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und deren Säureadditionssalze, wobei in der Formel I
R1 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Aralkyl- oder eine Arylgruppe bedeutet und an eines der beiden Stickstoffatome in 1- oder 2-Stellung gebunden ist, wobei die Arylgruppe und der Arylteil der Aralkylgruppe einfach oder mehrfach gleich oder verschieden mit einem Rest R4 substituiert sein können,
R2 und
R3 gleich oder verschieden voneinander sind und Wasserstoff, Halogen, die Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkylthiogruppe bedeuten, und
R4 und
R gleich oder verschieden voneinander ein Halogenatom oder eine der sekundären oder tertiären Aminogrup
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bedeuten, und zwar mit der Massgabe,
dass zumindest einer der Reste R oder R4 eine der vorstehend genannten sekundären oder tertiären Aminogruppen ist und R für die lH-In- dazolderivate nur dann auch in 4- oder 7-Stellung eine der genannten sekundären oder tertiären Aminogruppen bedeuten kann, wenn der Rest R1 gleichzeitig eine Aryl- oder Aralkylgruppe ist, und wobei R5 Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe ist.
Strukturell verwandte Verbindungen sind aus DE-OS 22 58 318, 24 16 024 und 26 53 005 als blutdrucksenkende pharmazeutische Wirkstoffe bekanntgeworden, die ihre Wirkung ähnlich wie das Imidazolderivat Clonidin durch Beeinflussung adrenerger Rezeptoren im Zentralnervensystem entfalten. Es hat sich nun gezeigt, dass erfindungsgemässe Indalzolderivate wie beispielsweise namentlich das 4-(2-Imidazolyl-amino)-2-methyl-indazol vorwiegend periphere Wirkungen entfalten und dadurch eine Sonderstellung einnehmen, dass sie als partielle Antagonisten a-adrenerger Rezeptoren die Wirkung des Neurotransmitters Noradrenalin abschwächen, welcher, über sympatische Nervenimpulse freigesetzt, den Blutdruck regelt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der vorstehend genannten Substanzen als blutdrucksenkende Wirk PATENTANSPRÜCHE 1. iH- und 2H-Indazolderivate der Formel
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und deren Säureadditionssalze, wobei in der Formel I
R1 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Aralkyl- oder eine Arylgruppe bedeutet und an eines der beiden Stickstoffatome in 1- oder 2-Stellung gebunden ist, wobei die Arylgruppe und der Arylteil der Aralkylgruppe einfach oder mehrfach gleich oder verschieden mit einem Rest R4 substituiert sein können,
R2 und
R3 gleich oder verschieden voneinander sind und Wasserstoff, Halogen, die Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkylthiogruppe bedeuten,
und
R4 und
R gleich oder verschieden voneinander ein Halogenatom oder eine der sekundären oder tertiären Aminogruppen
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bedeuten, und zwar mit der Massgabe, dass zumindest einer der Reste R oder R4 eine der vorstehend genannten se kundären oder tertiären Aminogruppen ist und R für die lH-Indazolderivate nur dann auch in 4- oder 7-Stellung eine der genannten sekundären oder tertiären Aminogruppen bedeuten kann, wenn der Rest R1 gleichzeitig eine Aryloder Aralkylgruppe ist, und wobei R5 Wasserstoff, die Hy droxylgruppe oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe ist.
2 Verwendung der Indazolderivate der Formel I oder deren Säureadditionssalze nach Patentanspruch 1 als blutdrucksenkende Wirkstoff für die Herstellung von Arzneimitteln für die Tier- und Humanmedizin.
Die Erfindung betrifft iH- und 2H-Indazolderivate der Formel stoffe für die Herstellung von Arzneimitteln für die Tier und Humanmedizin.
Die Schreibweise des Indazolringssystems in der For mel I bedeutet, dass sowohl die lH-Indazoltderivate
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als auch die 2H-Indazolderivate
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von der Formel I erfasst sein sollen.
Der Ausdruck nieder in Verbindung mit Alkylgruppen oder Alkylteilen in. anderen. Gruppierungen, speziell in den Alkoxy- und Aralkylgruppen, bezeichnet Alkylgruppen bzw. Alkylteile mit insbesondere bis zu 6 Kohlenstoffatomen Vorzugsweise bezeichnet der Begriff nieder in diesem Zusammenhang jedoch gesättigte, verzweigte oder unverzweigte acyclische Kohlenwasserstoffreste mit insgesamt bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
Zur Herstellung von Arzneimitteln finden selbstverständlich nur die pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze Verwendung, vorzugsweise die Hydrochloride und Nitrate.
Bezüglich des Restes R wird für die 2-Iminazolin-2-yl- -derivate und die Imidazolidinderivate ebenso wie für die 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidinderivate und die Hexahydropyrimidinderivate Tautomerie beobachtet.
Der Rest R ist vorzugsweise eine 2-Imidazolin-2-yl-aminogruppe (oder deren Tautomeres) oder ein Chloratom, wobei im zulezt genannten Fall der Rest R4 eine gegebenen- falls zusätzlich mit Chlor substituierte 2-Imidazolin-2-yl -phenyl- oder -benzylgruppe ist. Der Rest R1 ist vorzugsweise die Methylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, während die Reste R2 und R3 vorzugsweise je ein Wasserstoffatom bedeuten.
Den folgenden Substanzen und ihren Säureadditionssalzen kommt eine besondere Bedeutung zu: 6-(2-Imidazolin-2 -yl-amino)-1-methyl-lH-indazol, 4-(2-Imidezolin-2-yl-amino)- -2-methyl-2H-indazol, 4-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-2-benzyl 2H-indazol und 5-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-1-methyl-lH- -indazol.
Die Indazole der Formel I lassen sich nach den verschiedensten Verfahren herstellen.
Ein Verfahren zur Herstellung der Indazole der Formel I besteht darin, dass, wenn R kein Halogen ist, ein ent sprechend substituiertes Indazol, das in der Stellung des Benzolringes, in der der Rest eingeführt werden soll, eine Aminogruppe trägt, mit einer Verbindung der Formel
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kondensiert wird, wobei X eine unter Kondensationsbedingungen mit Wasserstoff abspaltbare Gruppe, vorzugsweise ein Halogen, insbesondere Chlor, ist und Ac eine Acylgruppe bedeutet, vorzugsweise eine niedere Alkylacylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylacylgruppe ist. Dabei bedeutet Q die Ethylen- oder Propylengruppe.
Wird als Ausgangssubstanz für diese Kondensation eine Verbindung der Formel IIa verwendet, so wird diese vorzugsweise in Form der freien Base in Gegenwart eines polaren oder nicht polaren Lösungsmittels eingesetzt. Als Lösungsmittel dienen Alkohole, Äther oder chlorierte Koh lenwasserstoffe. Die Kondensation wird im Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur und ca. 1500C durchgeführt. Das als solches oder in Form seines Salzes ausfallende Produkt wird abgetrennt und aufgearbeitet.
Wenn der Substituent X in der Formel IIa eine Alkylthiogruppe oder die Nitroaminogruppe ist, so wird die Substanz der Formel IIa vorzugsweise als Salz eingesetzt und die Kondensation in Methanol oder Ethanol bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Wenn die Kondensation mit einer Substanz der Formel IIb vorgenommen wird, so kann insbesondere in einer Lösung oder Suspension des Amins, vorzugsweise in POC13, gearbeitet werden. Die Kondensation wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt, und zwar bei Verwendung von POCI bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des POL3. Dabei wird die Acetylverbindung des Endprodukts erhalten, das dann in Essigsäure oder Methanol in die Verbindung der Formel I überführt wird.
Ein zweites Verfahren zur Herstellung der Substanzen der Formel I weist als charakteristisches Merkmal die Bildung des Imidazolin-, Imidazolidin- bzw. des Pyrimidinrin ges in situ auf. Bei diesen Verfahren wird ein Diamin der Formel H2N-Q-NH2, in der Q die Ethylen- oder Propylengruppe ist, als freie Base oder in Form eines Monosäureadditionssalzes mit einem entsprechend substituierten Indazol umgesetzt, das in der Stellung, in der der Rest R eingeführt werden soll, entweder eine Cyanaminogruppe, eine Gruppe
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in der W eine unter Kondensationsbedingungen abspaltbare Alkylthiogruppe, Alkoxygruppe, Aminogruppe oder Nitroaminogruppe bedeutet, oder einen Rest -N=C(Hal32 trägt, wobei Hal ein Halogenatom bedeutet.
Für die Herstellung der Imidazolin und der Tetrahydropyrimidinderivate auf diesem Wege trägt das Indazolringsystem an der Stelle, an der der Substituent R eingeführt werden soll, vorzugsweise eine Isothiuroniumaminogruppe der Formel
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in der das Halogenid vorzugsweise Iodid ist. Insbesondere wenn dieser Substituent die Isothiuroniumiodidaminogruppe ist, wird die Ringschlusskondensation in einem inerten Lösungsmittel im Temperaturbereich von ca. 40 bis 210 C durchgeführt, beispielsweise in Methanol oder Dioxan.
Wenn der Substituent am Indazolringsystem die Cyanaminogruppe ist, erfolgt die Umsetzung in aliphatischen Alkoholen, Äther oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen bei erhöhten Temperaturen im Bereich von ca. 60 bis 220"C.
Das nach einem dieser Verfahrensvariante erhaltene Reaktionsprodukt kann in üblicher Weise abgetrennt und durch Umkristallisieren gereingt werden.
Nach einem dritten Verfahren kann der Rest R, sofern dieser eine der sekundären oder tertiären Aminogruppen bedeutet, schliesslich in der Weise eingeführt werden, dass an der für den Rest R vorgesehenen Stelle des Indiazolrin- ges zunächst die Gruppierung
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eingeführt wird, wobei in dieser Gruppierung der Schwefel auch durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann und Q wiederum die Ethylen- oder Propylengruppe bedeutet, und an dieser Gruppe dann die Ringschlusskondensation vorgenommen wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Methanol, Ethanol oder Wasser bei mässig erhöhten Temperaturen im Bereich von ca. 30 bis 16BC in Gegenwart basischer Substanzen wie beispielsweise Alkalimetallhydroxiden vorgenommen.
Die für alle vorstehend genannten Verfahren zur Herstellung der Substanzen der Formel I benötigten Ausgangssubstanzen sind entweder als solche im Handel erhältlich oder nach in der Literatur beschriebenen Verfahren ohne weiteres herstellbar.
Die Erfindung ist im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
6-2-lmid azolin-2-yl-amino)-1-methyl-indazolhydrochlorid
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10 g 2-Chlorimidazolinhydrogensulfat werden in 50 ml 2n NaOH gelöst. Die freie Base wird dann mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wird teilweise abdestilliert und der Rückstand mit Äther versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit 4,5 g 6-Amino-1-methyl-indazol gelöst in 130 ml abs. THF versetzt. Das Gemisch wird 60 h bei Raumtemperatur gerührt. Dabei scheidet sich das Produkt in fester Form ab. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Nach Umkristalisation aus absolutem Ethanol weist das Hydrochlorid des Produkts einen Schmelzpunkt von 247 bis 249"C auf.
Elementaranalyse für C1lHl4NsCl (MG 251,7): ber.: C 52,49 H 5,61 N 27,82 C1 14,08% gef.: C 52,59 H 5,70 N 27,76 C1 14,16%
Beispiel 2
4-(2-lmidazolin-2-yl-amino)-2-methyl-indazolhydrochlorid
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4 g 4-Amino-2-methyl-indazol werden in 120 ml THF gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung von 2-Chlorimidazolinbase versetzt, die aus 10 g 2-Chlorimidazolinsulfat (hergestellt nach J. Heteroc. Chem. 11, 258) mit 2n NaOH in Methylenchlorid erhalten wird.
Nach dreitägigem Stehen bei 200C ist das Produkthydrochlorid vollständig ausgefallen. Das Produkt wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Das umkristallisierte Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 270 bis 271"C und wird mit einer Ausbeute von 60% erhalten.
Beispiel 3 4-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-2-benzyl-itldazol
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A) 6,9 g 4-Amino-2-benzyl-indazol werden in 100 ml absolutem THF gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung von 6,5 g Chlorimidazolin in 100 ml absolutem THF versetzt. Das Reaktionsprodukt wird anschliessend noch 38 h im verdunkelten geschlossenen Kolben bei Raumtemperatur gerührt. Dabei fällt das Reaktionsprodukt als weisser Niederschlag aus. Nach dem Dekantieren wird der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst, mit 2n NaOH alkalisiert und dreimal mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Anschliessend wird über Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von ca. 20 ml eingeengt. Dabei wird eine weisse kristalline Substanz erhalten, die abgetrennt und aus einem Gemisch aus Essigester und Methanol umkristallisiert wird.
Es werden 1,3 g gereinigtes weisses kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 216"C erhalten.
B) 15,2 g S-Methyl-N-(2-benzyl-indazol-4-yl)-isothiuro- niumiodid werden in 155 ml Methanol gelöst und mit 3,2 ml Ethylendiamin versetzt. Das Gemisch wird 20 h unter Rück fluss auf Siedetemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 50 ml heisser wässriger 2n HCI gelöst. Nach dem Filtrieren wird die Lösung mit 2n NaOH versetzt und dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der kristalline weisse Rückstand wird abgetrennt und aus einem Methanol-Essigester Gemisch umkristallisiert. Dabei werden 5,06 g gereinigtes weisses kristallines Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 216"C erhalten.
Beispiel 4
5-(2-lmidazolin-2-yl-amino)-1-methyl-indazolhydrochlorid
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5-Amino-1-methyl-indazol wird in absolutem THF gelöst und mit einer Lösung einer äquimolaren Menge von 2-Chlorimidazolin in Äther versetzt. Das Gemisch wird 48 h im verschlossenen und verdunkelten Kolben bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgetrennt und aus Ethanol umkristallisiert. Das gereinigte weisse kristalline Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 240 bis 241"C.
Elementaranalyse für CllHl4Nscl (MG 251,72): ber.: C 52,49 H 5,61 N 27,82 Cl 14,08% gef.: C 52,58 H 5,80 N 28,0 C1 14,16%
Analog zu den Verfahren der in Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Art werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 6-(2-Imidazolin-2-yl-amino)- 1 - -methyl-indazol; .HCl Smp. 247-249 6-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-2 -methyl-indazol; .2HCl Smp. 217-219 7-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-2 -methyl-indazol; .2HCl Smp. 248-250 4-(2-Imidazolin-2-yl-amino)- 1 - -benzyl-indazol; Smp. 170-171 4-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-2 -benzyl-indazol; Smp. 214-216 5-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-1 -benzyl-indazol;
Smp. 173-174 5-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-1 -(4-chlor-benzyl)-indazol; Smp. 153-155 5-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-2 -benzyl-indazol; Smp. 186-189 7-(2-Imidazolin-2-yl-amino)- 1- -benzyl-indazol; Smp. 177-179 7-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-2 -benzyl-indazol; Smp. 180-1820 5-Chlor- 1 - t242-imidazolin-2-yl- -amino)-phenyl]-indazol; Smp. 186-1880 5-Chlor-1- [3,5-dichlor-4-(2-imid- azolin-2-yl-amino)-phenyl] -indazol;
.HCI Smp. 333-3340 5-Chlor-l-3,5-dichlor-2-(2-imid- azolin-2-yl-amino)-phenyl] - Smp. 241-243 -indazol; 5-Chlor- 1 - [3-(2-imidazolin-2-yl -amino)-benzyl] -indazol Smp. 216-218
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and their acid addition salts, wherein in the formula I
R1 is hydrogen, a lower alkyl, a lower aralkyl or an aryl group and is bonded to one of the two nitrogen atoms in the 1- or 2-position, the aryl group and the aryl part of the aralkyl group being identical or different, identical or different, to a radical R4 can be substituted,
R2 and
R3 are identical or different from one another and are hydrogen, halogen, the hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a lower alkylthio group, and
R4 and
R identical or different from each other is a halogen atom or one of the secondary or tertiary amino groups
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mean with the proviso
that at least one of the radicals R or R4 is one of the above-mentioned secondary or tertiary amino groups and R for the 1H-indazole derivatives can only mean one of the mentioned secondary or tertiary amino groups in the 4- or 7-position if the radical R1 is simultaneously an aryl or aralkyl group, and wherein R5 is hydrogen, the hydroxyl group or a lower alkyl or alkoxy group.
Structurally related compounds have become known from DE-OS 22 58 318, 24 16 024 and 26 53 005 as blood pressure-lowering pharmaceutical active substances which, like the imidazole derivative clonidine, exert their action by influencing adrenergic receptors in the central nervous system. It has now been shown that indalzole derivatives according to the invention, such as, for example, the 4- (2-imidazolylamino) -2-methyl-indazole, predominantly have peripheral effects and therefore have a special position in that they act as partial antagonists of a-adrenergic receptors Weaken the neurotransmitter noradrenaline, which, released by sympathetic nerve impulses, regulates blood pressure.
The invention further relates to the use of the substances mentioned above as an antihypertensive agent. 1. iH and 2H indazole derivatives of the formula
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and their acid addition salts, wherein in the formula I
R1 is hydrogen, a lower alkyl, a lower aralkyl or an aryl group and is bonded to one of the two nitrogen atoms in the 1- or 2-position, the aryl group and the aryl part of the aralkyl group being identical or different, identical or different, to a radical R4 can be substituted,
R2 and
R3 are identical or different from one another and denote hydrogen, halogen, the hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a lower alkylthio group,
and
R4 and
R the same or different from each other is a halogen atom or one of the secondary or tertiary amino groups
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mean, with the proviso that at least one of the radicals R or R4 is one of the above-mentioned secondary or tertiary amino groups and R for the 1H-indazole derivatives only in the 4- or 7-position also one of the secondary or tertiary amino groups mentioned can mean if the radical R1 is simultaneously an aryl or aralkyl group, and where R5 is hydrogen, the hydroxyl group or a lower alkyl or alkoxy group.
2 Use of the indazole derivatives of the formula I or their acid addition salts according to claim 1 as an antihypertensive active ingredient for the manufacture of medicaments for veterinary and human medicine.
The invention relates to iH and 2H indazole derivatives of the formula substances for the manufacture of medicaments for animal and human medicine.
The notation of the indazole ring system in formula I means that both the 1H indazole derivatives
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as well as the 2H indazole derivatives
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to be covered by Formula I.
The term lower in connection with alkyl groups or alkyl parts in. Others. Groupings, especially in the alkoxy and aralkyl groups, denote alkyl groups or alkyl parts with in particular up to 6 carbon atoms. However, the term lower in this context preferably denotes saturated, branched or unbranched acyclic hydrocarbon radicals with a total of up to 4 carbon atoms.
Of course, only the pharmacologically acceptable acid addition salts are used for the production of pharmaceuticals, preferably the hydrochlorides and nitrates.
Regarding the radical R, tautomerism is observed for the 2-iminazolin-2-yl- derivatives and the imidazolidine derivatives as well as for the 3,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives and the hexahydropyrimidine derivatives.
The radical R is preferably a 2-imidazolin-2-yl-amino group (or its tautomer) or a chlorine atom, in the latter case the radical R4 being a 2-imidazolin-2-ylphenyl- which is optionally additionally substituted by chlorine. or benzyl group. The radical R1 is preferably the methyl group or an optionally substituted benzyl group, while the radicals R2 and R3 preferably each represent a hydrogen atom.
The following substances and their acid addition salts are of particular importance: 6- (2-imidazolin-2-yl-amino) -1-methyl-1H-indazole, 4- (2-imidezolin-2-yl-amino) - -2 -methyl-2H-indazole, 4- (2-imidazolin-2-yl-amino) -2-benzyl 2H-indazole and 5- (2-imidazolin-2-yl-amino) -1-methyl-lH- indazole .
The indazoles of the formula I can be prepared by a wide variety of processes.
A process for the preparation of the indazoles of the formula I is that when R is not halogen, a correspondingly substituted indazole which has an amino group in the position of the benzene ring in which the remainder is to be introduced, with a compound of the formula
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is condensed, where X is a group which can be split off with hydrogen under condensation conditions, preferably a halogen, in particular chlorine, and Ac is an acyl group, preferably a lower alkyl acyl group or a substituted or unsubstituted phenylacyl group. Q means the ethylene or propylene group.
If a compound of formula IIa is used as the starting substance for this condensation, it is preferably used in the form of the free base in the presence of a polar or non-polar solvent. Alcohols, ethers or chlorinated hydrocarbons are used as solvents. The condensation is carried out in the temperature range between room temperature and approx. The product which precipitates as such or in the form of its salt is separated off and worked up.
If the substituent X in the formula IIa is an alkylthio group or the nitroamino group, the substance of the formula IIa is preferably used as a salt and the condensation is carried out in methanol or ethanol at elevated temperature.
If the condensation is carried out with a substance of the formula IIb, it is possible in particular to work in a solution or suspension of the amine, preferably in POC13. The condensation is carried out at elevated temperature, using POCI at temperatures up to the boiling point of the POL3. The acetyl compound of the end product is obtained, which is then converted into the compound of the formula I in acetic acid or methanol.
A second method for producing the substances of the formula I has the characteristic feature of forming the imidazoline, imidazolidine or pyrimidinrin in situ. In these processes, a diamine of the formula H2N-Q-NH2, in which Q is the ethylene or propylene group, is reacted as a free base or in the form of a monoacid addition salt with an appropriately substituted indazole which, in the position in which the radical R is introduced, is reacted to be either a cyanamino group, a group
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in which W denotes an alkylthio group, alkoxy group, amino group or nitroamino group which can be split off under condensation conditions, or carries a radical -N = C (Hal32, where Hal denotes a halogen atom.
For the preparation of the imidazoline and the tetrahydropyrimidine derivatives in this way, the indazole ring system preferably carries an isothiuronium amino group of the formula where the substituent R is to be introduced
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in which the halide is preferably iodide. In particular if this substituent is the isothiuronium iodidamino group, the ring closure condensation is carried out in an inert solvent in the temperature range from about 40 to 210 ° C., for example in methanol or dioxane.
If the substituent on the indazole ring system is the cyanamino group, the reaction in aliphatic alcohols, ether or aliphatic hydrocarbons takes place at elevated temperatures in the range from about 60 to 220 ° C.
The reaction product obtained according to one of these process variants can be separated off in a conventional manner and purified by recrystallization.
According to a third method, the radical R, if this means one of the secondary or tertiary amino groups, can finally be introduced in such a way that the grouping at the point on the indiazole ring intended for the radical R is first the grouping
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is introduced, in which group the sulfur can also be replaced by an oxygen atom and Q in turn means the ethylene or propylene group, and the ring-closing condensation is then carried out on this group. The reaction is preferably carried out in a polar solvent, for example dimethylformamide, methanol, ethanol or water at moderately elevated temperatures in the range from about 30 to 16BC in the presence of basic substances such as, for example, alkali metal hydroxides.
The starting substances required for all of the abovementioned processes for the preparation of the substances of the formula I are either commercially available as such or can be readily prepared by processes described in the literature.
The invention is explained in more detail below on the basis of exemplary embodiments.
example 1
6-2-imid azolin-2-yl-amino) -1-methyl-indazole hydrochloride
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10 g of 2-chloroimidazoline hydrogen sulfate are dissolved in 50 ml of 2N NaOH. The free base is then extracted with methylene chloride. The solvent is partially distilled off and ether is added to the residue. The solution obtained is dissolved in 4.5 ml of 6-amino-1-methyl-indazole in 130 ml of abs. THF offset. The mixture is stirred at room temperature for 60 h. The product separates in solid form. The precipitated product is filtered off and washed with ether. After recrystallization from absolute ethanol, the hydrochloride of the product has a melting point of 247 to 249 "C.
Elemental analysis for C1lHl4NsCl (MG 251.7): calc .: C 52.49 H 5.61 N 27.82 C1 14.08% found: C 52.59 H 5.70 N 27.76 C1 14.16%
Example 2
4- (2-Imidazolin-2-yl-amino) -2-methyl-indazole hydrochloride
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4 g of 4-amino-2-methyl-indazole are dissolved in 120 ml of THF. The solution is mixed with a solution of 2-chloroimidazoline base, which is obtained from 10 g of 2-chloroimidazoline sulfate (produced according to J. Heteroc. Chem. 11, 258) with 2N NaOH in methylene chloride.
After standing at 200C for three days, the product hydrochloride has completely failed. The product is filtered off and recrystallized from isopropanol. The recrystallized hydrochloride has a melting point of 270 to 271 "C and is obtained with a yield of 60%.
Example 3 4- (2-Imidazolin-2-yl-amino) -2-benzyl-itldazole
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A) 6.9 g of 4-amino-2-benzyl-indazole are dissolved in 100 ml of absolute THF. A solution of 6.5 g of chlorimidazoline in 100 ml of absolute THF is added to the solution. The reaction product is then stirred in a darkened, closed flask at room temperature for a further 38 h. The reaction product precipitates as a white precipitate. After decanting, the residue is dissolved in 50 ml of water, made alkaline with 2N NaOH and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate. The extracts are combined and washed three times with 50 ml of water each. It is then dried over sodium sulfate and concentrated to a volume of about 20 ml. A white crystalline substance is obtained, which is separated off and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and methanol.
1.3 g of purified white crystalline product with a melting point of 214 to 216 ° C. are obtained.
B) 15.2 g of S-methyl-N- (2-benzyl-indazol-4-yl) isothiuronium iodide are dissolved in 155 ml of methanol and mixed with 3.2 ml of ethylenediamine. The mixture is refluxed for 20 h. The reaction mixture is then concentrated. The residue obtained is dissolved in 50 ml of hot aqueous 2N HCl. After filtering, the solution is mixed with 2N NaOH and extracted three times with 100 ml of chloroform. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The crystalline white residue is separated off and recrystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate. This gives 5.06 g of purified white crystalline end product with a melting point of 214 to 216 ° C.
Example 4
5- (2-Imidazolin-2-yl-amino) -1-methyl-indazole hydrochloride
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5-Amino-1-methyl-indazole is dissolved in absolute THF and mixed with a solution of an equimolar amount of 2-chloroimidazoline in ether. The mixture is stirred for 48 hours in a closed and darkened flask at room temperature. The precipitated reaction product is separated off and recrystallized from ethanol. The purified white crystalline hydrochloride has a melting point of 240 to 241 "C.
Elemental analysis for CllHl4Nscl (MW 251.72): calc .: C 52.49 H 5.61 N 27.82 Cl 14.08% found: C 52.58 H 5.80 N 28.0 C1 14.16%
The following compounds are prepared analogously to the processes of the type described in Examples 1 to 4: 6- (2-imidazolin-2-yl-amino) -1 - -methyl-indazole; HCI mp 247-249 6- (2-imidazolin-2-yl-amino) -2-methyl-indazole; .2HCl mp 217-219 7- (2-imidazolin-2-yl-amino) -2-methyl-indazole; .2HCl mp 248-250 4- (2-imidazolin-2-yl-amino) - 1 - -benzyl-indazole; M.p. 170-171 4- (2-imidazolin-2-yl-amino) -2-benzyl-indazole; M.p. 214-216 5- (2-imidazolin-2-yl-amino) -1-benzyl-indazole;
Mp 173-174 5- (2-imidazolin-2-yl-amino) -1 - (4-chlorobenzyl) indazole; 153-155 5- (2-imidazolin-2-yl-amino) -2-benzyl-indazole; M.p. 186-189 7- (2-imidazolin-2-yl-amino) -1-benzyl indazole; Mp 177-179 7- (2-imidazolin-2-yl-amino) -2-benzyl-indazole; M.p. 180-1820 5-chloro-1-t242-imidazolin-2-yl-amino) phenyl] indazole; M.p. 186-1880 5-chloro-1- [3,5-dichloro-4- (2-imidazolin-2-ylamino) phenyl] indazole;
HCI mp 333-3340 5-chloro-l-3,5-dichloro-2- (2-imidazolin-2-ylamino) phenyl] - mp 241-243 indazole; 5-chloro-1 - [3- (2-imidazolin-2-ylamino) benzyl] indazole mp 216-218