaluje ze směsi isopropyletheru a toluenu. Tímto způsobem se 2-hydroxy-lcnaftaldehyd převede na 9,2 g Z-benz-taxy-X-naftaldehydu o teplotě tání 111 až 113 °C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
5,2 (singlet, 2H),
7,0 až 8,0 (multiplet, 11H),
8,7 (singlet, 1H).
Příprava 19
7-f1uoг-lcnaftaldehyd a 2-fποΡ-ιΡΙάΡΡ hyd
Za použití postupu popsaného v přípravě 1 se 10 g (0,068 mol) 2-fluornaftaltnu ve 200 ml methylenchloridu nechá reagovat s 25,5 g [14,7 ml; 0,136 mol) chloridu titaničitého a 10,1 g (0,088 mol) 1,1-dichlormethyl-methyletheru. Získaný surový produkt o hmotnosti 11 g se nejprve přtkrystalujt z hexanu, čímž se získá 2,5 g 7-fluor-1-naftalaldehydu o teplotě tání 95 až 96 stupňů Celsia a Rf = 0,25 (chloroform — hexan 1:1).
Matečný louh se odpaří k suchu a zbytek se chromatografuje na 400 g silikagelu, který se vymývá nejprve směsí hexanu a chloroformu (3 : 1) a pak směsí hexanu a chloroformu (3 : 2). Průběh sloupcové chromatograflt se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující čistý 2-fluor-1 ma.ftaldehyd form 3 : 2)] čímž se získá -naftaldehydu
Analogickým způsobem se 2-chlornaftalen převede na 7-chlor-l-naftaldehyd a 2ccIЯoгclcníaf‘taldehyd.
[Rf = 0,31 (hexan — chlorose spojí a odpaří k suchu, 2,8 g vyčištěného 2-fluor-lo teplotě tání 60 až 62 °C.
Příprava 20
2-mehyl-l-naftaldehyd
Pracuje se postupem popsaným v přípravě 1 s tím, že se reakce provádí 1 hodinu při teplotě 0 °C. Tímto způsobem se 10 g (0,070 mol) 2-methylnaftalenu ve 200 ml methylenchloridu nechá reagovat s 52,6 g [30,5 ml; 0,28 mol) chloridu titaničitého a
24,1 g (0,21. mol) 1,.11άίοΜχ^βΛγ-χ-ηβΛγ-ι etheru. Surový produkt rezultující v olejovlté formě poskytne při destilaci 12,2 g destilátu o teplotě varu 155 až 160 °C/307 až 400 Pa. Stáním se z destilátu vyloučí krystalický produkt. Po filtraci se získá 0,53 g vyčištěného 2mlethylllcnaftaldehydu o teplotě tání 48 až 50 °C.
Příprava 21
2,6~dimetУoxn-1-naftaldehyd
Za použití postupu popsaného v přípra vě 1 se 5 g (26 mmol) 2,6-dimethoxynaftalenu ve 150' ml methylenchloridu nechá reagovat s 19,7 g (11,4 ml; 104 mmol) chloridu titaničitého a 8,9 g (78 mmol) 1,1-dichlor methyl-methyletheru. Po překrystalování surového produktu z toluenu se získá 1,0 g, vyčištěného 2,6-dшlethoxy-llnaftalclehydu o teplotě tání 285 až 288 °C.

Claims (3)

1. Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních 5-substituovaných oxazolidin-2,4-dionů obecného vzorce I ve kterém
R znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se. 2 až 4 atomy uhlíku nebo, cyklohexylkarbarnoylovou skupinu,
R1 představuje zbytek vzorce skupinu, atom halogenu nebo methoxyskupinu,
Z4 znamená atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu, nitroskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku s tím omezením,, že představuje-li R atom vodíku, pak Z3 neznamená, atom vodíku a Z2 a Z4 současně neznamenají methylové skupiny,
Z5 představuje atom vodíku, atom fluoru něho, nitroskupinu,
Y znamená atom vodíku, atom fluoru,, methylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo benzyloxyskupinu a
Y1 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu,, a farmaceuticky upotřebitelných solí těch sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
HO NH
ПН ve kterém
R1 má shora uvedený význam a
R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nechá reagovat s fosgenem v přítomnosti inertního organického rozpouštědla a vzniklá sloučenina obecného vzorce III kde.
Z1 představuje atom chloru nebo trlTuormethylovou skupinu,
Z2 znamená atom chloru, methylovou sku · pinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
Z3 představuje atom vodíku,, methylovou ve kterém
R1 a R2 mají shora uvedený význam, se hydrolyzuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku a R1 má shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná racemická sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku a Rl má shora uvedený význam, rozštěpí na opticky aktivní isomery oddělením diastn-nomn-ních solí vytvořených s opticky aktivním aminem a regenerací opticky aktivního isomerů okyselením, a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená atom vodíku a R1 má shora uvedený význam, acyluje příslušným chloridem kyseliny nebo odpovídajícím anhyd-idem či isokyanátem za vzniku sloučeniny obecyého vzorce I, v němž R má shora uvedený význam s výjimkou atomu vodíku a R1 má shora uvedený význam a výsledný produkt se izoluje jako takový nebo ve formě své farmaceuticky upotřebitelné soli.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky obecného vzorce II, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená zbytek vzorce ve kterém
Z znamená nlkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku a
Z4 představuje atom vodíku, chloru, broči fluoru nebo methylovou skupinu, a má význam jako v bodu 1.
Způsob podle bodu 1, vyznačující se že se použijí odpovídající výchozí láhmu
R
3.
tím, ky obecného vzorce II, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rl znamená zbytek vzorce ve kterém atom vodíku, chloru či fluoZ4 znamená ru, a
R má význam jako v bodu 1.
CS815645A 1981-01-02 1981-07-23 Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidi-2,4-diones CS244901B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS839044A CS244947B2 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-diones

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/222,202 US4367234A (en) 1980-07-28 1981-01-02 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS564581A2 CS564581A2 (en) 1985-09-17
CS244901B2 true CS244901B2 (en) 1986-08-14

Family

ID=22831297

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS815645A CS244901B2 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidi-2,4-diones
CS839044A CS244947B2 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
CS839043A CS244946B2 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazoline-2-4-diones

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS839044A CS244947B2 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
CS839043A CS244946B2 (en) 1981-01-02 1981-07-23 Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazoline-2-4-diones

Country Status (4)

Country Link
US (1) US4342771A (cs)
CS (3) CS244901B2 (cs)
PL (3) PL131526B1 (cs)
SU (3) SU1124888A3 (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695634A (en) * 1981-01-02 1987-09-22 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
US4423233A (en) * 1981-04-23 1983-12-27 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
WO1986007056A1 (en) 1985-05-21 1986-12-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
US5130379A (en) * 1988-03-08 1992-07-14 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5036079A (en) * 1989-12-07 1991-07-30 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
ATE116971T1 (de) * 1990-08-23 1995-01-15 Pfizer Hypoglykämische hydroxyharnstoffderivate.
TW222626B (cs) 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5401761A (en) * 1993-12-09 1995-03-28 Pfizer, Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US6372750B2 (en) * 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
AU744518B2 (en) * 1996-07-01 2002-02-28 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
EP1194146B1 (en) 1999-06-18 2006-07-19 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
JP2003502370A (ja) 1999-06-18 2003-01-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アリールチアゾリジンジオン誘導体およびアリールオキサゾリジンジオン誘導体
PT1248604E (pt) * 2000-01-21 2007-01-31 Novartis Ag Associações compreendendo inibidor de dipeptidilpeptidase-iv
US20030135663A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-17 Sun Microsystems, Inc. Method, system, and program for including device parameters from a device driver in a configuration file
TW200901959A (en) 2007-03-09 2009-01-16 Indigene Pharmaceuticals Inc Combination of metformin R-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications
CN113896731A (zh) 2011-02-15 2022-01-07 伊缪诺金公司 细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物
CN112939827B (zh) * 2020-12-22 2023-06-16 宁夏大学 基于CaC2催化的β-酮亚砜制备方法
WO2025196186A1 (en) * 2024-03-20 2025-09-25 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2338220A (en) * 1942-01-31 1944-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Process of making oxazolidinediones
US2721197A (en) * 1953-01-05 1955-10-18 Bristol Lab Inc Bicyclic lactams
US3699229A (en) * 1970-12-18 1972-10-17 Abbott Lab 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent
DE2813873A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Basf Ag Verfahren zur herstellung von oxazolidin-2,4-dionen

Also Published As

Publication number Publication date
SU1099843A3 (ru) 1984-06-23
PL131452B1 (en) 1984-11-30
PL232329A1 (cs) 1982-10-25
CS904383A2 (en) 1985-09-17
CS244947B2 (en) 1986-08-14
US4342771A (en) 1982-08-03
PL237146A1 (cs) 1982-12-20
PL131526B1 (en) 1984-11-30
CS904483A2 (en) 1985-09-17
SU1184442A3 (ru) 1985-10-07
CS244946B2 (en) 1986-08-14
PL131530B1 (en) 1984-11-30
CS564581A2 (en) 1985-09-17
SU1124888A3 (ru) 1984-11-15
PL237147A1 (cs) 1982-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS244901B2 (en) Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidi-2,4-diones
NO812558L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksazolidin-derivater.
HUP0000449A2 (hu) N-szubsztituált dioxo-tiazolidil-benzamid-származékok és eljárás a vegyületek előállítására
HU179746B (en) Process for producing new spiro-oxasolidines
EP0102740B1 (en) N-formyl and n-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides and their preparation and use
JPS5916881A (ja) 血糖低下活性を有する、脂環式置換されたオキサゾリジン−２，４−ジオン
FR2662442A1 (fr) Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant.
CH634321A5 (en) trans-5-Aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
EP0038298B1 (en) Isoxazolyl indolamines
US4448971A (en) Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones
EP0362006A1 (fr) Dérivés de quinoléine, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
HU191265B (en) Process for preparing 5-/2-alkoxy-phenyl/-thiazolidine-diones
PT87927B (pt) Processo para a preparacao de acidos 3,5-dihidroxi-hepta-6-enoicos substituidos por 7-(1h-pirrol-3-ilo), das suas correspondentes delta-lactonas e sais, e de composicoes farmaceuticas que os contem
HU198915B (en) Process for producing new 2-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP4880348B2 (ja) アズレン誘導体及びそれを有効成分とする血清コレステロール低下剤
KR20070044799A (ko) 암 치료에 유용한 피라졸린 유도체
JPH0676325B2 (ja) オキサジアジン誘導体を有効成分として含有する抗血栓剤
US5610197A (en) Benzyl and naphthalenylmethyl thiophenones and cyclopentenones as antihyperglycemic agents
JPS6135188B2 (cs)
FR2539414A1 (fr) Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les medicaments ayant une activite sur le systeme nerveux central qui en contiennent
NZ209273A (en) Alkyl aryl(hydroxy)methanecarboximidates
CN114763363A (zh) 磷酸或磷酸酯类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
JPH05310719A (ja) チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体
FR2699919A1 (fr) Dérivés d&#39;imidazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
JPH09503226A (ja) リポキシゲナーゼ阻害剤としてのフェニルチオフェニルシクロアルケニルヒドロキシ尿素