CN116354949A - 氨基嘧啶类化合物的盐及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氨基嘧啶类化合物的盐及其用途。具体地，本发明涉及(S)‑2‑(1‑((6‑氨基‑5‑(3‑甲基‑1,2,4‑噁二唑‑5‑基)嘧啶‑4‑基)氨基)乙基)‑5‑(3‑羟基丙‑1‑炔‑1‑基)‑3‑苯基喹唑啉‑4(3H)‑酮的盐及包含所述的盐的药物组合物，进一步涉及它们在制备用于治疗和预防PI3K激酶异常相关的疾病的药物中的用途。

Description

氨基嘧啶类化合物的盐及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及氨基嘧啶类化合物的盐及其用途，具体涉及(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐及包含所述的盐的药物组合物，进一步涉及它们在制备药物中的用途。
背景技术
磷酸肌醇3-激酶(PI3K激酶或PI3Ks)，作为脂质激酶的一个家族，在许多细胞进程，如细胞的存活，繁殖和分化中发挥着重要的调节作用。作为受体酪氨酸激酶(RTKs)和G蛋白-偶联受体(GPCRs)下游传导中的主要影响因素，通过产生磷脂，PI3Ks将来自各类生长因素和因子的信号传导到细胞内，激活丝-苏氨酸蛋白激酶AKT(也称为蛋白激酶B(PKB))和其它下游通路。抑癌基因或者PTEN(同源性磷酸酶-张力蛋白)是PI3K信号通路中最重要的反向调节剂(“Small-molecule inhibitors of the PI3K signaling network.”FutureMed Chem.2011,3(5),549-565)。
到目前为止，已鉴定了8种哺乳动物的PI3Ks，基于基因序列、结构、衔接分子、表达、激活机制和底物的不同可以分为三类(I,II和III)。其中，I类PI3Ks又可以根据信号通路和调节蛋白分为IA和IB两类。IA类PI3Ks(PI3Kα,PI3Kβ和PI3Kδ)是由催化亚单位p110(分别是p110α，p110β和p110δ)和调节亚单位p85(例如：p85α，p85β，p55δ，p55α和p50α)组成的异源二聚体复合物。具有催化活性的p110亚单位使用ATP磷酸化磷脂酰肌醇(PI,PtdIns)，PI4P和PI(4,5)P2。这些信号响应通常是通过受体酪氨酸激酶(RTKs)传递的。IB类的PI3Kγ的信号是通过G蛋白偶联受体(GPCRs)传递的，由催化亚基p110γ组成，与p110γ相关的调节亚基与IA类亚型是不同的。
PI3Kδ信号传导已经与B细胞存活、迁移和活化相关联(Puri,FrontiersinImmunology,2012,3(256),1-16，在第1-5页处；和Clayton,J Exp Med,2002,196(6):753-63)。例如，PI3Kδ是B细胞受体驱动的抗原依赖性B细胞活化所需要的。通过阻断B细胞粘附、存活、活化和增殖，PI3Kδ抑制可损害B细胞活化T细胞的能力，从而阻止其活化并且减少自身抗体和促炎性细胞因子的分泌。因此，通过其抑制B细胞活化的能力，PI3Kδ抑制剂将被预期治疗可通过类似方法(如通过利妥昔单抗耗尽B细胞)治疗的B细胞介导的疾病。实际上，已经显示PI3Kδ抑制剂适用于还可通过利妥昔单抗治疗的多种自身免疫性疾病(如关节炎)的小鼠模型中(Puri(2012))。另外，与自身免疫性联系的先天样B细胞对PI3Kδ活性是敏感的，因为在缺乏p110δ基因的小鼠中几乎不存在MZ和B-1细胞(Puri(2012))。PI3Kδ抑制剂可减少MZ和B-1细胞的运输和活化，所述细胞牵涉于自身免疫性疾病中。
除了其在炎性疾病中的潜在作用之外，所有四种I类PI3K亚型还可在癌症中发挥作用。编码p110α的基因在常见癌症(包括乳癌、前列腺癌、结肠癌和子宫内膜癌)中频繁地突变(Samuels等人,Science,2004,304(5670):554；Samuels等人,Curr Opin Oncol.2006,18(1):77-82)。这些突变的百分之八十由所述酶的螺旋或激酶结构域中的三种氨基酸取代之一表示并且导致激酶活性显著上调，从而在细胞培养物中和在动物模型中产生致癌性转化(Kang等人,Proc Natl Acad Sci U S A.2005,102(3):802-7；Bader等人,ProcNatlAcad Sci U S A.2006,103(5):1475-9)。在其他PI3K亚型中未鉴别出此类突变，但是存在它们能够促进恶性肿瘤的发生和发展的证据。在急性成髓细胞性白血病中观察到PI3Kδ的一致过度表达(Sujobert等人,Blood,2005,106(3):1063-6)并且PI3Kδ的抑制剂可阻止白血病细胞的生长(Billottet等人,Oncogene.2006,25(50):6648-59)。在慢性骨髓性白血病中观察到PI3Kγ的表达升高(Hickey等人,J Biol.Chem.2006,281(5):2441-50)。还已经在脑癌、结肠癌和膀胱癌中观察到PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ的表达的改变(Benistant等人,Oncogene,2000,19(44):5083-90；Mizoguchi等人,Brain Pathol.2004,14(4):372-7；Knobbe等人,Neuropathol Appl Neurobiol.2005,31(5):486-90)。
国际申请WO2019143874A1公开了化合物(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(式(I)所示化合物)，其可以治疗或减轻PI3K激酶异常表达相关的疾病，如恶性血液病等。该化合物存在溶解性差，动物体内吸收不理想以及稳定性差等问题，这些缺陷给后续的制剂开发带来诸多不便。
Figure BDA0004013795850000021
药物活性成分的不同盐或固体形态可能具有不同的性质。不同盐或固体形态在性质方面的改变可以提供改良配方，例如，易于合成或处理、提高溶出度或提高稳定性和保质期。不同盐或固体形态所导致的性质改变也可以改进最终制剂产物的药理性质，例如，可以提高暴露量、生物利用度或者延长半衰期。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物的盐。具体地，本发明提供了式(I)所示化合物的硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐和对甲苯磺酸盐，本发明所述的盐具有较好的稳定性，且具有较好的药代动力学等性质，从而具有更优良的成药性。
具体而言，本发明涉及式(I)所示化合物的盐，以及包含所述盐的药物组合物，还涉及它们在制备用于治疗或预防PI3K激酶异常表达相关疾病的药物中的用途。本发明所述的盐还可以为溶剂化物形式，例如水合物形式。
一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的盐；
Figure BDA0004013795850000031
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的盐包括但不限于盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，对甲苯磺酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐或柠檬酸盐等。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的盐为式(I)所示化合物的硫酸盐。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的硫酸盐为式(I)所示化合物的硫酸盐的晶型A。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的硫酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图包含下列2θ角处的衍射峰：5.37°±0.2°,6.90°±0.2°,11.82°±0.2°,16.51°±0.2°,20.50°±0.2°和25.95°±0.2°。
在另一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的硫酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：5.37°±0.2°,6.20°±0.2°,6.90°±0.2°,11.82°±0.2°,16.51°±0.2°,16.60°±0.2°,19.18°±0.2°,20.10°±0.2°,20.50°±0.2°,21.64°±0.2°,25.95°±0.2°和29.63°±0.2°。
在另一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的硫酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：5.37°±0.2°,6.20°±0.2°,6.90°±0.2°,8.74°±0.2°,10.77°±0.2°,10.99°±0.2°,11.82°±0.2°,12.45°±0.2°,15.61°±0.2°,16.51°±0.2°,16.60°±0.2°,17.08°±0.2°,17.57°±0.2°,17.91°±0.2°,18.62°±0.2°,19.18°±0.2°,20.10°±0.2°,20.50°±0.2°,20.91°±0.2°,21.64°±0.2°,22.24°±0.2°,23.31°±0.2°,23.70°±0.2°,23.83°±0.2°,24.41°±0.2°,24.87°±0.2°,25.18°±0.2°,25.59°±0.2°,25.95°±0.2°,27.15°±0.2°,27.55°±0.2°,27.98°±0.2°,28.19°±0.2°,28.51°±0.2°,29.63°±0.2°,30.19°±0.2°,31.83°±0.2°,36.11°±0.2°和41.55°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的硫酸氢盐为式(I)所示化合物的硫酸氢盐的晶型A。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的硫酸氢盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：6.49°±0.2°,6.81°±0.2°,11.54°±0.2°,13.79°±0.2°,21.99°±0.2°,25.99°±0.2°和26.32°±0.2°。
在另一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的硫酸氢盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：6.49°±0.2°,6.81°±0.2°,8.75°±0.2°,11.54°±0.2°,13.06°±0.2°,13.64°±0.2°,13.79°±0.2°,16.24°±0.2°,17.11°±0.2°,21.99°±0.2°,25.99°±0.2°,26.32°±0.2°,26.90°±0.2°和27.91°±0.2°。
在另一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的硫酸氢盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：6.49°±0.2°,6.81°±0.2°,8.75°±0.2°,11.54°±0.2°,13.06°±0.2°,13.64°±0.2°,13.79°±0.2°,14.19°±0.2°,14.70°±0.2°,16.24°±0.2°,17.11°±0.2°,18.10°±0.2°,18.59°±0.2°,19.48°±0.2°,19.68°±0.2°,21.20°±0.2°,21.52°±0.2°,21.99°±0.2°,23.25°±0.2°,24.05°±0.2°,24.57°±0.2°,25.57°±0.2°,25.99°±0.2°,26.32°±0.2°,26.90°±0.2°,27.08°±0.2°,27.91°±0.2°,28.61°±0.2°,29.48°±0.2°,31.02°±0.2°,32.88°±0.2°,33.53°±0.2°,35.20°±0.2°,38.45°±0.2°,39.52°±0.2°,40.58°±0.2°,41.72°±0.2°和43.81°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的盐为式(I)所示化合物的磷酸盐。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的磷酸盐为式(I)所示化合物的磷酸盐的晶型A。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的磷酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：7.41°±0.2°,11.06°±0.2°,11.27°±0.2°,16.62°±0.2°,19.32°±0.2°,22.27°±0.2°和24.38°±0.2°。
在另一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的磷酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：7.41°±0.2°,9.27°±0.2°,11.06°±0.2°,11.27°±0.2°,12.02°±0.2°,13.30°±0.2°,16.62°±0.2°,19.32°±0.2°,20.69°±0.2°,22.27°±0.2°,24.38°±0.2°,26.58°±0.2°,27.87°±0.2°和28.32°±0.2°。
在另一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的磷酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：5.02°±0.2°,5.95°±0.2°,7.41°±0.2°,8.15°±0.2°,9.27°±0.2°,9.93°±0.2°,11.06°±0.2°,11.27°±0.2°,12.02°±0.2°,12.82°±0.2°,13.30°±0.2°,14.87°±0.2°,16.62°±0.2°,17.09°±0.2°,18.11°±0.2°,19.32°±0.2°,19.79°±0.2°,20.69°±0.2°,21.22°±0.2°,22.27°±0.2°,23.41°±0.2°,24.38°±0.2°,25.47°±0.2°,26.58°±0.2°,27.43°±0.2°,27.87°±0.2°,28.32°±0.2°,29.45°±0.2°,30.34°±0.2°,31.62°±0.2°和33.79°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的盐为式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐为式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的晶型A。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：6.49°±0.2°,10.04°±0.2°,11.71°±0.2°,14.10°±0.2°,17.86°±0.2°,20.84°±0.2°和21.87°±0.2°。
在另一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：6.49°±0.2°,9.51°±0.2°,10.04°±0.2°,10.51°±0.2°,10.72°±0.2°,11.71°±0.2°,14.10°±0.2°,14.94°±0.2°,16.82°±0.2°,17.86°±0.2°,20.84°±0.2°,21.87°±0.2°,26.20°±0.2°和28.26°±0.2°。
在另一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：6.49°±0.2°,9.51°±0.2°,10.04°±0.2°,10.51°±0.2°,10.72°±0.2°,11.71°±0.2°,12.65°±0.2°,13.20°±0.2°,14.10°±0.2°,14.35°±0.2°,14.94°±0.2°,15.88°±0.2°,16.44°±0.2°,16.82°±0.2°,17.21°±0.2°,17.86°±0.2°,18.34°±0.2°,19.08°±0.2°,19.57°±0.2°,20.17°±0.2°,20.65°±0.2°,20.84°±0.2°,21.26°±0.2°,21.87°±0.2°,22.27°±0.2°,22.44°±0.2°,22.84°±0.2°,23.19°±0.2°,23.55°±0.2°,24.25°±0.2°,24.81°±0.2°,25.59°±0.2°,26.21°±0.2°,26.91°±0.2°,27.38°±0.2°,27.93°±0.2°,28.26°±0.2°,28.82°±0.2°,29.16°±0.2°,29.61°±0.2°,30.19°±0.2°,31.30°±0.2°,31.90°±0.2°,32.44°±0.2°,33.21°±0.2°,33.94°±0.2°,35.32°±0.2°,36.44°±0.2°,37.30°±0.2°,37.61°±0.2°,38.59°±0.2°,39.54°±0.2°,42.25°±0.2°,44.61°±0.2°和47.32°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的硫酸盐为硫酸盐的晶型A，其中，所述硫酸盐的晶型A的差示扫描量热图包含105.07℃±3℃和185.08℃±3℃的吸热峰以及233.00℃±3℃的放热峰。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的硫酸氢盐为硫酸氢盐的晶型A，其中，所述硫酸氢盐的晶型A的差示扫描量热图包含196.02℃±3℃的吸热峰以及201.85℃±3℃和246.30℃±3℃的放热峰。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的磷酸盐为磷酸盐的晶型A，其中，所述磷酸盐的晶型A的差示扫描量热图包含205.70℃±3℃的放热峰。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐的晶型A，其中，所述对甲苯磺酸盐的晶型A的差示扫描量热图包含73.89℃±3℃的吸热峰以及231.68℃±3℃的放热峰。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的硫酸盐为硫酸盐的晶型A，其中，所述的硫酸盐的晶型A加热到100.06℃时，失重6.408％；从100.06℃继续加热到205.23℃，失重3.058％，所述失重比例存在±0.1％的误差容限。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的硫酸氢盐为硫酸氢盐的晶型A，其中，所述的硫酸氢盐的晶型A加热到137.49℃时，失重6.869％；从137.49℃继续加热到215.40℃，失重2.873％，所述失重比例存在±0.1％的误差容限。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的磷酸盐为磷酸盐的晶型A，其中，所述的磷酸盐的晶型A加热到119.39℃时，失重3.294％，所述失重比例存在±0.1％的误差容限。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐的晶型A，其中，所述的对甲苯磺酸盐的晶型A加热到150.10℃时，失重1.709％，所述失重比例存在±0.1％的误差容限。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的硫酸盐为硫酸盐的晶型A，其中，所述的硫酸盐的晶型A具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的硫酸盐为硫酸盐的晶型A，其中，所述的硫酸盐的晶型A具有基本上如图2所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的硫酸盐为硫酸盐的晶型A，其中，所述的硫酸盐的晶型A具有基本上如图3所示的热失重分析图。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的硫酸氢盐为硫酸氢盐的晶型A，其中，所述的硫酸氢盐的晶型A具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的硫酸氢盐为硫酸氢盐的晶型A，其中，所述的硫酸氢盐的晶型A具有基本上如图5所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的硫酸氢盐为硫酸氢盐的晶型A，其中，所述的硫酸氢盐的晶型A具有基本上如图6所示的热失重分析图。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的磷酸盐为磷酸盐的晶型A，其中，所述的磷酸盐的晶型A具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的磷酸盐为磷酸盐的晶型A，其中，所述的磷酸盐的晶型A具有基本上如图8所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的磷酸盐为磷酸盐的晶型A，其中，所述的磷酸盐的晶型A具有基本上如图9所示的热失重分析图。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐的晶型A，其中，所述的对甲苯磺酸盐的晶型A具有基本上如图10所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐的晶型A，其中，所述的对甲苯磺酸盐的晶型A具有基本上如图11所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐的晶型A，其中，所述的对甲苯磺酸盐的晶型A具有基本上如图12所示的热失重分析图。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的盐，和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。
一方面，本发明涉及所述的盐或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻患者PI3K激酶异常表达相关的疾病。
在一些实施方案中，本发明所述的疾病为呼吸道疾病，病毒感染，非病毒呼吸道感染，过敏性疾病，自身免疫性疾病，炎性疾病，心血管疾病，恶性血液病，神经退行性疾病，胰腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板聚集，癌症，移植排斥，肺损伤或疼痛。
另一方面，本发明涉及所述的盐或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻患者至少部分由PI3K激酶异常表达相关的疾病。
在一些实施方案中，本发明所述的疾病为哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，病毒性呼吸道感染，病毒性呼吸道疾病恶化，曲霉病，利什曼病，过敏性鼻炎，过敏性皮肤炎，风湿性关节炎，多发性硬化，炎性肠病，血栓症，动脉粥样硬化，恶性血液病，神经退行性疾病，胰腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板聚集，癌症，移植排斥，肺损伤，全身炎症性疼痛，糖尿病性神经病变，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，非何杰金氏淋巴瘤(NHL)，毛细胞白血病，套细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，小淋巴细胞性淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤，结外边缘区淋巴瘤，何杰金氏淋巴瘤，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，幼淋巴细胞白血病，急性成淋巴细胞性白血病，骨髓纤维化，粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤，B细胞淋巴瘤，胸腺纵隔大B细胞淋巴瘤，淋巴瘤样肉芽肿病，脾边缘区淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，血管内大B细胞淋巴瘤，浆细胞白血病，髓外浆细胞瘤，郁结性骨髓瘤，单克隆丙种球蛋白症(MGUS)或B细胞淋巴瘤。
本发明一方面涉及预防、治疗或减轻患者PI3K激酶异常表达相关的疾病的方法，包括使用本发明所述的盐或所述的药物组合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
另一方面，本发明还涉及式(I)所示化合物的盐的制备方法。
本发明所述的盐的制备方法中所使用的溶剂没有特别限制，任何在程度上能溶解起始原料并且不影响其性质的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。
本发明所述的盐或其晶型的制备实验将在实施例部分进行了详细描述。同时，本发明提供了所述盐或其晶型的药理测试实验(如药代动力学实验)和稳定性实验等。经实验证明，本发明所述的盐或其晶型具有良好的稳定性和药代性质。
定义和一般术语
除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。
“晶型”或“结晶形式”是指具有高度规则化学结构的固体，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，熔体结晶、熔体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶，例如，在纳米孔或者毛细管中，在表面或者模板上结晶，例如，在聚合物上，在添加剂如共结晶反分子的存在下结晶、去溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、反应结晶、反溶剂添加、研磨和溶剂滴研磨等。
“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于，水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。
“反溶剂”是指促进产物(或产物前体)从溶剂中沉淀的流体。反溶剂可以包括冷气体、或通过化学反应促进沉淀的流体、或降低产物在溶剂中的溶解度的流体；其可以是与溶剂相同的液体但是处于不同温度，或者它可以是与溶剂不同的液体。
“溶剂化物”是指在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂的化合物，所述溶剂可以是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯以及它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。
晶型可以通过多种技术手段进行鉴别，例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外吸收光谱法(IR)、熔点法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。
X射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时，XRPD图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，XRPD图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.2°的误差容限。
差示扫描量热(DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的吸热峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图，其基本上如本发明附图中提供的DSC图所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，吸热峰存在±3°的误差容限。
热重分析(TGA)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，TGA检测的质量变化略有差别。根据本试验所用的仪器状况，质量变化存在±0.1％的误差容限。
在本发明的上下文中，X射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。
术语“基本上如图所示”是指X射线粉末衍射图或DSC图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。
当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。
本发明涉及所述(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐及其晶型，例如，对甲苯磺酸盐的晶型A，它们以基本上纯净的结晶形态存在。
“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
“基本上不含”是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
XRPD图中的“相对强度”(或“相对峰高”)是指X射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
本发明所述化合物的盐的药物组合物，制剂，给药和用途
本发明的药物组合物的特点包括式(I)所示化合物的盐和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的药物组合物中化合物的盐的量能有效地可探测地治疗或减轻PI3K激酶异常相关的疾病。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接-受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物的盐或其晶型不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物可以是胶囊，片剂，丸剂，粉剂，粒剂和水制悬浮液或溶液；可以通过如下途径给药：口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。
口服给药可以用如下形式给药：片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液、糖浆、和酏剂等；外用方式给药可以通过如下形式给药：软膏剂、凝胶、含药胶布等。
本发明的盐或其晶型优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。术语“剂量单位型”在此处是指患者得到适当治疗所需药物的物理分散单位。然而，应了解本发明式(I)化合物的盐或其晶型、或本发明的药物组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的盐或其晶型的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的盐或晶型的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物的盐或其晶型联用，以及其他一些药学领域公知的因素。
所用的活性成分的有效剂量可随所用的化合物的盐或其晶型、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物的盐或其晶型每天以约0.25-1000mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以2-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为1-100mg/kg，较佳地约为2-80mg/kg的活性化合物的盐或其晶型。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体密切混合的约0.25-500mg的活性化合物的盐或其晶型。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。另外，由于治疗状况的不同，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例减少。
本发明涉及的化合物的盐或其晶型、本发明的药物组合物可用于抑制PI3K激酶的活性，从而调节PI3K激酶的稳定性和/或活性并激活PI3K调控基因的表达。所述化合物的盐或其晶型或所述的药物组合物可用于对PI3K激酶相关的病症进行治疗、预治疗或延迟其发作或发展的方法中，所述疾病包括但不限于恶性血液病。
具体地，本发明涉及的化合物的盐或其晶型可用于抑制PI3K激酶的活性。可施以所述化合物的盐或其晶型来预防、预治疗或治疗PI3K激酶异常表达相关的病症，包括例如哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，病毒性呼吸道感染，病毒性呼吸道疾病恶化，曲霉病，利什曼病，过敏性鼻炎，过敏性皮肤炎，风湿性关节炎，多发性硬化，炎性肠病，血栓症，动脉粥样硬化，恶性血液病，神经退行性疾病，胰腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板聚集，癌症，精子活力，移植排斥，肺损伤，全身炎症性疼痛，糖尿病性神经病变，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、毛细胞白血病、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、幼淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓纤维化、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、脾边缘区淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆细胞白血病、髓外浆细胞瘤、郁结性骨髓瘤(亦称无症状骨髓瘤)、意义未明的单克隆丙种球蛋白症(MGUS)以及B细胞淋巴瘤。
附图说明
图1为式(I)所示化合物的硫酸盐的晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2为式(I)所示化合物的硫酸盐的晶型A的差示扫描量热(DSC)图。
图3为式(I)所示化合物的硫酸盐的晶型A的热失重(TGA)分析图。
图4为式(I)所示化合物的硫酸氢盐的晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图5为式(I)所示化合物的硫酸氢盐的晶型A的差示扫描量热(DSC)图。
图6为式(I)所示化合物的硫酸氢盐的晶型A的热失重(TGA)分析图。
图7为式(I)所示化合物的磷酸盐的晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图8为式(I)所示化合物的磷酸盐的晶型A的差示扫描量热(DSC)图。
图9为式(I)所示化合物的磷酸盐的晶型A的热失重(TGA)分析图。
图10为式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图11为式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的晶型A的差示扫描量热(DSC)图。
图12为式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的晶型A的热失重(TGA)分析图。
图13为式(I)所示化合物的游离碱晶型2的X射线粉末衍射(XRPD)图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明所用X射线粉末衍射分析方法为：Empyrean衍射仪，使用Cu-Kα辐射(45KV,40mA)获得X射线粉末衍射图。在单晶硅样品架上将粉末状样品制备成薄层，放在旋转样品台上，在3°-40°的范围内以0.0168°步长进行分析。使用Data Collector软件收集数据，HighScore Plus软件处理数据，Data Viewer软件读取数据。
本发明所用差示扫描量热(DSC)分析方法为：使用带有热分析控制器的TA Q2000模件进行差示扫描量热。收集数据并使用TA Instruments Thermal Solutions软件进行分析。将约1-5mg样品准确地称重到带有盖子的特制铝坩埚中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将DSC小室用干燥氮气吹扫。
本发明所用热失重(TGA)分析方法为：使用带有热分析控制器的TA Q500模件进行热失重。收集数据并使用TA Instruments Thermal Solutions软件进行分析。将约10mg样品准确地称重到铂金样品盘中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将TGA炉室用干燥氮气吹扫。
式(I)所示化合物(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮参照国际申请WO2019143874A1中的实施例34的合成方法得到。
实施例
实施例1式(I)化合物的硫酸盐的晶型A
1.硫酸盐的晶型A的制备
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(0.50g,1.01mmol，参考实施例5制备得到)的甲醇(4.0mL)溶液中加入硫酸(0.11g,1.14mmol)的水(0.3mL)溶液，再使用水(0.2mL)淋洗硫酸称量瓶后加入到体系中。体系加热至回流搅拌20min，加入甲醇(6.0mL)，继续回流搅拌4h，体系不能溶清。冷却至室温，过滤，滤饼经60℃下鼓风干燥12h，得到硫酸盐的晶型A为白色固体(0.46g,收率77％)。
2.硫酸盐的晶型A的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.37°,6.20°,6.90°,8.74°,10.77°,10.99°,11.82°,12.45°,15.61°,16.51°,16.60°,17.08°,17.57°,17.91°,18.62°,19.18°,20.10°,20.50°,20.91°,21.64°,22.24°,23.31°,23.70°,23.83°,24.41°,24.87°,25.18°,25.59°,25.95°,27.15°,27.55°,27.98°,28.19°,28.51°,29.63°,30.19°,31.83°,36.11°和41.55°,存在±0.2°的误差容限。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，所得DSC曲线基本上如图2所示，包含105.07℃和185.08℃的吸热峰以及233.00℃的放热峰，存在±3℃的误差容限。
(3)通过TA Q500进行热失重(TGA)分析鉴定：升温速率为10℃/分钟，所得TGA曲线基本上如图3所示，当加热至100.06℃时，其包含6.408％的重量损失；从100.06℃继续加热至205.23℃，其包含3.058％的重量损失，存在±0.1％的误差容限。
实施例2式(I)化合物的硫酸氢盐的晶型A
1.硫酸氢盐的晶型A的制备
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(0.50g,1.01mmol，参考实施例5制备得到)的乙腈(4.0mL)溶液中加入硫酸(0.11g,1.12mmol)的水(0.3mL)溶液，再使用水(0.2mL)淋洗硫酸称量瓶后加入到体系中。体系加热至回流搅拌20min，加入乙腈(6.0mL)，继续回流搅拌4h，体系溶清。冷却至室温，过滤，用乙腈(2.0mL)淋洗，滤饼经60℃下鼓风干燥12h，得到硫酸氢盐的晶型A为淡黄色固体(0.60g,收率100％)。
2.硫酸氢盐的晶型A的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：6.49°,6.81°,8.75°,11.54°,13.06°,13.64°,13.79°,14.19°,14.70°,16.24°,17.11°,18.10°,18.59°,19.48°,19.68°,21.20°,21.52°,21.99°,23.25°,24.05°,24.57°,25.57°,25.99°,26.32°,26.90°27.08°,27.91°,28.61°,29.48°,31.02°,32.88°,33.53°,35.20°,38.45°,39.52°,40.58°,41.72°和43.81°,存在±0.2°的误差容限。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，所得DSC曲线基本上如图5所示，包含196.02℃的吸热峰以及201.85℃和246.30℃的放热峰，存在±3℃的误差容限。
(3)通过TA Q500进行热失重(TGA)分析鉴定：升温速率为10℃/分钟，所得TGA曲线基本上如图6所示，当加热至137.49℃时，其包含6.869％的重量损失；从137.49℃继续加热至215.40℃，其包含2.873％的重量损失，存在±0.1％的误差容限。
实施例3式(I)化合物的磷酸盐的晶型A
1.磷酸盐的晶型A的制备
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(0.50g,1.02mmol，参考实施例5制备得到)的乙腈(4.0mL)溶液中加入磷酸(0.11g,1.16mmol)的水(0.3mL)溶液，再使用水(0.2mL)淋洗磷酸称量瓶后加入到体系中。体系加热至回流搅拌20min，加入乙腈(6.0mL)，继续回流搅拌4h，体系不能溶清。冷却至室温，过滤，用乙腈(2.0mL)淋洗，滤饼经60℃下鼓风干燥12h，得到磷酸盐晶型A为白色固体(0.57g,收率95％)。
2.磷酸盐的晶型A的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.02°,5.95°,7.41°,8.15°,9.27°,9.93°,11.06°,11.27°,12.02°,12.82°,13.30°,14.87°,16.62°,17.09°,18.11°,19.32°,19.79°,20.69°,21.22°,22.27°,23.41°,24.38°,25.47°,26.58°,27.43°,27.87°,28.32°,29.45°,30.34°,31.62°和33.79°,存在±0.2°的误差容限。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，所得DSC曲线基本上如图8所示，包含205.70℃的放热峰，存在±3℃的误差容限。
(3)通过TA Q500进行热失重(TGA)分析鉴定：升温速率为10℃/分钟，所得TGA曲线基本上如图9所示，当加热至119.39℃时，其包含3.294％的重量损失，存在±0.1％的误差容限。
实施例4式(I)化合物的对甲苯磺酸盐的晶型A
1.对甲苯磺酸盐的晶型A的制备
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(38.00g,76.85mmol，参考实施例5制备得到)，乙醇(230mL)和水(150mL)的混悬溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(16.13g,84.80mmol)的水(60mL)溶液，使用水(20mL)洗涤盛放酸液的瓶子后，也加入体系中。体系加热至回流搅拌2h，然后降至室温搅拌30min，加入水(690mL)，继续搅拌1h，过滤，反应瓶用乙醇/水(v/v＝1/4,50mL)洗涤后，洗涤液一并过滤。滤饼经60℃下鼓风干燥过夜，得到淡黄色固体(45.8g,收率89.4％)。
2.对甲苯磺酸盐的晶型A的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：6.49°,9.51°,10.04°,10.51°,10.72°,11.71°,12.65°,13.20°,14.10°,14.35°,14.94°,15.88°,16.44°,16.82°,17.21°,17.86°,18.34°,19.08°,19.57°,20.17°,20.65°,20.84°,21.26°,21.87°,22.27°,22.44°,22.84°,23.19°,23.55°,24.25°,24.81°,25.59°,26.21°,26.91°,27.38°,27.93°,28.26°,28.82°,29.16°,29.61°,30.19°,31.30°,31.90°,32.44°,33.21°,33.94°,35.32°,36.44°,37.30°,37.61°,38.59°,39.54°,42.25°,44.61°和47.32°，存在±0.2°的误差容限。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，所得DSC曲线基本上如图11所示，包含73.89℃的吸热峰以及231.68℃的放热峰，存在±3℃的误差容限。
(3)通过TA Q500进行热失重(TGA)分析鉴定：升温速率为10℃/分钟，所得TGA曲线基本上如图12所示，当加热至150.10℃时，其包含1.709％的重量损失，存在±0.1％的误差容限。
实施例5式(I)所示化合物的游离碱晶型2
1.式(I)所示化合物的游离碱晶型2的制备
参照国际申请WO2019143874A1中的实施例34的合成方法得到。
2.式(I)所示化合物的游离碱晶型2的鉴定
通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射。本实施例方法制备得到游离碱晶型2的X射线粉末衍射图基本上如图13所示。
实施例6本发明所述盐的药代动力学实验
本发明所述盐和游离碱晶型2在Beagle犬体内的药代测试实验方法
将本发明所述的式(I)所示化合物的盐和式(I)所示化合物的游离碱晶型2分别灌装胶囊，用于口服给药。
取8-12kg雄性Beagle犬分为2组，每组3只，口服给予装有供试样品的胶囊，剂量为10mg/kg，按时间点0.25,0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0和24h采血。根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用AB SCIEX API4000型LC-MS/MS，在MRM模式下测定血浆样品中供试样品的浓度，并进行定量分析。根据药物浓度-时间曲线，采用WinNonLin 6.3软件非房室模型法计算药动学参数。实验结果如表1所示。
表1本发明所述盐和游离碱晶型2在Beagle犬体内的药代动力学实验结果数据
Figure BDA0004013795850000151
结论：本发明所述的盐在Beagle犬体内具有较好的药代动力学性质，尤其是对甲苯磺酸盐的晶型A在比格犬体内的暴露量较高，血药浓度也较高，具有较好的药代动力学性质。
本发明所述盐和游离碱晶型2在SD大鼠体内的药代实验测试方法
使用PEG400将本发明所述的式(I)所示化合物的盐和式(I)所示化合物的游离碱晶型2分别配成混悬液，灌胃口服给予雄性SD大鼠200mg/kg供试样品，每组3只动物。给药后按时间点0.25,0.5,1.0,2.0,5.0,7.0和24h采血。根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用AB SCIEX API4000型LC-MS/MS，在MRM模式下测定血浆样品中供试样品的浓度，并进行定量分析。根据药物浓度-时间曲线，采用WinNonLin 6.3软件非房室模型计算药动学参数。实验结果如表2所示。
表2本发明所述盐和游离碱晶型2在雄性SD大鼠体内的药代动力学实验结果数据
供试样品 剂量(mg/kg) Tmax(h) Cmax(ng/ml) AUClast(h*ng/ml)
对甲苯磺酸盐的晶型A 200 1.33±0.58 6810±1700 55200±8700
硫酸盐的晶型A 200 1.17±0.764 3310±993 35300±8920
硫酸氢盐的晶型A 200 1.50±0.866 4080±375 40600±183
磷酸盐的晶型A 200 1.50±0.866 3950±1500 37800±6550
游离碱晶型2 200 1.67±0.58 5800±850 39800±7600
实验结论：
由表2可知，本发明所述的盐在SD大鼠体内的暴露量较大，具有良好的药代动力学性质。
实施例7本发明所述盐的稳定性实验
实验方法：
(1)高温实验：取本发明所述的式(I)所示化合物的盐适量放入扁形称量瓶中，摊成≤3mm厚的薄层，分别于60℃、40℃两个温度下放置30天，于第5、10、30天取样，观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度。
(2)高湿实验：取本发明所述的式(I)所示化合物的盐适量放入扁形称量瓶中，摊成≤3mm厚的薄层，分别于25℃，RH 90％±5％和25℃，RH 75％±5％两个条件下放置30天，于第5、10、30天取样，观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度。
(3)光照实验：取本发明所述的式(I)所示化合物的盐适量放入扁形称量瓶中，摊成≤3mm厚的薄层，敞口置于光照箱内(带紫外)，于照度4500±500lx、紫外光≥0.7w/m2条件下放置30天，于第5、10、30天取样，观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度。
(4)长期稳定性试验：考察样品在单层PE内包装，铝箔袋外包装，内置KD-20脱氧剂，并抽真空充氮气后热封口包装条件下，低温5℃±3℃长期试验条件，观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度。
实验结果如表3所示。
表3本发明所述的对甲苯磺酸盐的晶型A的稳定性实验结果-高温、高湿、长期稳定性
Figure BDA0004013795850000161
Figure BDA0004013795850000171
由实验结果可知，本发明所述的盐在高温、高湿条件下稳定，尤其是本发明所述的对甲苯磺酸盐晶型A的外观和纯度均无明显变化。
在长期稳定性试验条件下，本发明所述对甲苯磺酸盐晶型A的外观和纯度均无明显变化。
综上，本发明所述对甲苯磺酸盐晶型A的稳定性较好，适合制药用途。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (12)

1.一种如式(I)所示的化合物的盐，其中所述的盐为硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐或对甲苯磺酸盐，
Figure FDA0004013795840000011
2.根据权利要求1所述的盐，其中所述的硫酸盐为硫酸盐的晶型A，其特征在于，所述的硫酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图包含下列2θ角处的衍射峰：5.37°±0.2°,6.90°±0.2°,11.82°±0.2°,16.51°±0.2°,20.50°±0.2°和25.95°±0.2°；
所述的硫酸氢盐为硫酸氢盐的晶型A，其特征在于，所述的硫酸氢盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：6.49°±0.2°,6.81°±0.2°,11.54°±0.2°,13.79°±0.2°,21.99°±0.2°,25.99°±0.2°和26.32°±0.2°；
所述的磷酸盐为磷酸盐的晶型A，其特征在于，所述的磷酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：7.41°±0.2°,11.06°±0.2°,11.27°±0.2°,16.62°±0.2°,19.32°±0.2°,22.27°±0.2°和24.38°±0.2°；或
所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐的晶型A，其特征在于，所述的对甲苯磺酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：6.49°±0.2°,10.04°±0.2°,11.71°±0.2°,14.10°±0.2°,17.86°±0.2°,20.84°±0.2°和21.87°±0.2°。
3.根据权利要求1或2所述的盐，其中所述的硫酸盐为硫酸盐的晶型A，其特征在于，所述的硫酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：5.37°±0.2°,6.20°±0.2°,6.90°±0.2°,11.82°±0.2°,16.51°±0.2°,16.60°±0.2°,19.18°±0.2°,20.10°±0.2°,20.50°±0.2°,21.64°±0.2°,25.95°±0.2°和29.63°±0.2°；
所述的硫酸氢盐为硫酸氢盐的晶型A，其特征在于，所述的硫酸氢盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：6.49°±0.2°,6.81°±0.2°,8.75°±0.2°,11.54°±0.2°,13.06°±0.2°,13.64°±0.2°,13.79°±0.2°,16.24°±0.2°,17.11°±0.2°,21.99°±0.2°,25.99°±0.2°,26.32°±0.2°,26.90°±0.2°和27.91°±0.2°；
所述的磷酸盐为磷酸盐的晶型A，其特征在于，所述的磷酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：7.41°±0.2°,9.27°±0.2°,11.06°±0.2°,11.27°±0.2°,12.02°±0.2°,13.30°±0.2°,16.62°±0.2°,19.32°±0.2°,20.69°±0.2°,22.27°±0.2°,24.38°±0.2°,26.58°±0.2°,27.87°±0.2°和28.32°±0.2°；或
所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐的晶型A，其特征在于，所述的对甲苯磺酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：6.49°±0.2°,9.51°±0.2°,10.04°±0.2°,10.51°±0.2°,10.72°±0.2°,11.71°±0.2°,14.10°±0.2°,14.94°±0.2°,16.82°±0.2°,17.86°±0.2°,20.84°±0.2°,21.87°±0.2°,26.20°±0.2°和28.26°±0.2°。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的盐，其中所述的硫酸盐为硫酸盐的晶型A，其特征在于，所述的硫酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：5.37°±0.2°,6.20°±0.2°,6.90°±0.2°,8.74°±0.2°,10.77°±0.2°,10.99°±0.2°,11.82°±0.2°,12.45°±0.2°,15.61°±0.2°,16.51°±0.2°,16.60°±0.2°,17.08°±0.2°,17.57°±0.2°,17.91°±0.2°,18.62°±0.2°,19.18°±0.2°,20.10°±0.2°,20.50°±0.2°,20.91°±0.2°,21.64°±0.2°,22.24°±0.2°,23.31°±0.2°,23.70°±0.2°,23.83°±0.2°,24.41°±0.2°,24.87°±0.2°,25.18°±0.2°,25.59°±0.2°,25.95°±0.2°,27.15°±0.2°,27.55°±0.2°,27.98°±0.2°,28.19°±0.2°,28.51°±0.2°,29.63°±0.2°,30.19°±0.2°,31.83°±0.2°,36.11°±0.2°和41.55°±0.2°；
所述的硫酸氢盐为硫酸氢盐的晶型A，其特征在于，所述的硫酸氢盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：6.49°±0.2°,6.81°±0.2°,8.75°±0.2°,11.54°±0.2°,13.06°±0.2°,13.64°±0.2°,13.79°±0.2°,14.19°±0.2°,14.70°±0.2°,16.24°±0.2°,17.11°±0.2°,18.10°±0.2°,18.59°±0.2°,19.48°±0.2°,19.68°±0.2°,21.20°±0.2°,21.52°±0.2°,21.99°±0.2°,23.25°±0.2°,24.05°±0.2°,24.57°±0.2°,25.57°±0.2°,25.99°±0.2°,26.32°±0.2°,26.90°±0.2°,27.08°±0.2°,27.91°±0.2°,28.61°±0.2°,29.48°±0.2°,31.02°±0.2°,32.88°±0.2°,33.53°±0.2°,35.20°±0.2°,38.45°±0.2°,39.52°±0.2°,40.58°±0.2°,41.72°±0.2°和43.81°±0.2°；
所述的磷酸盐为磷酸盐的晶型A，其特征在于，所述的磷酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：5.02°±0.2°,5.95°±0.2°,7.41°±0.2°,8.15°±0.2°,9.27°±0.2°,9.93°±0.2°,11.06°±0.2°,11.27°±0.2°,12.02°±0.2°,12.82°±0.2°,13.30°±0.2°,14.87°±0.2°,16.62°±0.2°,17.09°±0.2°,18.11°±0.2°,19.32°±0.2°,19.79°±0.2°,20.69°±0.2°,21.22°±0.2°,22.27°±0.2°,23.41°±0.2°,24.38°±0.2°,25.47°±0.2°,26.58°±0.2°,27.43°±0.2°,27.87°±0.2°,28.32°±0.2°,29.45°±0.2°,30.34°±0.2°,31.62°±0.2°和33.79°±0.2°；或
所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐的晶型A，其特征在于，所述的对甲苯磺酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：6.49°±0.2°,9.51°±0.2°,10.04°±0.2°,10.51°±0.2°,10.72°±0.2°,11.71°±0.2°,12.65°±0.2°,13.20°±0.2°,14.10°±0.2°,14.35°±0.2°,14.94°±0.2°,15.88°±0.2°,16.44°±0.2°,16.82°±0.2°,17.21°±0.2°,17.86°±0.2°,18.34°±0.2°,19.08°±0.2°,19.57°±0.2°,20.17°±0.2°,20.65°±0.2°,20.84°±0.2°,21.26°±0.2°,21.87°±0.2°,22.27°±0.2°,22.44°±0.2°,22.84°±0.2°,23.19°±0.2°,23.55°±0.2°,24.25°±0.2°,24.81°±0.2°,25.59°±0.2°,26.21°±0.2°,26.91°±0.2°,27.38°±0.2°,27.93°±0.2°,28.26°±0.2°,28.82°±0.2°,29.16°±0.2°,29.61°±0.2°,30.19°±0.2°,31.30°±0.2°,31.90°±0.2°,32.44°±0.2°,33.21°±0.2°,33.94°±0.2°,35.32°±0.2°,36.44°±0.2°,37.30°±0.2°,37.61°±0.2°,38.59°±0.2°,39.54°±0.2°,42.25°±0.2°,44.61°±0.2°和47.32°±0.2°。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的盐，其中所述的硫酸盐为硫酸盐的晶型A，其特征在于，所述的硫酸盐的晶型A具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图；
所述的硫酸氢盐为硫酸氢盐的晶型A，其特征在于，所述的硫酸氢盐的晶型A具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图；
所述的磷酸盐为磷酸盐晶型A，其特征在于，所述的磷酸盐的晶型A具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图；或
所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐的晶型A，其特征在于，所述的对甲苯磺酸盐的晶型A具有基本上如图10所示的X射线粉末衍射图。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的盐，其中，所述的硫酸盐为硫酸盐的晶型A，其特征在于，所述硫酸盐的晶型A的差示扫描量热图包含105.07℃±3℃和185.08℃±3℃的吸热峰以及233.00℃±3℃的放热峰；
所述的硫酸氢盐为硫酸氢盐的晶型A，其特征在于，所述硫酸氢盐的晶型A的差示扫描量热图包含196.02℃±3℃的吸热峰以及201.85℃±3℃和246.30℃±3℃的放热峰；
所述的磷酸盐为磷酸盐的晶型A，其特征在于，所述磷酸盐的晶型A的差示扫描量热图包含205.70℃±3℃的放热峰；或
所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐的晶型A，其特征在于，所述对甲苯磺酸盐的晶型A的差示扫描量热图包含73.89℃±3℃的吸热峰以及231.68℃±3℃的放热峰。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的盐，其中所述的硫酸盐为硫酸盐的晶型A，其特征在于，所述的硫酸盐的晶型A具有基本上如图2所示的差示扫描量热图；
所述的硫酸氢盐为硫酸氢盐的晶型A，其特征在于，所述的硫酸氢盐的晶型A具有基本上如图5所示的差示扫描量热图；
所述的磷酸盐为磷酸盐的晶型A，其特征在于，所述的磷酸盐的晶型A具有基本上如图8所示的差示扫描量热图；或
所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐的晶型A，其特征在于，所述的对甲苯磺酸盐的晶型A具有基本上如图11所示的差示扫描量热图。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的盐，其中所述的硫酸盐为硫酸盐的晶型A，其特征在于，所述的硫酸盐的晶型A具有基本上如图3所示的热失重分析图；
所述的硫酸氢盐为硫酸氢盐的晶型A，其特征在于，所述的硫酸氢盐的晶型A具有基本上如图6所示的热失重分析图；
所述的磷酸盐为磷酸盐的晶型A，其特征在于，所述的磷酸盐的晶型A具有基本上如图9所示的热失重分析图；或
所述的对甲苯磺酸盐为对甲苯磺酸盐的晶型A，其特征在于，所述的对甲苯磺酸盐的晶型A具有基本上如图12所示的热失重分析图。
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-8任意一项所述的盐，和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。
10.权利要求1-8任意一项所述的盐或权利要求9所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于防护，处理，治疗或减轻PI3K激酶异常相关的疾病。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述PI3K激酶异常相关疾病为呼吸道疾病，病毒感染，非病毒呼吸道感染，过敏性疾病，自身免疫性疾病，炎性疾病，心血管疾病，恶性血液病，神经退行性疾病，胰腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板聚集，癌症，移植排斥，肺损伤或疼痛。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述PI3K激酶异常相关疾病为哮喘，慢性阻塞性肺病，病毒性呼吸道感染，病毒性呼吸道疾病恶化，曲霉病，利什曼病，过敏性鼻炎，过敏性皮肤炎，风湿性关节炎，多发性硬化，炎性肠病，血栓症，动脉粥样硬化，恶性血液病，神经退行性疾病，胰腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板聚集，癌症，移植排斥，肺损伤，全身炎症性疼痛，糖尿病性神经病变，慢性淋巴细胞性白血病、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞白血病、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、幼淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓纤维化、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、胸腺纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、脾边缘区淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆细胞白血病、髓外浆细胞瘤、郁结性骨髓瘤、单克隆丙种球蛋白症或B细胞淋巴瘤。
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