JPS6230993B2 - - Google Patents

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JPS6230993B2
JPS6230993B2 JP58112583A JP11258383A JPS6230993B2 JP S6230993 B2 JPS6230993 B2 JP S6230993B2 JP 58112583 A JP58112583 A JP 58112583A JP 11258383 A JP11258383 A JP 11258383A JP S6230993 B2 JPS6230993 B2 JP S6230993B2
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Fuagan Hoorando Jerarudo
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なオキサゾリジン―２，４―ジ
オン類に関する。これらの化合物は、血糖低下活
性を有し、そのため人間を含む過血糖症の哺乳動
物においてグルコース水準を減少させるのに有用
である。 早期のインシユリンの発見と、それに伴なう糖
尿病の治療におけるその一般的な使用、および後
の経口血糖低下剤としてのスルホニル尿素類（例
えば、クロルプロパミド、トルブタミド、アセト
ヘキサミド、トラザミド）およびビグアニド類
（例えばフエンホルミン）の発見と使用にもかか
わらず、糖尿病の治療はまだ満足できるものでは
ない。手に入る合成血糖低下剤が有効でない糖尿
病患者の多くに必要なインシユリンの使用は、一
日に多数の通常は自身による注射を必要とする。
適当なインシユリン投薬量の決定には、尿中また
は血液中の糖をしばしば評価する必要がある。過
剰量のインシユリンの投与は、血中グルコースの
軽度の異常から、昏睡、またさらには死までの範
囲の結果を伴なう低血糖症をひき起こす。有効な
場合には、合成血糖低下剤がインシユリンよりも
好適であり、投与により便利であり、しかも重い
低血糖症反応をひきおこす傾向が小さい。しかし
ながら、臨床的に利用できる血糖低下剤は、不幸
にして、他の毒性発現を伴ない、そのためにそれ
らの使用が限定される。とにかく、これらの薬品
の１つが、その特定のケースに使えない場合には
他のものが使用できるであろう。より毒性が低く
または他のものが用いられない場合に用いること
のできる血糖低下剤の必要性が続いていることは
明らかである。 上に挙げた血糖低下剤に加えて、最近ブランク
（Blank）によつて再調査された通り、多くの他
の化合物がこの型の活性を有することが報告され
た。〔バーガース・メデイシナル・ケミストリー
（Burger’ｓ Medicinal Chemistry，第４版，
第部，ジヨン・ウイリー・アンド・サンズ
（John Wilky and Sons），ニユーヨーク
（1979）第1057―1080ページ〕、最も新しくは、５
―位において、種々の芳香族および複素芳香族基
で置換されたオキサゾリジン―２，４―ジオン類
が、血糖低下活性を有するものとして記載され
た。〔シユヌール（Schnur），ベルギー特許第
889757号および第889758号両者とも1982年１月28
日に公に有効となつた） 本発明のオキサゾリジン―２，４―ジオン類
は、オキサゾリジン―２，４―ジオン類が化合物
の種類として広く知られているという事実にもか
かわらず、新規である〔広範囲にわたる再調査に
は、クラーク（Clark）―ルイス（Lewis），
Chem.Rev.58，第63―99ページ（1958）を参照
のこと〕。この種類で公知の化合物はあるベータ
ーラクタム抗菌剤への中間体〔シーハン
（Sheehan），米国特許第2721197号）として、抗
抑制剤〔プロトニコフ（Plotnikoff），米国特許
第3699229号）として鎮痙剤〔ブリンク
（Brink）およびフリーマン（Freeman），J.
Neuro.Chem.19(7)，第1783―1799ページ
（1972）〕として、そして血糖低下剤〔シユヌール
（Schnur），上記引用文献中〕として、種々に報
告されている、５―フエニルオキサゾリジン―
２，４―ジオンである。 オキサゾリジン―２，４―ジオンおよび置換さ
れたオキサゾリジン―２，４―ジオン類（特に、
５―メチルおよび５，５―ジメチル誘導体）は、
血糖低下性の塩基性ビグアニドとの酸付加塩を形
成するのに適する酸成分として報告された〔シヤ
ピロ（Shapiro）およびフリードマン
（Freedman），米国特許第2961377号〕。我々は、
オキサゾリジン―２，４―ジオン自体も、５，５
―ジメチルオキサゾリジン―２，４―ジオンもど
ちらも、本発明の化合物の血糖低下活性を有して
いないことを決定した。 最近、アルドース還元酵素阻害剤であつて、こ
のため、糖尿病のある合併症の治療に利用できる
一群のスピロ―オキサゾリジン―２，４―ジオン
誘導体が報告された〔シユヌール（Schnur）、米
国特許第4200642号〕 オキサゾリジン―２，４―ジオンおよび５，５
―ジメチルオキサゾリジン―２，４―ジオンの不
活性および５―フエニル置換オキサゾリジン―
２，４―ジオン系列において特定のオルト―アル
コキシおよびハロ誘導体がたいへん好適であると
いう事実にかんがみて、我々は、驚くべきこと
に、ある単純な非置換脂環式オキサゾリジン―
２，４―ジオン類が強力な血糖低下剤であり、そ
のため過血糖症の哺乳動物の血糖水準を低下させ
るのに特に有用であることを発見した。 本発明のオキサゾリジン―２，４―ジオン化合
物は、式 の化合物または薬学的に許容し得るそれらの陽イ
オン塩である。ただし、式中R1は（C1―C3）アル
キル基を含んでもよい
【式】（C1―C3）ア ルキリデン基を含んでもよい
【式】
【式】または
【式】であり、ここで 〓は二重結合あるいは単結合を示す。 を有することを特徴とする。 その優れた血糖低下活性と手に入る出発物質か
らの製造の容易性とのために、本発明の好適な化
合物は、以下のように限定される； 好適な化合物はエンド―またはエキソ―５―
（ビシクロ〔２，２，１〕ヘプト―５―エン―２
―イル）オキサゾリジン―２，４―ジオン（最も
好適には、そのエンド型、すなわち、 および５―（ビシクロ〔３，１，０〕ヘキサ―２
―エン―６―イル）オキサゾリジン―２，４―ジ
オン、すなわち である。 好適な化合物は、エンド―またはエキソ―５―
（ビシクロ〔２，２，１〕ヘプト―２―イル）オ
キサゾリジン―２，４―ジオン（最も好適にはそ
のエンド―型）および５―（ビシクロ〔３，１，
０〕ヘキサ―６―イル）オキサゾリジン―２，４
―ジオンである。 好適な化合物は、非置換または、２―、４―ま
たは６―位で、メチルまたはエチル基で置換され
た３―シクロヘキセン―１―イル誘導体でありこ
の場合メチル置換基の方がエチル置換基よりもい
くらか好ましい。最も好適なのは、シクロヘキセ
ン環上に１，２―シス―水素を有する２―メチル
―および２―エチル―３―シクロヘキセン―１―
イル誘導体、特に、5R*―（2S*―メチル―３
―シクロヘキセン―1R*―イル）オキサゾリジ
ン―２，４―ジオン、すなわち相対的な立体化学
式 （これは、この中でシス―異性体と呼ばれ
る）を有するラセミ化合物、である。 「薬学的に許容し得る陽イオン塩」という表現
は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよび
カリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カル
シウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩、
アンモニウム塩、および、ベンザチン（Ｎ，
N′―ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジ
エタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミ
ン（Ｎ―メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ―
ベンジルフエネチルアミン）、ジエチルアミン、
ピペラジン、トロメタミン（２―アミノ―２―ヒ
ドロキシメチル―１，３―プロパンジオール）お
よびプロカインのような有機アミンとの塩のよう
な塩を定義しようとするものである。 本発明の化合物は、フローシートに要約され
たように、種々の方法によつて製造される。ここ
で、 R1は上に定義した通りであり； R2は低級アルキル基（例えば、メチル基また
はエチル基）であり； R3は水素、低級アルキル基またはフエニル基
であり；そして R4は水素、またはアセチル基またはベンジル
基のようなアシル基である。 フローシート オキサゾリジン―２，４―ジオン前駆体 本発明のオキサゾリジン―２，４―ジオンのた
めに特に適する前駆体は、アルフア―ヒドロキシ
アミド(5)である。後者の化合物は、炭酸カリウム
のような塩基性触媒の存在におけるクロル蟻酸ア
ルキルとの反応、または、ナトリウムメトキシド
またはカリウムtert―ブトキシドのようなさらに
強い塩基性の触媒の存在における炭酸ジアルキル
との反応のどちらかによつて、所望のオキサゾリ
ジン―２，４―ジオン(1)に変えられる。使用する
炭酸ジアルキルおよび塩基の両者を１ないし10当
量用いる後者の反応には、溶媒としてアルコール
が普通適し、好適には溶媒としてのエタノール中
で３―10当量の炭酸ジメチルおよび３―５当量の
ナトリウムメトキシドと反応させる。温度は臨界
的ではなく、都合よくは50―100℃の範囲、最も
好都合には、溶媒として用いられるアルコールの
還流温度である。 必要とされるアルフア―ヒドロキシアミドは、
シアノヒドリン(11)から、またはアルフア―ヒドロ
キシ酸またはエステル(6)から、都合よく製造され
る； シアノヒドリン(11)の加水分解に都合のよい条件は
水性溶媒（特に水性エタノールが適する）中で、
等量よりもやや多い水酸化カリウムおよび大過剰
の30％過酸化水素でシアノヒドリンを処理するこ
とである。この反応混合物を、注意して還流点ま
で加熱する。熱を除去して還流を進行させる。一
旦還流が止まつたら、再び熱を加えて、還流を15
―30分間続けた後、濃縮および抽出とう標準的な
技術によつてアミド(5)の単離を行なう。別法とし
てシアノヒドリン(11)は、−５ないし30℃で、好適
にはジオキサンのような水と混和し得る反応に不
活性な有機溶媒の存在において、過剰の塩酸水溶
液を用いて、アミド(5)に変えられる。 必要な２―ヒドロキシアセトニトリル類（シア
ノヒドリン類）は、一般に、相当するアルデヒド
類から、通常は重亜硫酸塩付加物を経て、このも
のを水性または水性有機溶媒中でシアン化物と反
応させることによつて、誘導される。さらに、こ
こで必要とされるアルデヒド類は、商業的に、ま
たは、相当するハロメチル化合物からソムレツト
（Sommelet）反応を経て得た相当する酸塩化物の
ロゼンムント（Rosenmund）還元、相当するヒ
ドロキシメチル化合物の酸化または下に例示する
ような結合反応、のような文献の方法によつて、
得ることができる。 本発明の化合物のための第２の便利な合成は、
カルボキシイミデート(3)を経由するものである。 この後者の化合物は、２ないし2.3当量の第３
アミン（例えばトリエチルアミン、Ｎ―メチルモ
ルホリン）の存在において、テトラヒドロフラン
のような不活性溶媒中で、ホスゲンと反応させら
れる。もしもカルボキシイミデートが酸付加塩
（例えば塩酸塩）として導入されるならばさらに
１当量の第３アミンを用いる。反応の温度は臨界
的ではないが、反応の初期段階の間は、特に中間
体の４―アルコキシオキサゾール―２―オン(4)を
単離したいならば、比較的低い温度（例えば−10
゜から10℃）が好適である。この中間体の単離
は、反応混合物を単に蒸発させて乾燥させること
によつて実施される。比較的高い温度（例えば20
−50℃）でさらに反応を行なうか、または水性処
理をすると、中間体(4)が所望のオキサゾリジン―
２，４―ジオンに変えられる。 別のカルボキシイミデート前駆体(3)もまた、相
当するアルデヒドから、シアノヒドリン(11)を経る
かまたはトリメチルシリルシアノヒドリン： を経て、都合よく製造される。触媒量のルイス
酸、例えば沃化亜鉛の存在においてトリメチルシ
リルカルボニトリルと反応させることにより、ア
ルデヒドはトリメチルシリルシアノヒドリン(12)に
変えられる。アルデヒドが固体であるとき、反応
に不活性な溶媒（例えば塩化メチレン、エーテ
ル）が一般に使用されるが、アルデヒドが液体で
あるときは任意である。この反応の温度は臨界的
ではなくて、低易（例えば０―５℃）で都合よく
行なわれ、そして完全に反応を行なわせることが
必要なときは、数時間または数日間ほど室温で進
行させられる。所望ならば、トリメチルシリルエ
ーテルを、上相の強酸水溶液／有機溶媒系中、都
合よくは低温（例えば−10℃）で、加水分解して
シアノヒドリンとすることができる。 シアノヒドリン(11)またはトリメチルシリルエー
テル(12)は、強酸を触媒とするアルコール分解（厳
密に無水の条件を用いる）によつて、カルボキシ
イミデート(3)に変えられる。便利な方法は、この
ニトリルを、塩化水素で飽和させたアルコールに
単に溶解させて、この溶液をカルボキシイミデー
トの形成が終るまで放置するものである。比較的
低温（例えば、０―25℃）で一般に比較的最適収
率が得られるけれども、温度は臨界的ではない。 アルフア―ヒドロキシエステル(6)自体もまた、
所望のオキサゾリジン―２，４―ジオンの直接の
前駆体として用いられることができる。このエス
テルは、温度50―110℃で、アルコール中で、ナ
トリウムエトキシド（適当には１当量）のような
塩基性触媒の存在において、尿素（またはフエニ
ル尿素または１―アセチル―３―メチル尿素のよ
うな一定の置換尿素のうちの１つ）と反応させら
れる。この目的に用いられるエステルは、決し
て、単純な低級アルキルエステルに限定されず、
非常に多種のエステルのどれか、例えばフエニ
ル、ベンジル等であることができる。その上、こ
のエステルは、１，３―ジオキソラン―４―オ
ン、例えば によつて置き換えることができ、そして尿素はウ
レタンで置き換えることができる。 所望のオキサゾリジン―２，４―ジオン類の合
成に適する２つの他の前駆体はチオ化合物(7)およ
び(8)である。２―チオキソ化合物(7)は、酸化条件
下例えば、通常は過剰の、第二水銀イオン、水性
臭素または塩素、または過酸化水素水、で、低級
アルコールのような補助溶剤の存在において、所
望のオキサゾリジン―２，４―ジオン類に変えら
れる。反応の温度は臨界的ではなく、一般に25―
100℃の範囲の温度で充分である。オキサゾリジ
ン―２，４―ジオン類は単なる酸または塩基触媒
による加水分解により、アルキルチオ化合物(8)か
ら得られる。好適条件は、温度範囲０―50℃での
塩酸水溶液である。 前駆体２―チオキソ化合物(7)もまた、相当する
アルデヒドから製造され、一般に、それによる５
―（２―チエニル）―２―チオキソオキサゾリジ
ン―４―オンの製造が報告されている〔Acta
Pharm Suecica ５(1)，第15―22ページ
（1968）；Chem.Abstr.69，52050K〕リンドバー
グ（Lindberg）およびペダーソン（Pederson）
の方法に従つて、０―70℃でのチオシアナート
（１―1.1当量）およびシアン化物（１ないし1.2
当量）の作用により、水性酸性媒質中で達成され
る。前駆体２―アルキルチオ化合物(8)は、アルカ
ノールのような反応に不活性な溶媒中、好適には
アルコキシドのような塩基の少なくとも２当量の
存在において、例えばハロゲン化アルキルまたは
硫酸ジアルキルを用いて、２―チオキソ化合物(7)
をアルキル化することによつて製造することがで
きる。３―アルキル誘導体がこの反応の副生成物
であり得る。 ２―イミノオキサゾリジン―４―オン誘導体(9)
もまた、前駆体として適しており、このものは、
好適には水性酸条件下で容易に加水分解されてオ
キサゾリジン―２，４―ジオンとなる。必要とさ
れる２―イミノオキサゾリジン―４―オンは、ナ
トリウムアルコキシドのような強塩基１当量の存
在において、アルフア―ヒドロキシエステル(6)を
グアニジンまたはチオ尿素と縮合させることによ
り２―アルコキシ化合物（４の異性体）または２
―チオアルキル化合物(8)の加安分解により、アル
カリに誘発される適当なアルフア―ハロゲンウレ
イド〔R1CHZCONHCONHR3（Ｚはクロルまた
はブロムのようなハロゲンである）の環化によ
り、または適当なアルフア―ハロ酢酸アルキル
（R1CHZCOOR2）の尿素または置換尿素
（R3NHCONH2）との縮合により得られる。 ４―アルコキシ誘導体(4)の加安分解によつて、
４―イミノ誘導体（９の異性体）が得られる。後
者の化合物は、また、容易に加水分解されて、オ
キサゾリジン―２，４―ジオン類となる。４―ア
ルコキシ誘導体自体もまた、所望のオキサゾリジ
ン―２，４―ジオンの銀塩から製造される。 本発明のオキサゾリジン―２，４―ジオン類の
前駆体として非常に有用なものは、ジアルル酸お
よびジアルル酸アシル(10)である。これらは弱い塩
基性条件下で容易に所望のオキサゾリジン―２，
４―ジオン類に変えられる。前駆体ジアルル酸(10)
の製造に適する方法は、フローシートに示され
ているが、式中置換基R1，R2およびR4は上に定
義した通りであり、そしてＭはLi，Mgcl，
MgBr，MgIまたはその他の適当な金属である。 本発明のオキサゾリジン―２，４―ジオンの前
駆体として適当なジアルル酸の一般的な製造法
は、塩基触媒による尿素との縮合およびヒドロキ
シまたはアシルオキシ化合物への酸化の２段階を
含むマロン酸エステル誘導体（14）から出発する
方法である。第一段階が酸化であるときは、中間
体はいわゆるタルトロン酸誘導体（15）であり、
一方第１段階が縮合であるときは、中間体はいわ
ゆるバルビツール酸（16）である。縮合が第二段
階であるときは、ジアルル酸は通常、少なくとも
純粋な形では単離されず、さらに、塩基性の縮合
条件下で、オキサゾリン―２，４―ジオンに変え
られる。 上記の合成に必要な置換されたマロン酸エステ
ルは、商業的に手に入らない場合は、アルフア―
シアノエステルのアルコール分解〔ステイール
（Steele），J.Am.Chem.Soc.53，286（1931）を参
照のこと〕、エステルのカルバルコキシル化〔ホ
ーニング（Horning）およびフイネリ
（Finelli）、Org.Syntheses30，43（1950）を参照
のこと〕および蓚酸ジアルキルとカルボン酸エス
テルとの縮合によつて得たアルフア―ケトエステ
ルの脱カルボニル化〔ライヒスタイン
（Reichstein）およびモースマン（Morsman），
Helv.Chim.Acta.17，1123（1934）；ブリツケ
（Blicke）およびジーンテイ（Zienty），J.Am.
Chem.Soc.63，2946（1941）〕、のような文献の方
法によつて得られる。 フローシート 適当な出発物質が容易に手に入るときは好適な
またもう一つの広く適用できる方法がここで利用
できるが、この方法は、アロキサン（好適には無
水形）と適当な有機金属誘導体（例えば、有機リ
チウム、グリニヤル試薬、R′M，Ｍ＝Liまたは
MgX，Ｘ＝Cl，BrまたはＩ）との反応を含む。
必要な有機金属試薬は、相当する脂環式ハロゲン
化物（R′X）から誘導される。後者には、商業的
にまたは文献の方法によつて得ることができる。 当技術分野に習熟した人々にとつては、本発明
のオキサゾリジン―２，４―ジオン化合物のため
の好適方法は、出発物質の入手可能性、収率、最
終生成物から望ましくない不純物が除去できるか
どうか、最終生成物中に含有される置換基の化学
的性質などのような要因に依つて、一つの与えら
れたR1基から別のものに変わるであろうことは
明白であろう。 本発明の化合物の薬学的に許容し得る陽イオン
性塩は、酸の形のものを、補助溶剤中で、通常は
１当量の適当な塩基と対応させることにより、容
易に製造される。典型的な塩基は、水酸化ナトリ
ウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、水素化ナトリウム、カリウムメトキシド、
水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザ
チン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジ
アミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチルアミ
ン、ピペラジンおよびトロメタミンである。この
塩は、濃縮乾燥または非溶媒の添加によつて単離
される。ある場合には、塩は、所望の陽イオン性
塩が沈でんしてくる溶媒を用いて、酸の溶液を、
その陽イオンの別の塩（エチルヘキサン酸ナトリ
ウム、オレイン酸マグネシウム）の溶液と混合す
ることによつて製造されることができ、または、
他の場合には、濃縮および／または非溶媒の添加
によつて単離されることができる。 本発明の飽和二環式化合物はまた、本発明の相
当する不飽和二環式化合物の水素化によつて、都
合よく合成される。これらの水素化は、一般に、
反応に不活性な溶媒中、適当な均質または不均質
な貴金属触媒の存在において、水素雰囲気下で実
施される。この中で用いられるとき、反応に不活
性な溶媒は、適当な溶媒または懸濁剤であつて、
しかも、出発物質、生成物、中間体または試薬と
所望の生成物の収率を有意に減少させるようには
反応しない媒質を指している。極性有機溶媒は一
般に、この水素化に適し、これには水、（C1―
C5）アルコール、エーテル（テトラヒドロフラン
および１，２―ジメトキシエタンのようなもの）
およびエーテル―アルコール（２―メトキシエタ
ノールのようなもの）または種々のこれらの組み
合わせ物が含まれる。エタノールはこの場合の、
好適な溶媒である。温度は臨界的ではなく、都合
よくは０―100℃の範囲内、最も都合よくは20―
30℃である。圧力は同じく臨界的ではなく；減圧
から150気圧またはそれ以上の圧力が適当であ
る。好適なのは１ないし７気圧といつた中圧であ
る。ここで用いられる貴金属触媒には、酸化物お
よび塩化物のようなその公知の触媒化合物と同
様、不均質な担持型（例えば、炭素、硫酸バリウ
ム、アルミナ上）または非担持型；あるいは、塩
化ロジウムトリス―（トリフエニルホスフイン）
いわゆるウイルキンソン触媒、のような均質型；
のどちらかの白金、パラジウム、ロジウムおよび
ルテニウム、が包含される。この目的に特に便利
な触媒は、５％Pd／Ｃであり、周囲温度および
低圧（３―４気圧）で都合よく用いられる。 本発明の化合物を製造するために用いられる反
応は、一般に商業的に得られる板を用いて標準的
なtlc法によつて検査することができる。任意に
少量の有機酸（例えば５％酢酸）の存在における
クロロホルム、酢酸エチルまたはヘキサンまたは
それらの組み合わせ物のような通常の溶媒である
適当な溶離剤は、出発物質、生成物、副生成物、
およびある場合には中間体を分別するように容易
に工夫される。当分野では周知のこれらの方法の
適用によつて、この後に詳細に示される特定の実
施例の方法論におけるそれ以上の改良、例えば最
適方法の選択における手助けと同様、より最適な
反応時間および温度の選択、を行なうことができ
るであろう。 本発明のオキサゾリジン―２，４―ジオン類
は、抗糖尿病済として臨床使用に容易に適応させ
られる。この臨床使用に必要な血糖低下活性は、
次のグルコース耐容性試験法によつて限定され
る。無傷の雄のラツトがそのような目的に用いら
れる実験用試験動物である。試験動物は、ほぼ18
―24時間絶食させる。各ラツトの重さをはかり、
番号をつけ、必要に応じて５または６のグループ
に分けて記録する。各動物群に、その後、グルゴ
ース（１キログラムあたり１グラム）を腹腔内投
与し、そして経口的に、水（対照）または化合物
（通常0.1ないし100mg／Kgの範囲から選択される
水準で）のどちらかを投与する。血中グルコース
水準（mg／100ml）を、対照群および処理群の両
方について、３時間にわたつて、尾の血液試料で
測定する。対照および処理群における等しいゼロ
時間血中グルコース水準に関し、0.5時間、１時
間、２時間および３時間での血中グルコースの％
低下を： 〔対照血中グルコース〕―〔処理した血中グルコース〕／〔対照血中グルコース〕×100％ として計算する。臨床的に有用な血糖低下剤は、
この試験で活性を示す。本発明の代表的な化合物
について決定された血糖低下活性は、第表に要
約されている。この表は、３時間の観察期間にわ
たつて、通常は0.5時間および１時間の時点で、
見られた最大％血中グルコース低下を記録してい
る。９％またはそれ以上の血中グルコース低下は
一般に、この試験での統計的に有意の血糖低下活
性を表わしている。 本発明のオキサゾリジン―２，４―ジオン類
は、臨床的に、経口または非経口経路のどちらか
により、人間を含む哺乳動物に投与される。経口
による投与は、より便利であり注射による起こり
得る痛みと刺激を避けるので、好適である。しか
しながら、病気または他の異常により、患者が薬
物をのみ下すことができなかつたりあるいは経口
投薬に続く吸収がそこなわれる状況では、薬品を
非経口的に投与することが必須である。どちらの
経路でも、投与量は、１日に約0.10ないし約50
mg／患者の体重Kg、好適には１日に約0.20ないし
約20mg／体重Kg、の範囲内であり、一度に、また
は分割用量として投与される。しかしながら、治
療されている個々の患者に対する最適投与量は治
療に対する責任者によつて決定されるであろう
が、一般に、はじめには比較的少ない投与量が与
えられ、その後、最も適する投与量を決定するた
めに増量される。これは用いられる特定の化合物
により、そして治療される患者について変わるで
あろう。 これらの化合物は、薬学的に許容し得る担体ま
たは希釈剤と組み合わせて、この化合物またはそ
の薬学的に許容し得る酸との塩を含有する薬剤の
形で用いられることができる。
【表】 適当な薬学的に許容し得る担体は、不活性の固
体賦形薬または希釈剤および無菌の水性または有
機溶液である。活性化合物は、そのような薬剤組
成物中に、上述の範囲内の所望の投与量を与える
に十分な量、存在するであろう。こうして、経口
投薬用には、この化合物は、適当な固体または液
体担体または希釈剤と合わせられて、カプセル
剤、錠剤、散剤、シロツプ剤、溶液、懸濁液およ
びこれに類するものを形成することができる。所
望ならばこの薬剤組成物は、香料、甘味料、賦形
剤およびこれに類するもののような付加成分を含
有することができる。非経口投薬用には、これら
の化合物は、無菌の水性または有機媒質と合わせ
られて注射溶液または懸濁液を形成することがで
きる。例えば、ごままたはピーナツツ油、水性プ
ロピレングリコールおよびこれに類するもの、中
の溶液が、これらの化合物の水溶性の薬学的に許
容し得る酸付加塩の水溶液と同様に用いられるこ
とができる。このようにして調製された注射溶液
は、その後、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内
に投与されることができるが、人間には筋肉内投
与が好適である。 本発明の化合物が不斉であり、そしてそのため
２つの光学的に活性なエナンチオマー形で存在す
ることができることは、当技術分野に習熟した人
には明らかであろう。酸である本発明のラセミ化
合物は、有機アミンとの塩を形成する。それ故、
これらのラセミ形は、通常、選択的結晶によつて
分離できる。光学的に活性なアミンとのジアステ
レオマー塩を形成させるという典型的な方法によ
つて、光学的に活性な形に分割することができ
る。一般に、エナンシオマー形の一方は、他方よ
りも大きな活性を有することがわかる。 本発明は、以下の実施例によつて具体的に説明
される。しかしながら、本発明はこれらの実施例
の特定の細部に限定されないことは理解されねば
ならない。pnmr（プロトン核磁気共鳴）スペク
トルは、TMS標準を用いて60MHzでCDCl3中で決
定された。 参考例 １ トランス―２―（２―メチル―３―シクロヘキ
セン―１―イル）―２―ヒドロキシアセトニト
リル 重亜硫酸ナトリウム（10.4ｇ，0.1モル）を50
mlのH2Oに溶解させた。無水エタノール（50ml）
およびトランス―２―メチル―３―シクロヘキセ
ン―１―カルバルデヒド（85％，8.6ｇ，0.07モ
ル）を加えて、混合物を油浴中で、1.5）時間、
63―65℃に加熱した後、氷―水浴中で15℃に冷却
した。50mlのH2O中のKCN（13ｇ，0.2モル）
を、15―18℃で加えた。反応混合物を、室温で
0.5時間かくはんし、150mlのエーテルで抽出し
た。エーテルを75mlのH2Oで逆洗し、真空濃縮し
て、表題生成物を油として5.5ｇ得た。pnmrによ
れば、生成物は85％のトランス異性体（4.6ppm
で二重線、Ｊ＝４）および15％のシス異性体
（4.2および4.35で二重線、Ｊ＝２）を含有してい
た。 参考例 ２ シス―２―（２―メチル―３―シクロヘキセン
―１―イル―２―ヒドロキシアセトニトリル 前の参考例の方法によつて、シス―２―メチル
―３―シクロヘキセン―１―カルバルデヒド（85
％，8.6ｇ）を、pnmr検定により80％シス異性体
を含有する、表題生成物7.9ｇに変えた。 参考例 ３ シス―２―（２―メチル―３―シクロヘキセン
―１―イル）―２―ヒドロキシアセトアミド 前の参考例の表題生成物（7.8ｇ，0.052モ
ル）、エタノール（75ml）、KOH（85％、3.8ｇ、
0.057モル）および30％H2O2（150ml，1.5モル）
を合わせ、注意して加熱還流させた。油浴を除い
て還流を進むにまかせた。還流が止んだ後、油浴
をもどし、還流を15分間続けたがこの時点まで
は、でんぷん―KI試験紙は過酸化物に対し陰性
であつた。NaHSO3（約１ｇ）を加え、混合物を
真空濃縮してシロツプとした。H2O（25ml）を加
え、一部結晶化した物質を、75mlの酢酸エチルで
抽出した。有機層を15mlのH2Oで逆洗し、
Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮して、表題生成
物を油として得た〔２ｇ，pnmrは多少のトラン
ス異性体が存在することを示す；Rf0.1（ヘキサ
ン：酢酸エチル５：1/5％酢酸）〕。 参考例 ４ トランス―２―（２―メチル―３―シクロヘキ
セン―１―イル）―２―ヒドロキシアセトアミ
ド 前の参考例の方法によつて、参考例１の表題生
成物（85％，5.5ｇ）をこの表題生成物に変えた
が、但し、最後の有機層を蒸発させて15mlとし、
純粋な表題生成物を、10mlの水の添加によつて結
晶化させた。〔770mg、融点149―151℃；Rf0.2
（ヘキサン：酢酸エチル５：1/5％酢酸）；pnmr
によればトランス異性体のみ）〕 参考例 １ トランス―５―（２―メチル―３―シクロヘキ
セン―１―イル）オキサゾリジン―２，４―ジ
オン（トランス―およびトランス―異性
体） 前の実施例の表題アミド（１ｇ，６ミリモル）
無水エタノール（75ml）、ナトリウムメトキシド
（1.6ｇ，0.03モル）および炭酸ジエチル（7.5ml、
0.06モル）を合わせ、N2下で1.5時間還流させ
た、反応混合物の溶媒をとばして乾燥させ、残留
物を25mlのH2Oに溶解させた。塩基性溶液を20ml
のエーテルで抽出し、6N HClを用いて酸性化
し、そして10mlのヘキサンで希釈した。沈でんし
た油、すなわち表題異性体およびの混合物、
は、室温で15分間混合物をかくはんすると、結晶
した、１ｇ、融点97―103℃、混合された結晶を
エーテル―ヘキサンから再結晶させると、３％の
表題異性体を含有する表題異性体が374mg得
られた、融点109―115℃、エーテル―ヘキサンか
ら２度目の再結晶を行なうと、分析的に純粋な表
題異性体、160mg、融点111―113℃、が得られ
た。 分析、C10H13O3Nとしての計算値： Ｃ，61.52；Ｈ，6.71；Ｎ，7.18 ；Ｏ，24.59 実測値：Ｃ，61.64；Ｈ，6.61；Ｎ，7.11 ；Ｏ，24.51 再結晶の母液を蒸発乾固させた。残留物（500
mg）を、溶離済として２：１ヘキサン：酢酸エチ
ルを用い、pnmrで検査して、シリカゲル50ml上
のクロマトグラフにかけた。両異性体の部分的な
分離のみが示された。異性体に富む分画を追加
の母液残留物と合わせ（全部で700mg）、このもの
をさらに70mlのシリカゲル上のクロマトグラフに
かけたが、今回は溶離剤として５：１ヘキサン：
酢酸エチルを用い、８mlづつの分画を集めた。所
望の表題異性体を主として含有する、分画23―
26を蒸発させて固体（160mg）とした。このもの
を、エーテルヘキサンから再結晶させて、２つの
収穫物として、精製された表題異性体、43mg、
融点93.5―94.5℃、を得た。 分析 C10H13O3Nとしての計算値： Ｃ，61.52；Ｈ，6.71；Ｎ，7.18 実測値：Ｃ，61.83；Ｈ，6.68；Ｎ，7.46 表題異性体およびでは、１，２―環水素が
トランスであることは知られているけれども、こ
れらの２つのラセミ化合物の完全な相対立体化学
は確立されなかつた。 実施例 ２ 5R*―（2S*―メチル―３―シクロヘキセン
―1R*―イル）オキサゾリジン―２，４―ジ
オン（シス―異性体）および 5S*―（2S*―メチル―３―シクロヘキセン
―1R*―イル）オキサゾリジン―２，４―ジ
オン（シス―異性体） 参考例３の表題アミド（３ｇ）を前の実施例の
方法に従つて粗製のシス―および異性体に変
えたが、但しこの場合、単離のとき酸性化した水
性層にヘキサンは加えないで、生成物を２×150
mlの酢酸エチル中に抽出し、このものを水50mlで
逆洗し蒸発させて、褐色の油2.6ｇとした。この
油を、溶離剤として１：１ヘキサン：酢酸エチル
を用いて、120mlのシリカゲル上のクロマトグラ
フにかけ、精製された表題の異性体の混合物
（1.7ｇ）を生成した。この精製された混合物を３
mlのエーテルに溶解させ、15mlのヘキサンを加え
た。放置すると、約90％の表題のシス異性体を
含相する収穫物（300mg）が結晶してきた。この
ものを１：２エーテルヘキサンから再結晶させ
て、精製された表題シス―異性体85mg融点133
―135℃、pnmrは4.55および4.70での二重線を含
む（Ｊ＝10）、を得た。 分析 C10H13O3Nとしての計算値： Ｃ，61.52；Ｈ，6.71；Ｎ，7.18 実測値：Ｃ，61.38；Ｈ，6.60；Ｎ，7.04 90％のシス―異性体の母液から、第二収穫物
が結晶した。295mg、融点86―88℃、pnmrによれ
ば約90％の表題シス―異性体（4.85ppm、ｄ，
Ｊ＝5.3）。エーテル１mlおよびヘキサン３mlから
の再結晶によつて、精製された表題シス―異性
体、融点93.5―95℃、を得た。 シス―異性体の相対的な立体化学は、Ｘ―線
結晶学によつて決定された。 参考例 ５ ２―（３―シクロヘキセン―１―イル）―２―
ヒドロキシアセトニトリル ３―シクロヘキセン―１―カルバルデヒド
（11.7ml，0.1モル）および重亜硫酸ナトリウム
（15.5ｇ、0.15モル）を150mlのH2Oと合わせ、50
―60℃で２時間加熱した。混合物を５℃に冷却
し、そして10分かけて、50mlのH2O中のKCN
（19.5ｇ、0.3モル）の冷溶液に滴加した。混合物
を20℃まであたため、KCN（6.5ｇ、0.1モル）を
固体として加え、10分間かくはんし、そして生成
物を100mlの酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチ
ル抽出物をブラインで洗浄し、蒸発させると、表
題の生成物が油として得られた。8.5ｇ、Rf
（５：１ヘキサン：酢酸エチル／５％CH3CO2H）
0.5。 参考例 ６ ２―（３―シクロヘキセン―１―イル）―２―
ヒドロキシアセトアミド 参考例３の方法によつて、前の参考例の表題生
成物（6.2ｇ）を、KOH／H2O2と反応させて、表
題生成物を形成させた。70℃で35分後に、反応混
合物を20mlまで濃縮し、濾過によつて回収した。
0.74ｇ、融点139―141℃。母液を蒸発乾固し、
H2O15mlで研和して、表題生成物の第二収穫物を
得た。0.32ｇ、融点139―141℃ 実施例 ３ ５―（３―シクロヘキセン―１―イル）オキサ
ゾリジン―２，４―ジオン 還流を３時間続けたことを除き、実施例１に従
つて、前の参考例の表題生成物（1.2ｇ、77ミリ
モル）を、粗製の表題生成物に変えた。蒸発乾固
後に、残留物を15mlのH2Oで研和した。不溶性物
質（375mg）を濾過によつて除去した。濾液を6N
HClで酸性化し、20mlの酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を、H2Oで逆洗し、蒸発させて油
（0.6ｇ）とした。この油を、溶離剤として酢酸エ
チルを用い、tlcで検査して、100mlのシリカゲル
上のカラムクロマトグラフにかけた。透明な生成
物の分画を合わせて蒸発させると精製された表題
生成物が、１組の２つのラセミ体の混合物として
得られた、0.5ｇ、融点83―86℃、Rf（酢酸エチ
ル）0.9。 分析 C9H11O3Nとしての計算値： Ｃ，59.6；Ｈ，6.12；Ｎ，7.73 ；ｍ／e181 実測値：Ｃ，59.33；Ｈ，5.93；Ｎ，7.61 ；ｍ／e181 参考例 ７ シス―２―（２―エチル―３―シクロヘキセン
―１―イル）―２―ヒドロキシアセトニトリル 参考例１の方法によつて、製造例３のアルデヒ
ド（21.5ｇ）を表題生成物22.8ｇに変えた。
pnmrによればトランス―異性体を含有してい
る。 参考例 ８ シス―２―（２―エチル―３―シクロヘキセン
―１―イル）―２―ヒドロキシアセトアミド 参考例３の方法によつて、前の参考例の表題ニ
トリル22.8ｇをこの表題生成物に変えた。生成物
の初めの収穫物3.5ｇを酢酸エチル抽出の前に濾
過によつて回収した。アセトン―ヘキサンから固
体を再結晶させて、精製された表題生成物0.7ｇ
を得た。融点156―158℃。トランス異性体で汚染
された追加の表題生成物（3.4ｇ）を、酢酸エチ
ル抽出物および母液から得た。 参考例 ９ 5R*―（2S*―エチル―３―シクロヘキセン
―1R*―イル）オキサゾリジン―２，４―ジ
オン（シス―異性体）および 5S*―（2S*―エチル―３―シクロヘキセン
―1R*―イル）オキサゾリジン―２，４―ジ
オン（シス―異性体） 精製された、前の参考例の表題アミド（725
mg）を実施例２に従つて反応させ、そして単離し
た。エーテル―ヘキサンからの結晶による第一収
穫物(A)は、主要成分として表題シス―異性体を
含有していた、168mg、融点135―140℃第二収穫
物(B)、405mg、融点95―98℃をエーテル―ヘキサ
ンから再結晶させた：第一収穫物(C)、150mg、融
点103―106゜；第二収穫物(D)118mg、融点95―98
℃、主要成分として、表題のシス―異性体を含
有していた。この実施例を、3.4ｇの同一アミド
についてくり返した。はじめのエーテルヘキサン
再結晶で、４つの収穫物を得た：(E)，115mg、融
点155―157℃；(F)，43mg、（融点152―154℃）；
(G)190mg、融点97―101℃；(H)，309mg、融点85―
95℃。 収穫物(A)、120mg、をエーテル／ヘキサンから
再結晶させて、収穫物(J)、融点152―154℃、を得
た。収穫物(F)および(J)を合わせ、エーテル―ヘキ
サンから再結晶させて、精製された表題のシス―
異性体を得た。36mg、融点156.5―157.5℃、収
穫物(G)、110mg、を同様に再結晶させて、さらに
精製されたシス―異性体を得た、69mg、融点
157―158℃、pnmrは4.72ppm、二重線を含む、
Ｊ＝10.5。 分析 C11H15O3Nとしての計算値； Ｃ，63.14；Ｈ，7.23；Ｎ，6.69 実測値：Ｃ，62.63；Ｈ，7.12；Ｎ，6.64 合わせた収穫物(D)および(G)、305mg、を同様に
再結晶させて、収穫物(L)、191mg、融点103―105
℃を得た。合わせた収穫物(C)および(L)、340mg、
を同様に再結晶させて、精製されたシス―異性
体、241mg、融点104.5―106゜を得て、分析用に
もう一度再結晶させた、166mg、融点105―106.5
℃。 分析 C11H15O3Nとしての計算値 Ｃ，63.14；Ｈ，7.23；Ｎ，6.69 実測値：Ｃ，63.07；Ｈ，7.18；Ｎ，6.74 実施例 13 ２―（６―メチル―３―シクロヘキセン―１―
イル）―２―ヒドロキシアセトニトリル 参考例５の方法によつて、６―メチル―３―シ
クロヘキセン―１―カルバルデヒド、9.3ｇ、
0.075モルを、この参考例の表題生成物に変え
た。油、7.5ｇ，ｍ／e151、Ｒ（５：１ヘキサ
ン：酢酸エチル／５％CH3CO2H）0.3。 参考例 10 ２―（６―メチル―３―シクロヘキセン―１―
イル）―２―ヒドロキシアセトアミド 参考例３の方法によつて、前の参考例の表題ニ
トリル（7.5ｇ）を、この表題の生成物に変え
た。反応混合物を蒸発乾固した後、残留物を、50
mlのH2Oで研和して、表題生成物を白色固体とし
て２つの収穫物、676mgおよび657mg、として得
た。Rf（５：１ヘキサン：酢酸エチル／５％
CH3CO2H）0.25，tlcによれば出発物質のニトリ
ルで汚染されていた。後者の大部分を、ヘキサン
を用いた研和によつて除去した；こうして第２収
穫物から精製された表題生成物、572mgが得られ
た。 実施例 ５ ５―（６―メチル―３―シクロヘキセン―１―
イル）オキサゾリジン―２，４―ジオン 実施例３の方法によつて、参考例10の表題アミ
ド（670mg）を、この表題の生成物（ラセミ体の
固体混合物）、560mg、に変えた。 分析 C10H13O3Nとしての計算値： Ｃ，61.52；Ｈ，6.71；Ｎ，7.18 ；ｍ／e195 実測値：Ｃ，61.22；Ｈ，6.69；Ｎ，7.19 ；ｍ／e195 参考例 11 ２―（４―メチル―３―シクロヘキセン―１―
イル）―２―ヒドロキシアセトニトリル 参考例１の方法によつて、４―メチル―３―シ
クロヘキセン―１―カルバルデヒド（16.1ｇ，
0.13モル）を表題生成物（油）に変えた。 13.6ｇ、ｍ／e151、Rf（５：１ヘキサン：酢酸
エチル／５％CH3CO2H）0.4 実施例 17 ２―（４―メチル―３―シクロヘキセン―１―
イル）―２―ヒドロキシアセトアミド 参考例10の方法によつて、前の参考例の表題ニ
トリル（6.8ｇ、0.045モル）を、この表題の生成
物に変えた。最初の還流がおさまつた後、混合物
を油浴中で0.5時間、110―120℃に加熱した。反
応混合物を蒸発乾固し、残留物を80mlの水中で研
和し、表題生成物を濾過によつてゴム状固体とし
て回収し、アセトン中の溶解および再蒸発によつ
て完全に固体化させた。553mg、ｍ／e169、Rf
（１：１ヘキサン：酢酸エチル／５％CH3CO2H）
0.5 実施例 ６ ５―（４―メチル―３―シクロヘキセン―１―
イル）オキサゾリジル―２，４―ジオン 実施例２の方法によつて、前の参考例の表題ア
ミド（500mg）をカラムクロマトグラフにかけた
表題生成物（２つのラセミ体の混合物、353mg、
融点60―65℃）に変えた。２mlエーテル／８mlヘ
キサンからの再結晶により、精製された表題生成
物、195mg、融点64.5―66℃を得た。 分析 C10H13O3Nとしての計算値： Ｃ，61.52；H6.71；Ｎ，7.18 ；ｍ／e195 実測値：Ｃ，61.38；Ｈ，6.93；Ｎ，7.13 ；ｍ／e195 参考例 13 エンド―およびエキソ―２―（ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプト―５―エン―２―イル）―２―
ヒドロキシアセトニトリル 参考例５の方法によつて、ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプト―５―エン―２―カルバルデヒド（商
業的な５―ノルボルネン―２―カルボキシアルデ
ヒド沸点60―70°／12mm；ｎ２０ Ｄ＝1.4883；特に指
示されないエンド／エキソ異性体；25ｇ0.2モ
ル）を表題生成物（油）に変えた。10.3ｇ、Rf
（１：１ヘキサン：酢酸エチル／５％酢酸）0.8。 参考例 14 ２―（ビシクロ〔２，２，１〕ヘプト―５―エ
ン―イル）―２―ヒドロキシアセトアミド 参考例３の方法によつて、前の参考例の表題ニ
トリル（10.3ｇ、0.069モル）を、この表題の生
成物（油）、5.4ｇ。に変えた。この粗製油を、シ
リカゲル上のクロマトグラフイーによつて精製し
た。カラムは、まず１：２ヘキサン：酢酸エチル
で溶離して未反応の出発物質を除去した後酢酸エ
チルで溶離して、白色固体として表題生成物を得
た。2.8ｇ、ｍ／e167、Rf（１：１ヘキサン：酢
酸エチル／５％酢酸）0.3 実施例 ７ エンド―およびエキソ―５―（ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプト―５―エン―２―イル）オキサ
ゾリジン―２，４―ジオン 実施例２の方法によつて、前の参考例の表題ア
ミド（2.7ｇ、0.016モル）を、この表題の生成物
に変え、固体、2.64ｇ、として単離し、メタノー
ル／H2Oから再結晶させた、1.73ｇ。後者（100
mg）をアセトン―ヘキサンから再結晶させると、
ほぼ定量的な回収率が得られた。融点146―149
℃。残りをエーテルヘキサンから再結晶させる
と、精製された生成物の大部分、1.02ｇ、融点
142―146℃、が得られた。 分析 C10H11O3Nとしての計算値： Ｃ，62.16；Ｈ，5.74；N.，7.25 ；ｍ／e193 実測値：Ｃ，61.81；Ｈ，5.53；Ｎ，7.20 ；ｍ／e193 pnmrは、主生成物が、約80％のエンド異性体
と20％のエキソ異性体であることを示した。この
混合物の一部（500mg）を10mlの熱いイソプロピ
ルエーテルに溶解させ、７mlに濃縮し、そして室
温に放置した。純粋なエンド異性体が結晶した、
190mg、融点153―155℃。 実施例 ８ エンド―およびエキソ―５―（ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプト―２―イル）オキサゾリジン―
２，４―ジオン 15mlの無水エタノール中の、前の実施例の表題
生成物（195mg、80％エンド／20％エキソ）を、
70mgの５％Pd／Ｃ上、40psigで15分間水素化し
た。触媒は濾過によつて回収した。濾液を蒸発乾
固すると、表題生成物、160mg、融点134―138℃
が得られた。 分析 C10H13O3Nとしての計算値： Ｃ，61.51；Ｈ，6.71；Ｎ，7.18 ；ｍ／e195 実測値：Ｃ，61.23；Ｈ，6.87；Ｎ，7.54 ；ｍ／e195 同様にして、50mgの５％Pd／Ｃ上で、20mlの
無水エタノール中の純粋な、先の実施例のエンド
異性体（185mg）を、本実施例の純粋なエンド異
性体、150mg、融点145―146.5゜、に変えた。 分析、C10H13O3Nとしての計算値： Ｃ，61.51；Ｈ，6.71；Ｎ，7.18 実測値：Ｃ，61.04；Ｈ，6.39；Ｎ，7.10 参考例 15 ２―（ビシクロ〔３，１，０〕ヘキス―２―エ
ン―６―イル―２―ヒドロキシアセトニトリル 参考例１の方法によつて、ビシクロ〔３，１，
０〕ヘキサ―２―エン―６―カルバルデヒド
（12.5ｇ、0.12モル）を、表題の生成物に変え、
反応混合物を150mlの酢酸エチルで抽出すること
によつて単離し；そしてこの有機層を２×25mlの
H2Oで逆洗し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ
て、表題生成物を、油14.3ｇ、として得た。これ
を１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離剤として用
いてシリカゲル350ml上のカラムクロマトグラフ
イーによつて精製して、第二の油、9.82ｇｍ／
e135，Rf（５：１ヘキサン：酢酸エチル／５％
CH3CO2H）0.25，Rf（２：１ヘキサン：酢酸エ
チル）0.7、として再単離した。 参考例 16 ２―（ビシクロ〔３，１，０〕ヘキス―２―エ
ン―６―イル）―２―ヒドロキシアセトアミド 参考例３の方法によつて、前の参考例の表題ニ
トリル（9.0ｇ，0.067モル）を、この表題の生成
物に変え、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリ
カゲル500ml上のカラムクロマトグラフイーによ
つて精製した。固体、0.83ｇ，Rf（２：１ヘキサ
ン：酢酸エチル）0.35，ｍ／e153 実施例 ９ ５―（ビシクロ〔３，１，０〕ヘキス―２―エ
ン―６―イル）オキサゾリジン―２，４―ジオ
ン 実施例２の方法によつて、前の参考例の表題ア
ミド（0.8ｇ，0.005モル）をこの表題の生成物に
変え、はじめに、褐色の油として単離してから、
クロマトグラフイー後に透明な油、0.45ｇ Rf
（１：１ヘキサン：酢酸エチル／５％CH3CO2H）
0.2，として単離した。 実施例 10 ５―（ビシクロ〔３，１，０〕ヘキス―６―イ
ル）オキサゾリジン―２，４―ジオン 実施例８の方法によつて、前の実施例の表題生
成物（114mg）を、この表題生成物、98mgに変え
た。生成物をアセトンに溶解させ、珪藻土を通し
て濾過し、そして濾液を蒸発乾固することによつ
て、コロイド炭素を除去した。回収：65mg、融点
135―141℃、pnmrは、4.60ppmでプロトン信号
を含有する。 分析、C9H13O3N・1/8H2Oとしての計算値： Ｃ，59.00；Ｈ，6.14；Ｎ，7.65 実測値：Ｃ，58.84；Ｈ，5.96；Ｎ，7.58 参考例 17 ２―（１―メチル―３―シクロヘキセン―１―
イル）―２―ヒドロキシアセトニトリル 参考例１の方法によつて、製造例４のアルデヒ
ド（15.0ｇ，0.12モル）を、この表題生成物に変
える。反応混合物を、ほぼ乾燥するまで濃縮し、
125mlのH2Oで希釈して、２×200mlの酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機層を３×25mlのH2Oで
逆洗し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させて、表
題生成物を、油、8.0ｇ、ｍ／e151、Rf（５：１
ヘキサン：酢酸エチル／５％CH3CO2H）0.5、と
して得た。 参考例 18 ２―（１―メチル―３―シクロヘキセン―１―
イル）―２―ヒドロキシアセトアミド 参考例３の方法によつて、前の参考例の表題ニ
トリル（8.0ｇ、0.053モル）を、この表題の生成
物に変えた。反応混合物を蒸発させて、ほぼ乾燥
させ、20mlのH2Oで希釈した。氷浴中で20分間か
くはんした後、表題生成物を濾過によつて回収
し、50℃で16時間真空乾燥させた。1.5ｇ、融点
102.5―110℃、pnmr：0.89（ＣＨ ３），1.2―2.47
（３×ＣＨ ２），3.67（ＣＨ），4.72―5.42（Ｏ
Ｈ），5.57（ＣＨ＝ＣＨ），6.34―7.04（ＮＨ ２）
ppm。 実施例 11 ５―（１―メチル―３―シクロヘキセン―１―
イル）オキサゾリジン―２，４―ジオン クロマトグラフイーで溶離剤として１：１ヘキ
サン：酢酸エチルを用いることを除き、実施例３
の方法を用いて、前の参考例の表題アミド（1.4
ｇ、8.3ミリモル）を、この表題の生成物（透明
な油）に変えた、1.4ｇ、ｍ／e195、Rf（１：１
ヘキサン：酢酸エチル／５％CH3CO2H）0.5。 分析 C10H13O3Nとしての計算値： Ｃ，61.52；Ｈ，6.71；Ｎ，7.18 ；Ｏ，24.59 実測値：Ｃ，61.07；Ｈ，6.38；Ｎ，7.02 ；Ｏ，24.46 参考例 19 ２―（２―メチル―１―シクロヘキセン―１―
イル）―２―ヒドロキシアセトニトリル ２―メチル―１―シクロヘキセン―１―カルバ
ルデヒド（3.7ｇ、29.8ミリモル）、シアン化トリ
メチルシリル（4.7ml，1.25当量）および沃化亜
鉛50mgを、エーテル50ml中で1.5時間室温でかく
はんした。反応混合物さ珪藻土上で濾過し、濾液
を真空濃縮した。残留するトリメチルエーテル
を、50mlのアセトンに溶解させ6NHCl5mlで酸性
化した。混合物を、室温で３時間かくはんし、
500mlのエーテルで希釈し、そして水性層を分離
して捨てた。有機層を飽和NaHCO31×50mlで洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して油（3.2
ｇ）とした。この油を、シリカゲル100ml上のク
ロマトグラフにかけ、溶離剤として、はじめに
９：１、その後４：１、それから２：１のヘキサ
ン：酢酸エチルを用い、そして最後に酢酸エチル
を用いた。生成物分画を合わせて蒸発させ、表題
生成物を油800mg、として得た。 参考例 20 １―（２―メチル―１―シクロヘキセン―１―
イル）―１―ヒドロキシメタンカルボキシイミ
ノ酸エチル塩酸塩 前の参考例の表題生成物（800mg）を、５℃で
飽和エタノール性HCl10mlに溶解させて、５―10
℃に２時間保つた。蒸発乾固して、10mlのヘキサ
ンで研和すると、表題生成物がゴム（560mg）と
して得られた。 実施例 12 ５―（２―メチル―１―シクロヘキセン―１―
イル）オキサゾリジン―２，４―ジオン 前の参考例の表題生成物（560mg、2.4ミリモ
ル）、テトラヒドロフラン（50ml）およびトリエ
チルアミン（1.4ml、10ミリモル）を、氷―水浴
中で合わせ、COCl2で20分間潅流させた。N2でフ
ラツシした後、反応混合物を100mlの氷水中に注
ぎ、50mlのエーテルで抽出した。有機層を水で洗
浄し、濃縮して油（340mg）とした。この油を、
溶離剤として５：１ヘキサン：酢酸エチル／５％
酢酸を用いて、シリカゲル50ml上のクロマトグラ
フにかけた。表題生成物を、黄色油（240mg）と
して回収し、イソプロピルエーテル２mlに溶解さ
せて結晶化させ、曇り点までヘキサン（２ml）を
加えた。75mg、融点104―106℃。 分析、C10H13O3Nとしての計算値： Ｃ，61.52；Ｈ，6.71；Ｎ，7.18 実測値：Ｃ，61.37；Ｈ，6.90；Ｎ，7.25 参考例 21 ２―（４―メチレンシクロヘキサン―１―イ
ル）―２―トリメチルシロキアセトニトリル ４―メチレンシクロヘキサン―１―カルバルデ
ヒド（12.3ｇ、0.099モル）、シアン化トリメチル
シリル（121ｇ、0.12モル）および沃化亜鉛（100
mg）の混合物を、室温で16時間かくはんした。反
応混合物を珪藻土上で濾過し、濾液を蒸発させ
て、表題生成物（11.5ｇ）を得た。 参考例 22 ２―（４―メチレンシクロヘキサン―１―イ
ル）―２―ヒドロキシアセトアミド 最初に熱を加えたときの異常に激しい反応と、
その結果起こる生成物の多少の損失に注意して、
参考例３の方法によつて、前の参考例の表題生成
物（7.0ｇ、31.3ミリモル）を、この表題生成物
に変えた。NaHSO3（１ｇ）の添加に続いて、反
応混合物を部分濃縮して、工程中に粗製の表題生
成物の２つの収穫物を除去した。これらの２つの
収穫物を合わせ、アセトンに溶解させ、珪藻土上
で濾過して表題生成物を蒸発させて固体として回
収した。490mg、融点127―129℃。 実施例 13 ５―（４―メチレンシクロヘキサン―１―イ
ル）オキサゾリジン―２，４―ジオン 実施例１の方法によつて、前の参考例の表題生
成物（460mg、2.7ミリモル）をこの表題生成物の
油に変えた。この油は冷蔵庫内に放置すると結晶
化した（490mg）。CH2Cl2／ヘキサンからの再結
晶によつて、精製された生成物、295mg、融点63
―64℃、を得た。 分析 C10H13NO3としての計算値： Ｃ，61.52；Ｈ，6.72；Ｎ，7.18 実測値：Ｃ，61.14；Ｈ，6.59；Ｎ，7.20 参考例 23 ２―（６―メチル―１―シクロヘキセン―１―
イル）―２―トリメチルシロキシアセトニトリ
ル 参考例21の方法によつて、６―メチル―１―シ
クロヘキセン―１―カルバルデヒド（J.Org.
Chem.43：152，1978，4.6ｇ、37ミリモル）を、
この表題生成物に変え、油（10.3ｇ）として単離
した。 参考例 24 １―（６―メチル―１―シクロヘキセン―１―
イル）―１―ヒドロキシメタンカルボキシイミ
ノ酸エチル塩酸塩 参考例20の方法によつて、前の参考例の表題生
成物（10.3ｇ）を、この表題の生成物（ヘキサン
でなくアセトンで研和した）、固体、2.07ｇ、に
変えた。アセトンを蒸発させて乾燥させると、さ
らに4.6ｇの表題生成物が油として得られた。 実施例 14 ５―（６―メチル―１―シクロヘキセン―１―
イル）オキサゾリジン―２，４―ジオン 実施例12の方法によつて、前の参考例の表題の
生成物（6.6ｇ、28.6ミリモル）を、この表題の
生成物に変えた。氷と水で反応を停止させた後、
この生成物を酢酸エチル中に抽出した。抽出物を
水で逆洗し、蒸発させて、油、7.1ｇとした。一
部（1.5ｇ）を、実施例12中と同じようにクロマ
トグラフにかけて精製された表題生成物を油390
mg、として得た。pnmrは、オキサゾリジンジオ
ンC.5水素をデルタ5.2ppmでの二重線として示
す。 分析 C10H13O3Nとしての計算値： Ｃ，61.52；Ｈ，6.71；Ｎ，7.18 ；ｍ／e195 実測値：Ｃ，61.07；Ｈ，6.87；Ｎ，7.46 ；ｍ／e195 製造例 １ シス―２―メチル―３―シクロヘキセン―１―
カルバルデヒド 方法 Ａ １，３―ペンタジエン（7.64ｇ，0.112モル90
％純度、シス―トランス異性体混合物）、アクロ
レイン（8.89ｇ，0.159モル）およびヒドロキノ
ン（約100mg）を、０℃で125mlのエーテルに溶解
させた。はじめ０℃の、エーテル20ml中の三弗化
硼素エーテラート（8.94ｇ，0.063モル）を、温
度10―20℃に保つ速度で冷却を続けながら、滴加
した。添加に続いて反応混合物を室温で30分間か
くはんし、１×75mlのH2O、１×120mlの飽和
NaHCO3および１×50mlのH2Oで順次に洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、そして25℃またはそれ以
下で真空濃縮して、表題生成物を透明な油として
得た。蒸留（沸点80℃／18mm）として、精製され
た表題生成物（5.7ｇ）を得た。透明な油と蒸留
した生成物の両者は、pnmr検定によれば約２％
のトランス異性体を含有していた。シス異性体
は、TMS／デルタ9.8ppmを示し、一方トランス
エピマーは、TMS／デルタ9.7ppmを示す。 方法 Ｂ １，３―ペンタジエン（90％，異性体混合物
1.36ｇ，0.02モル）、アクロレイン（1.40ｇ、
0.025モル）および約20mgのヒドロキノンを、０
℃で25mlのCH2Cl2に溶解させた。CH2Cl25ml中の
塩化第二錫（2.60ｇ、10ミリモル）を、温度を５
〜25℃の範囲に保持しながら、滴加した。添加完
了後、反応混合物を、室温で30分間かくはんし、
50mlのH2Oで希釈し（最初はゆつくり加えた）、
そして各層を分離した。水性層を２×30mlの
CH2Cl2で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4上
で乾燥させ、真空濃縮して、油として表題生成物
を得た。このものはpnmr検定によれば、トラン
ス異性体をほとんど含まなかつた。蒸留（沸点60
゜／12mm）すると、約15％程度までトランス異性
体に異性化された表題生成物（２ｇ）となつた。
方法Ａにおけるように、先の単離にNaHCO3洗浄
を組み入れることによつて、異性化は避けられ
る。 表題生成物はまた、バーソン（Berson）外、J.
Am.Chem.Soc.，98，5937（1976）によつて詳細
に示された方法に従つて製造することもできる。 製造例 ２ トランス―２―メチル―３―シクロヘキセン―
１―カルバルデヒド 方法 Ａ １，３―ペンタジエン（18ｇ、0.264モル、90
％、異性体の混合物）、アクロレイン（16.3ｇ、
0.29モル）を、65℃で油浴を用いて24時間還流さ
せた。真空蒸発させると、所望の表題生成物（ト
ランス異性体）の相当するシス異性体に対する比
が20：80である混合物が15ｇ得られた。 そのような20：80トランス：シス混合物（31
ｇ）を、40mlの酢酸および15mlの2NH2SO4と合
わせて、80―83℃に３時間加熱した。反応混合物
を室温まで冷却し、200mlのH2Oで希釈し、そし
て得られる褐色の油を分離した。この油を50mlの
ヘキサンに溶解させ、25mlのH2Oで洗浄し、ヘキ
サンを真空蒸発によつて除去した。蒸留によつ
て、pnmr検定で15％のシス異性体を含有する表
題のトランス生成物を26ｇ得た。沸点52℃／12
mm。 方法 Ｂ １，３―ペンタジエン（90％、異性体の混合
物、2.3ml、0.02モル）、アクロレイン（1.7ml、
0.025モル）、テトラヒドロフラン（15ml）ヒドロ
キノン（約20mg）および三弗化硼素エーテラート
（1.25ml、0.01モル）の混合物をN2下で還流させ
た。シス異性体の形成とそのそれに続くトランス
異性体への変換を、pnmr検定によつて追跡し
た。30分で、シス／トランス比は85／15であり；
６時間ではそれは17／83であり、14時間では15／
85であつた。表題生成物を、製造例１、方法Ａに
従つて回収した。 別法として、表題生成物は、バーソン
（Berson）外、上記引用文献に従つて製造され
る。 製造例 ３ シス―２―エチル―３―シクロヘキセン―１―
カルバルデヒド １，３―ヘキサジエン（シス／トランス混合
物、20ｇ、0.24モル）、アクロレイン（18ml、
0.27モル）およびヒドロキノン（50mg）の混合物
を、70―75℃に22時間加熱した。真空蒸留して、
精製された表題生成物（21.7ｇ；沸点90℃／12―
15mm；pnmr検定によれば78％シス、22％トラン
ス）を得た。 製造例 ４ １―メチル―３―シクロヘキセン―１―カルバ
ルデヒド メタコレイン（27.3ml，0.33モル）を165mlの
ベンゼンと合わせて、３℃に冷却した。ベンゼン
16.5mlの塩化第二錫（5.4ml，0.046モル）を、５
―10分かけて滴加すると、温度が12℃まで上界し
た。その後１，３―ブタジエンガスを反応混合物
中に３時間にわたつて潅流させたが、この間、は
じめに氷―水浴で折々に冷却することにより、温
度を20―30℃に保つた。反応混合物を100mlの氷
水に加えて反応を停止させた。有機層を分離し
て、順次１×25mlの希HCl、２×25mlの５％
NaClおよび１×25mlの飽和NaHCO3で洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸留乾固して、
残留物を真空蒸留すると、表題生成物、20.4ｇ、
が得られた。沸点49.5゜／11mm，ｍ／e124，
pnmr：1.09（ＣＨ ３），1.23―2.63（３×ＣＨ
２），5.69（ＣＨ＝ＣＨ），9.57（ＣＨＯ）ppm 製造例 ５ ２―ヒドロキシメチレンシクロヘキサノン 油中の50％水素化ナトリウム分散液（24ｇ、
0.5モル）および１リツトルのエーテル中の無水
エタノール（2.5ml，43ミリモル）の混合物をN2
下０℃でかくはんした。この冷溶液に、蟻酸エチ
ル（60ml，0.75モル）中のシクロヘキサノン
（51.5ml、0.5モル）を、０―５℃で滴加した。冷
却浴を除去した。温度は30分かかつてエーテルの
沸点まで上昇した。この反応混合物を再冷却し、
６時間かけて徐々に室温まであたため最後に、さ
らに16時間かくはんした。蒸発によつて失われた
エーテルは、新しいエーテルで１リツトルに希釈
することによつてもとにもどした。エタノール
（12.5ml）を加えて、１時間かくはんを続けた。
この混合物を、125mlの水で２度に分けて抽出し
た。合わせた水性抽出物を１×50mlのエーテルで
洗浄し、6NのHCl82mlで酸性化し、新しいエーテ
ル２×150mlで抽出した。酸エーテル抽出物を合
わせて１×25mlのブラインで洗浄し、Na2SO4上
で乾燥燥させ、蒸発させて油とし、そして蒸留す
ると、表題生成物44ｇ、沸点92―98゜／15―20
mm，が得られた。 製造例 ６ ２―（イソプロポキシメチレン）シクロヘキサ
ノン ｐ―トルエンスルホン酸100mgを含有する、イ
ソプロパノール160mlおよびベンゼン110ml中の、
前の製造例の表題生成物（24ｇ）を、６インチの
ビグロー（Vigreaux）カラムを用いて共沸蒸留
した。150mlの蒸留物を回収した後、ポツトに50
mlのイソプロパノールと50mlのベンゼンとを加
え、100mlの付加蒸留物を集めた。ポツト残留物
を冷却し、25ｇのK2CO3と共に30分間かくはん
し、濾過して、濾液を濃縮して油とした。表題生
成物を蒸留によつて精製した。16ｇ、沸点72―74
℃／0.3mm。 製造例 ７ ２―メチル―１―シクロヘキセン―１―カルバ
ルデヒド N2下で−78℃に冷却した、テトラヒドロフラ
ン中の1.6Mメチルリチウム118ml（190ミリモ
ル）に、30分かけて、エーテル100ml中の前の製
造例の表題生成物（16ｇ、95ミリモル）を加え
た。−78℃で30分後に、反応混合物をゆつくり室
温まで温ためて１時間かくはんし、1N HCl50ml
をゆつくり加えて反応を停止させ、15分かくはん
して500mlの水中に注ぎ３×150mlのエーテルで抽
出した。合わせたエーテル抽出物を、１×50mlの
H2O，１×50mlの飽和NaHCO3で洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ濃縮して油とした。これを
300mlのアセトンに溶解させ、０℃まで冷却し、
そして淡橙色が残るまでジヨーンズ試薬で滴々処
理した（約10ml）この溶液を室温まであたため、
15分間かくはんし、200mlの水で希釈し、そして
真空濃縮してアセトンを除去した。濃縮物を、３
×100mlのエーテルで抽出した。エーテル抽出物
を合わせて水１×50mlおよび飽和NaHCl31×50ml
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ；濃縮して油と
し、そして蒸留によつて表題生成物を回収した。
6.4ｇ、沸点58―62゜／0.2mm，pnmr（CCl4）はデ
ルタ9.9―10ppmで、アルデヒドのプロトンピー
クを含む。 製造例 ８ ４―メチレンシクロヘキサン―１―カルバルデ
ヒド １リツトルのCH2Cl2中の、重クロム酸ピリジ
ニウム（223ｇ，0.59モル）に、N2下でかくはん
しながら、数分かけて、75mlのCH2Cl2中の４―
メチレン―１―シクロヘキサンメタノール（50
ｇ，0.40モル）を滴加した。室温で21時間かくは
んした後、反応混合物を、60℃で24時間加熱し
た。この反応混合物を冷却し、400mlのエーテル
で希釈して、固形分から傾瀉した。固形分を400
mlの新しいエーテルでスラリー化させ、傾瀉し
た。合わせた有機傾瀉液をフルオラジル
（fluorasil）および珪藻上上で濾過し濾液を真空
濃縮して油とし（41ｇ）これを蒸留して、表題生
成物13.6ｇを得た。沸点82―90゜／15―20mm。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 の化合物またはその薬学的に許容し得る陽イオン
    塩。 ただし、式中R1は（C1―C3）アルキル基を含ん
    でもよい【式】（C1―C3）アルキリデン基 を含んでもよい【式】【式】または 【式】であり、ここで〓は二重結合あるい は単結合を示す。 ２ エキソ形またはエンド形の５―（ビシクロ
    〔２，２，１〕ヘプト―５―エン―２―イル）オ
    キサゾリジン―２，４―ジオンである、特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。 ３ ５―（ビシクロ〔３，１，０〕ヘキス―２―
    エン―６―イル）オキサゾリジン―２，４―ジオ
    ンである、特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。 ４ エキソ―形またはエンド―形の５―（ビシク
    ロ〔２，２，１〕ヘプト―２―イル）―オキサゾ
    リジン―２，４―ジオンである、特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。 ５ ５―（ビシクロ〔３，１，０〕ヘキス―２―
    イル）オキサゾリジン―２，４―ジオンである、
    特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６ R1が２―，４―または６―位で、メチルま
    たはエチル基によつて任意に置換されている３―
    シクロヘキセン―１―イル基である、特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。 ７ R1が２―エチル―３―シクロヘキセン―１
    ―イルまたは２―メチル―３―シクロヘキセン―
    １―イル基である、特許請求の範囲第６項に記載
    の化合物。
JP58112583A 1982-06-23 1983-06-22 血糖低下活性を有する、脂環式置換されたオキサゾリジン−２，４−ジオン Granted JPS5916881A (ja)

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