KR20120098816A - 메틸｛４，６?디아미노?２?〔１?（２?플루오로벤질）?１ｈ?피라졸로〔３，４?ｂ〕피리딘?３?일〕피리미딘?５?일｝카르바메이트의 신규한 다형체 형상 - Google Patents

메틸｛４，６?디아미노?２?〔１?（２?플루오로벤질）?１ｈ?피라졸로〔３，４?ｂ〕피리딘?３?일〕피리미딘?５?일｝카르바메이트의 신규한 다형체 형상 Download PDF

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알폰스 그루넨베르그
프란즈-요제프 마이스
빈프라이트 왼트겐
비르기트 카일
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바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 신규한 형태, 특히 변형체 I, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 의약 및 질병 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

메틸｛４，６?디아미노?２?〔１?（２?플루오로벤질）?１Ｈ?피라졸로〔３，４?Ｂ〕피리딘?３?일〕피리미딘?５?일｝카르바메이트의 신규한 다형체 형상 {NOVEL POLYMORPHIC SHAPES OF METHYL｛4,6-DIAMINO-2-〔1-(2-FLUOROBENZYL)-1H-PYRAZOLO〔3,4-B〕PYRIDINE-3-YL]PYRIMIDIN-5-YL｝CARBAMATE}
본 발명은 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 신규한 다형체 형태, 특히 변형체 I, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 의약 및 질환에 대항함에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}-카르바메이트는 WO 03/095451에 기재되어 있으며, 하기 화학식 I의 화합물에 상응한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
예를 들어, 심혈관 장애 및 발기 기능장애 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 제조 및 사용은 WO 03/095451로부터 이미 공지되어 있다. 그 안에 기재된 절차를 이용하여 화학식 I의 화합물을 결정 변형체 형태로 수득하며, 이는 이하에서 중간 상태의 형태(mesomorphous form)로 칭해진다. 중간 상태의 형태는 특징적인 융점을 갖지 않는다. 이것은 특징적인 X선 회절도 (diffractogram), IR 스펙트럼, 라만 (Raman) 스펙트럼, FIR 스펙트럼, NIR 스펙트럼 및 13C 고체상 NMR 스펙트럼을 갖는다 (표 1 내지 표 7, 도 1 내지 도 7).
중간 상태의 형태는 준안정성이며, 따라서 예를 들어 고체 및 반고체 제제와 같은 제약 제형에서 사용하기에 적합하지 않음이 이제 밝혀졌다.
놀랍게도, 4가지의 추가의 다형체 형태 및 무정형 형태가 발견되었다. WO 03/095451로부터 공지된 중간 상태의 형태와 비교하여, 다형체 형태는 244℃ (변형체 I), 201℃ (변형체 II), 165℃ (변형체 III) 및 141℃ (변형체 IV)의 두드러진 상이한 융점을 가지며, 이들 변형체 각각은 특징적인 X선 회절도, IR 스펙트럼, 라만 스펙트럼, FIR 스펙트럼, NIR 스펙트럼 및 13C 고체상 NMR 스펙트럼을 갖는다 (표 1 내지 표 7, 도 1 내지 도 7).
본 발명은 변형체 I의 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 X선 회절도가 본질적으로 하기의 바람직한, 6.1에서의 2θ 각의 피크 최대치를 갖는 변형체 I의 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
바람직하게는 본 발명은 X선 회절도가 본질적으로 하기의 바람직한, 6.1, 14.7 및 22.2에서의 2θ 각의 피크 최대치를 갖는 변형체 I의 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 IR 스펙트럼이 본질적으로 3451 cm-1에서의 하기의 바람직한 피크 최대치를 갖는 변형체 I의 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 NIR 스펙트럼이 본질적으로 6834 cm-1에서의 하기의 바람직한 피크 최대치를 갖는 변형체 I의 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명과 관련된 일반적인 측면은 화학식 I의 화합물의 변형체 I의 약리학적 특성, 가공성, 제조 공정, 부작용 프로파일, 안정성 및 약리학적 활성이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물의 변형체 I는 열역학적으로 안정하며 심지어 현탁액으로의 가공 후에도 보관 안정성이다. 따라서, 예를 들어 현탁액 또는 크림과 같은 제약 제형에서뿐만 아니라 예를 들어 수성 과립화 또는 습식 분쇄 동안과 같이 현탁 활성 화합물을 통하여 제조되는 다른 제제에서도 사용하기에 특히 적합하다. 본 발명에 따라 안정한 변형체 I를 사용함으로써 전환의 결과로서 용해성이 변화되지 않도록 보장된다. 이는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제제의 안전성을 증가시키며, 환자 위험은 감소된다.
제약 제형에서, 본 발명에 따른 변형체 I의 형태의 화학식 I의 화합물은 고순도로 이용된다. 안정성 때문에, 제약 제형은 주로 변형체 I의 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하며, 다량의 임의의 다른 형태의 화학식 I의 화합물은 전혀 포함하지 않는다. 바람직하게는, 의약은 존재하는 화학식 I의 화합물의 총량을 기준으로 90 중량% 초과, 특히 바람직하게는 95 중량% 초과의 변형체 I의 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
더욱이 본 발명은 질환 치료용, 특히 심혈관 장애 치료용 의약의 제조에 있어서의 변형체 I의 형태의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
변형체 I의 형태의 화학식 I의 화합물은 혈소판 응집 억제 및 혈관이완을 초래하며, 혈압을 강하시키고 관상동맥 혈류를 증가시킨다. 이들 효과는 가용성 구아닐레이트 시클라제의 직접적인 자극 및 세포내 cGMP 증가에 의해 매개된다.
따라서, 이것은 심혈관 장애의 치료, 예를 들어 고혈압 및 심부전, 안정형 및 불안정형 협심증, 말초 및 심장 혈관 장애의 치료, 부정맥의 치료, 혈전 색전성 장애 및 허혈, 예컨대 심근 경색, 졸중, 일과성 허혈 발작, 말초 혈류 장애의 치료, 혈전용해 요법, 경피 경혈관 혈관형성술 (PTA), 경피 경관 관상 동맥형성술 (PTCA), 우회술 후와 같은 재협착의 예방, 및 동맥경화증, 섬유성 장애, 예컨대 간 섬유증 또는 폐 섬유증, 천식성 장애 및 비뇨생식기계의 질환, 예를 들어 전립선 비대증, 발기 기능장애, 여성 성 기능장애 및 실금의 치료 및 또한 녹내장의 치료를 위한 의약에서 이용될 수 있다.
이것은 또한 NO/cGMP 시스템의 장애를 특징으로 하는 중추 신경계의 질환에 대항하는 데 사용될 수 있다. 이것은 특히 인지 손상의 제거, 학습 및 기억 능력의 향상 및 알츠하이머병의 치료에 적합하다. 또한 이것은 중추신경계의 장애, 예컨대 불안, 긴장 및 우울 상태, CNS-관련 성 기능장애, 및 수면 장애의 치료, 및 음식, 자극제 및 중독성 물질의 섭취의 병리학적 장애의 제어에 적합하다.
더욱이, 이것은 뇌 혈류 조절에 또한 적합하며, 따라서 편두통의 제어를 위한 효과적인 작용제를 대표한다.
또한 이것은 뇌경색 (중풍)의 후유증, 예컨대 뇌졸중, 뇌허혈 및 두개뇌 외상의 예방 및 제어에 적합하다. 이는 통증 상태의 제어에도 마찬가지로 이용될 수 있다.
게다가, 이것은 항염증 효과가 있으며 따라서 항염증제로 이용될 수 있다.
더욱이, 이것은 폐동맥 고혈압, 손상된 미세순환, 호흡기 감염, 재관류 손상, 호흡기 장애, 폐 장애 및 레이노 증후군 (Raynaud's syndrome)의 치료에 적합하다.
더욱이 본 발명은 유효량의 변형체 I 형태의 화학식 I의 화합물을 이용하여 장애, 특히 상기에 언급된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
변형체 I의 형태의 화학식 I의 화합물은 예를 들어 경구 투여, 비경구 투여, 폐 투여, 비강 투여, 설하 투여, 설측 투여, 협측 투여, 직장 투여, 피부 투여, 경피 투여, 결막 투여, 안 투여, 질 투여, 스텐트로서 투여, 또는 임플란트로서의 투여와 같이 적합한 방식으로 투여될 수 있다.
이들 투여 경로에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 것은 종래 기술에 따라 작용하는 투여 형태이며, 이는 예를 들어 정제 (예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는 장용 코트, 서서히 용해되는 코트 또는 불용성 코트로 코팅된 코팅 정제 또는 비코팅 정제), 구강에서 급속하게 분해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당의정, 과립, 펠릿, 분말, 현탁액 또는 에어로졸과 같은, 변형체 I의 형태의 화학식 I의 화합물을 급속하게 및/또는 변형된 형태로 방출한다.
비경구 투여는 흡수 단계의 우회에 의해 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내, 또는 요추내) 또는 흡수의 포함에 의해 (예를 들어, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 일어날 수 있다. 비경구 투여에 있어서, 적합한 투여 형태는 특히 현탁액, 동결건조물 또는 멸균 분말의 형태의 주사 및 주입 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 것은 예를 들어 흡입용 제약 형태 (특히, 분말 흡입기, 분무기), 설측으로, 설하로 또는 협측으로 적용되는 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 점이제 또는 점안제, 질용 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 쉐이크 로션), 친유성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어 패치), 페이스트, 더스팅 파우더 (dusting powder), 임플란트 또는 스텐트이다.
본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 불활성, 비독성의 제약상 허용되는 보조제와의 혼합에 의해 그 자체 공지된 방식으로 일어날 수 있다. 이들 보조제는 특히 담체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어, 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 맛 및/또는 냄새 교정제를 포함한다.
더욱이 본 발명은 적어도 변형체 I의 형태의 화학식 I의 화합물을 일반적으로 하나 이상의 불활성, 비독성의 제약상 적합한 보조제, 예를 들어 결합제, 충전제 등과 함께 포함하는 의약 및 상기에 언급된 목적에 있어서의 그의 용도를 제공한다.
일반적으로, 요망되는 결과를 수득하기 위하여, 본 발명에 따른 화합물을 적절할 경우 복수의 개개의 용량의 형태로 일일 체중 1 kg당 약 0.5 내지 약 500, 바람직하게는 5 내지 100 mg의 총량으로 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 개개의 용량은 활성 화합물을 체중 1 kg당 약 1 내지 약 80, 바람직하게는 3 내지 30 mg의 양으로 함유한다.
더욱이 본 발명은 예를 들어 중간 상태의 형태의 화학식 I의 화합물을 불활성 용매에 현탁시키는 단계 및 요망되는 전환 정도가 달성될 때까지, 특히 바람직하게는 변형체 I로의 정량적 전환으로 될 때까지 10℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 15℃ 내지 35℃, 특히 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도에서 교반 또는 진탕시키는 단계에 의해 변형체 I의 형태의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 생성된 변형체 I의 결정은 분리되며, 존재하는 용매를 제거하기 위하여 중량이 일정하게 남아있을 때까지 실온 또는 승온에서 건조된다.
적합한 불활성 용매로는 저급 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 이소부탄올, 1-펜탄올 또는 케톤, 예컨대 아세톤, 또는 알칸, 예컨대 n-펜탄, 시클로펜탄, n-헥산, 시클로헥산, 또는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 1,4-디옥산 또는 언급된 용매들의 혼합물이 있다. 아세토니트릴 및 아세톤 또는 언급된 용매들의 혼합물이 바람직하다.
일반적으로, 본 제조 공정은 대기압 하에서 실시된다. 그러나, 승압 또는 감압 하에서, 예를 들어 0.5 내지 5 bar에서 작업하는 것이 또한 가능하다.
하기 시험 및 실시예에서의 백분율은, 달리 나타내지 않으면 중량 백분율이며, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액의 농도, 희석비 및 용매의 비는 각각의 경우 부피 기준이다.
실험부
실시예 :
DSC 온도기록도 (thermogram)는 20　Kmin-1의 가열 속도를 이용하여 퍼킨 엘머 (Perkin-Elmer)로부터의 시차 주사 열량계 DSC 7, 파이리스-1 (Pyris-1) 또는 다이아몬드 (Diamond)를 이용하여 기록하였다. 측정은 천공 알루미늄 도가니에서 실시하였으며, 사용한 퍼지 가스는 질소였다. 샘플 제조는 없었다.
TGA 측정은 10　Kmin-1의 가열 속도를 이용하여 퍼킨 엘머로부터의 TGA7 및 파이리스-1-TGA 열천칭을 이용하여 실시하였다. 측정은 개방 백금 도가니에서 실시하였으며, 사용한 퍼지 가스는 질소였다. 샘플 제조는 없었다.
X선 회절도는 실온에서 위치 감응 검출기 (PSD2)를 갖춘 STOE STADI-P 투과 회절계를 이용하여 기록하였다 (방사선: 구리, Kα1, 일차적 모노크로메이터: Ge [1 1 1], 파장: 1.5406 Å).
라만 스펙트럼은 실온에서 브루커 (Bruker)로부터의 RFS 100 및 멀티 (Multi) RAM FT-라만 분광측정계를 이용하여 기록하였다. 해상도는 2 cm-1이었다. 샘플 제조는 없었다. 측정은 유리관에서 또는 알루미늄 디스크에서 실시하였다.
IR 스펙트럼은 실온에서 브루커로부터의 베르텍스 (Vertex) 80v 및 IFS 66v FT-IR 분광측정계를 이용하여 기록하였다. 해상도는 2 cm-1이었다. 측정은 압축 디스크로서의 KBr 매트릭스에서 실시하였다.
FIR 스펙트럼은 실온에서 브루커로부터의 베르텍스 80v 및 IFS 66v FT-IR 분광측정계를 이용하여 기록하였다. 해상도는 2 cm-1이었다. 측정은 압축 디스크로서의 폴리에틸렌 매트릭스에서 실시하였다.
NIR 스펙트럼은 실온에서 브루커로부터의 IFS 28/N FT-NIR 분광측정계를 이용하여 기록하였다. 해상도는 8 cm-1이었다. 샘플 제조는 없었다.
고체상 13C-NMR 스펙트럼은 실온에서 브루커로부터의 DRX 400 분광측정계를 이용하여 기록하였다. 측정 주파수는 100.6 MHz였고 회전 주파수는 8500 Hz 및 10000 Hz였다. 샘플 제조는 없었다.
실시예 1
변형체 I의 형태의 화학식 I의 메틸 {4,6- 디아미노 -2-[1-(2- 플루오로벤질 )-1H-피 라졸로[3,4-b]피리 딘-3-일]피리미딘-5-일} 카르바메이트의 제조
실시예 1.1
중간 상태의 형태의 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 약 100 mg을 3 ml의 아세토니트릴에 현탁시키고 실온에서 교반시켰다. 1주일 후, 현탁액을 여과시키고, 잔류물을 실온 및 대기 습도에서 건조시켰다. 잔류물을 X선 회절법으로 조사하였으며, 이는 변형체 I의 형태의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 1.2
중간 상태의 형태의 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 약 100 mg을 2 ml의 아세톤에 현탁시키고 환류 하에 50℃에서 교반시켰다. 1주일 후, 현탁액을 여과시키고, 잔류물을 실온 및 대기 습도에서 건조시켰다. 잔류물을 X선 회절법으로 조사하였으며, 이는 변형체 I의 형태의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 1.3
디-DMSO 용매화물로서의 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 7.1 kg을 171.6 kg의 에틸 아세테이트 및 42 kg의 에탄올에 현탁시키고, 환류 하에 약 73℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 흡인에 의해 여과 제거하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 및 물로 세척하였다. 축축한 생성물을 감압 하에 50℃에서 건조시켰다. 생성물을 X선 회절법으로 조사하였으며, 이는 변형체 I의 형태의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 2
변형체 II 의 형태의 화학식 I의 메틸 {4,6- 디아미노 -2-[1-(2- 플루오로벤질 )-1H-피 라졸로[3,4-b]피리 딘-3-일]피리미딘-5-일} 카르바메이트의 제조
실시예 2.1
HCl염으로서의 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 110.5 g을 실온에서 1960 ml의 에탄올에 현탁시켰다. 140 ml의 트리에틸아민을 계량하여 넣고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 고체를 흡인에 의해 여과해 내고, 에탄올로 세척하였다. 축축한 생성물을 감압 하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 생성물을 X선 회절법으로 조사하였으며, 이는 변형체 II의 형태의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 3
변형체 III 의 형태의 화학식 I의 메틸 {4,6- 디아미노 -2-[1-(2- 플루오로벤 질)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일]피리미딘-5-일} 카르바메이트의 제조
실시예 3.1
변형체 II의 형태의 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 3.1 g을 60 ml의 메탄올에 현탁시키고 실온에서 교반시켰다. 1주일 후, 현탁액을 여과시키고, 잔류물을 실온 및 대기 습도에서 건조시켰다. 그 후 활성 화합물을 125℃에서 20분 동안 열 조건화하였다. 활성 화합물을 X선 회절법으로 조사하였으며, 이는 변형체 III의 형태의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 4
변형체 IV 형태의 화학식 I의 메틸 {4,6- 디아미노 -2-[1-(2- 플루오로벤질 )-1H-피 라졸로[3,4-b]피리 딘-3-일]피리미딘-5-일} 카르바메이트의 제조
실시예 4.1
변형체 II의 형태의 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 3 g을 60 ml의 아세톤에 현탁시키고, -20℃에서 교반시켰다. 2주 후, 현탁액을 여과시키고, 잔류물을 실온 및 대기 습도에서 건조시켰다. 그 후 활성 화합물을 125℃에서 30분 동안 열 조건화하였다. 활성 화합물을 X선 회절법으로 조사하였으며, 이는 변형체 IV의 형태의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 5
화학식 I의 메틸 {4,6- 디아미노 -2-[1-(2- 플루오로벤질 )-1H- 피라졸로[3,4-b] 피리딘-3-일]피리미딘-5-일} 카르바메이트의 무정형 형태의 제조
실시예 5.1
변형체 I의 형태의 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 3 g을 1.1 ℓ의 고온 테트라히드로푸란에 용해시키고, 용액을 여과시키고, 용매가 증발될 때까지 실온에서 대기 습도에서 정치시켰다. 잔류물을 X선 회절법으로 조사하였으며, 이는 무정형 형태의 표제 화합물에 상응하였다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
도 1: 변형체 I-IV, 중간 상태의 형태 및 무정형 형태의 DSC 및 TGA 온도기록도
도 2: 변형체 I-IV, 중간 상태의 형태 및 무정형 형태의 X선 회절도
도 3: 변형체 I-IV, 중간 상태의 형태 및 무정형 형태의 IR 스펙트럼
도 4: 변형체 I-IV, 중간 상태의 형태 및 무정형 형태의 라만 스펙트럼
도 5: 변형체 I-IV, 중간 상태의 형태 및 무정형 형태의 FIR 스펙트럼
도 6: 변형체 I-IV, 중간 상태의 형태 및 무정형 형태의 NIR 스펙트럼
도 7: 변형체 I-IV, 중간 상태의 형태 및 무정형 형태의 13C 고체상 NMR 스펙트럼

Claims (12)

  1. 변형체 I의 형태의 하기 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트.
    <화학식 I>
    Figure pct00018
  2. 제1항에 있어서, X선 회절도 (diffractogram)가 6.1에서 2θ 각의 피크 최대치를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X선 회절도가 6.1, 14.7 및 22.2에서 2θ 각의 피크 최대치를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, IR 스펙트럼이 3451 cm-1에서 피크 최대치를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, NIR 스펙트럼이 6834 cm-1에서 피크 최대치를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, NIR 스펙트럼이 6834, 6631 및 4419 cm-1에서 피크 최대치를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 치료용 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하며, 다량의 임의의 다른 형태의 화학식 I의 화합물은 전혀 포함하지 않는 의약.
  9. 의약에 포함된 화학식 I의 화합물의 총량을 기준으로 90 중량% 초과의 양의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 의약.
  10. 화학식 I의 화합물, 예를 들어 중간 상태의 형태의 화학식 I의 화합물을 불활성 용매에 현탁시키고, 변형체 I로의 정량적 전환이 달성될 때까지 10℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 교반 또는 진탕시키는 것에 의해 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
  11. 심혈관 장애 치료용 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것에 의해 심혈관 장애를 치료하는 방법.
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