FI91869B - Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91869B FI91869B FI881103A FI881103A FI91869B FI 91869 B FI91869 B FI 91869B FI 881103 A FI881103 A FI 881103A FI 881103 A FI881103 A FI 881103A FI 91869 B FI91869 B FI 91869B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- alk
- mass
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
91869
MENETELMÄ ANTIDIABEETTISENA AINEENA KÄYTETTÄVIEN BENSOKSATSO-LIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
Keksinnön kohteena on menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien uusien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi, jotka vastaavat seuraavaa kaavaa: -‘“-03^—1-°
S NH
V" (1) 0 jossa R on sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-8 hiiliatomia ja joka mahdollisesti on substituoitu C1_t-al3cyyliryhmällä; fenyyliryh-mä, joka mahdollisesti on substituoitu 1-3 substituentilla, jolloin substituentit on valittu seuraavista ryhmistä: C1-4-alkyyli, C^-alkoksi, C^-alkyylitio, C^-alkyylisulfinyyli, C^-alkyylisulfonyyli, fenyyli, hydroksi, nitro, pyrrolidino, piperidino, morfolino, pyrrolyyli, di(C^-alkyyli)amino, amino, C1_^-alkanoyyliamino, C^-alkoks ikarbonyyli, fenyylioksi tai fenyyli(C^-alkyyli)oksi tai halogeeni; tai naftyyliryhmä, joka voi mahdollisesti olla monosubstituoitu C^-alkyyli-, Cw-alkoksi-, nitroryhmällä tai halogeenilla; tai l,3-tiatsol-4-yyli, l,3-oksatol-4-yyli, bens-l,3-oksatsol-5-yylibentso[b]fu-ran-2-yyli, 2-tienyyli-, 6-kinolyyli- tai pyridyyliryhmä, valinnaisesti mono- tai disubstituoituna fenyyli-, C3_7-sykloal-kyyli-, Cj^-alkyyli- tai Cx_4-alkyylitioryhmällä,
Alk on kemiallinen sidos, etynyleeni, etenyleeni tai suoraket-juinen tai haarautunut alkyleeni, jossa on 1-4 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu happiatomilla, hydroksi-, fenyyli-tai sykloheksyyliryhmällä, ja ryhmä on ryhmä, jolla on kaava: -CH2- tai -CH=, ja ryhmä:
SVNH
O
2 91869 on substituoituna bensoksatsolyylirenkaan 5- tai 6-asemaan, ja sen farmaseuttisesti sopivat suolat.
Sokeritaudin hoidossa on käytetty tähän asti lukuisia biguani-dijohdannaisia ja sulfonyyliureajohdannaisia. Kuitenkin nämä anti-diabetes-aineet ovat edelleen ei-tyydyttäviä koska biguanidi- ja sulfonyyliureayhdisteillä on sivuvaikutuksia, kuten maitohappoasidoosia ja vakavaa hypoglykemiaa, vastaavasti .
Esillä olevan keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatmuksen tunnusmerkki-osassa. Keksinnön mukaiset uudet bensoksatsolijohdannaiset (I) ja niiden suolat ovat käyttökelpoisia sokeritaudin terapeuttisessa hoitamisessa koska ne nostavat solujen insuliiniherkkyyt-tä ja niillä on voimakas hypoglykeminen aktiivisuus.
Toisaalta keksinnön mukaiset bensoksatsolijohdannaiset (I), joissa 2,4-dioksotiatsolidiini on sitoutunut bensoksatsoliren-kaaseen metyleeniryhmän välityksellä (s.o. yhdisteellä, jossa ryhmä on metyleeniryhmä) voivat esiintyä kahtena optisesti aktiivisena isomeerinä johtuen asymmetrisestä hiili-atomista. Toisaalta keksinnön mukaiset bensoksatsolijohdannaiset (I), joissa 2,4-dioksotiatsolidiini on sitoutunut bensoks-atsolirenkaaseen -CH=ryhmän välityksellä (s.o. yhdisteellä, jossa ryhmä on -CH=) voivat esiintyä kahtena geo metrisenä isomeerinä. Tämän keksinnön piiriin kuuluvat kaikki nämä optiset ja geometriset isomeerit ja niiden seokset.
Keksinnön mukaan yhdiste (I) voidaan valmistaa seuraavasti: [A]-(l) kondensoimalla yhdiste, joka vastaa kaavaa: R-Alk - C - R1 H ( II )
: V
li 91869 3 jossa Rl on hydroksiryhmä, alempi alkoksiryhmä tai reaktiivinen jäännös, Y on happiatomi tai iminoryhmä, ja R ja Alk ovat Selmoja kuin edellä on määritelty, tai tämän suola dioksotiat-solidiiniyhdisteen kanssa, joka vastaa kaavaa: 1 (tn) o jossa symboli on edellä määritelty, tai tämän suolan kanssa, (2) poistetaan vesi seuraavan kaavan mukaisesta amidista: R- Alk-CONH-i^Y^s_ 0 HO-J^ i NH t IV ) n o jossa symbolit ovat kuten edellä, tai tämän suolasta, tai (3) dehydrataan seuraavan kaavan mukainen atsometiiniyhdiste: R-Alk-CH^N-Y^V^- - HO—^S NH 1 V 1
Y
o jossa symbolit ovat kuin edellä, tai tämän suola, [B] kun ryhmä on kaavan -CH= mukainen ryhmä, anne taan seuraavan kaavan mukaisen aldehydin:
CHO
"-“-CCi 4 91569 jossa symbolit ovat samat kuin edellä on määritelty, tai sen suolan reagoida 2,4-dioksotiatsolidiinin tai sen suolan kanssa, tai [C] kun ryhmä on kaavan -CH2- mukainen ryhmä, joko
V
(1) hydrolysoidaan seuraavan kaavan mukainen iminoyhdiste: SYNH lvu)
NH
jossa symbolit ovat samat kuin edellä on määritelty, tai (2) pelkistetään seuraavan kaavan mukainen yhdiste: /'^x^CH=l—1=0 ’-“-(Xj V“ 1' jossa symbolit ovat samat kuin edellä on määritelty, ja [D] -(l) kun saadun tuotteen R on nitrofenyyliryhmä, valinnaisesti pelkistetään se edelleen, jolloin saadaan yhdiste (I), jossa R on aminofenyyliryhmä, (2) kun saadun tuotteen R on aminofenyyliryhmä, valinnaisesti asyloidaan se edelleen, jolloin saadaan yhdiste (I), jossa R on Ci^-alkanoyy 1 iaminof enyyl iryhmä , (3) kun saadun tuotteen R on (C1_4-alkyyli)tiofenyyliryhmä, hapetetaan se valinnaisesti edelleen, jolloin saadaan yhdiste (I), jossa R on (C1_4-alkyyli)sulfinyylifenyyliryhmä tai (C^-alkyyli)sulfonyylifenyyliryhmä, • (4) kun saadun tuotteen R on bensyylioksifenyyliryhmä, 91869 5 valinnaisesti debensyloidaan se edelleen, jolloin saadaan yhdiste (I), jossa R on hydroksifenyyliryhmä, (5) kun saadun tuotteen Alk on C^-alkyleeniryhmä substituoi-tuna oksoryhmällä, valinnaisesti pelkistetään se edelleen, jolloin saadaan yhdiste (I), jossa Alk on C^-alkyleeniryhmä substituoituna hydroksiryhmällä.
Lähtöyhdistettä (II), jossa T on happiatomi, ja lähtöyhdisteitä (III) - (V) ja (VII), yhdistettä (I-b), ja 2,4-dioksotiatsoli-diinia voidaan käyttää, haluttaessa, edellä mainittuihin reaktioihin mineraalihapposuoloina (esim. hydrokloridina), alkali-metallisuoloina tai maa-alkalimetallisuoloina. Lähtöyhdistettä (II), jossa T on iminoryhmä ja lähtöyhdistettä (VI) voidaan, haluttaessa, käyttää edellä mainittuihin reaktioihin mineraa-lihappojen (esim. suolahapon) suolana.
Ryhmän T ollessa happiatomi voidaan lähtöaineen (II) tai sen suolan ja dioksotiatsolidiiniyhdisteen (III) tai sen suolan kondensointi suorittaa joko kondensoivan aineen läsnäollessa tai ilman tätä. Suositeltavia esimerkkejä reaktiivisesta jäännöksestä (Rl) ovat halogeeniatomit, kuten kloori- tai bromi-atomit. Kondensoivana aineena voidaan mielellään käyttää trime-tyy 1 isilyylipolyfosfaattia, etyylipolyfosfaattia tai vastaavia. Haluttaessa reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa, kuten diklooribentseenissä, dikloorimetaanissa, tetrahydrofuraanissa, bentseenissä tai tolueenissa. Toisaalta, Y:n ollessa iminoryhmä, voidaan lähtöaineen (II) tai sen suolan ja yhdisteen (III) kondensointi suorittaa liuottimessa. Kumpikin reaktioista voidaan suorittaa lämpötila-alueella 40 -260"C.
Amidiyhdisteen (IV) tai sen suolan (veden poisto) dehydrointi voidaan suorittaa dehydroivan aineen tai hapon läsnäollessa tai ilman sitä. On suositeltavaa suorittaa reaktio jossakin edellä mainitun kaltaisessa inertissä liuottimessa; mutta jos reaktio suoritetaan ilman dehydroivaa ainetta tai happoa, ei liuottimen käyttö ole aina välttämätöntä. Suositeltavia esimerkkejä • dehydroivista aineista ja hapoista ovat fosforyylikloridi.
91869 6 tionyylikloridi, trimetyylisilyylipolyfosfaatti, etyylipolyfos-faatti, p-tolueenisulfonihappo ja vastaavat. Reaktion suositeltava lämpötila-alue on 50 - 250°C.
Vedyn poisto (dehydraaminen) atsometiiniyhdisteestä (V) tai sen suolasta voidaan suorittaa vetyä poistavan aineen läsnäollessa. Esimerkkejä vetyä poistavista aineista ovat lyijytetra-asetaat-ti, nikkeliperoksidi ja vastaavat. On suositeltavaa, että reaktio suoritetaan lämpötila-alueella 0 - 100°C liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, bentseenissä, tolu-eenissa, vedessä, etyyliasetaatissa, etikkahapossa, pyridii-nissä tai näiden seoksessa.
Aldehydiyhdisteen (VI) tai sen suolan reaktio 2,4-dioksotiatso-lidiinin tai sen suolan kanssa voidaan suorittaa emäksen läsnäollessa tai ilman sitä. Emäksenä voidaan käyttää jotakin seuraavista: piperidiini, pyridiini, tri(alempi alkyyli)- amiini, natriumhydridi, natriummetylaatti, natriumetylaatti, litiumdi-isopropyyliamidi, jne. Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, jota on käytetty yhdisteen (II), jossa Y on iminoryhmä, kondensoinnissa. Reaktion suositeltava suoritus-lämpötila-alue on 0 - 150°C.
Iminoyhdisteen (VII) tai sen suolan hydrolysointi voidaan suorittaa inertissä liuottimessa tavanomaisella tavalla. Esimer-. kiksi, hydrolyysi on suositeltavaa suorittaa käsittelemällä käsittelemällä yhdistettä (VII) hapolla, kuten kloorivety-, bromivety-, jodivety-, p-tolueenisulfoni-, trifluorietikka-tai metaanisulfonihapolla tai vastaavalla. On myöskin suositeltavaa suorittaa reaktio lämpötila-alueella 50 - 150°C:ssa. Toisaalta, olefiiniyhdisteen (I-b) tai sen suolan pelkistäminen voidaan suorittaa katalyytin läsnäollessa vetyilmakehässä. Katalyyttinä voidaan käyttää palladium-hiiltä, palladiumia, platinaoksidia tai Raney-nikkeliä. Reaktion suositeltava lämpötila-alue on 10 - 80°C. Näissä, hydrolyysissä ja pelkistyksessä, voidaan liuottimena käyttää dioksaania, tetrahydrofuraania, etanolia, metanolia, etyleeniglykolia, monometyylieetteriä, etikkahappoa ja näiden seosta.
91869 7
Samanaikaisesti, keksinnön mukainen bentsoksatsolijohdannainen (I), jossa Alk on alempi alkyleeniryhmä oksoryhmällä substi-tuoituna, voidaan muuttaa vastaavaksi bensoksatsolijohdokseksi (I), jossa Alk on hydroksi-alempi alkyyliryhmä. Tämä muutos toteutetaan pelkistämällä ensimmäinen yhdiste pelkistävällä aineella, kuten natriumborohydridillä lämpötila-alueella 0 -100eC inertissä liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, tetrahydrofuraanissa tai niiden seoksessa. Toisaalta, bensoksatsoli johdannainen (I), jossa R on alempi alkyylisulfinyyli-tai alempi alkyylisulfonyylifenyyliryhmä, voidaan saada hapettamalla bensoksatsolijohdannainen (I), jossa R on alempi al-kyylitiofenyyliryhmä. Tämä hapettaminen suoritetaan mieluiten käsittelemällä hapettavalla aineella kuten m-klooriperbentsoe-hapolla, perbentsoehapolla, peretikkahapolla lämpötilan ollessa -70 - 100eC inertissä liuottimessa kuten alemmassa alkanolissa, metyleenikloridissa, kloroformissa, tetrahydrofuraanissa, dio-ksaanissa, vedessä tai niiden seoksessa. Vaihtoehtoisesti bensoksatsoli johdannainen (I), jossa R on hydroksifenyyliryhmä voidaan saada debensyloimalla bensoksatsolijohdannainen (I), jossa R on bensyylioksifenyyliryhmä. Tämä debensylaatio voidaan suositeltavasta suorittaa käsittelemällä hapolla kuten kloori-vety- tai bromivetyhapolla lämpötilassa 0 - 100°C inertissä liuottimessa kuten etikkahapossa.
Keksinnön mukaisella bensoksatsolijohdannaisella (I) ja sen suolalla on voimakas hypoglykeminen aktiivisuus ja niitä voidaan käyttää sokeritaudin hoidossa ja/tai profylaksiassa erityisesti potilailla, joilla on insuliinista riippumaton sokeritauti. Yhdisteen (I) tällainen terapeuttinen aktiivisuus perustuu solujen insuliiniherkkyyden nostamiseen, ja tämän yhdis-teen_.etuna on, toisin kuin tunnetuilla anti-diabetesaineilla, että sitä voidaan käyttää anti-diabetesaineena ilman, että se • · vaikuttaa potilaisiin, joilla veren glukoositaso on normaali. Edelleen, keksinnön mukaisen bentsoksatsoliyhdisteen toksisuus on matala. Esimerkiksi, kun 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)-metyyli]-2-[(2-fenyylitiatsol-4-yyli )metyyli jbensoksatsolia annettiin hiirille suun kautta annoksen ollessa 100 mg/kg (CMC-suspensiona) yksikään hiiri ei kuollut 72 h tarkkailuperiodin 8 91869 periodin aikana.
Bensoksatsoliyhdistettä (I) voidaan käyttää voidaan käyttää farmaseuttisiin tarkoituksiin joko vapaana tai suolana. Yhdisteen (I) farmaseuttiseen käyttöön sopivia suoloja ovat esim. farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten aikaiimetallisuo-lat (esim. natrium- ja kaliumsuolat), maa-alkalisuolat (esim. kalsium- ja magnesiumsuolat) ja happoadditiosuolat (hydroklo-ridit tai sulfaatit). Tällaisia suoloja voidaan saada aikaan käsittelemällä yhdistettä (I) stoikiometrisesti ekvimolaari-sella määrällä happoa tai emästä tavanomaisen menetelmän mukaisesti.
Yhdistettä (I) ja sen suolaa voidaan annostella suun kautta tai parenteraalisesti ja niitä voidaan käyttää farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät tätä yhdistettä sekoitettuna farmaseuttisiin lisäaineisiin, joita voidaan käyttää suun kautta tapahtuvaan tai parenteraaliseen annostukseen. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa kuten tabletteina, kapseleina tai peräpuikkoina tai nestemäisessä muodossa kuten liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Edelleen, parenteraalisesti annosteltuna, farmaseuttista koostumusta voidaan käyttää injektioiden muodossa.
Yhdisteen (I) tai sen suolan annos voi vaihdella riippuen poti-. laiden iästä, kunnosta ja ruumiinpainosta, hoidettavan sairau den laadusta tai vakavuudesta ja annostelutiestä mutta on yleisesti välillä n. 0,005 - n. 100 mg/kg, mieluiten n. 0,01 - n. 10 mg/kg päivässä.
Kaikki keksinnön mukaiset lähtöaineet (III) - (VII) ovat uusia. Näistä dioksotiatsolidiiniyhdiste (III), jossa ryhmä on metyleeniryhmä, voidaan valmistaa hydrolysoimalla yhdistettä, joka vastaa kaavaa:
Ui ja sitten nitraamalla tuotetta väkevöidyllä typpihapolla, minkä
II
91869 9 jälkeen pelkistetään pelkistimellä, kuten natriumhypofosfii-tilla katalyytin, kuten palladium-hiilen läsnäollessa lämpötila-alueella 0 - 100°C. Toisaalta, dioksotiatsolidiiniyhdiste (III), jossa ryhmä on ryhmä, joka vastaa kaavaa -CH=, voidaan valmistaa kondensoimalla 4-hydroksi-3-nitrobensaldehy-diä tai 3-hydroksi-4-bensaldehydiä 2,4-dioksotiatsolidiinilla emäksen (esim. piperidiinin) läsnäollessa ja sitten käsittelemällä tuotetta pelkistimellä (esim. natriumhypofosfiitilla) katalyytin (esim. palladium-hiilen) läsnäollessa. Amidi (IV) voidaan valmistaa kondensoimalla dioksotiatsolidiiniyhdistettä (III) ja yhdistettä (II) lievissä olosuhteissa, esim. konden-soivan aineen kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Atsometiiniyhdiste (V) voidaan valmistaa kondensoimalla yhdistettä, joka vastaa kaavaa:
R-Alk-CHO
jossa symbolit ovat kuin edellä, tai tämän suolaa dioksotiatso-lidiiniyhdisteellä (III) katalyytin (esim. kloorivetyhapon) läsnäollessa tai ilman sitä. Aldehydiyhdiste (VI) voidaan valmistaa dehydroimalla yhdistettä, joka vastaa kaavaa:
R-Alk— CONH-rÄij-ClIO
« jossa symbolit ovat samat kuin edellä, tai tämän suolaa samoissa olosuhteissa kuin yhdistettä (IV) dehydroitaessa. Edelleen iminoyhdiste (VII) tai sen suola voidaan valmistaa dia-tsotoimalla aniliiniyhdiste, joka vastaa kaavaa: R-Alk^0)3i u (VIII) jossa symbolit ovat kuin edellä, tai sen suolaa vetyhalidin läsnäollessa, antamalla tuotteen reagoida metyyliakrylaatin kanssa kuparikatalyytin (esim. kupari(IJoksidin) läsnäollessa 91869 10 ja antamalla tuotteen sitten reagoida tiourean kanssa emäksen, kuten natriumasetaatin läsnäollessa.
Kokeellista Käytettiin geneettisesti lihavia ja sokeritautisia hiiriä, KK-AY (Tokyo Laboratory Animals Science Corp., Tokio, Japani; 1,5 - 11 kuukauden ikäisiä). Hiiret jaettiin neljän hiiren ryhmiin niin, että niiden veren glukoositaso ja ruumiinpaino olivat karkeasti samat ruokinnan jauhetulla hiirenruolla (CE-2, Clea Japan Inc) jälkeen. Hiirten annettiin syödä niin halutessaan viiden päivän aikana samaa ruokaa joka sisälsi 0,5 mg% testiyhdistettä. 5 päivän kuluttua kerättiin verta hiirten hännänpäästä. Veren glukoosi määritettiin entsymaattisesti. Testiyhdisteen hypoglykeminen aktiivisuus laskettiin seuraavasti: Lääkityn ryhmän veren glukoositaso (1--) x 100 Lääkitsemättömän ryhmän veren glukoositaso
Tulokset on esitetty taulukossa 1.
91869 11
Taulukko 1
Testiyhdisteet hypoglykeminen aktiivisuus 5-[(2 ,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]- 2-[(2-fenyylitiatsol-4-yyli)metyyli]bents- 63% oksatsoli 5—[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]- 2-[(2-fenyylioksatsol-4-yyli)metyyli]bents- 52% oksatsoli 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]- 2-[(5-metyyli-2-sykloheksyylioksatsol-4- 49% yyli)metyyli]bentsoksatsoli 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)raetyyli]- 2-[(5-metyyli-2-fenyylioksatsol-4-yyli)- 58% metyyli]bentsoksatsoli
Esimerkki 1 (1) Seos, jossa on 1,76 g natriumnitriittiä 5 ml:ssa vettä lisätään tipoittain jäähauteessa seokseen, jossa on 4,87 g 5-amino-2-fenyylibentsoksatsolia, 6 ml väkevöityä kloorivety-happoa ja 50 ml asetonia. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 10 min ajan ja sitten siihen lisätään 12,1 g metyyliakry-laattia. Seokseen lisätään asteittain 150 mg kupari(I)oksidia lämpötilassa 40eC. Kun typpikaasun tuotanto lakkaa, lämpötilaa pidetään 35°C:ssa 20 min ajan. Vettä lisätään ja vesiliuos uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromatografisesti (liuottimena kloroformi) jolloin saadaan 5,13 g metyyli-3-(2-fenyylibentsoksatsol-5-yyli)-2-klooripropionaattia vaaleanruskeana öljynä.
12 91869
Neat IR V (cm-1);1740 max (2) Seosta, jossa on 5,13 g edellä saatua tuotetta, 2,30 g tioureaa, 1,50 g natriumasetaattia ja 35 ml etyleeniglykoli-monometyylieetteriä kuumennetaan 100°C:ssa 8 h ajan. Liuotin tislataan pois ja jäännölseen lisätään vettä ja n-heksaania. Sakkautuneet kiteet kerätään suodattamalla, pestään ja kuivataan, jolloin saadaan 4,25 g 5-[(2-iraino-4-oksotiatsoli-din-5-yyli)metyyli]-2-fenyylibentsoksatsolia värittömänä jauheena .
s.p. 281 - 283°C (hajoaa) (3) 3,18 g edellä saatua tuotetta liuotetaan 50 ml:aan etyl-eeniglykolimonometyylieetteriä, ja siihen lisätään 2,05 g tolueenisulfonihapon monohydraattia ja 6 ml vettä. Kun seosta on refluksoitu 1 tunnin 45 min ajan, liuotin tislataan pois. Jäännökseen lisätään vettä ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromatogra-fisesti (liuotin: kloroformi/metanoli = 20/1) jolloin saadaan 1,83 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2-fenyyli-bentsoksatsolia.
s.p. 192 - 194eC Massa (m/e): 324 (M+)
Nujol IR V (cm-1):3180, 1745, 1680 max
Esimerkit 2-4 .· Vastaavia lähtöaineita käsitellään samoin kuin on kuvattu esimerkissä 1 ja saadaan yhdisteitä, jotka on esitetty taulukossa 2.
91869 13
Taulukko 2 /NV^/NH2' \\\R‘Alk“X JkU Ί-1 = ° "'*Ik \0AiJ ~-»> O1
II
o (vr ) ( i ' ) (jossa ryhmä y^s on metyleeniryhmä) \
Esim. Yhdiste(I*) Ominaisuuksia
Nro. - R-Alk
y—v/CHa s.p. 107 - 110 °C
2 / Y massa(ro/e): 344 (M+) V—/ IR*:1770, 1685
s.p. 209 - 212 °C
3 Cl-V Ί~ massa(m/e): 358, 360 (M+) \=/ IR*:1760, 1740, 1700, 1685
s.p. 219 - 222 °C
4 (/ T-CH = CH- massa(m/e): 350 (M+) \=s IR*:1740, 1680
Nu joi * : IR \S (cm-1) (samoin kuin seuraavissa esimerkeissä) max
Esimerkki 5 (1) Liuos, jossa on 2,38 g 2-fenyyli-4-tiatsoliasetyyliklori-dia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään tipoittain OeC:ssa seokseen, jossa on 3,10 g 5-(3-amino-4-hydroksi-bentsyyli)-2,4-dioksotiatsolidiinia, 3,63 g N,N-dimetyyliani-liinia, 25 ml tetrahydrofuraania ja 5 ml dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 min ajan. Reaktion jälkeen seos kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaa-tiliä. Uute pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimsen poistamiseksi. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatista ja saadaan 3,35 g N-[5-(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli-2-hydroksifenyyli]-2-fenyylitiatsoli-4-asetamidia.
91S69 1 4
Saanto 76% s.p. 227 - 229 °C (hajoaa) massa(m/e): 439(M+), 202 Nujol IR V (cm-1); 1740, 1690, 1670 max (2) 1,5 g edellä saatua tuotetta lisätään trimetyylisilyyli-polyfosfaattiliuokseen, joka on valmistattu 3,2 g:sta fosfo-ripentoksidia, 6,6 ml:sta heksametyylidisiloksaania, ja 12,5 ml:sta 1,2-dikloorietaania. Seosta kuumennetaan 100°C:ssa 30 min ajan. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Jäännös kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolista ja saadaan 880 mg 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2-[(2-fenyyli-1,3-tiatsoli-4-yyli)metyyli]bentsoksatsolia.
Saanto 61% s.p. 86 - 89°C massa(m/e): 421(M+), 305 Nujol IR \J (cm-1): 1750, 1690 max
Esimerkki 6 (1) Seosta, jossa on 2.03 g 2-fenyyli-4-oksatsolietikkahap-poa, 2,38 g 5-(3-amino-4-hydroksibentsyyli)-2,4-dioksotiatso-lidiinia, 2,06 g disykloheksyylikarbodi-imidiä, 2 ml dimetyy-liformamidia ja 20 ml tetrahydrofuraania sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 h ajan. Reaktion jälkeen liukenemattomat ; aineet suodatetaan pois. Suodos kaadetaan jääveteen ja liuos * uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromatografiällä (liuotin; kloroformi/ metanoli = 10/1), ja saadaan 2,83 g N-[5-(2,4-dioksotiatsoli-din-5-yyli)metyyli-2-hydroksifenyyli]-2-fenyylioksatsoli-4-asetamidia.
II
91869 15
Saanto 67¾ s.p. 197,5 - 199,5°C massa(m/e): 423(M+), 186 Nu joi IR>bmax (cm-1): 1740, 1690, 1670 (2) 635 mg:a edellä saatua tuotetta kuumennetaan 235°C:ssa 40 min ajan. Reaktioseoksen jäähdyttyä se puhdistetaan sili-kageelipylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/metanoli = 10/1) ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan 383 mg 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2-[(2-fenyyli-1,3-oksatsol-4-yyli)metyyli]bentsoksatsolia.
Saanto 63¾ s.p. 174 - 177,5eC massa(m/e): 405(M+), 289 Nu joi IR Hiax (cm'1): 1730, 1710 Esimerkit 7-30
Vastaavia lähtöaineita käsitellään samoin kuin on kuvattu esimerkissä 5-(1) ja (2) tai 6-(1) ja (2) ja saadaan yhdisteitä, jotka on esitetty taulukossa 3.
16 91869
Taulukko 3 R-Alk-CR1 + -,=0
Il S NH
Y Ύ' (n ) 4/ (m · ) o R-Alk — CONH-r^Y^,-,=0 HO-k^U S NH (IV’ ) >r o Φ
/N
R-Alk-/' Γ I] '·>!-, = 0
S NH
V" < I ’ >
O
(jossa Y on happiatomi, Rl on vetyatomi, ja ryhmä on metyleeniryhmä)
Esim. Yhdiste(I1) Ominaisuuksia
Nro. - R-Alk
N--rO s.p. 167,5 - 168 °C
7 \\ \j massa(m/e) : 359 (M+) CU IR*:1740, 1700 fj_
^A[ Ji s.p. 239 - 242 °C
8 v\\ massa(m/e): 407 (M+), 291 IR* ; 1740, 1690
O s.p. 158 - 159 °C
- Cll 2 - massa(m/e): 338(M+), 222 IR*:1750, 1690,
s.p. 177 - 180 °C
A massa(m/e): 339(M+), 223 1N / e II*- IR* . 1730, 1700
0s.p. 86-89 °C
-Cll2‘ massa(m/e): 344(M+), 262, 228 IR*:1750, 1690 il 91869 17 I---
Esim. Yhdiste (11 )_ Ominaisuuksia
Nro. R-Alk /0CI13
/ s.p. 79,5 - 81,0 °C
12 //\\_ CII r - massa(m/e): 368(M+) \=/ IR*:17 60, 1745, 1700
π-λ s.p. 217 - 218 °C
13 (CHa) massa(m/e) : 381 (M+) IR*:1745, 1680
. /7-λ s.p. 162 - 163 °C
14 (C 2 H 5) 2 N - (' 'V CH 2 - massa(m/e): 409(M+) IR*:17 60, 1700,
C/T~v\ s.p. 229 - 232 °C
N-(_y-CHz- massa(m/e): 407 (M+) IR*:1750, 1690
s.p. 205 - 208 °C
16 /'fW/ \YcHz- massa(m/e): 421 (M+) N_/ \=f IR*:17 50, 1690
rp\ s.p. 213 - 215 °C
17 O Ν-γ '/"CH2- massa (m/e) : 423(M+) ^IR*:17 60, 1740, 1700
(CHaizN-zr-A s.p. 161 - 171 °C
18 // '\-CHz- massa(m/e): 381 (M+) ^=7 IR*:1745, 1705 C vaalean keltainen jauhe N - rp\ massa(m/e): 421(M+) (7_y-CHz- IR* : 1 750, 1700
^-^>v^;;r/CHz- s.p. 183 - 186 °C
20 H 'Yf massa(m/e): 418(M+) IR* :1750, 1700
s.p. 201 - 202 °C
21 Π T massa(m/e): 402 (M+) ^^ ^CH 3 IR* :1735, 1700
Orll s.p. 153 - 155 °C
-CHz- massa(m/e): 396(M+) IR*:17 40, 1725, 1705
CzH5y^\ s.p. 165 _ 167 oc 23 [l massa(m/e): 367 (M+) ^N^tllz- IR* : 1770, 1740, 1700 18 91869 - —,
Esim. Yhdiste (11 )_ Ominaisuuksia
Nro. R-Alk
Os.p. 180 - 183 °C -C~C- massa(m/e): 348(M+) IR*:2220, 1750, 1690
Os.p. 129 - 132 °C
- (CHz)3“ massa(m/e): 402, 400(M+) IR*:1755, 1730, 1690 ch3
/rw I s.p. 154 - 156 °C
26 C I - (' '}-C- massa (m/e) : 402, 400(M+) ^=7 | IR*:1755, 1730, 1690, 1670 CU 3
Ν°2 s.p. 183 - 184 °C
27 ”Z * massa(m/e): 433(M+) IR* : 1745, 1705
^ s.p. 158 - 160 eC
28 fl Π massa(m/e): 378(M+) IR* : 1750, 1730, 1690
s.p. 251,5 - 254 eC
29 Π T J massa(m/e): 389 (M+) IR* :1740, 1695
ιη-Λ /Nv^^CHz- s.p. 208 - 210 °C
30 (/ \)-// T |J massa (m/e) : 455(M+) W IR* :1740, 1700
Esimerkki 31 »
Seosta, jossa on 4,0 g fosforipentoksidia, 10 ml heksametyyli-disiloksaania ja 20 ml 1,2-diklooribentseeniä, refluksoidaan 5 min ajan ja saadaan trimetyylisilyylipolyfosfaattiliuos. Tämän jälkeen siihen lisätään 1,52 g 2-fenyyli-5-metyyli-4-oksatsolietikkahappoa ja 2,17 g 5-(3-amino-4-hydroksibentsyy- * li)-2,4-dioksotiatsolidiinia ja seosta kuumennetaan 150°C:ssa 2 tunnin ajan. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromatografisesti (liuottimena kloroformi/metanoli = 100/1) ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta jolloin saadaan 1,99 g
II
1 9 91869 5-[ (2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)raetyyli]-2-[ (2-fenyyli-5-met-yyli-1,3-oksatsol-4-yyli)metyyli]bentsoksatsolia.
Saanto 68¾ s.p. 175 - 178 °C massa(m/e): 419(M+), 348, 303 Nu jol IR Hiax (cnr1 ): 1745, 1700, 1640 Esimerkit 32 - 72
Vastaavia lähtöaineita käsitellään samoin kuin on kuvattu esimerkissä 31 ja saadaan yhdisteitä, jotka on esitetty taulukossa 4. ,.Alk.CR. , _ 0
Il i ia Y N/ ( n ) ( m 1 ) o \/
Taulukko 4 R - A1 k —[ IJ V)-1 = 0
Χ0'Λ^ S NH
( I 1 ) H
(osa 1) (jossa Y on happiatomi, Rl on vetyatomi ja ryhmä-^V
V
on metyleeniryhmä) • Esim. Yhdiste(I') Ominaisuuksia
Nro. - R-Alk —
β s.p. 86 - 89 °C
32 S' massa(m/e) : 427(M+), 372, 359 IR1:1770, 1690
:1 N: fP
il U s.p. 146 - 148 °C
33 ^<TX0/CH3 massa(m/e) : 425(M+) Γ Hl IR1:1760, 1680 )
N]-s.p. 288 - 289 °C
34 JJ jj massa(m/e): 480(M+), 458 XSX IR1 : 1665, 1565 91869 20
Esim. Yhdiste(11 )_ Ominaisuuksia
Nro. R-Alk
N--s.p. 174,5 - 176 °C
35 il JJ massa(m/e) : 391 (M+) CHsS^S^ IR*:1740, 1700
N]-s.p. 177 - 179 °C
36 U massa(m/e): 357(M+) CH3 NKCHj IR*:1770, 1740, 1700
O s.p. 183 - 186 °C
-CHz- massa(m/e): 356(M+) IR*:1740, 1690
r—, s.p. 143 - 146 °C
38 CH 30-(' ')-CH z- massa(m/e) : 368(M+) IR*:17 60, 1740, 1710
O s.p. 180 - 183 °C
-Cllz- massa(m/e): 352(M+) IR*:17 60, 1740, 1710
O s.p. 173 - 174 °C
-CHz- massa(m/e): 406(M+) IR*:17 50, 1730, 1690
C1-Ö-CH- s.p. 156'5 " 159,5°C
41 / massa(m/e): 406, 408, 410(M+)
Cl IR*:1740, 1700,
ΓΠΊ_Γ„ s-p- 139 - 141 °C
42 V massa(m/e) : 344 (M+) S IR*:1750, 1690
/T\\ s.p. 118 - 121 °C
* 43 N O z - ( Cli z massa(m/e) : 383(M+) IR*:1720, 1700
O s.p. 75 - 78 °C
-CHzCHz- massa(m/e): 386, 388(M+) IR*:1750, 1690
dC1 s.p. 139 - 141 °C
massa(m/e): 372, 374(M+) -CHz- IR*:17 40, 1700
(pVcHz- s.p. 170,5 - 1 72°C
46 3—' massa(m/e): 372, 374(M+)
Cl IR*:1745, 1700
1_I_I_I
91869 21 ---j-1
η-Λ fp\ s.p.194-197°C
47 U 'yv_j/"CHz- massa(m/e) : 414(M+) W IR*:1745, 1680
C,lz' s.p. 150 - 152,5 °C
48 massa(m/e) : 388 (M+) IR* : 1745, 1690
s.p. 208,5 - 210,5 °C
49 fl massa(m/e) : 388(M+) IR* : 1745, 1680 O väritön jauhe -CH(CIU)- massa(m/e): 420 (M+) IR*:1750, 1690 ΓίΤ) ......
vanton ;jauhe ¢11 massa(m/e) : 420(M+) IR*:1750, 1695 fh . . ,.
väritön jauhe 52 /Πλ .. massa(m/e): 414(M+) W/'01' IR* : 1 750, 1690 (fl)
_. s.p. 175 - 178 °C
53 // \\_ cTlI - CII * massa (rn/e) : 428(M+) \=/ IR*:1740, 1690
Cl! 3 0| väritön jauhe -C-CII2- massa(m/e): 416, 414(M+) I IR*:17 50, 1695
Cll 3 «
V y- C i! z - s.p. 137 - 140 °C
55 y—7 massa(m/e): 368(M+) CII3O IR* : 1745, 1705
Os.p. 165 - 168 °C -CIU' massa(m/e): 382 (M+) IR*:1745, 1705
0: s.p. 155 - 157 °C
CHz- massa(m/e): 410(M+) IR*:1750, 1690
rp\ rp\ S.p. 122 - 123 °C
58 / \)-0-U ')-Cllz- massa(m/e) 430(M+) ^=7 IR*:1745, 1690
0,— s.p. 138 - 141 °C
~CH2O-O \\_ ch massa(m/e): 444(M+) V=/ IR*:1745, 1685 I-1— --— -i_1 91869 22
Esim. Yhdiste (11 )_ Ominaisuuksia
Nro. R-Alk
CH30-^J^-CH2- s.p. 163 - 166 °C
60 / massa(m/e): 398(Μ+) CH30 IR*:1745, 1700 CH30
V-λ s.p. 190 - 193 °C
61 C H 3 O - \_y- C H 2 - massa(m/e): 428(M+) CH 3 O ^ IR*:1750, 1700
ρΛ fp\ s.p. 183 - 185 °C
62 I N-v_y-CH2- massa(m/e) : 403(M+) — ^ IR*:1750, 1700 N(C2H5)z vaahto 63 f/y\ massa(m/e): 409 (M+) \L_y-CHz- IR* : 1750, 1700
II 1 s.p. 203 - 205,5 °C
64 massa(m/e): 418(M+) CH3a IR*:1750, 1700
N jT J s.p. 225,5 - 227,5 °C
65 massa(m/e): 402(M+) CH3 IR*:1745, 1685 rr^r^/Cll2-
s.p. 214 - 216 °C
66 / massa(m/e): 424, 422(M+)
Cl IR*:1750, 1680
0: s.p. 144 - 147 °C
- CII 2 - massa(m/e): 384(M+) IR*:1740, 1700
O S.p. 159 - 162 °C
- C H 2 - massa(m/e): 394(M+) IR*:17 60, 1740, 1700
O s.p. 188 - 189 °C
-CO- massa(m/e): 352(M+) IR*:17 40, 1710, 1680 23 9 1 5 6 9 (osa 2) (jossa Y on happiatomi, Rl on vetyatomi ja rynma \ on metiiniryhmä)
Esim. Yhdiste (11 )_ Ominaisuuksia
Nro. R-Alk N__>x -
JJ s.p. 261,5 - 263 °C
70 (s\ \ massa(m/e): 417 (M+) LM CH3 IR*:1740, 1720, 1700 N--^
Il \\ s.p. 221 - 222,5 °C
71 ' massa(m/e) : 419(M+) Γ |J IR* :1740, 1705
η~\λ s.p. 218-219,5°C
72 Cl-(/_\)-CH2- massa(m/e): 372, 370(M+) IR*:1735, 1705
Huom. *) on natriumsuola.
Esimerkki 73
Seosta, jossa on 500 mg 5-(3-amino-4-hydroksibentsyyli)-2,4-dioksotiatsolidiinia, 405 mg 2-fenyyli-4-formyylitiatsolia ja 30 ml etanolia refluksoitiin 20 min ajan ja liuotin tislattiin pois. Raakatuotteena saatu 840 mg 4-(2,4-dioksotiatsoli-din-5-yyli)metyyli-2-[(fenyylitiatsol-4-yyli)metylideeni]-aminofenolia liuotettiin 40 ml:aan bentseeniä ja siihen lisättiin 1,26 g lyijytetra-asetaattia. Kun seosta oli sekoi tettu huoneen lämpötilassa 15 min ajan liuotin tislattiin pois. Etyyliasetaattia ja vettä lisättiin jäännökseen ja etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin sili-kageelipylväskromatografiällä (liuottimena kloroformi/meta-noli = 100/1) jolloin saatiin 400 mg 5[(2,4-dioksotiatsoli-din-5-yyli)metyyli]-2-(2-fenyyli-1,3-tiatsol-4-yyli) bents-oksatsolia. Tuotteen massa ja IR-arvot ovat identtiset esimerkin 8 tuotteen kanssa.
Esimerkki 74 24 91 869 (1) 9,47 g N-(5-amino-2-hydroksi£enyyli)-2-(4-kloorifenyyli)-asetamidia käsiteltiin samoin kuin on esitetty esimerkissä 1-(1) - (3) ja saatiin 5,64 g N-[5-(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli-2-hydroksifenyyli]-2-(4-kloorifenyyli)asetamidia vaaleankeltaisena jauheena.
s.p. 207 - 209 °C massa(m/e):392, 390(M+)
Nu joi laViax (cm"1): 1750, 1720 (2) 5,64 g edellä saatua tuotetta kuumennetaan 220°C:ssa 50 min ajan. Jäähdytyksen jälkeen tuotteet puhdistetaan silika-geelipylväskromatografisesti (liuottimena kloroformi/metanoli = 50/1) ja kiteytetään uudelleen eetteristä jolloin saadaan 4,0 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2-(4-kloori-bentsyyli)bentsaoksatsolia.
s.p. 169,5 - 170,5°C massa(m/e):374, 372(M+)
Nu joi IR Mnax (cm-1): 1750, 1690 Esimerkki 75 N-(5-amino-2-hydroksifenyyli)-4-hydroksi-3,5-di(tertbutyyli)b entsamidia käsitellään samoin kuin on esitetty esimerkissä 74 ja saadaan 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2-[4-hydroksi-3,5-di(tertbutyyli)fenyyli]bentsoksatsolia.
s.p. 213 - 216 eC massa(m/e):452(M+)
Nujol IR Vmax (cm-1): 1750, 1700 1! 25 9 1 8 6 9
Esimerkki 76 N-(4-amino-2-hydroksifenyyli)-2-(4-kloorifenyyli)asetamidia käsitellään samoin kuin on esitetty esimerkissä 74 ja saadaan 6-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2-[4-klooribentsyy-li]bentsoksatsolia.
s.p. 219,5 - 220,5 °C massa(m/e):374, 372(M+)
Nu joi iR^max (cm"1): 1740, 1695 Esimerkki 77 3,48 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2-(4-nitro-bentsyyli)bentsoksatsolia liuotetaan seokseen, jossa on 70 ml tetrahydrofuraania ja 70 ml metanolia, ja siihen lisätään 2,5 g 10\ palladium-hiiltä. Seosta hydrogenoidaan katalyyttisesti vetyilmakehässä atmosfäärisessä paineessa. Liukenemattomat aineet suodatetaan pois ja suodos kondensoidaan. Jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromatografisesti. (liuottimena kloroformi/metanoli = 20/1) ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista jolloin saadaan 1,86 g 5-[(2,4-dioksotiatsoli-din-5-yyli)metyyli]-2-(4-arainobentsyyli)bentsoksatsolia.
s.p. 180 - 183 °C * massa(m/e):353(M+)
Nu joi IR^max (cm"1): 1735, 1700 Esimerkki 78
Seosta, jossa on 0,99 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)met-yyli]-2-(4-aminobentsyyli)bentsoksatsolia, 2 ml asetanhydri-diä ja 10 ml pyridiiniä sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Siihen lisätään 10%:sta kloorivetyhappoa ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja 26 91 869 haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista jolloin saadaan 0,56 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2-(asetamidobentsyyli)-bentsoksatsolia.
s.p. 233 - 236 °C massa(m/e):395(M+)
Nu joi IR^max (cm'1 ): 1745, 1690
Esimerkki 79
Seosta, jossa on 1,0 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)met-yyli]-2-(4-metyylitiobentsyyli)bentsoksatsolia, 0,58 g 80\:sta m-klooriperbentsoehappoa ja 25 m metyleenikloridia sekoitetaan huoneen lämpötilassa 10 min ajan. Liuotin tislataan pois ja jäännökseen lisätään etyyliasetaattia. Etyyli-asetaattiliuos pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromato-grafisesti (liuottimena kloroformi/metanoli = 20/1), jolloin saadaan 0,67 g 5-[ (2,4-dioksotiatsoli.din-5-yyli)metyyli]-2-(4-metyylisulfinyylibentsyyli)bentsoksatsolia värittömänä vaahtona.
Saanto 64¾ massa(m/e):400(M+) .'· Nujol IR Vroax (cm-1 ): 1750, 1690
Esimerkki 80
Seosta, jossa on 1,2 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)met-yyli]-2-(4-metyylitiobentsyyli)bentsoksatsolia, 2,1 g 80\:sta m-klooriperbentsoehappoa ja 30 ml metyleenikloridia sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 min ajan. reaktioseosta käsitellään samoin kuin on esitetty esimerkissä 79, ja kiteytetään uudelleen tetrahydrofuraanin ja n-heksaanin seoksesta, joi- tl 27 91869 loin saadaan 1,2 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2-(4-metyylisulfonyylibentsyyli)bentsoksatsolia värittömänä jauheena.
Saanto 69¾
s.p. 168 - 169 °C
Esimerkki 81 1,3 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2-(bentso-yyli)bentsoksatsolia liuotetaan seokseen, jossa on 30 ml metanolia ja 6 ml tetrahydrofuraania, ja siihen lisätään 0,14 g natriumborohydridiä. Kun seosta on sekoitettu huoneen lämpötilassa 5 min ajan, siihen lisätään vettä. Liuos uutetaan etyyliasetaatilla ja uute haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös kiteytetetään eetteristä jolloin saadaan 0,64 g 5-[ (2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2-(ct-hydroksi-bentsyyli)bentsoksatsolia värittöminä kiteinä.
s.p. 210 - 212 °C (hajoaa)
Esimerkki 82
Seosta, jossa on 0,95 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)met-yyli]-2-(4-bensyylioksibentsyyli)bensoksatsolia, 10 ml 25V.sta vetybromidiliuosta etikkahapossa ja 10 ml etikkahap-: poa sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseokseen lisätään etyyliasetaattia ja vettä. Etyyliasetaattikerros pestään vedellä, kuivataan haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös kiteytetään n-heksaanista ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta jolloin saadaan 0,42 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-2- (4-hydroksibentsyyli)bentsoksatsolia värittöminä neulasina.
Saanto 55%
s.p. 201 - 204 °C
massa(m/e):354(M+)
Nujol - · .
*RKiax (cm"1): 3340, 1730, 1690
Esimerkki 83 28 9 1 8 6 9 (1) 5-(3-amino-4-hydroksibentsyyli)-2,4-dioksotiatsolidiinia ja 4-(N,N-dimetyyliamino)fenyyliasetyylikloridia, valmistettuna 4(N,N-dimetyyliamino)fenyylietikkahaposta ja oksalyyli-kloridista käsitellään samoin kuin on esitetty esimerkissä 5 - (1) ja saadaan N-[5-(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli-2-hydroksifenyyli]-2-(4-dimetyyliaminofenyyli Jasetamidia.
s.p. 215,5 - 217,5 °C
(2) Seosta, jossa on 6,0 g edellä saatua tuotetta, 0,3 g p-tolueenisulfonihappomonohydraattia ja 35 ml dietyylianiliinia refluksoidaan 1,5 tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä sakkautu-neet kiteet kerätään suodattamalla. Kiteet pestään ja kiteytetään uudelleen tetrahydrofuraanin ja metanolin seoksesta jolloin saadaan 4,9 g 5-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)met-yyli]-2-(4-dimetyyliaminobentsyyli)bentsoksatsolia.
Saanto 78¾
s.p. 217 - 218 °C
> · > · li 29 91 869 Lähtöaineiden valmistus Valmistus 1 (1) Liuosta, jossa on 6,16 g 2-amino-4-nitrofenolia ja 4,77 g bentsaldehydiä etanolissa, refluksoidaan. Reaktioliuos kon-densoidaan ja jäähdytetään. Kiteinen sakka kerätään suodattamalla ja saadaan 2-bentsylideeniamino-4-nitrofenolia. Edellä saadun tuotteen bentseenisuspensioon lisätään 15,5 g lyijy-tetra-asetaattia ja seosta sekoitetaan. Reaktion jälkeen liukenemattomat materiaalit suodatetaan pois. Suodos pestään ja kondensoidaan. jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromato-grafisesti ja kiteytetään uudelleen etanolista jolloin saadaan 5,08 g 5-nitro-2-fenyylibentsoksatsolia.
s.p. 169 - 171,5°C
(2) Edellä saadun tuotteen 8,85 g etikkahappoliuokseen lisätään 3 g 10\:sta palladium-hiiltä, ja seosta hydrogenoidaan katalyyttisesti vetykaasuilmakehässä. Liukenemattomat aineet suodatetaan pois ja suodos kondensoidaan. Jäännös kiteytetään uudelleen kloroformin ja n-heksaanin seoksesta jolloin saadaan 7,02 g 5-amino-2-fenyylibentsoksatsolia.
s.p. 150,5 -153°C
Valmistus 2 (1) 16,0 g (metyylisykloheksyyliJkarbonyylikloridia lisätään tipoittain 14,7 g:n 2-amino-4-nitrofenolin ja 12,1 g:n N,N-dimetyylianiliinin tetrahydrofuraaniliuokseen jäähauteessa ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään 10¾ kloorivetyhappoa ja kiteet kerätään suodattamalla. Kiteet lisätään 260 ml:aan tionyylikloridia, ja seosta *
refluksoidaan. Reagoimaton tionyylikloridi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromatografiällä jolloin saadaan 21,7 g 2-(1-metyylisykloheksyyli)-5-nitrobents-oksatsolia. s.p. 57 - 59°C
30 91 869 (2) Edellä saatua tuotetta käsitellään samoin kun on kuvattu valmistamisessa 1 — (2) ja saadaan 5-amino-2-(1-metyylisyklo-heksyyli)bentsoksatsolia värittömänä öljynä. massa(m/e):230(M+)
Valmistamiset 3 ja 4
Vastaavia lähtöaineita käsitellään samoin kuin on kuvattu valmistamisissa 1 ja 2 ja saadaan yhdisteitä, jotka on esitetty taulukossa 5.
Taulukko 5 R - A 1 k "\g JsnJJ (VT )
Valm. Yhdiste(VIII') Ominaisuudet
Nro. - R-Alk-
3 Ci-0- s.p. 177 - 180°C
4 (Q- CH = CU- s.p. Ί48 - 150,5°C
*
Valmistus 5
Kuumennetaan seosta, jossa on 8,55 g 4-kloorifenyylietikka-happoa ja 35 ml tionyylikloridia. Reaktion jälkeen tionyyli-kloridi tislataan pois. Jäännös lisätään 7,70 g:n 2-amino-4-• ‘ nitrofenolin ja 6,65 gm N,N-dimetyylianiliinin tetrahydro- furaaniliuokseen ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa.
1! 31 91869
Liuotin tislataan pois ja laimennettu kloorivetyhappo lisätään jäännökseen. Tämän jälkeen kiteet serätään suodattamalla jolloin saadaan 14,2 g N-(5-nitro-2-hydroksifenyyli)-2-(4-kloorifenyyli)asetamidia. s.p. 250 - 252°C (hajoaa)
(2) 13,93 g edellä saatua tuotetta lisätään tina(II)kloridin etanoli-etyyliasetaattisuspensioon ja seosta kuumennetaan. Reaktion jälkeen liuotin tislataan pois ja jäännös neutralisoidaan natriumhydroksidilla. Seos uutetaan etyyliasetaatilla. Uute haihdutetaan liuottimen poistamiseksi ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan 9,86 g N-(5-amino-2-hydroksifenyyli)-2-(4-kloorifenyyli Jasetamidia. s.p. 164 - 167°C
Valmistus 6 4- hydroksi-3,5-di(tertbutyyliJbentsoehappoa ja 2-amino-4-nit-rofenolia käsitellään samoin kuin on kuvattu valmistus 5-(1)-:ssa ja valmistus 1-(2):ssa ja saadaan N-(5-amino-2-hydroksi-fenyyli)-4-hydroksi-3,5-di(tertbutyyli)bentsamidia.
s.p. 222 - 225eC (hajoaa)
Valmistus 7 (1) 4-aminofenolia käsitellään samoin kuin on kuvattu esimerkissä 1 — (1) - (3) ja saadaan 5-(4-hydroksibentsyyli)-2,4-di-oksotiatsolidiinia.
s.p. 157 - 158,5°C
(2) 5,19 g edellä saatua tuotetta lisätään 50 ml:aan 70\:sta typpihappoa jäähauteessa ja seosta sekoitetaan 5 min ajan. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta jolloin saadaan 4,85 g 5- (4-hydroksi-3-nitrobentsyyli)-2,4-dioksotiatsolidiinia.
32 9 1 8 6 9
Saanto 78¾
s.p. 141 - 143,5 °C
(3) Edellä saadun tuotteen 1,0 g:n dimetyyliformamidiliuok-seen lisätään 10¾ palladium-hiiltä, 4M:sta natriumhypofosfii-tin vesiliuosta ja vettä ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa. Reaktion jälkeen liukenemattomat aineet suodatetaan pois. Suodokseen lisätään vettä ja liuos uutetaan etyyliasetaatilla. Uute haihdutetaan liuottimen poistamiseksija jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylialkoholista jolloin saadaan 755 mg 5-(3-amino-4-hydroksibentsyyli)-2,4-dioksotiat-solidiinia.
s.p. 215 - 217,5°C (hajoaa)
Valmistus 8 (1) Seosta, jossa on 18,0 g 4-hydroksi-3-nitrobentsaldehydiä, 12,74 g 2,4-dioksotiatsolidiinia, 2,2 ml piperidiiniä ja 180 ml dioksaania refluksoidaan 13 h ajan. Seoksen jäähdyttyä siihen lisätään 100 ml vettä ja 10 ml 10¾ kloorivetyhappoa. Kiteinen sakka kerätään suodattamalla, kuivataan ja kiteytetään uudelleen tetrahydrofuraanin ja n-heksaanin seoksesta jolloin saadaan 14,8 g 5-(4-hydroksi-3-nitrobentsylideeni)- 2,4-dioksotiatsolidiinia.
Saanto 52¾
s.p. 256,5 - 258eC
(2) 12,85 g:aa edellä saatua tuotetta käsitellään samoin kuin on kuvattu valmistuksessa 7-(3) ja suodos kaadetaan veteen. Kiteinen sakka kerätään suodattamalla ja saadaan 10,86 g 5- (3-amino-4-hydroksibentsylideeni)-2,4-dioksotiatsolidiinia. Saanto 95¾
s.p. 260,5 - 261,5°C
li 91869 33
Valmistus 9 (1) Liuosta, jossa on 13,3 g L-4-hydroksi-3-nitrofenylalanii-nia ja 35 g kaliumbromidia 170 ml:ssa 3N rikkihapon vesiliuosta jäähdytetään jäähauteessa. Tämän jälkeen seokseen lisätään tipoittain 30 min aikana liuos, jossa on 4,95 g natrium-nitriittiä 10 ml:ssa vettä. Reaktion jälkeen samassa lämpötilassa 10 min aikana seos uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyli-asetaattikerros pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, jolloin saadaan 15,2 g 2-bromo-3- (4-hydroksi-3-nitrofenyyli)propionihappoa ruskeana kiinteänä aineena.
(2) Seosta, jossa on 15,1 g edellä saatua tuotetta, 6,14 g tioureaa, 5,51 g natriumasetaattia ja 150 ml etanolia refluk-soidaan 3 h ajan. Liuotin tislataan pois ja vettä lisätään jäännökseen. Sakka kerätään suodattamalla, pestään ja kuivataan jolloin saadaan 12,2 g 5-(4-hydroksi-3-nitrobentsyyli)-2-imino-4-oksotiatsolidiinia keltaisena jauheena.
s.p. 221 - 223°C (hajoaa) (3) Seosta, jossa on 12,1 g edellä saatua tuotetta, 15,6 ml väkevöityä kloorivetyhappoa, 125 ml etyleeniglykolimonometyy-lieetteriä ja 12,5 ml vettä refluksoidaan 4 h ajan. Reaktio-seos kondensoidaan ja jäännös uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta ja saadaan 10,4 g
5-(4-hydroksi-3-nitrobentsyyli)-2,4-dioksotiatsolidiinia keltaisena jauheena, s.p. 141 - 143,5°C
(4) 10,3 g edellä saatua tuotetta liuotetaan 170 ml:aan tet-rahydrofuraanin ja metanolin seosta ja siihen lisätään 2,5 g 10¾ palladium-hiiltä. Seosta hydrogenoidaan katalyyttisestä normaalissa atmosfäärisessä paineessa. Katalyytti suodatetaan pois ja suodos kondensoidaan. Jäännökseen lisätään isopropyy-lialkoholia ja saadaan 8,77 g 5-(3-amino-4-hydroksibentsyy-li)-2,4-dioksotiatsolidiinia vaaleankeltaisena jauheena.
s.p. 215 - 217,5 °C
Claims (2)
1. Menetelmä bensoksatsolijohdannaisen valmistamiseksi, joka on käyttökelpoinen antidiabeettisena aineena ja jolla on kaava: R-Alk-^ T -f=0 s NH V ( I > o jossa, R on sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-8 hiiliatomia ja joka mahdollisesti on substituoitu C1.4-alkyyliryhmällä; fenyyliryh-mä, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 substituentilla, jolloin substituentit on valittu seuraavista ryhmistä: C^-alkyyli, C1.4-alkoksi, C1.4-alkyylitio, C1.4-alkyylisulfinyyli, C1_4-alkyylisulfonyyli, fenyyli, hydroksi, nitro, pyrrolidino, piperidino, morfolino, pyrrolyyli, di(C^-alkyyli)amino, amino, C1_4-alkanoyyliamino, C^.alkoksikarbonyyli, fenyylioksi tai fenyyli(C1_4-alkyyli)oksi tai halogeeni; tai naftyyliryhmä, joka voi mahdollisesti olla monosubstituoitu C1_4-alkyyli-, C^-al-koksi-, nitroryhmällä tai halogeenilla; tai 1,3-tiatsol-4-yyli-, 1,3-oksatsol-4-yyli-, bents-1,3-oksatsol-5-yylibentso-[b]furan-2-yyli-, 2-tienyyli-, 6-kinolyyli- tai pyridyyliryhmä valinnaisesti mono- tai disubstituoituna fenyyli-, C3_7-syklo-alkyyli-, Cj_4-alkyyli- tai C^-alkyylitioryhmällä, Alk on kemiallinen sidos, etynyleeni, etenyleeni tai suoraket-juinen tai haarautunut alkyleeni, jossa on 1-4 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu happiatomilla, hydroksi-, fenyyli-tai sykloheksyyliryhmällä, ja • « 4 I ryhmä on ryhmä, jolla on kaava: -CH2- tai -CH=, ja ryhmä: Λ-f synh o ·· on substituoituna bensoksatsolirenkaan 5- tai 6-asemaan, ja sen n 35 91869 farmaseuttisesti sopiva suola, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: [A]-(1) kondensoidaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste: R-Atk - C - R1 « ( H ) Y jossa R1 on hydroksiryhmä, alempi alkoksiryhmä tai reaktiivinen jäännös, Y on happiatomi tai iminoryhmä, ja R ja Alk ovat samoja kuin edellä on määritelty, tai sen suola seuraavan kaavan mukaisen dioksotiatsolidiiniyhdisteen kanssa: ; nH ( IM ) 0 jossa symboli on sama kuin edellä on määritelty, tai sen suolan kanssa, (2) poistetaan vesi seuraavan kaavan mukaisesta amidista: R- Alk-C0NH-j^7V^t__- ΓΊ« ( IV ) n 0 jossa symbolit ovat samoja kuin edellä on määritelty, tai sen suolasta, (3) dehydrataan seuraavan kaavan mukainen atsometiiniyhdiste: R-Alk-CH=N—- Q HO—S NH ( v ) H 0 36 91869 jossa symbolit ovat samoja kuin edellä on määritelty, tai sen suola, [B] kun ryhmä on kaavan: -CH= mukainen ryhmä, anne taan seuraavan kaavan mukaisen aldehydin: CHO R-A,k-CCf (VI! jossa symbolit ovat samat kuin edellä on määritelty, tai sen suolan reagoida 2,4-dioksotiatsolidiinin tai sen suolan kanssa, tai [C] kun ryhmä on kaavan: -CH2- mukainen ryhmä, joko (1) hydrolysoidaan seuraavan kaavan mukainen iminoyhdiste: R-Alk-/ -1=0 δγΝΗ (VII) NH jossa symbolit ovat samat kuin edellä on määritelty, tai » (2) pelkistetään seuraavan kaavan mukainen yhdiste: N^YCHn-T° R-Aik—^ SvyNH ^ lb ^ jossa symbolit ovat samat kuin edellä on määritelty,tai sen suola, ja . * .* [D3 — (1) kun saadun tuotteen R on nitrofenyyliryhmä, valinnaisesti pelkistetään se edelleen, jolloin saadaan yhdiste (I), 37 91869 jossa R on aminofenyyliryhmä, (2) kun saadun tuotteen R on aminofenyyliryhmä, valinnaisesti asyloidaan se edelleen, jolloin saadaan yhdiste (I), jossa R on C^-alkanoyyliaminof enyyliryhmä, (3) kun saadun tuotteen R on (C^-alkyyli)tiofenyyliryhmä, valinnaisesti hapetetaan se edelleen, jolloin saadaan yhdiste (I), jossa R on (C^alkyylijsulfinyylifenyyliryhmä tai (Ci_4-alkyyli)sulfonyylifenyyliryhmä, (4) kun saadun tuotteen R on bensyylioksifenyyliryhmä, valinnaisesti debentsyloidaan se edelleen, jolloin saadaan yhdiste (I), jossa R on hydroksifenyyliryhmä, (5) kun saadun tuotteen Alk on C^-alkyleeniryhmä substituoi-tuna oksoryhmällä, valinnaisesti pelkistetään se edelleen, jolloin saadaan yhdiste (I), jossa Alk on C1_4-alkyleeniryhmä substituoituna hydroksiryhmällä, [E] ja edelleen tarvittaessa muutetaan tuote farmaseuttisesti sopivaksi suolakseen.
2. Yhdiste, joka vastaa kaavaa: -1 = 0 S NH II 0 jossa ryhmä vastaa kaavaa -CH2- tai -CH=, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 38 91869
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6535987 | 1987-03-18 | ||
| JP6535987 | 1987-03-18 | ||
| JP6707387 | 1987-03-20 | ||
| JP6707387 | 1987-03-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881103A0 FI881103A0 (fi) | 1988-03-09 |
| FI881103A FI881103A (fi) | 1988-09-19 |
| FI91869B true FI91869B (fi) | 1994-05-13 |
| FI91869C FI91869C (fi) | 1994-08-25 |
Family
ID=26406503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881103A FI91869C (fi) | 1987-03-18 | 1988-03-09 | Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4897393A (fi) |
| EP (1) | EP0283035B1 (fi) |
| KR (1) | KR930008450B1 (fi) |
| CN (1) | CN1026322C (fi) |
| AU (2) | AU600805B2 (fi) |
| CA (1) | CA1304371C (fi) |
| DE (1) | DE3865988D1 (fi) |
| DK (1) | DK147488A (fi) |
| ES (1) | ES2037752T3 (fi) |
| FI (1) | FI91869C (fi) |
| FR (1) | FR2612516B1 (fi) |
| GR (1) | GR3003070T3 (fi) |
| HU (2) | HU204525B (fi) |
| IE (1) | IE59335B1 (fi) |
| IL (1) | IL85767A (fi) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1986007056A1 (en) * | 1985-05-21 | 1986-12-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
| FI91869C (fi) * | 1987-03-18 | 1994-08-25 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| JPS63230689A (ja) * | 1987-03-18 | 1988-09-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾオキサジン誘導体 |
| JPH02167224A (ja) * | 1988-09-13 | 1990-06-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 抗脂血剤 |
| JPH03173874A (ja) * | 1989-09-29 | 1991-07-29 | Mitsubishi Kasei Corp | 新規複素環化合物 |
| WO1991007107A1 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
| US5037842A (en) * | 1990-06-05 | 1991-08-06 | Pfizer Inc. | Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents |
| US5089514A (en) * | 1990-06-14 | 1992-02-18 | Pfizer Inc. | 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents |
| JPH04210683A (ja) * | 1990-12-06 | 1992-07-31 | Terumo Corp | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬 |
| US5158966A (en) * | 1991-02-22 | 1992-10-27 | The University Of Colorado Foundation, Inc. | Method of treating type i diabetes |
| WO1993000343A1 (en) * | 1991-06-25 | 1993-01-07 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| TW222626B (fi) * | 1991-07-22 | 1994-04-21 | Pfizer | |
| EP0535269A1 (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions containing thiazolidinedione derivatives |
| US5498621A (en) * | 1992-05-01 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
| EP0915090A1 (en) * | 1992-09-10 | 1999-05-12 | Eli Lilly And Company | Compounds useful as hypoglycemic agents and for treating Alzheimer's disease |
| JP2845743B2 (ja) * | 1992-12-28 | 1999-01-13 | 三菱化学株式会社 | 新規なナフタレン誘導体 |
| US5594016A (en) * | 1992-12-28 | 1997-01-14 | Mitsubishi Chemical Corporation | Naphthalene derivatives |
| US6046222A (en) * | 1993-09-15 | 2000-04-04 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| US5457109A (en) * | 1993-09-15 | 1995-10-10 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| US5401761A (en) * | 1993-12-09 | 1995-03-28 | Pfizer, Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| US6251928B1 (en) | 1994-03-16 | 2001-06-26 | Eli Lilly And Company | Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D |
| US5708012A (en) * | 1995-04-28 | 1998-01-13 | Sankyo Company, Limited | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus |
| AU706628B2 (en) * | 1995-07-03 | 1999-06-17 | Sankyo Company Limited | Treatment of arteriosclerosis and xanthoma |
| US5860902A (en) * | 1996-02-09 | 1999-01-19 | Jang; Bor-Zeng Bohr | Paint roller frame with an adjustable handle |
| CA2257284C (en) * | 1996-05-31 | 2005-10-04 | Sankyo Company Limited | Remedy for autoimmune diseases |
| EP1006794B1 (en) * | 1997-03-12 | 2007-11-28 | Robert W. Esmond | A method for treating or preventing alzheimer's disease |
| HUP9902721A2 (hu) | 1997-11-25 | 1999-12-28 | The Procter & Gamble Co. | Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület |
| US20040058873A1 (en) * | 1998-03-12 | 2004-03-25 | Esmond Robert W. | Method for treating or preventing Alzheimer's disease |
| AU1740900A (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Genentech Inc. | Method of inhibiting angiogenesis |
| US6191154B1 (en) | 1998-11-27 | 2001-02-20 | Case Western Reserve University | Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases |
| US6756360B1 (en) | 1998-12-24 | 2004-06-29 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes |
| JP2001072592A (ja) | 1999-07-01 | 2001-03-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | テロメラーゼ阻害剤 |
| ES2248107T3 (es) | 1999-08-31 | 2006-03-16 | Incyte San Diego Incorporated | Benciliden-tiazolidindionas y analogos y su utilizacion en el tratamiento de la diabetes. |
| CO5261573A1 (es) | 1999-11-19 | 2003-03-31 | Novartis Ag | Derivados de benzoxa y bezotiazol, compuesto y composicion farmaceutica que los contiene y proceso para la preparacion de la mencionada composicion |
| US6958355B2 (en) * | 2000-04-24 | 2005-10-25 | Aryx Therapeutics, Inc. | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
| US6680387B2 (en) * | 2000-04-24 | 2004-01-20 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
| US6784199B2 (en) | 2000-09-21 | 2004-08-31 | Aryx Therapeutics | Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis in mammals |
| US20110212054A1 (en) * | 2000-05-25 | 2011-09-01 | Glaxosmithkline Llc. | Thrombopoietin mimetics |
| CY2010012I2 (el) * | 2000-05-25 | 2020-05-29 | Novartis Ag | Μιμητικα θρομβοποιητινης |
| US7563774B2 (en) | 2000-06-29 | 2009-07-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes |
| US6452014B1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-09-17 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors and methods of their use |
| EP1695716A2 (en) * | 2000-12-26 | 2006-08-30 | Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions containing diuretics and insulin sensitizers |
| AU2002252227A1 (en) * | 2001-03-07 | 2002-09-24 | Maxia Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of cancer and other proliferative diseases |
| CA2473156A1 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Incyte San Diego, Inc. | Rxr activating molecules |
| US6660858B2 (en) | 2001-03-28 | 2003-12-09 | Lion Bioscience Ag | 2-aminobenzoxazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
| US20060047000A1 (en) * | 2001-04-24 | 2006-03-02 | Aryx Therapeutics, Inc. | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
| US7102000B2 (en) * | 2002-03-08 | 2006-09-05 | Incyte San Diego Inc. | Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases |
| US20050119314A1 (en) * | 2002-04-05 | 2005-06-02 | Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent |
| TWI280128B (en) | 2002-05-22 | 2007-05-01 | Smithkline Beecham Corp | 3'-[(2Z)-[1-(3,4- dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine) |
| WO2003103686A1 (en) * | 2002-06-06 | 2003-12-18 | Smithkline Beecham Corporation | Thrombopoietin mimetics |
| US7230016B2 (en) | 2003-05-13 | 2007-06-12 | Synthon Ip Inc. | Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same |
| DE10331675A1 (de) * | 2003-07-14 | 2005-02-10 | Bayer Cropscience Ag | Hetarylsubstituierte Pyrazolidindion-Derivate |
| TW200526638A (en) * | 2003-10-22 | 2005-08-16 | Smithkline Beecham Corp | 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline |
| EP1716144A2 (en) | 2004-02-20 | 2006-11-02 | Synthon B.V. | Processes for making pioglitazone and compounds of the processes |
| WO2005100331A2 (en) * | 2004-04-14 | 2005-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Antidiabetic agents |
| WO2006022194A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Electron injecting composition, and light emitting element and light emitting device using the electron injecting composition |
| ECSP077628A (es) * | 2007-05-03 | 2008-12-30 | Smithkline Beechman Corp | Nueva composición farmacéutica |
| WO2010138656A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Glaxosmithkline Llc | Methods of administration of thrombopoietin agonist compounds |
| WO2014068397A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Atlternatives (Cea) | Combination of an anti-cancer agent such as a tyrosinekinase inhibitor and a stat5 antagonist, preferably a thiazolidinedione, for eliminating hematologic cancer stem cells in vivo and for preventing hematologic cancer relapse |
| US9246108B2 (en) | 2012-12-28 | 2016-01-26 | Dow Global Technologies Llc | Quinoline-benzoxazole derived compounds for electronic films and devices |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58118577A (ja) * | 1982-01-07 | 1983-07-14 | Takeda Chem Ind Ltd | チアゾリジン誘導体 |
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
| WO1986007056A1 (en) * | 1985-05-21 | 1986-12-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
| JPH06779B2 (ja) * | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| JPS6212776A (ja) * | 1985-07-10 | 1987-01-21 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ロ−ダニン誘導体 |
| FI91869C (fi) * | 1987-03-18 | 1994-08-25 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| GB8713861D0 (en) * | 1987-06-13 | 1987-07-15 | Beecham Group Plc | Compounds |
| IE62214B1 (en) * | 1988-05-25 | 1995-01-11 | Warner Lambert Co | Arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and antiinflammatory agents |
| DK0391644T3 (da) * | 1989-04-07 | 1996-07-15 | Lilly Co Eli | Arylsubstituerede rhodaninderivater |
-
1988
- 1988-03-09 FI FI881103A patent/FI91869C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-14 US US07/167,391 patent/US4897393A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-16 IE IE77188A patent/IE59335B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-16 CA CA000561556A patent/CA1304371C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-16 AU AU13177/88A patent/AU600805B2/en not_active Ceased
- 1988-03-17 HU HU881317A patent/HU204525B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-17 KR KR1019880002824A patent/KR930008450B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-17 CN CN88101542A patent/CN1026322C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-17 DK DK147488A patent/DK147488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-17 IL IL85767A patent/IL85767A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 EP EP88104361A patent/EP0283035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 FR FR8803570A patent/FR2612516B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-18 ES ES198888104361T patent/ES2037752T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 DE DE8888104361T patent/DE3865988D1/de not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-11-13 US US07/435,807 patent/US4948900A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-05-21 AU AU55783/90A patent/AU618483B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-11-07 GR GR91401153T patent/GR3003070T3/el unknown
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00601P patent/HU211959A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN88101542A (zh) | 1988-10-05 |
| IL85767A0 (en) | 1988-09-30 |
| GR3003070T3 (en) | 1993-02-17 |
| EP0283035A1 (en) | 1988-09-21 |
| HUT50339A (en) | 1990-01-29 |
| DE3865988D1 (de) | 1991-12-12 |
| IL85767A (en) | 1993-08-18 |
| US4897393A (en) | 1990-01-30 |
| HU211959A9 (en) | 1996-01-29 |
| KR880011153A (ko) | 1988-10-26 |
| AU600805B2 (en) | 1990-08-23 |
| DK147488A (da) | 1988-09-19 |
| AU618483B2 (en) | 1991-12-19 |
| IE59335B1 (en) | 1994-02-09 |
| FI91869C (fi) | 1994-08-25 |
| FI881103A0 (fi) | 1988-03-09 |
| DK147488D0 (da) | 1988-03-17 |
| CN1026322C (zh) | 1994-10-26 |
| HU204525B (en) | 1992-01-28 |
| AU1317788A (en) | 1988-09-22 |
| IE880771L (en) | 1988-09-18 |
| FI881103A (fi) | 1988-09-19 |
| FR2612516A1 (fr) | 1988-09-23 |
| CA1304371C (en) | 1992-06-30 |
| US4948900A (en) | 1990-08-14 |
| EP0283035B1 (en) | 1991-11-06 |
| AU5578390A (en) | 1990-10-11 |
| KR930008450B1 (ko) | 1993-09-04 |
| FR2612516B1 (fr) | 1992-11-13 |
| ES2037752T3 (es) | 1993-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91869B (fi) | Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR960005168B1 (ko) | 티아졸리디논 유도체, 그 제조방법 및 용도 | |
| JP5305914B2 (ja) | オキサゾール化合物及び医薬組成物 | |
| EP0139421B1 (en) | Thiazolidine derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| KR930006285B1 (ko) | 티아졸 유도체의 제조방법 | |
| JP4869072B2 (ja) | Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーターとして有用なチアゾールおよびオキサゾール | |
| JP5597542B2 (ja) | Ｓｃｄ阻害薬としてのトリアゾール誘導体 | |
| US5981559A (en) | Azole derivative with leukotriene (LTs) antagonizing activity and thromboxane (TX) A2 antagonizing activity | |
| KR20150088990A (ko) | 5,5-헤테로방향족 항-감염 화합물 | |
| BRPI0710266A2 (pt) | composto ou um sal mesmo, ativador de receptor delta ativado por proliferador de peroxassoma, medicamento, métodos para ativar receptor delta ativado por proliferador de peroxissoma, e para tratamento e/ou profilaxia de uma doença, e, uso de um composto ou um sal | |
| KR20080053297A (ko) | 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자의 조절자 | |
| MXPA06008606A (es) | Moduladores de transportadores con casete de union a atp. | |
| KR20030011377A (ko) | 5원환 화합물 | |
| JP7012289B2 (ja) | ベンゾイルグリシン誘導体およびその作製および使用の方法 | |
| US7511059B2 (en) | Thiazolidinones, their production and use as pharmaceutical agents | |
| KR20000016412A (ko) | 신규한 치환 2,4-티아졸리디네디온 유도체, 이의제조 방법 및이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JP4986927B2 (ja) | 医薬 | |
| DE60130031T2 (de) | Dihydronaphthalinderivat verbindungen und arzneimittel, die diese verbindungen als wirkstoff enthalten | |
| US4824833A (en) | Benzoxazine derivatives | |
| JPH03287584A (ja) | 置換アリルアミン誘導体 | |
| DE69221634T2 (de) | 5-Piperazinylalkyl)-1,5-Benzothiazepinone verwendbar als Calciumantagonisten | |
| JP2000178270A (ja) | 新規な１，２―ジチオレン化合物、それらの製造方法並びにそれらを含有する医薬組成物 | |
| CA1326489C (en) | Intermediates for preparing benzoxazole derivatives | |
| JPH05194222A (ja) | 血糖降下剤 | |
| AU2013202514B2 (en) | Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor delta |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TANABE SEIYAKU CO., . LTD. |