JPH0329073B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0329073B2
JPH0329073B2 JP59006217A JP621784A JPH0329073B2 JP H0329073 B2 JPH0329073 B2 JP H0329073B2 JP 59006217 A JP59006217 A JP 59006217A JP 621784 A JP621784 A JP 621784A JP H0329073 B2 JPH0329073 B2 JP H0329073B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alpha
compound
chloro
acid
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP59006217A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS59137474A (ja
Inventor
Koofuren Shunaa Rodonii
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of JPS59137474A publication Critical patent/JPS59137474A/ja
Publication of JPH0329073B2 publication Critical patent/JPH0329073B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な５−（２−アルコキシフエニ
ル）チアゾリジンジオン類および、血糖低下剤、
アルドース還元酵素の阻害剤および慢性の糖尿病
合併症の治療のための治療剤として有用な、その
薬学的に許容し得る塩類に関する。 普及した、インシユリンの使用および、スルホ
ニル尿素類（例えばクロルプロパミド、トルブタ
ミド、アセトヘキサミド）およびビグアニド類
（例えばフエンホルミン）のような非常に数多く
の合成血糖低下剤の有効性にもかかわらず、改良
された血糖低下剤の追求は続いている。さらに最
近では、努力は、糖尿病性の白内障、神経および
網膜症のようなある慢性の糖尿病の合併症を抑制
することに向けられてきた。そのような努力によ
つて、アルドース類の相当するポリオール類への
還元の調節に対して主として責を負うべきアルド
ース還元酵素の活性を阻害する化合物である、ア
ルドース還元酵素阻害剤の開発が行なわれた。こ
うして、ガラクトース血症煩患者の水晶体におけ
るガラクテイトールの望ましくない蓄積および
種々の糖尿病患者の水晶体、腎臓および末梢神経
索におけるソルビトールの望ましくない蓄積が予
防されるかまたは減少させられる。アルドース還
元酵素阻害剤を記載している参考文献は、米国特
許第3821383号−１，３−ジオキソ−1H−ベンズ
〔ｄ，ｅ〕イソキノリン−２（3H）−酢酸と関連化
合物；米国特許第4200642号−スピローオキサゾ
リジン−２，４−ジオン類；米国特許第4117230
号；第4130714号；第4147797号；第4210756号；
第4235911号および第４，282，229号（これらに
は各々、一定のスピロヒダントイン類が記載され
ている）、である。ベルギー特許第889，757号お
よび第889，758号には、血糖低下剤としての５−
（置換フエニル）オキサゾリジン−２，４−ジオ
ン類が記載されている。 1918年８月12日発行された、ヨーロツパ特許出
願第33617号には、慢性の糖尿病合併症を抑制す
るための活性を示す、一定の５−（ジ置換フエニ
ル）チアゾリジン−２，４−ジオン類が記載され
ている。脂血低下および血糖低下活性を有する多
くの５−（４−アルコキシベンジル）チアゾリジ
ン−２，４−ジオン類が、1980年２月20日に発行
されたヨーロツパ特許出願第8203号に示されてい
る。 ソーダ（Sohda）外、Chem.Pharm・Bull・
30・3601−16（1982）、は、５−位に、フエニル
基、ヘテリル（heteryl）基またはアルキル基の
ような置換基１または２個を有するチアゾリジン
−２，４−ジオン類の血糖低下おおよび脂血低下
性について報告している。同じ化合物の多くが、
1982年２月15日発行の日本国特許出願第57028073
号に示されている。 今回、下の式の一定の５−（２−アルコキン
フエニル）チアゾリジンジオン類および薬学的に
許容し得るその塩類が、血糖低下剤、アルドース
還元酵素阻害剤として、そして慢性の糖尿病合併
症の予防および／または軽減のための治療剤とし
て、有用であることが見出された。 本発明は、式 の化合物およびその、薬理学的に許容し得る陽イ
オンとの塩基塩に関する。式中は、Ｒは、１から
４個の炭素原子を有するアル キル基であり； Ｘは、フツ素、塩素または臭素であり；そ して Ｙは、水素、塩素、低級アルキル基または低
級アルコキシ基である。 好適な化合物は、式中のＸがフツ素または塩素
であり、；Ｙが水素またはメチル基であり；そし
てＲがメチル基である化合物である。 式の化合物のチアゾリジンジオン環中の酸性
水素原子のために、一般的な方法により、薬学的
に許容し得る陽イオンとの塩を形成することがで
きる。こうして、これらの塩は、式の化合物を
所望の薬学的に許容し得る陽イオンの水溶液で処
理し、得られる溶液を、好適には減圧下で、蒸発
乾固することによつて、容易に製造されるであろ
う。別法として、式の化合物の低級アルカノー
ル溶液を、所望の金属のアルコキシドと混合し、
続いてこの溶液を蒸発乾固してもよい。この目的
に適する、薬学的に許容し得る陽イオンは、カリ
リウム、ナトリウム、アンモニウム、カルシウム
およびマグネシウム、アルミニウム、ベンザチ
ン、ピペラジン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプ
ロカインであるが、これらに限定されるものでは
ない。 薬学的に許容し得る担体および、過血糖症およ
び、糖尿病性の白内障、神経および網膜症を含む
糖尿病に伴なう合併症の治療に有効な量の式の
化合物、より成る薬剤組成物もまた、本発明に包
含される。そうした薬剤組成物に用いるのに好適
な化合物は、上で限定したような好適な置換基を
有する化合物である。 本発明はさらに、過血糖症および、糖尿病の白
内障、神経病および網膜病を含む糖尿病に伴なう
合併症、の治療法を包含するが、この方法は、治
療の必要な患者に有効量の式の化合物、好適に
は上で定義したような好適な置換基を有する化合
物、を投与することより成る。 本発明の新規化合物（）は、下に示された反
応順序に従つて製造される。 好ましい方法は、反応に不活性な媒体、例えば
エタノール、イソプロパノール、スルホラン、
中、温度75゜またはそれ以上での適当なアルフア
ー（２−アルコキシフエニル）−アルフア−クロ
ル酢酸アルキルエステル（）とチオ尿素との反
応より成つている。こうして生成した５−（２−
アルコキシフエニル）−２−イミノチアゾリジン
−４−オンをその後、エタノールのような溶媒中
で、２−6NHCのような希酸水溶液で加水分解
して、（）を生成させ、これを公知方法によつ
て単離する。 出発物質として必要なアルフアー（２−アルコ
キシフエニル）−アルフア−クロル酢酸アルキル
エステル（）は、エタノールのような適当な溶
媒中、還流温度またはその付近で、アルカリ性条
件で適当な５−（２−アルコキシフエニル）オキ
サゾリジン−２，４−ジオン（）を加水分解す
ることによつて製造される。この加水分解反応
は、通常１ないし７時間で完了する。アルフア−
（２−アルコキシフエニル）−アルフアーヒドロキ
シン酢酸（）は、この反応混合物の酸性化およ
び、例えば酢酸エチルを用いる所望生成物の抽出
によつて回収される。 その後、こうして得られた酸（）を、塩化チ
オニルまたはPOC3と反応させて、相当するア
ルフア−クロル酢酸塩化物誘導体を生成させてか
ら、このものを適当な（C1−4）アルコールとの
反応によつてエステル化して、（）を得る。 ５−（２−アルコキシフエニル）オキサゾリジ
ン−２，４−ジオン反応体の多くは、ベルギー特
許第889757号に記載されている。 別法として、アルフア−（２−アルコキシフエ
ニル）−アルフア−クロル酢酸アルキルエステル
は、適当なベンズアルデヒド（）から製造され
る。この方法は、ベンズアルデヒドを、重亜硫酸
塩付加物を経て、このものを二相系、すなわち水
性−有機溶媒系、においてシアン化物と反応させ
ることにより、シアノヒドリンに変換することよ
り成る。この方法の変形においては、アルデヒド
はまず、触媒量のリユイス酸、例えばヨウ化亜
鉛、の存在におけるトリメチルシリルカルボニト
リルとの反応によつてトリメチルシリルシアノヒ
ドリン（）に変えられる。反応に不活性な溶媒
は、一般に、アルデヒドが固体であるとき使用さ
れるが、アルデヒドが液体であるときは任意であ
る。反応の温度は臨界的でなく、反応は低温（例
えば０〜25℃）で都合よく行なわれ、反応を完全
に行なわせるために必要ならば数時間または数日
間、室温で進めさせられる。それから、トリメチ
ルシリルエーテルは、都合よくは低温（例えば０
℃）で、二相強酸水溶液／有機溶媒系中で、加水
分解されて、シアノヒドリン（）となる。 シアノヒドリン（）は、一般に溶媒系の還流
温度で、蟻酸中で過剰な濃塩酸と反応させること
によつて都合よく加水分解されて、相当するヒド
ロキシン酸となる。同様に、トリメチルシリルシ
アノヒドリンは、上記の蟻酸法によつて直接加水
分解されて、ヒドロキシ酸とされることができ
る。このヒドロキシ酸は公知方法によつて単離さ
れる。それは、（）を（）に変えるために上
に記載した方法に従つて、アルフア−クロル酢酸
アルキルエステル（）に変えられる。 上記の合成に必要とされるアルデヒド（）
は、商業的にまたはベルギー特許第889757号に記
載された方法のような文献の方法によつて、広く
手に入れることができる。 式の化合物とその薬学的に許容し得る塩は、
糖尿病性白内障、網膜症および神経病のような、
慢性の糖尿病の合併症の治療（すなわち、予防お
よび軽減）において、アルドース還元酵素の阻害
剤として有用である。それらは、経口投与、非経
口投与および服用を含む局所投与を包含する、
種々の通常の投与経路によつて、単独でまたは薬
学的に許容し得る担体と組み合わせて、単一また
は復数の投与量で、治療の必要な患者に投与され
る。一般に、これらの化合物は、一日に約0.25な
いし25mg／Kg治療されるべき患者の体重、好にな
は約1.0ないし10mg／Kg．の投与量で、経口的ま
たは非経口的に投与されるであろう。 適当な製薬担体は、不活性固体希釈剤または賦
形薬、無菌水溶液および種々のの有機溶媒であ
る。式の新規化合物と薬学的に許容し得る担体
とを合わせることによつて形成された薬剤組成物
は、その後、錠剤、散剤、シロツプ剤、ロゼジン
剤、注射溶液およびこれに類似のもの、のような
種々の剤形で容易に投与される。これらの薬剤組
成物は、所望ならば、香味剤、結合剤、賦形剤お
よびこれに類するもの、のような添加成分を含有
することができる。こうして、経口投与用には、
種々の賦形剤、崩解剤、結合剤および潤滑剤を含
有する錠剤を使用することができる。同じような
型の固体組成物はまた、軟質および硬質の充てん
されたゼラチンカプセル中の充てん剤として使用
されることもできる。これに好適な材料は、乳糖
および高分子量ポリエチレングリコールである。
経口投与用に水性懸濁液またはエリキシルが望ま
れる時は、その中の必の活性成分は、水、エタノ
ール、プロピレングリコール、グリセリンおよび
その組み合わせ物のような希釈剤とともに、種々
の板味または香味剤を合わせられるであろう。
非経口投与用には、式の新規化合物の、胡麻ま
たは落花生油、プロピレングリコール水溶液中、
または無菌水溶液中の溶液を用いることができ
る。そのような水溶液は、必要があれば適当に緩
衝化され、この液体希釈剤ははじめに、十分な塩
類またはブドウ糖で等張にされねばならない。こ
れらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下お
よび腹腔内投与に、特に適する。これに関連し
て、用いられる無菌の水性媒質は、すべて、当技
術分野に習熟した人々には公知の標準技術によつ
て容易に得ることができる。 眼科的使用、特に糖尿病性白内障の治療に適す
る製剤には、式の化合物またはその薬学的に許
容し得る塩が、薬学的に許容し得る溶液、懸濁液
または軟膏中に、約0.1から約５重量％、好適に
は約0.5から約２％、含有されるであろう。一般
的な調剤法に従つて製造された眼科用製剤は、好
適には、所望ならば添加成分、例えば防腐剤、緩
衝剤、等張化剤、酸化防止剤、および安定剤、非
イオン性湿潤剤または清澄剤、粘度上昇剤および
これに類するもの、を含有する無菌水溶液の形で
あるであろう。用いられる投与経路にかかわら
ず、ここで特定化された濃度範囲における多少の
変化は、用いられる特定の化合物と治療されるべ
き人の状態とによつて、必然的に起こるであろ
う。いずれにしても、投薬責任者が、個々の患者
に対する適当な投与量を決定するであろう。 慢性の糖尿病合併症の抑制剤としての本発明の
化合物の活性は、多くの標準的な生物学的または
薬理学的試験によつて決定されることができる。
適当な試験としては、(1)それらが、単離されたア
ルドース還元酵素の酵素活性を阻害する能力を測
定する；(2)急激にストレプトゾトシン処理された
（すなわち、糖尿病の）ラツトの坐骨神経におけ
るソルビトールの蓄積を、それらが減少または抑
制する能力を測定する；(3)それらが、慢性のステ
レプトゾトシンに誘発された糖尿病のラツトの坐
骨神経および水晶体においてすでに高められたソ
ルビトール水準を逆転させる能力を測定する；(4)
それらが、急性のガラクトース血症のラツトの水
晶体におけるガラクテイトールの形成を予防また
は抑制する能力を測定する；および(5)それらが、
慢性ガラクトース血症のラツトにおいて、白内障
の形成を遅らせ、水晶体の乳白度を低下させる能
力を測定する；ことがある。適当な実験法は、米
国特許第3821383号およびその中で引用された参
考文献中に記載されている。 本発明の化合物は、抗糖尿病剤として臨床使用
に容易に適応させられる。この臨床使用に必要と
される血糖低下活性は、次に述べるブドウ糖耐毒
性試験法によつて明らかにされる。無傷の雄のラ
ツトをほぼ18−24時間絶食させ、その後重さを測
り、番号をつけて、必要に応じて５または６群に
分けて記録した。その後各動物群にブドウ糖を腹
腔内投与し（１キログラムあたり１グラム）そし
て水（対照）または化合物（通常0.1から100mg／
Kgの領域から選択された値で）のどちらかを経口
的に投与する。血中ブドウ糖水準（mg／100ml）
を、対照および処理群の両方で、しつぽの血液試
料で３時間にわたつて測定する、対照および処理
群における等しいゼロ時間血中ブドウ糖水準に関
して、0.5時間、１時間、２時間および３時間で
の血中のブドウ糖の％低下を、〔対照血中ブドウ
糖〕−〔処理血中ブドウ糖〕〔対照血中ブドウ糖〕×
100％として計算する。臨床的に有用な血糖低下
剤は、この試験で活性を示す。９％またはそれよ
り大きな血中ブドウ糖低下は一般に、この試験に
おいて統計的に意味のある血糖低下活性を表わ
す。 それらは、経口または非経口経路のどちらかに
よつて、人を含む哺乳動物に臨床的に投与され
る。経口的な投与は、便利であり注射によつてお
こる痛みと刺激とを避けるので、好適である。し
かしながら、病気または他の異常によるように、
患者が薬物を飲み下すことができないかまたは経
口投与に続く吸収が害されている場合には、この
薬を非経口的に投与することが必要である。どち
らの経路によつても投与量は、単一または分割用
量として投与されて、一日に約0.25ないし約25
mg／Kg患者の体重、の範囲内、好適には一日に約
1.0ないし約10mg／Kg体重、である。 本発明の化合物を製造するために用いられる反
応は、一般に、市販のプレートを用いる標準的な
tlc法によつて検査することができる。適する溶
離剤は、クロロホルム、酢酸エチルまたはヘキサ
ンのような普通の溶媒または出発物質、生成物、
副生成物、およびある場合には中間体を、を分別
するであろうそれらの適当な組み合わせ物であ
る。当技術分野で周知のこれらの方法を適用する
と、以下に詳しく示された特定の実施例の方法
論、例えば、最適工程の選択における補助と同様
に、さらに最適な反応時間および反応温度の選
択、においてさらに改良を加えることができるで
あろう。 次の実施例においては、与えられた反応の収率
を最適なものとするための努力はなされなかつ
た。 実施例 １ ５−（６−クロル−２−メトキシフエニル）
チアゾリジン−２，４−ジオン アルフア−クロル−アルフア−（６−クロル−
２−メトキシフエニル）酢酸メチル（1.37ｇ，
5.5ミリモル）、チオ尿素（0.84ｇ，10.0ミリモル）
およびエタノール（10ml）の混合物を16時間還流
させた。濃塩酸（４ml）とこの混合物に加え、さ
らに16時間還流を続けた。さらに２mlの濃塩酸を
加えて、混合物をさらに16時間還流させた。その
後、黄色の溶液を室温まで冷却し、150mlの水中
に注いだ。表題生成物を酢酸エチル（２×150ml）
を用いる水性混合物の抽出によつて単離した。抽
出物を水（１×50ml）およびブライン（１×50
ml）で洗浄してから、乾燥させ（ＭｇSO4）、真
空濃縮して、褐色の油（0.91ｇ）を得た。この油
をヘキサン（50ml）中で研和すると、固体が得ら
れ、このものは、エタノール−水（１：１）か
ら、白色固体、0.0719ｇ、融点195−197℃、とし
て再結晶された。 表に示された化合物が、適当なアルフア−クロ
ル−アルフア−（２−アルコキシフエニル）酢酸
メチル反応体から、同様の方法で製造された。 【表】 実施例 ５ 実施例１−４の生成物のナトリウム塩は、上記
化合物を、等モル量の水酸化ナトリウムが含有す
る水に溶解させ、その後混合物を凍結乾燥するこ
とによつて製造される。こうして、所望のチアゾ
リジンジオンのアルカリ金属塩が水に自由に溶解
し得る無定形粉末の形で得られる。 薬理試験例 Journal of Biological Chemistry、Vol.240，
877（1965）の方法によつて測定した。血糖低下活
性は無傷の雄アノビノラツトを使用したグルコー
ス耐性テスト（GTT）によつて測定した。これ
らのラツトをまず18〜24時間絶食させた。各動物
群にグルコース（１ｇ／Kg）を腹腔内投与し、水
（対照）または被験化合物を経口投与した。 【表】 ◆マイナス記号は対照に比較して高い血糖値を
示す。
〓危険率ｐ＝0.05以上で統計的に有意である。 ◆マイナス記号は対照に比較して高い血糖値を
示す。 上記表中、化合物(1)は本明細書の実施例１の化
合物であり、化合物(2)はヨーロツパ特許0033617
の実施例９の化合物である。 上記表から明らかなように本発明の化合物は著
しく高い血糖低下活性を示す。 製造例 Ａ アルフア−クロル−アルフア−（６−クロル−
２−メトキシフエニル）酢酸メチル ５−（６−クロル−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２，４−ジオン（2.20ｇ．9.10ミ
リモル）、水酸化ナトリウム水溶液（6Nのもの
5.4ml，32.3ミリモル）およびエタノール（６ml）
の混合物を、90℃の油溶中で24時間加熱した後、
室温で48時間かくはんした。黒い反応混合物を、
その後、150mlの水中に注ぎ、この水性混合物の
PHを、1NHCの添加によつてPH２に調整した。
この酸性化した水溶液をジエチルエーテル（２×
150ml）で抽出し、続いて合わせた抽出物をブラ
イン（２×200ml）で洗浄し、乾燥させ
（MgSO4）そして乾燥させた抽出物を濃縮する
と、褐色の油が得られた。この油をヘキサン（２
×100ml）で研和して、0.69ｇ褐色固体；融点
139.5−142℃、表題化合物の酸形、を得た。酸性
化水溶液を酢酸エチル（２×200ml）で抽出する
ことによつてて追加の酸が単離された。プールし
た酢酸エチル抽出物を、ブライン（１×100ml）
で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）そして濃縮して
油とした。ヘキサン（２×100ml）を用いた油の
研和により、白色固体（0.75ｇ）を得た。 合わせた酸生成物（1.40ｇ，6.46ミリモル）
を、30℃で５時間、塩化チオニル（5.0ml）と反
応させ、その後で過剰の塩化チオニルを減圧下で
除去した。メタノール（5.0ml）を加え、赤色の
溶液を10分間環境温度でかくはんした。その後、
水（50ml）を加えて、得られる溶液を酢酸エチル
（２×100ml）で抽出した。抽出物を合わせ、５％
重炭酸ナトリウム水溶液（２×50ml）、水（１×
50ml）およびブライン（１×50ml）で連続して洗
浄し、その後乾燥させた（MgSO4）。この乾燥抽
出物の濃縮により、表題生成物を褐色の油（1.37
ｇ）として得た。それは、そのまま用いられた。 上記の方法によつて、下の表に示した化合物
を、適当な５−（２−アルコキシフエニル）オキ
サゾリジン−２，４−ジオンから褐色の油として
製造した。それらは、精製することなく直接、実
施例２および３の５−（２−アルコキシフエニル）
チアゾリジン−２，４−ジオン類の製造に使用さ
れた： アルフア−クロル−アルフア−（６−フルオル
−２−メトキシフエニル）酢酸メチル アルフア−クロル−アルフア−（５−クロル−
２−メトキシフエニル）酢酸メチル。 製造例 Ｂ ２−メチル−４−クロルアニソールビス−（２
−ヒドロキシエチル）エーテル （225ml）中の２−メトキシ−５−クロルベン
ズアルデヒド（34.5ｇ，0.202モル）の懸濁液に、
ヒドラジン水和物（17.7ｇ、0.353モル）を加え、
混合物を、125℃の油浴上で15分間加熱した。そ
れからこのものを50℃に冷却し、水酸化カリウム
粉末（85％のもの15.5ｇ，0.24モル）を加えた。
混合物を165℃の油浴上で30分間加熱した。室温
まで冷却したのち、このものを水（600ml）中に
注ぎ、水溶液を、6NHCの添加によつて酸性化
した。この酸溶液を四塩化炭素（４×100ml）で
抽出し、次いでプールした抽出物をブライン（１
×100ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）そして
真空濃縮すると、透明な粘稠油が得られ、このも
のは、少量の石油エーテルを加えて氷浴中で冷却
すると結晶化した。白色結晶を過し、真空乾燥
させた。 収量−24.7ｇ（78％）；融点35−37℃ 製造例 Ｃ ５−クロル−２−メトキシ−３−メチルベンズ
アルデヒド 四塩化チタン（21.6ｇ，0.114モル）を０℃で、
塩化メチレン中の２−メチル−４−クロルアニソ
ール（９ｇ，0.057モル）の溶液に加えた。それ
から、1.1−ジクロメチル メチルエーテル
（7.24ｇ，0.063モル）を３分間かけて滴加し、反
応混合物を０℃で30分間かくはんした。それを、
注意しながら水（600ml）中に注ぐことによつて、
反応を停止させた。有機層を分離し、水性相を塩
化メチレン（２×100ml）で抽出した。合わせた
有機層と抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ
（MgSO4）、減圧下で濃縮して淡黄色の固体
（10.1ｇ）を得た。 粗生成物を、230−400メツシユのシリカゲル
10″を充てんした、80mmの直径のフラツシユカラ
ム中のカラムクロマトグラフイ−によつて精製し
た。このカラムを、90ヘキサン／10エーテルで溶
離して、表題生成物（3.65ｇ）；融点92−94℃，
を得た。 製造例 Ｄ ジアン化アルフア−ヒドロキシ−（２−メトキ
シ−３−メチル−５−クロルベンジル） 水（６ml）中の重亜硫酸ナトリウム（676mg，
6.50ミリモル）の溶液に60℃で、５−クロル−２
−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド（10
ｇ，5.42ミリモル）を加えた。この混合物を１時
間かくはんし、０℃に冷却し、そしてエーテル
（６ml）を加えた。水（６ml）中のシアン化ナト
リウム（292mg，5.96ミリモル）を、この反応混
合物に、かくはんしながら滴加した。この反応物
を２時間かくはんすると、その間にそれは室温に
達した。エーテル層を分離し、水性相をエーテル
（２×50ml）で抽出した。合わせたエーテル抽出
物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮するとシアノヒド
リン生成物が970mg（84％）得られ、このものは、
相当する酸の製造に直接使用された。 製造例 Ｅ アルフア−ヒドロキシ−アルフア−（５−クロ
ロ−２−メトキシ−３−メチルフエニル）酢酸 製造例Ｄのシアノヒドリン（970mg，4.58ミリ
モル）の蟻酸（3.5ml）溶液および濃塩酸（2.5
ml）を一夜還流させた。その後、そのものを水
（50ml）中に注ぎ、PHを、6NNaOH溶液の添加に
よつて14に調整した後、酢酸エチル（２×100ml）
で抽出した。塩基性の水溶液を、6NHCの添加
によつてPH１に酸性化してから、酢酸エチル（２
×100ml）で抽出した。プールした抽出物を乾燥
させ（MgSO4）、濃縮して、褐色固体を得て、こ
のものをヘキサンで洗浄して乾燥させた；800mg
（73％）。 このものは、製造例Ａの塩素化／エステル化法
によつて、アルフア−クロル−アルフア−（５−
クロル−２−メトキシ−３−メチルフエニル）酢
酸メチルに変えられた。この生成物は、直接、実
施例４のチアゾリジン−２，４−ジオンを製造す
るために使用された。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 のアリールチアゾリジンジオン誘導体類より成る
    群から選択される化合物およびその薬学的に許容
    し得る陽イオンとの塩基塩類。 （式中、Ｒは、１から４個の炭素原子を有する
    アルキル基であり； Ｘは、フツ素、塩素または臭素であり；そして
    Ｙは、水素、塩素、低級アルキル基または低級ア
    ルコキシ基である） ２ Ｘがフツ素であり、そしてＹが水素である、
    特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ Ｘが塩素であり、そしてＹが水素である、特
    許請求の範囲第１項の化合物。 ４ Ｘが塩素であり、そしてＹが低級アルキル基
    である、特許請求の範囲第１項の化合物。 ５ Ｘがフツ素であり、そしてＹが低級アルキル
    基である、特許請求の範囲第１項の化合物。 ６ ５−（６−フルオル−２−メトキシフエニル）
    チアゾリジン−２，４−ジオンである特許請求の
    範囲第１項の化合物。 ７ ５−（６−クロル−２−メトキシフエニル）
    チアゾリジン−２，４−ジオンである特許請求の
    範囲第１項の化合物。 ８ ５−（５−クロル−２−メトキシフエニル）
    チアゾリジン−２，４−ジオンである特許請求の
    範囲第１項の化合物。 ９ ５−（５−クロル−２−メトキシ−３−メチ
    ルフエニル）チアゾリジン−２，４−ジオンであ
    る特許請求の範囲第１項の化合物。
JP59006217A 1983-01-17 1984-01-17 アルド−ス還元酵素を阻害する、５−（２−アルコキシフエニル）チアゾリジンジオン類 Granted JPS59137474A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45868483A 1983-01-17 1983-01-17
US458684 1983-01-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS59137474A JPS59137474A (ja) 1984-08-07
JPH0329073B2 true JPH0329073B2 (ja) 1991-04-23

Family

ID=23821708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59006217A Granted JPS59137474A (ja) 1983-01-17 1984-01-17 アルド−ス還元酵素を阻害する、５−（２−アルコキシフエニル）チアゾリジンジオン類

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0117035B1 (ja)
JP (1) JPS59137474A (ja)
KR (1) KR870001267B1 (ja)
AT (1) ATE45574T1 (ja)
AU (1) AU539921B2 (ja)
CA (1) CA1233470A (ja)
CS (1) CS241149B2 (ja)
DD (1) DD216012A5 (ja)
DE (1) DE3479419D1 (ja)
DK (1) DK17984A (ja)
EG (1) EG16563A (ja)
ES (1) ES528887A0 (ja)
FI (1) FI840155A (ja)
GR (1) GR79763B (ja)
GT (1) GT198400006A (ja)
HU (1) HU191265B (ja)
IE (1) IE56842B1 (ja)
IL (1) IL70690A (ja)
NO (1) NO162462C (ja)
NZ (1) NZ206845A (ja)
PH (1) PH18882A (ja)
PL (1) PL142152B1 (ja)
PT (1) PT77958B (ja)
SU (1) SU1189341A3 (ja)
YU (1) YU43336B (ja)
ZA (1) ZA84305B (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU210339B (en) 1985-05-21 1995-03-28 Pfizer Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect
GB8910639D0 (en) * 1989-05-09 1989-06-21 Beecham Group Plc Novel compounds
JPH04210683A (ja) * 1990-12-06 1992-07-31 Terumo Corp チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬
JP3053490B2 (ja) * 1991-02-25 2000-06-19 杏林製薬株式会社 チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体とその塩及び製造法
CA3053956C (en) * 2017-03-03 2024-04-23 Gilead Sciences, Inc. Processes for preparing acc inhibitors and solid forms thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56104876A (en) * 1980-01-24 1981-08-20 Takeda Chem Ind Ltd Thiazolidine derivative
JPS5728075A (en) * 1980-07-29 1982-02-15 Takeda Chem Ind Ltd Thiazolidine derivative
JPS5728073A (en) * 1980-07-29 1982-02-15 Takeda Chem Ind Ltd Inhibitor for aldose reducing enzyme
JPS57123175A (en) * 1981-01-26 1982-07-31 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of thiazolidine derivative

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2263296A1 (de) * 1972-12-23 1974-06-27 Bayer Ag 4-alkyl-thiazol-2-one, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
AU6610081A (en) * 1980-01-24 1981-07-30 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56104876A (en) * 1980-01-24 1981-08-20 Takeda Chem Ind Ltd Thiazolidine derivative
JPS5728075A (en) * 1980-07-29 1982-02-15 Takeda Chem Ind Ltd Thiazolidine derivative
JPS5728073A (en) * 1980-07-29 1982-02-15 Takeda Chem Ind Ltd Inhibitor for aldose reducing enzyme
JPS57123175A (en) * 1981-01-26 1982-07-31 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of thiazolidine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
KR870001267B1 (ko) 1987-06-30
JPS59137474A (ja) 1984-08-07
NO162462B (no) 1989-09-25
IL70690A (en) 1989-01-31
DK17984D0 (da) 1984-01-16
YU43336B (en) 1989-06-30
EP0117035B1 (en) 1989-08-16
GR79763B (ja) 1984-10-31
PL142152B1 (en) 1987-09-30
NZ206845A (en) 1986-09-10
AU2328784A (en) 1984-07-19
DE3479419D1 (en) 1989-09-21
PT77958A (en) 1984-02-01
HU191265B (en) 1987-01-28
NO162462C (no) 1990-01-03
ES8506663A1 (es) 1985-08-01
DK17984A (da) 1984-07-18
SU1189341A3 (ru) 1985-10-30
FI840155A0 (fi) 1984-01-16
ZA84305B (en) 1985-08-28
PL245745A1 (en) 1984-10-22
ES528887A0 (es) 1985-08-01
EP0117035A3 (en) 1987-01-14
CS38584A2 (en) 1985-07-16
YU6184A (en) 1986-06-30
KR840007223A (ko) 1984-12-06
IL70690A0 (en) 1984-04-30
NO840144L (no) 1984-07-18
FI840155A (fi) 1984-07-18
IE840079L (en) 1984-07-17
CS241149B2 (en) 1986-03-13
IE56842B1 (en) 1992-01-01
GT198400006A (es) 1985-07-06
CA1233470A (en) 1988-03-01
ATE45574T1 (de) 1989-09-15
EP0117035A2 (en) 1984-08-29
EG16563A (en) 1989-06-30
DD216012A5 (de) 1984-11-28
PT77958B (en) 1986-06-18
AU539921B2 (en) 1984-10-25
PH18882A (en) 1985-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4617312A (en) Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl) thiazolidinediones
KR850000382B1 (ko) 5-치환된 옥사졸리딘-2, 4-디온의 제조방법
JPH0948771A (ja) Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
JP3067809B2 (ja) 新規置換２，４―チアゾリジンジオン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬剤組成物
JPH09169746A (ja) Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
NZ191350A (en) Spiro-oxazolidindiones and pharmaceutical compositions
JPH0141629B2 (ja)
RU2095354C1 (ru) Тиазолидиновые соединения, способы их получения, способ снижения содержания сахара в крови у млекопитающих
RU2103265C1 (ru) Производные тиазолидин-2,4-диона и способ их получения
JPS5916881A (ja) 血糖低下活性を有する、脂環式置換されたオキサゾリジン−２，４−ジオン
JPH0329073B2 (ja)
JPH044312B2 (ja)
JP4010377B2 (ja) Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
JPH08325250A (ja) 新規置換フェノール誘導体
WO1993000343A1 (en) Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US4457939A (en) Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxy-3-substituted phenyl)hydantoins
US4267342A (en) Spiro-oxazolidindiones
EP0112620B1 (en) 5-(substituted phenyl) hydantoins
KR960008245B1 (ko) 로다닌 유도체 및 약제학적 조성물
KR850000384B1 (ko) 5-치환된 옥사졸리딘-2, 4-디온의 제조방법
JP2518497B2 (ja) 抗脂血剤
KR830000329B1 (ko) 스피로-옥사졸리딘디온의 제조방법
JPS5998063A (ja) ５―（置換フェニル）ヒダントイン化合物および組成物
JPS6135188B2 (ja)
JPH055832B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
EXPY Cancellation because of completion of term