CZ175496A3

CZ175496A3 - 6-(2-imidazolinylamino)quinoxaline compounds usable as alpha-2 adrenoceptor agonists

Info

Publication number: CZ175496A3
Application number: CZ961754A
Authority: CZ
Inventors: Peter Julian Maurer
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-12-15
Publication date: 1996-11-13
Also published as: AU1306195A; ES2150546T3; US5834470A; CN1137755A; EP0735877A1; DE69425334D1; EP0735877B1; JPH09506622A; NO962538D0; PE38195A1; DK0735877T3; SK77396A3; CA2179006A1; HU9601662D0; DE69425334T2; ATE194771T1; HUT76283A; FI962493L; NO962538L; WO1995016449A1

Description

Předkládaný vynález se týká jednotlivých s ub s 11 ťuováiTýdřr 6-(2-imidazolinylamino)chinoxalinových sloučenin. 0 těchto sloučeninách bylo zjištěno, že to jsou selektivní alfa-2 adrenoceptoroví agonisté a jsou použitelné pro léčení jedné nebe více nemocí dýchacího traktu, zejména ucpání nosní dutiny; očních nemocí, zejména glaukomu a gastrointestinálnich nemocí, zejména průjmu.

stav technik'/ týkají alfa adrenergr.j receotorú., agonistů a antagonistú, obecně, a ty které se týkají sloučenin strukturně podobných sloučeninám podle předkládaného vynálezu, jsou uvedeny v následujících dokumentech: Timmermans,

P.B.M.W.M., Chiu, A.T., Thoolen, M.J.M.C., 12.1 a-Adrenergic Receptors, Comprehensive Medicinal Chemistry, sv. 3, Membranes á Receptors, Sammes, P.G., Taylor, J.B., editoři, Pergamon Press (1990), str. 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M., van Zwieten, P.A., α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists, Drugs of the Future, sv. 9, č. 1, (leden 1994), str. 41-55; Megens, A.A.H.P., Leysen, J.E.,

Eurther Validation

Pharmacological Procedures for Assessing the a. and α,-Selectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoceptor Agonists, European Journal of Pharmacology, sv. 129 (1986), str. 57-64;

Timmermans, P.3.M.W.M., de Jonge, A., Thoolen, M.J.M.C.,

Wilffert, 3., Batink, H., van Zwieten, P.A., Quantitative

Relartonships between α-Adrenergic Activity and Binding

Awouters, F.H.L., Niemegeers, of in vivo a in vitro

C.J.E.,

Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists, Journal

of Medicinal	Chemistry,	sv. 27 (1984),	str. 495-503;	van Meel,
J. C . A., de	Jonge, A.,	Timmermans, P	.B.M.W.M., van	Zwieten,
P.A., Selectivity of	Some Alpha Adrenoceptor Aginists. for
Peripheral	Alpha-1	and Alpha-2	Adrenoceptors	in the
Normotensive	Rat,	The Journal	of Pharmacology and
Experimental	Therapeutics, sv. 219, č.	3 (1981), str.	760-767;
Chapleo, C.	B., Doxey,	J.C., Myers,	P.L., Smith,	C.F.C.,

Stillings, M.R., Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard ct-Adrenoreceptor Agents·, European Journal of Medicinal Chemistry, sv. 24 (1589), str. 619-622; Chapleo, C.3., Butler, R.C.M., England, D.C., Myers, P.L., Rcach, A.G., Smith, C.F.C., Stillings, M.R., Tulloch, I.E., Hetercarcmatic Analogues of tne ct-.-Adrenoreceptor Parzial Agonist Plzndine, J. Med. Chem., sv. 32 (1939), str. 1627-1631; Clare, K.A., Scrutton, M.C., Thompson, N.T., Effects of a₂-Adrer.oceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets, Br. J. Pharmac., sv. 82 (1984), str. 467-476; U.S. Patent č. 3,890,319, Danielewicz, Snarey, Thomas, vydaný 17. 6. 1975 a U.S. Patent č. 5,019,528, Gluchowski, vydaný 25. 2. 1992. Ale mnoho sloučenin strukturně příbuzných sloučeninám podle předkládaného vynálezu nevykazuje žádanou aktivitu a speciírtu pro léčení dýchacích, očních nebo gastrointestinálních nemocí.

K předmětu předkládaného vynálezu je zejména relevantní, že sloučeniny, které jsou účinné pro uvolnění nosní dutiny, mají často nežádoucí vedlejší účinky jako je způsobování hypertenze a nespavosti. Proto existuje potřeba získat nové léky, které zaručí uvolnění nosní dutiny bez těchto nežádoucích vedlejších účinků.

Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout nové sloučeniny, které mají znatelnou účinnost při prevenci nebo léčení ucpané nosní dutiny.

Dále je předmětem předkládaného vynálezu poskytnout takové sloučeniny, které nezpůsobují hypotenzi, usínání, hypertenzi, nespavost nebo jiné nežádoucí vedlejší účinky.

Dále je předmětem předkládaného vynálezu poskytnout nové sloučeniny pro léčení kašle, chronické plicní nedostatečnosti (chronic obstructive pulmonary disease - CODP) a/nebo astma.

je předměte:	a předkládaného vynálezu	poskytnout nové
.iny pro léčen	i glaukomu a/nebo průjmu.
je předmětem	předkládaného vynálezu	poskytnout takové
.iny, které	vykazují dobrou aktivitu při perorálním
oovrohcvém co	v π i

Podsoata vynálezu

Shrnutí vynálezu

Předkládaný vynález se týká způsobů léčení ucpání nosní dutiny tak, že se lidem nebo nižším živočichům podává bezoetné a účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1:

kde:

(a) R je nesubstitucvaný C. až C₃ alkanyl nebo alkenyl; a Ib) R’ je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, nesubstituovanéhc C- až C₃ alkanylu nebo aikenyiu, nesubstituovaná C· až C₃ alkylthio nebo alkoxylové skupiny, hydroxyskupiny, thioiové skupiny a halogenu.

Předkládaný vynález se také týká použití těchto sloučenin v prevenci nebo léčení jiných dýchacích, očních a/nebo gastrointestinálních nemocí.

Podrobný popis vynálezu

Tak jak se používá v předkládaném vynálezu, znamená nasycený uhlovodíkový substituent s rozvětveným řetězcem, případně substituovaný.

Tak jak se používá v předkládaném vynálezu, znamená uhlovodíkový substituent s jednou dvojnou případně rozvětvený, případně substituovaný.

Tak jak se používá v předkládaném vynálezu, skupina znamená substituent,který má strukturu Q-S-, alkanyl nebo alkenyl.

alkanyl případně alkenyl vazbou, alkylthio kde Q j e

Tak jak se používá v předkládaném vynálezu, alkoxylová skupina znamená substituent, který má strukturu 1-0-, kde Q je alkanyl nebo alkenyl.

Předmět vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde R je nesubstituovaný alkanyl nebo alkenyl, který sestává z 1 až 3 uhlíkových atomů. R je s výhodou alkanyl. Ještě výhodněji je R methyi nebo ethyl, nej výhodněji methyl.

V obecném vzorci I je R' vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, nesubstituovaného alkanylu nebo alker.ylu, který sestává z 1 až 3 uhlíkových atomů, nesubstituovaná alkylthio nebo alkoxylové skupiny, která sestává z 1 až 3 uhlíkových atomů, hydroxyskupiny, thiolové skupiny a halogenu. R' je s výhodou vodík. R' je také s výhodou alkanyl, výhodněji methyl nebo ethyl, nejvýhodněji methyl. Pokud je R' alkylthio nebo alkoxylová skupina je to s výhodou nasycená, také s výhodou C_Lnebo C₂, výhodněji methylthio nebo methoxyiová skupina. Pokud je R' halogen je to s výhodou chlor nebo brom, ješsě výhodněji chlor.

Preferované sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých substituenty R a R' odpovídají níže uvedené tabulce:

Sloučenina č. R R'

CH₃ H

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zejména použitelné pro léčení ucpání nosní dutiny spojeného s alergiemi, nachlazením a dalšími onemocněními, se kterými je spojeno ucpání nosní dutiny, stejně jako jejich následků (například sinusitida a otitida). Zároveň byio zjištěno, že lze odstranit nežádoucí vedlejší účinky, jako je hypotenze,' usínání, hypertenze nebo nespavost. Bez vazby na určitý mechanismus působení, o sloučeninách podle předkládaného vynálezu se předpokládá, že oproti příbuzným sloučeninám CO S -*C y 0 C. j O CIL - tO tO. 1 UCO 5.0 _ ΓΪΟ S ΓΪ O 0.010 v O y OOCy f ,ύύθύέ O — v oo u z jejich schopnosti inzeragovat s alfa-2 adrenoceptory. O sloučeninách podle předkládaného vynálezu byio zjištěno, že to jsou alfa-2 adrenoceptoroví agonisté, kteří způsobují konstrikci periferních cévních lůžek v turbinátecn. O sloučeninách podle předkládaného vynálezu bylo zjištěno, že mají pouze slabou aktivitu jako alfa-1 agonisté a nemají žádný nebo jen maiý vliv na centrální nervovou soustavu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčení očních nemocí spojených se zvýšeným vnitroočním tlakem jako je glaukom. Sloučeniny jsou podávány bud’ peroráině nebo povrchově jako kapky, gely nebo krémy přímo na povrch cka léčeného savce.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro kontrolu nemocí gast rointes tir.áiní pohyblivosti jako je orůjem, díky svému protipohyblivému a protisekrečnímu působení na gastroir.testináiní trakt.

Farmakologickou aktivitu a selektivitu sloučenin podle předkládaného vynálezu lze stanovit pomocí známých testovacích postupů. Alfa-2 selektivita sloučenin se stanovuje měřením afinit vazby k receptoru a in vitro funkční potenciál v různých tkáních, o kterých je známo, že mají alfa-1 a/nebo alfa-2 receptory. (Viz, např. The Alpha-2 Adrenergic Receptors, Limbird, L.E., editor, Humana Press,’ Clifton, NJ.) Následující in vitro testy se obvykle provádějí na hlodavcích nebo jiných subjektech. Aktivita vůči centrální nervové soustavě se stanovuje měřením lokomoční aktivity jako indexu uvolnění. (Viz, např. Spyraki, C., Fibiger, H., Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Poscsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors, J. Neural. Trans.,, sv. 54 (1982;, str. 153-163). Aktivita uvolnění nesní dutiny se meri porn;

průduchu 'Viz, itxpe

Arch rhinemanometrie jako vyhodnocení odporu nosního '.apř., Salem, S., elemente, E., A New .entai Methcd fer Evaiuating Drugs in che Nasal Cavity, _Otolarynng., sv. 96 )1972), str. 524-529 . Aktivioa prcci giaukcmu se stanovuje měřením vnitroočního tlaku. (Viz, např., Potter, D., Adrenergic Pharmacology of Agueous Human Dynamics, Pharmaccl Rev., sv. 13 (1981), str. 133-153).

Aktivita proti průjmu se stanovuje měřením schopnosti sloučenin tlumit průjem vyvolaný prostaglandinem. Viz, např. Thcilander, M., Hellstrom, P., Svensson, T., Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists, Aliment. Pharmacol. Therap., sv. 5 (1991) , str. 255-262) .

Aktivita proti astmatu se stanovuje měřením účinku sloučeniny na konstrikci bronenů spojenou s takovým podrážděním plic jako je inhalace antigenů. (Viz, např. Chang, J., Musser, J., Hind, J., Effects of a Novel Leukotrien D,_t Antaconist with 5-Lipcxygenase and Cyciooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,911, on Leukotriene-D., and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig, Int. Arch. Allecgy, Appl.,

Immun., sv, (1988),

Perruchound, A. , Yerger, L

Abraham,

W,

The Role str. 48-54; a Delehunt, , Marchette, B., Stevenson, of Slow-Reacting Substance . t o . t of

Anaphylaxis in the Latě Bronchial Response Afcer Antigen sv. 130

Challenge in Allergic Sheep, Am. Rev. Respir. Dis., (1984), str. 748-754). Aktivita proti kašli se stanovuje měřením počtu a latence kašlavé reakce na takové podráždění dýchacího traktu jako je inhalace kyseliny citrónové. (Viz, např., Callaway, J., King, R., Effects of Inhaled Alpha-2-Adrenoceptor and GABA_a Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs, Eur. J. Pharmacol., sv. 220 (1992), str. 187-195).

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou syntetizovány následujícím postupem:

NOn

NAR' (Pro R-alkoxylová nebo akylthio skupina)

ΝΗ-,ΟΗί

HNO₃

H₂SO₄

ON

NO

chlorid cínat

V

1) benzyol _M isothiokyanát

2) NaOH

3) brombenzen, reflux

ethylendiamiu ▼

V uvedeném schématu, ve kterém je R' alkoxyiová nebo alkylthio skupina, jsou příslušné hydroxy nebo thiolové sloučeniny odvozeny od finálních sloučenin pomocí standardních dealkylačních procedur (Bhatt, a kol., Cleavage oř Ethers, Synthesis, 1983, str. 249-281).

Následující nikterak neomezující příklady poskytují detaily o syntéze 6-(2-imidazolinylamino)chinoxalinových sloučenin použitelných podle předkládaného vynálezu.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Syntéza 5-(2-imidazolinylamino)-5-methylchinoxalinu

II

2,3-diamino-6-nitrotoluen

X roztoku 3-methyl-2,4-dinitroanilinu (30 g, připraven postupem podle Bculton, A.J., Ghosh, P.B., Katritzky, A.R., J. Chem. Soc. (Β), 1011 (1966)) ve vroucím ethanolu (750 ml) byl po kapkách přidán během 90 minut roztok nonahydrátu sulfidu sodného (109,6 g) ve vodě (750 ml). Po skončení přidávání byla směs po dobu 30 minut zahřívána k varu pod zpětným chladičem, pak nalita na led (2000 g) a ponechána stát dokud se všechen led nerozpustil. Směs pak byla extrahována methylenchloridem, organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a odpařena na rotační odparce. Odparek byl čištěn flash chromatografii na silikagelu, mobilní fází methylenchloridem, čímž se získal 2,3-diamir.o-6-nitrotoluen jako oranžová pevná látka.

5-methyl-6-ni trochinoxali n

Do směsi vody (150 ml) a 2,3-diamino-6-nitrotoluenu (4,2 g) o teplotě 85°C byl přidán komplex glyoxal - bisulfit sodný (8,6 g). Po dvou hodinách míchání byla směs ochlazena na laboratorní teplotu, její pH upraveno pomocí hydroxidu sodného směsí chloroform/methanol 9/1 organické filtrovány vrstvy byly vysušeny a odpařeny na rotační vakuově sublimován při 120 °C na na 12-13 a extrahována (4 x 500 ml). Spojené uhličitanem draselným, odparce. Odparek byl

5-methyl-6-nítrochinoxalin.

6-amino-5-methylchinoxalin

Směs 5-metnyl-6-nitrochinoxalinu (1,4 g) , ethanolu a dihydrátu chloridu cínatého (7,2 tří hodin varu pod zpětným, ochlazena na laboratorní teplotu a NaOH (120 ml . Smés (2 x 1000 mi). Spojené draselným, filtrovány

g) byla chladič

c..., ;ak byl extrahován (100 mi) ahřívár.a co dobu i edovou i;

zdán roztok 1,

6-amino-5-methvlchinoxalin, pak byla extrakty byly vysušeny a odpařeny na rotační :nzorc rormem uhličitanem odparce na

6-(N’-aminoethylthioureido)-5-methylchinoxalin X vroucímu roztoku benzoylisothiokyanátu (1,6 g) v suchém acetonu (20 ml) byl po kapkách během 30 minut přidán roztek 6-amino-5-methylchinoxalinu (1,2 g) v suchém acetonu (50 ml;. Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších dvou hodin, ochlazena na laboratorní teplotu a odpařena na rotační odparce do sucha. Odparek byl suspendován v 10% roztoku NaOH (50 mi) , vzniklá směs po dobu 30 minut zahřívána na S0°C, ochlazena na laboratorní teplotu a její pH bylo přídavkem koncentrované HCI upraveno na hodnotu 8. Směs pak byla ochlazena v ledové lázni a podtlakově filtrována. Pevný thiomočevinový meziprodukt byl vysušen na vakuové lince (16 h, 0,5 torr), suspendován v brombenzenu (50 ml) a zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu šesti hodin, aby proběhla přeměna na isothiokyanátový meziprodukt, který není izolován.

Roztok byl ochlazen a pak byl po kapkách přidán k roztoku ethylendiaminu (5,0 ml) v toluenu (10 ml). Vzniklá směs. byla míchána po dobu 16 hodin a filtrována. Pevné podíly byly promyty toluenem (20 ml) a vysušeny za sníženého tlaku na 6-(Ν' -aminoethylthioureido)-5-methylchinoxalin.

6-(2-imidazolinylamino)-5-methylchinoxalin

Roztok β-(Ν'-aminoethylthioureido)-5-methylchinoxalinu (0,95 g) a octanu rtuťnatého (1,22 g) v methanoiu (100 ml) byl míchán za laboratorní teploty po dobu 3 hodin, přefiltrován přes vrstvu křemeliny, která byla následně promyta methanolem (2 x 200 ml). Spojené methanolové vrstvy byly odpařeny na rotační odparce do sucha a odparek byl krystalizován z benzenu na 6-(2-imidazolinylamino)-5-methylchinoxalin. Z matečného ' O’'''3 C’/¹ OC Č 3 ' ~ 3 Z Z; £ 3 ]<2Zy Ξ C 3 1 ΐ Z 3.C 2. 3 33/133 cj.2ZU.Hv

COCU- .

Předmět předkládaného vynálezu zahrnuje použití prostředků, které obsahují bezpečné a účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič. Tak jak se používá v předkládaném vynálezu, bezpečné .a účinné množství znamená množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které postačuje k vyvolání znatelné pozitivní úpravy léčeného stavu, ale dostatečně nízké, aby se zabránilo vážným vedlejším účinkům (při rozumném poměru riziko/užitek) , v rámci medicínského posouzení. Bezpečné a účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu se bude měnit s věkem a fyzickým stavem, léčeného pacienta, náhlosti stavu, trvání Léčby, povaze konkurenční léčby, konkrétním použitém farmaceuticky přijatelném nosiči a podobných faktorech, které jsou v rámci znalostí a posouzení navštíveného lékaře.

Prostředek podle předkládaného vynálezu s výhodou obsahuje

0,0001; až 99% hmotnostních sloučeniny podle předkládaného vynálezu, výhodněji 0,01% až 90%, také s výhodou 10% až 50%, také s výhodou 5% až 10%, také s výhodou 1% až 5% a také s výhodou 0,1% až 1%.

Kromě sloučeniny podle předkládaného vynálezu prostředek podle předkládaného vynálezu obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič. Pojem farmaceuticky přijatelný nosič, tak jak se používá v předkládaném vynálezu, znamená jedno nebo více slučitelných pevných nebo kapalných plniv, ředidel nebo zapouzdřovadel, které jsou vhodné pro podáváni lidem nebo nižším živočichům. Pojem slučitelný, tak jak se používá v předkládaném vynálezu, znamená, že složky prostředku jso.u schopné smíchání se sloučeninou podle předkládaného vynálezu a spolu navzájem tak, že nedojde k žádné interakci, která by podstatně snížila farmaceutickou účinnost prostředku při běžném podávání. Farmaceuticky přijatelné nosiče musí mít dostatečně vysokou čistotu a dostatečně nízkou toxicitu, aby byly vhodné pro podávání léčeným lidem nebo nižším živočichům.

Některé příklady sloučenin, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče nebo jejich složky jsou cukry jako je iaktosa, glukosa a sacharosa; škroby jako je kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulosa a její deriváty, jako je karboxymethylcelulosa sodná, ethylcelulosa a methylcelulosa; práškový tragacanth; slad; želatina; talek; pevná mazadla jako je kyselina stearové, stearát hořečnatý;

rostlinné oleje jako je arašídový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný theobromv; polyoly jako je propylenglykol, glycerin, sorbitol, mannitol a polyethylenglykol; kyselina alginová; emulgátory jako je Tweens®; zvlhčovači činidla jako je laurylsulfát sodný; barviva; příchuti; tabletační činidla; stabilizátory; antioxidanty; konservační prostředky; deionizovaná voda; isotonický roztok soli a roztoky fosfátových pufrů.

Volba farmaceuticky přijatelného nosiče, který se použije s určitou sloučeninou podle předkládaného vynálezu je od základu dána způsobem podávání.

síran vápenatý; bavlníkový olej, olej a olej z

Pokud bude sloučenina podle předkládaného vynálezu injikována, preferovaný farmaceuticky přijatelný nosič je sterilní, fyziologický roztok soli, se suspendačním činidlem slučitelným s krví, jehož pH bylo upraveno na 7,4.

Preferovaný způsob podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu je perorálně. Preferovaná jednotková dávkovači forma jsou proto tablety, kapsule, žvýkací tablety a podobně. Tato jednotková dávkovači forma obsahuje bezpečné a účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které je s výhodou 0,01 mg až 200 mg, výhodněji 0,1 mg až 50 mg, ještě.výhodněji 0,5 mg až 25 mg, také s výhodou 1 mg až 10 mg. Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro přípravu jednotkové dávkovači orální podávání jsou v dané problematice dobře = ty obvykle obsahují běžné řramaceuticky slučitelná akc iscz inertní ředidla, jako je uhličitan rormy pro známy. Tab adj uvans vápenatý, uhličitan sodný, mannitol, iaktcsa a celulosa; pojivá jako je škrob želatina a sacharosa; desintegrátory jako je škrob, kyselina alginová a kroskarmelosa; mazadla jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová a taiek. Látky podporující klouzání jako je oxid křemičitý, lze použít pro zlepšení charakteristik práškové směsi. Pro zlepšení vzhledu lze přidat barviva jako jsou FD&C barviva. Pro žvýkací tablety jsou použitelnými adjuvans sladidla a příchuti jako je aspartam, sacharin, menthol, pepermint a ovocné příchuti. Kapsule obvykle obsahují jedno nebo více pevných ředidel popsaných výše. Volba složek nosiče závisí na druhotných okolnostech jako je chuť, cena a stabilita při skladování, které nejsou kritické pro cíle podstaty předkládaného vynálezu a osoba vzdělaná v dané problematice je může udělat bez obtíží.

Perorální prostředky také zahrnují kapalné roztoky, emulze, suspenze a podobně. Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro přípravu takových prostředků jsou v dané problematice velmi dobře známy. Tyto kapalné oránlí prostředky s výhodou obsahují

0,001% až 5% sloučeniny podle předkládaného vynálezu, výhodněji 0,01% až 0,5%. Typickými složkami nosiče pro sirupy, nápoje, 'emulze a suspenze jsou ethanol, glycerol, propylenglykoi, polyethylenglykol, kapalná sacharosa, sorbitol a voda. Pro suspenze jsou typickými suspendačními činidly methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná, Avicel® RC-591, tragakanth a alginát sodný; typickými zvlhčujícími činidly jsou lecithin a polysorbát 80 a typickými stabilizačními prostředky jsou methylparaben a benzoát sodný. Perorální kapalné prostředky také mohou obsahovat jednu nebo více složek jako jsou sladidla, příchuti a barviva popsaná výše.

Další prostředky použitelné pro systemické podáváni sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují podjazykové dávkovači formy. Takové prostředky typicky obsahují jednu nebo více rozpustných plnivových složek jako jsou sacharosa, sorbitol a manitol a pcjiv jako je akacia, mikrokrystalické celulosa, karboxymethylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa. Také v nich mohou být obsaženy látky podporující klouzavost, mazadla, sladidla, barviva, protioxidatní činidla a příchtui popsané výše.

Preferovaný způsob podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu je povrchově na místo, kde je potřeba vyvolat požadovaný účinek: intranasální dávky pro uvolnění ucpání nosní dutiny, inhalace pro astma, oční kapky, gely a krémy pro oční nemoci a perorální dávky pro gastrointestinální onemocnění.

Preferované prostředky podle předkládaného vynálezu zahrnují vodné roztoky, které obsahují bezpečné a účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu zamýšlené pro povrchové intranasální podávání. Tyto proscředky s výhodou obsahují 0,001% až 5% sloučeniny podle předkládaného vynálezu, výhodněji 0,01% až 0,5%. Takové prostředky typicky obsahují bezpečné a účinné množství stabilizačních prostředků jako je benzalkonium chlorid a thimerosal; pufrů jako je fosfátový a rozpcusteuia j jako je kysel· prostředky jai acetátový; činidel upravujících tonicitu jako je chlorid sodný; antioxidačních činidel jako je kyselina askorbová; vůní a kyselin a bází pro úpravu pH těchto vodných prostředků podle potřeby.

Preferované prostředky podle předkládaného vynálezu zahrnují vodné roztoky, suspenze a suché prášky, které obsahují bezpečné a účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu zamýšlené pro atomizaci a povrchové inhalační podávání. Takové prostředky s výhodou obsahuji 3,1% až 50% sloučeniny podle předkládaného vynálezu, výhodněji 1% až 20%. Tyto prostředky jsou typicky obsaženy v nádobce s připojeným atomizačním zařízením. Tyto prostředky také typicky obsahují hnací látku jako jsou chlorfluoruhlovodíky 12/11 a 12/114;

: ~e voda, glycerol a ethanol; stabilizátory i askorbová, disiřičitan sodný; stabilizační je cetylpyridinium chlorid a cenzalkonium chlorid; činidla upravujících tonicitu jako je chlcrid sodný a příchuti jako je sacharin sodný.

Preferrované prostředky podle předkládaného vynálezu zahrnují vodné roztoky, které obsahují bezpečné a účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu zamýšlené pro povrchové podávání do oka. Takové prostředky s výhodou obsahují 0,0001% až 5% sloučeniny podle předkládaného vynálezu, výhodněji 0,01% až 0,5%. Tyto prostředky také typicky obsahují jeden nebo více stabilizačních prostředků jako je benzalkonium chlorid, thimerosal, fenyioctan rtuťnacý; vehikula jako jsou poloxamery, modifikované ceiulzsy, povidon a čištěná voda; činidla upravujících tonicitu jakž je chlorid sodný, manitol a glycerin; pufry jako je acetátový, citrátový, fosfátový a borátový; antioxidační prostředky jako je disiřičitan sodný a kyseliny a báze lze použít úpravu pH těchto vodných prostředků podle potřeby.

Preferované prostředky podle předkládaného vynálezu zahrnují pevné látky jako jsou tablety a kapsule a kapalt.ty jako jsou roztoky, suspenze a emulze (s výhodou v měkkých želatinových kapsulích), které obsahují bezpečné a účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu zamýšlené pro povrchové podávání do gastrointestinálního traktu perorálním podáváním. Tyto prostředky s výhodou obsahují 0,01 mg až 100 mg na dávku, výhodněji 0,1 mg až 5 mg na dávku. Tyto prostředky mohou být pokryty běžnými způsoby, typicky povlaky, které závisí na pH nebo na čase tak, že sloučenina podle předkládaného vynálezu je uvolňována v gastrointestinálním traktu v sousedství žádané povrchové aplikace nebo v různých dobách do dosažení požadovaného účinku. Tyto dávkové formy typicky zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny, jeden nebo více acetyifcalátů celulosy, polyvinylacetátylftalátů, ftalátů hydrcxyprcpylmeťnyicelulosy, ethylcelulosu, povlaky Eudragit®, vosky a šelak.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou případně obsahovat i jiné léky. Nikterak neomezujícími příklady léků, které mohou být zahrnuty do prostředku podle předkládaného vynálezu a jejich typická dávkovači množství, zahrnují: léky pro dýchací trakt: klasická antihistaminika, např. chlorfeniramin 1 mg až 4 mg na dávku a di f enhydramir. 10 mg až 50 mg na dávku; nesedativní antihistaminika, např. terfenadin 30 mg až 60 mg na dávku, loratadin 5 mg až 10 mg na dávku a

cetirizin 5 mg	až 10	mg	na	dávku; expektorans,	např.
guaiřenesin 100	mg až	200	mg	na dávku; antitussika,	např.
dexzromethorfan	5 mg až	30	mg	na dávku a analgetika,	např.
ibuprofen 100 mg	až 800	mg	na	dávku a acetaminofen 80	mg až

1000 mg na dávku; oční léky: inhibitory acetylcholinesterasy, např. echcthiofat 0,03% až 0,25% v roztoku pro povrchové použití; a gastroir.testinální léky: protiprújmové léky, např. loperamid 0,1 mg až 1,0 mg na dávku a subsalicylát bismutitý 25 mg až 300 mg na dávku.

Předkládaný vynález zahrnuje způsoby prevence nebo léčení ucpání nosní dutiny podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu člověku nebo nižšímu živočichovi, který trpí nebo je riziko, že bude trpět, ucpáním nosní dutiny. Toto ucpání nosní dutiny může být spojeno s lidskými nemocemi nebo poruchami, které zahrnují,· ale tímto výčtem nejsou nijak omezeny, sezónní alergickou rýmu, akutní virovou infekci horních cest dýchacích, sinusitidu a chronickou rýmu. Každá dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu s výhodou představuje 0,001 mg/kg až 10 mg/kg sloučeniny, výhodněji 0,01 mg/kg až 5 mg/kg, ještě výhodněji 0,1 mg/kg až 1 mg/kg. Preferováno je perorální podávání rakových dávek. Frekvence podávání sloučeniny podle předkládaného vynálezu je s výhodou jednou až šestkrát denně, výhodněji dva až čtyřikrát denně. Tyto dávky a frekvence jsou také preferovány pro léčení jiných nemocí dýchacího traktu jako je zánět středního ucha, kašel, COPD a astma.

Další aspekt předkládaného vynálezu zahrnuje způsoby prevence nebo léčení glaukomu podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu člověku nebo nižšímu živočichovi, který trpí nebo je riziko, že bude trpět, giaukzmem. Každá dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu s výhodou představuje 0,01 μρ/kg až 10 mg/kg sloučeniny, výhodněji 0,001 mg/kg až 1 mg/kg, ještě výhodněji 0,01 mg/kg až 0,1 mg/kg. Preferováno je podávání takových dávek do oka. Frekvence podávání sloučeniny podle předkládaného vynálezu je s výhodou jednou až šestkrát denně, výhodněji dva až čtyřikrát denně.

Další aspekt předkládaného vynálezu zahrnuje způsoby prevence nebo léčení funkčních poruch střev, jako je průjem, podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu člověku nebo nižšímu živočichovi, který trpí nebo je riziko, že bude trpět, průjmem. Každá dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu s výhodou představuje 7,001 mg/kg až 10 mg/kg sloučeniny, výhodněji 0,01 mg/kg až mg/kg, ještě výhodněji 0,1 mg/kg až 1 mg/kg. Preferováno je perorální podávání takových dávek. Frekvence podávání sloučeniny podle předkládaného vynálezu je s výhodou jednou až šestkrát denně, výhodněji dva až čtyřikrát denně.

Následující nikterak neomezující příklady ilustrují sloučeniny, prostředky a způsoby použití podle předkládaného vynálezu.

20, C 8 0,0 96, C 1,0 3,0

Příklad 2

Prostředek ve formě tablety pro orální podávání

Složka Množství na tabletu (mg)

Sloučenina podle předkládaného vynálezu obecného vzorce 1 Mikrtkrystalická celulosa (Avicel PH 102'*)

Hydrogen fosforečnan vápenatý

Oxid křemičitý (Cab-O-SilV Stearát hořečnatý Celkem =

200,0

Pacient, který trpí ucpáním nosní dutiny polkne tabletu. Ucoár.í oodstatně zeslábne.

j ednu

Příklad 3

Prostředek ve formě žvýkací tablety

Složka Množství na tabletu (mg)

Sloučenina podle předkládaného vynálezu obecného vzorce 1 Manitol

Mikrokrystalické celulosa (Avicel PH 101®)

Dextrinizovaná sacnarosa (Di-Pac®)

Pomerančová oříchuť

Sacharin sodný Kyselina stearová Stearát hořečnatý Barvivo FD&C žluť č. 6

15, 0 255, 6 100, 8 199, 5

4.2

1.2 15, 0 3,0 3,0

Oxid křemičitý (Cab-O-Sil®) 2, 7

Celkem = 600,0

Pacient, který trpí ucpáním nosní dutiny rozžvýká a polkne jednu tabletu. Ucpání podstatně zeslábne.

2,00 2,00 29, 00 0,25

Příklad 4

Prostředek ve formě tablety pod jazyk

Složka Množství na tabletu (mg)

Sloučenina podle předkládaného vynálezu obecného vzorce I Manitol

Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH 101”)

Mátová příchuť

Sacharin scdný 0,08

Celkem = 33,33

Pacient, který orpí ucpáním nosní dutiny umístí jednu tabletu pod jazyk a nechá ji rozpustit. Ucpání rychle a podstatně zeslábne.

Příklad 5

Prostředek ve formě intranasálního roztoku

Složka Složení (% hmotnost/objem

Sloučenina podle předkládaného vynálezu obecného vzorce I Benzalkonium chlorid Thimerosal d-Scrbitol Glycin

Aromatické látkv

0,20 0, 02 0,002 5, 00 0,35 0,075 zb. do 100

Čištěná voda Celkem =

100,00

Pacientovi, který trpí ucpáním nosní dutiny se vstříkne do každé nosní dírky jedna desetina ml. Ucpání podstatně zeslábne.

Příklad 6

Prostředek ve formě intranasálního gelu

Složka Složení (% hmotnost/objem)

Sloučenina podle předkládaného
vynálezu obecného vzorce I	0, 10
Benzalkonium chlorid	0, 02
Thimerosal	0, 002 . ·
Hydroxypropylmethylcelulosa
(Metolose 65SH4000®)	1,00
Aromatické látky	0, 06
Roztok chloridu sodného (0,65%)	zb. do 100
Celkem =	100,00
Pacientovi, který trpí ucpáním nosní	dutiny se kápne

kanálkem do každé nosní dírky jedna pětina ml. Ucpáni podstatně zeslábne.

Příklad 7

Prostředek ve formě inhalačního aerosolu

Složka Složení (%	hmotnost/obj em)
Sloučenina podle předkládaného
vynálezu obecného vzorce I	5, 0
Alkohol	33, 0
Kyselina askorbová	0, 1
Mentol	0, 1
Sacharin sodný	0,2
Hnací látka (F12, F114)	zb. do 100
Celkem =	100,00

Pacientovi, který má astma inhaluje z dávkovače inhalátoru dvě dávky aerosolu. Astmatický stav je účinně odstraněn.

Příklad 8

Prostředek ve formě pro povrchovou aplikaci do oka

Složka	Složení	(% hmotnost/objem)
Sloučenina podle předkládaného
vynálezu obecného vzorce I		0, 10
Benzalkonium. chlorid		0, 01
EDTA		0, 05
Hydroxyethylcelulosa (Natrosol	M®)	0,50
Disiřičitan sodný		0, 10
Roztok chloridu sodného (0,9%)		zb. do 100
Celkem =		10 0,00

Pacientovi, který trpí glaukomem se aplikuje jedna desetina ml prostředku přímo do každého oka. Vnitrooční tlak se podstatně sníží.

Příklad 9

Prostředek ve formě roztoku pro orální podávání

Složka Množství na 15 ml dávku

Sloučenina podle předkládaného vynálezu obecného vzorce I 15 mg

Chlcrfeniramin maleát	4 mg
Propylen glykoi	1, 8 mg
Ethanol (95%)	1,5 ml
Methanol	12, 5 mg
Eukalyptový olej	7,55 mg
Příchutě	0,05 ml
Sacharosa	7, 65 g
Karboxymethvlcelulosa (CMC)	7,5 mg
Mikrokrystalická celulosa a
CMC sodná (Avicel RC 591^s)	187,5 mg
Poiysorbát 80	3,0 mg
Glycerin	3 00 mg
Sorbitol	300 mg
Barvivo FD&C červeň č. 40	3 mg

Sacharin sodný

Dihydrohenfosforečnan sodný Citrát sodný monohydrát Čištěná voda

22,5 mg 4 4 mg 2 8 mg zb . do 15· ml

Celkem = 15 ml

Pacientovi, který trpí ucpáním nosní dutiny z důvodu alergické rýmy se podá 15 ml dávka kapalného prostředku. Ucpání podstatně zeslábne.

Příklad 10

Prostředek ve formě roztoku pro

Složka

Sloučenina podle předkládaného vynálezu obecného vzorce 1 Sacharosa

Glycerin

Sorbitol

Methylparaben

Propylparaben

Mentol

Eukalyptcvý olej

Příchutě

Barvivo ED&C červeň č. 40

Sacharin sodný

Čištěná voda

Celkem ~

Pacientovi, který trpí ucpáním dávka kapalného prostředku bez zeslábne.

Ačkoliv vynálezu, lze provést aniž bychom orální podávání

Množství na 15 ml dávku

0 mg 8,16 g 30 0 mg 300 mg

19.5 mg

4.5 mg

22.5 mg

7.5 mg 0,07 ml 3,0 mg 30 mg zb. do 15 ml 15 ml nosní dutiny se podá 15 ml alkoholu. Ucpání podstatně zde byly popsány konkrétní provedení předkládaného osobě vzdělané v dané problematice bude zřejmé, že různé modifikace a změny předkládaného vynálezu se odchýlili od jeho rámce. V připojených nárocích jsou pokryty všechny takové modifikace, které spadají do rámce předkládaného vynálezu.

Průmyslové využití

Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro výrobu léků proti nemocem dýchacího traktu (astma, ucpání nosní dutiny), očním nemocem (glaukom) a gastrointestinálním onemocněním (průjem).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití sloučeniny obecného vzorce I:

R

NH

R' (a) R je nesubstituovaný alkanyl nebo aikenyl, který sestává z 1 až 3 atomů uhlíku; a (b) R' je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, nesubstituzvaného aikanylu nebo alkenylu, který sestává z 1 až 3 atomu uhlíku, nesubstituované alkylthio nebo alkoxylové skupiny, která sestává z 1 až 3 atomů uhlíku, hydroxyskupiny, thiolové skupiny a halogenu;

pro výrobu léků pro léčení ucpání nosní dutiny.
2. Použirí sloučeniny obecného vzorce I:

NH

R' (a) R je nesubstituovaný alkanyl nebo aikenyl, který sestává z 1 až 3 atomů uhlíku, s výhodou methyl; a (b) R' je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, nesubstituovaného aikanylu nebo alkenylu, který sestává z i až 3 atomů uhlíku, nesubstituované alkylthio nebo alkoxylové skupiny, která sestává z 1 až 3 atomů uhlíku, hydroxyskupiny, thiolové skupiny a halogenu;

pro výrobu léků pro léčení nebo prevenci glaukomu.
3. Použití sloučeniny obecného vzorce I:

ί'

Λ,

R' (I) alkanyl nebo alkenyl, který sestává kde:

(a) R je nesubstituovaný z 1 až 3 atomů uhlíku; a (b) R' je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, nesubstituovaného alkanylu nebo alkenylu, který sestává z 1 až 3 atomů uhlíku, nesubstituované alkylthio nebo alkoxylové skupiny, která sestává z 1 až 3 atomů uhlíku, hydroxyskupiny, thiolové skupiny a halogenu;

pro výrobu léků pro léčení nebo prevenci průjmu.
4. Použití sloučeniny obecného vzorce I:

kde:

(a) R je nesubstituovaný alkanyl nebo alkenyl, který sestává z 1 až 3 atomů uhlíku; a (b) R' je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, nesubstituovaného alkanylu nebo alkenylu, který sestává z 1 až 3 atomů uhlíku, nesubstituované alkylthio nebo alkoxylové skupiny, která sestává z 1 až 3 atomů uhlíku, hydroxyskupiny, thiolové skupiny a halogenu;

pro výrobu léků pro léčení nebo prevenci astma.
5. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, při kterém je sloučenina podávána perorálně.
6. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, při kterém alkylová část R' je methyl.
7. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, při kterém R je alkanyl, s výhodou methyl. *
8. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, při kterém R' _f je vodík nebo alkanyl. *
9. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, při kterém je R’ vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, methylu, ethylu, methoxy skupiny, chloru a bromu a s výhodou je R’ vodík.