ES2953347T3 - Derivados de piridin-2(1H)-ona quinolinona como inhibidores de isocitrato deshidrogenasa mutante - Google Patents

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R Bruce Diebold
Anna Ericsson
Gary Gustafson
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Jian Lin
Wei Lu
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Abstract

La invención se refiere a inhibidores de proteínas isocitrato deshidrogenasa (mt-IDH) mutantes con actividad neomórfica útiles en el tratamiento de trastornos de proliferación celular y cánceres, que tienen la Fórmula: (I) donde A, U, W1, W2, W3, R1- R6 y R9 se describen en el presente documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de piridin-2(1 H)-ona quinolinona como inhibidores de isocitrato deshidrogenasa muíante
Campo de la invención
La presente invención está dirigida a inhibidores de proteínas de isocitrato deshidrogenasa muíante (mf-IDH) con actividad neomórfica, útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con proteínas IDH mutantes de este tipo, incluyendo trastornos y cánceres de la proliferación celular como se define en la reivindicación 1. Específicamente, la invención se refiere a compuestos y composiciones que inhiben la mf-IDH para uso en métodos de tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la mf-IDH como se define en la reivindicación 1. Métodos de síntesis de estos compuestos se describen pero no se reivindican.
Antecedentes de la Invención
Las isocitrato deshidrogenasas (IDHs) son enzimas que participan en el ciclo del ácido cítrico (metabolismo celular). Catalizan la descarboxilación oxidativa del isocitrato a 2-oxoglutarato (es decir, a-cetoglutarato, a-KG). Existen tres isoformas dentro de la familia IDH. IDH-1, expresada en el citoplasma y peroxisoma, IDH-2, localizada en la mitocondria, ambas utilizan NADP+ como cofactor y existen como homodímeros. IDH-3 se localiza en la matriz mitocondrial y utiliza NAD+ como cofactor y existe como tetrámero. Se han identificado mutaciones en IDH-1 (citosólica) e IDH-2 (mitocondrial) en diversas enfermedades o trastornos, incluyendo glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, tumores neuroectodérmicos supratentoriales primordiales, leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en inglés), cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de colon, condrosarcoma, colangiocarcinoma, linfoma periférico de células T y melanoma (L. Deng et al., Trends Mol. Med., 2010, 16, 387; T. Shibata et al., Am. J. Pathol., 2011 , 178(3), 1395; Gaal et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; Hayden et al., Cell Cycle, 2009; Balss et al., Acta Neuropathol., 2008). Las mutaciones se han encontrado en o cerca de residuos clave en el sitio activo: G97D, R100, R132, H133Q y A134D para IDH1 y R140 y R172 para IDH2. (Véase L. Deng et al., Nature, 2009, 462, 739; L. Sellner et al., Eur. J. Haematol., 2011,85, 457).
Se ha demostrado que las formas mutantes de IDH-1 e IDH-2 pierden la actividad de tipo salvaje y, en cambio, exhiben una actividad neomórfica (también conocida como ganancia de actividad funcional), de reducir alfa-cetoglutarato a 2-hidroxiglutarato (2-HG). (Véase, P.S. Ward et al., Cancer Cell, 2010, 17, 225; Zhao et. al., Science 324, 261(2009); Dang et.al Nature 462, 739 (2009)). En general, la producción de 2-HG es enantioespecífica, lo que resulta en la generación del enantiómero D (también conocido como enantiómero R o R-2-HG). Las células normales tienen niveles basales bajos de 2-HG, mientras que las células que albergan mutaciones en IDH1 o IDH2
muestran niveles significativamente elevados de 2-HG. También se han detectado niveles elevados de 2-HG en tumores que albergan las mutaciones. Por ejemplo, se han detectado niveles elevados de 2-HG en el plasma de pacientes con IDH mutante que contiene AML. (Véase S. Gross et al., J. Exp. Med., 2010, 207(2), 339). Se ha demostrado que los niveles altos de 2-HG bloquean ADN dependiente de a-KG e histona desmetilasas y, en última instancia, dan como resultado una desdiferenciación inadecuada de células progenitoras hematopoyéticas en pacientes con AML (Wang et. al., Science 340, 622 (2013); Losman et al., Science 339, 1621 (2013)).
Además, pacientes con la enfermedad de Oilier y el síndrome de Mafucci (dos trastornos raros que predisponen a tumores cartilaginosos) han demostrado que son un mosaico somático para las mutaciones en IDH1 y 2 y exhiben altos niveles de D-2-HG. (Véase Amary et al., Nature Genetics, 2011 y Pansuriya et al., Nature Genetics, 2011).
El documento WO 2014/141153 A1 se refiere a compuestos y composiciones para uso en la inhibición de proteínas IDH mutantes.
que tiene actividad neomórfica y para el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con proteínas IDH mutantes
de este tipo, tales como trastornos de proliferación celular tales como el cáncer.
El documento WO2011/072174 A1 se refiere a compuestos y composiciones útiles en el tratamiento del cáncer que pueden utilizarse para modular un mutante de isocitrato deshidrogenasa (IDH) que tiene neoactividad alfa hidroxilo.
La inhibición de mt-IDHs y su actividad neomórfica con inhibidores de moléculas pequeñas tiene, por lo tanto, el potencial
de ser un tratamiento para cánceres y otros trastornos de la proliferación celular.
Sumario de la Invención
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000003_0001
y sales farmacéuticas, enantiómeros, hidratos, solvatos y tautómeros de los mismos,
en donde:
cada uno de W 1 y W2 es independientemente CH, CF o N;
W3 es independientemente CR2 o N;
U es N o CR6;
A se selecciona del grupo que consiste en H, D, halógeno, CN, -CHO, -COOH, -COOR, -C(O)NH2 , -C(O)NHR, R'S(O)2-, -O(CH2)nC(O)R', R'S(O)-, heteroarilo, -SOMe, -SO2Me,
Figure imgf000003_0002
en donde X e Y son independientemente en cada aparición C, N, NR', S y O, con la condición de que el anillo que contiene X
e Y no puede tener más de 4 átomos de N o NH o más de un átomo de S u O, y en donde el S y el O no son contiguos;
R y R' en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OH, CN, -CH2CN, halógeno, -NR7R8 , CHCF2 , CF3 , alquilo C1-C6 , R7S(O)2-, alcoxi C1-C6 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8 alquilo, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de los R está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, halógeno, alcoxi C1-C6 , NH2 , R7S(O)2-, CN, cicloalquilo C3-C8 , heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo, heteroarilo y R7S(O)-;
Ri es independientemente OH, CN, halógeno, CHCF2 , CF3 , alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C8 , heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo o heteroarilo, en donde cada uno de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C8 , heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido una o más veces con
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH, NH2 , CN, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 ; cada uno de los R2 es independientemente H, OH, CN, halógeno, CF3 , CHF2 , bencilo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NH2 , -O(CH2)nR', -O(CH2)nC(O)NHR', -O(CH2)nC(O)R', NHR7 , -N(R7)(R8), NHC(O)R7, NHS(O)R7, NHS(O)2R7, NHC(O)OR7, NHC(O)NHR7, , -S(O)2NHR7, NHC(O)N(R8)R7, OCH2 R7 , CHRR' u OCHR'R7, en donde alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquilo C3-C8 sustituido con uno o más halógenos, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo, -heteroaril-C(O)NH2 y heteroarilo;
o R1 y R2 pueden combinarse para formar un cicloalquilo C4-C6 o un heterociclilo de 3 a 8 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S;
R3 es H, alquilo C1-C6 u -OH;
R4 y R5 son independientemente H, halógeno, CH2OH, alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 sustituido con halógeno, o R4 y R5 cuando se combinan pueden formar un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclilo C3-C6 ;
cada uno de los R6 es H, halógeno, alquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6 , alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halógeno, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C8 , heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo o
heteroarilo;
R7 y R8 son independientemente H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C8 , heterociclilo, arilo y heteroarilo 3 a 8 de miembros; o cuando se combinan R7 y R8 pueden formar un anillo de heterociclilo de 3 a 8 miembros o de heteroarilo;
R9 es independientemente H, D, CD3 , CF3 , alquilo C1-C6 , alquenilo C2-6, alquinilo C3-6, cicloalquilo C3-C8 , en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con amino, OH, halo o alcoxi;
n es 0 , 1 o 2 ; y
r es 0 , 1 o 2 ;
con la condición de que cuando A es H, entonces R1 no es alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 y R1 y R2 no pueden combinarse para formar un heterociclilo de 3 a 8 miembros,
para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado con isocitrato deshidrogenasa mutante, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en glioma, glioblastoma multiforme (GBM), leucemia mieloide aguda
(AML), condrosarcoma, colangiocarcinoma intrahepático (IHCC, por sus siglas en inglés), síndrome mielodisplásico (MDS, por sus siglas en inglés), enfermedad mieloproliferativa
(MPD, por sus siglas en inglés) y un tumor sólido.
La invención se refiere a los compuestos de Fórmula I para uso en un método para tratar una enfermedad o un trastorno asociado con isocitrato deshidrogenasa mutante como se define en las reivindicaciones. El método implica administrar a un paciente que necesita un tratamiento para enfermedades o trastornos asociados con isocitrato deshidrogenasa mutante una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I.
Otro aspecto de la divulgación no reivindicado en las reivindicaciones adjuntas se dirige a un método para inhibir la isocitrato deshidrogenasa mutante. El método implica administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz del
compuesto de Fórmula I.
Otro aspecto de la divulgación no reivindicado en las reivindicaciones adjuntas se refiere al método de reducir 2-hidroxiglutarato. El método comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I.
Otro aspecto de la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I y un soporte farmacéuticamente aceptable para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno como se define en las reivindicaciones. El soporte farmacéuticamente aceptable puede incluir, además, un excipiente, diluyente o tensioactivo.
La presente invención proporciona el compuesto de Fórmula I para uso en métodos de tratamiento de enfermedades y cánceres de células proliferativas, que incluyen, sin limitación, glioma, glioblastoma multiforme, leucemia mieloide aguda (AML), condrosarcoma, colangiocarcinoma, linfoma de células T periféricas, melanoma, colangiocarcinoma intrahepático (IHCC),
síndrome mielodisplásico (MDS), enfermedad mieloproliferativa (MPD) y otros tumores sólidos Otras enfermedades no reivindicadas, pero que podrían tratarse con los compuestos proporcionados en esta memoria, incluyen paraganglioma, tumores neuroectodérmicos primordiales supratentoriales, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de colon, colangiocarcinoma, linfoma de células T periféricas y melanoma.
La presente invención también proporciona potentes inhibidores de mf-IDH con excelentes propiedades similares a fármacos para cánceres y otros trastornos de proliferación celular. Los inhibidores de la presente invención pueden fijar como objetivo IDH1 o IDH2 mutadas.
La presente invención proporciona, además, el desarrollo de inhibidores de IDH potentes, activos por vía oral y selectivos como
agentes terapéuticos para diversas enfermedades o trastornos que incluyen cánceres. La invención también proporciona compuestos o
composiciones para uso en el tratamiento de cánceres sólidos y hematológicos para los que actualmente no existen terapias fijadas como objetivo disponibles para los pacientes que padecen estas afecciones o trastornos.
Breve Descripción de los Dibujos de la Invención
La Figura 1 ilustra un gráfico que muestra la potencia de los inhibidores de IDH1 en el ensayo enzimático IDH1-R132H utilizando los
compuestos 1-1, 1-5 y 1-20.
Descripción Detallada de la Invención
Mutaciones de IDH1 o IDH2 son un objetivo genéticamente validado en muchos cánceres sólidos y hematológicos, pero actualmente no existen terapias fijadas como objetivo disponibles para pacientes que necesitan tratamiento para afecciones específicas asociadas con la actividad de mt-IDH. Las IDH no mutantes (p. ej., de tipo salvaje) catalizan la descarboxilación oxidativa de isocitrato a a-cetoglutarato, reduciendo así NAD+ (NADP+) a NADH (NADPH) (documento WO 2013/102431 expedido a Cianchetta et al.). Mutaciones de IDH presentes en determinadas células cancerosas resultan en una nueva capacidad de la enzima de catalizar la reducción dependiente de NADPH de acetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato (2HG). 2HG no está formado por IDH de tipo salvaje. La producción de 2HG contribuye a la formación
y progresión del cáncer (Dang, L et al., Nature, 2009, 462:739-44). La presente divulgación proporciona inhibidores de mf-IDH y medidas profilácticas para reducir la formación y progresión de 2HG en las células.
En un primer aspecto de la invención, se describen los compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000005_0001
y sales, enantiómeros, hidratos, solvatos y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A, U, W 1, W2 , W3 , R1-R6 y R9 son como se describe arriba para uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con isocitrato deshidrogenasa mutante como se reivindica en esta memoria.
Los detalles de la invención se recogen en la siguiente descripción adjunta. Aunque los métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en esta memoria se pueden utilizar en la práctica o el ensayo de la presente invención, ahora se describen métodos y materiales ilustrativos. Otras características, objetos y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular también incluyen el plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A menos que se defina lo contrario, todas las expresiones y los términos técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que comúnmente entiende el experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
Definiciones
Los artículos "un" y "una" se utilizan en esta divulgación para referirse a uno o más de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento. El término "y/o" se utiliza en esta divulgación para significar "y" u "o" a menos que se indique lo contrario.
Se entiende que la expresión "opcionalmente sustituido" significa que un resto químico dado (p. ej., un grupo alquilo) puede
(pero no se requiere que) estén unidos a otros sustituyentes (p. ej., heteroátomos). Por ejemplo, un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido puede ser una cadena de alquilo completamente saturada (es decir, un hidrocarburo puro). Alternativamente, el mismo grupo alquilo opcionalmente sustituido puede tener sustituyentes diferentes de hidrógeno. Por ejemplo, en cualquier punto a lo largo de la cadena, puede estar acotado a un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o cualquier otro sustituyente descrito en esta memoria. Así, la expresión "opcionalmente sustituido"
significa que un resto químico dado tiene el potencial de contener otros grupos funcionales, pero no necesariamente tiene cualquier otro grupo funcional. Sustituyentes adecuados utilizados en la sustitución opcional de los grupos descritos incluyen, sin limitación, halógeno, oxo, CN, -COOH, -CH2CN, -O-alquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , -Oalquenilo C1-C6, -Oalquinilo C1-C6 , -alquenilo C1-C6 , -alquinilo C1-C6 , -OH, -OP(O)(Oh )2 , -OC(O)alquilo C1-C6 , -C(O)alquilo C1-C6, -OC(O)Oalquilo C1-C6 , NH2 , NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2 , -NHC(O)alquilo C1-C6 , -C(O)NHalquilo C1-C6 , -S(O)2-alquilo C1-C6 , -S(O)NHalquilo C1-C6y S(O)N(alquilo C1-C6)2.
A menos que se defina específicamente de otro modo, el término "arilo" se refiere a grupos hidrocarbonados aromáticos cíclicos que tienen
1 a 2 anillos aromáticos, incluyendo grupos monocíclicos o bicíclicos tales como fenilo, bifenilo o naftilo. En los casos en los que contenga dos anillos aromáticos (bicíclicos, etc.), los anillos aromáticos del grupo arilo pueden unirse en un solo punto (p. ej., bifenilo), o condensarse (p. ej., naftilo). El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, p. ej., 1 a 5 sustituyentes, en cualquier punto de unión Sustituyentes ejemplares incluyen, pero no se limitan a -H, -halógeno, -O-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 , -Oalquenilo C1-C6 , -Oalquinilo C1-C6 , -alquenilo C1-C6, -alquinilo C1-C6 , -OH, -OP(O)(OH)2 , -OC(O)alquilo C1-C6 , -C(O)alquilo C1-C6 , -OC(O)Oalquilo C1-C6 , NH2 , NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2 , -S(O)2-alquilo C1-C6 , -S(O)NHalquilo C1-C6y S(O)Nalquilo C1-C6)2. Los sustituyentes pueden por sí mismos estar opcionalmente sustituidos. Además, cuando contiene dos anillos condensados los grupos arilo definidos en esta memoria pueden tener un anillo insaturado o parcialmente saturado condensado con un anillo completamente saturado. Sistemas de anillos ejemplares de estos grupos arilo incluyen indanilo, indenilo, tetrahidronaftalenilo y tetrahidrobenzoanulenilo.
A menos que se defina específicamente de otro modo, "heteroarilo" significa un radical aromático monocíclico monovalente de 5 a 10
átomos en el anillo o un radical aromático policíclico, que contiene uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O o S, siendo los átomos restantes del anillo C. Heteroarilo como se define en esta memoria también significa un grupo heteroaromático bicíclico en el que el heteroátomo se selecciona de N, O o S. El radical aromático está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más
sustituyentes descritos en esta memoria. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo,
imidazolilo, pirazinilo, indolilo, tiofen-2-ilo, quinolilo, benzopiranilo, tiazolilo y derivados de los mismos. Además, cuando contiene dos anillos condensados los grupos arilo definidos en esta memoria pueden tener un anillo insaturado o parcialmente saturado condensado con un anillo completamente saturado. Sistemas de anillos ejemplares de estos grupos heteroarilo incluyen indolinilo, indolinonilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofurano, cromanilo, tiocromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotiazina y dihidrobenzoxanilo.
Halógeno o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Alquilo se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-12 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, isopentilo, neopentilo e isohexilo.
"Alcoxi" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1 -12 átomos de carbono que contiene
un "O" terminal en la cadena. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, sin limitación grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi o pentoxi.
"Alquenilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2-12 átomos de carbono. El grupo "alquenilo" contiene al menos un doble enlace en la cadena. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, iso-butenilo, pentenilo o hexenilo.
"Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono. El grupo "alquinilo" contiene al menos un triple enlace en la cadena. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etinilo, propargilo, n-butinilo, iso-butinilo, pentinilo o hexinilo.
"Cicloalquilo" significa anillos de carbono saturados monocíclicos que contienen 3-18 átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitaciones, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, ciclooctanilo, norboranilo, norborenilo, biciclo[2.2.2]octanilo o biciclo[2.2.2]octenilo.
"Cicloalquilalquilo" significa anillos de carbono saturados monocíclicos que contienen 3-18 átomos de carbono sustituidos adicionalmente
con grupos alquilo C1-C6. En general, los grupos cicloalquilalquilo descritos en esta memoria muestran la siguiente Fórmula
Figure imgf000007_0001
en que m es un número entero de 1 a 6 y n es un número entero de 1 a 16.
Anillos monocíclicos "heterociclilo" o "heterocicloalquilo" que contienen carbono y heteroátomos tomados del oxígeno, nitrógeno o azufre y en donde no existen electrones nüdeslocalizados (aromaticidad) compartidos entre el carbono del anillo o heteroátomos; anillos de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a oxetanilo, azetadinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo,
oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidropiranilo, dioxalinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo S-óxido, tiomorfolinilo S-dióxido, piperazinilo, azepinilo, oxepinilo, diazepinilo, tropanilo y homotropanilo. De acuerdo con la presente invención, heterociclilo de 3 a 8 miembros se refiere a estructuras de anillos no aromáticos, saturados o parcialmente saturados que contienen entre 3 y 8 átomos en los que existe al menos un heteroátomo seleccionado del grupo N, O o S.
El término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto y un disolvente. Disolventes de este tipo para los fines de la invención no puede interferir con la actividad biológica del soluto. Ejemplos de disolventes adecuados
incluyen, pero no se limitan a agua, MeOH, EtOH y AcOH. A los solvatos en los que el agua es la molécula de disolvente se les alude típicamente como hidratos. Hidratos incluyen composiciones que contienen cantidades estequiométricas de agua, así como
composiciones que contienen cantidades variables de agua.
El término "isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular, pero difieren en propiedades físicas y/o químicas. La diferencia estructural puede estar en la constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad de girar el plano de la luz polarizada (estereoisómeros). Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de Fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden presentarse en forma de racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros individuales
o diastereómeros.
La divulgación también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto descrito y un soporte farmacéuticamente aceptable. "Sales farmacéuticamente aceptables" representativas incluyen, p. ej., sales hidrosolubles e insolubles en agua, tales como las sales acetato, amsonato (4,4-diaminoestilbeno-2,2-disulfonato), bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnesio, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina sal de amonio, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-metenobis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, triyoduro y valerato.
Un "paciente" o "sujeto" es un mamífero, p. ej., un ser humano, un ratón, una rata, una cobaya, un perro, un gato, un caballo, una vaca, un cerdo o un primate no humano, tal como un mono, chimpancé, babuino o rhesus.
Una "cantidad efectiva", cuando se utiliza en relación con un compuesto, es una cantidad efectiva para tratar o prevenir una enfermedad en un sujeto como se describe en esta memoria.
El término "sujeto", tal como se utiliza en esta divulgación, abarca soportes, excipientes y diluyentes y significa un material, una composición o un vehículo tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante, implicado en llevar o transportar un agente farmacéutico de un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano, o parte del cuerpo de un sujeto.
El término "tratar" con respecto a un sujeto, se refiere a mejorar al menos un síntoma del trastorno del sujeto. Tratar incluye curar, mejorar o al menos mejorar parcialmente el trastorno.
El término "trastorno" se utiliza en esta divulgación para dar a entender, y se utiliza de manera indistinta con los términos enfermedad,
afección o dolencia, a menos que se indique lo contrario.
El término "administrar", "administrando" o "administración", tal como se utiliza en esta divulgación, se refiere a administrar directamente un compuesto descrito o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto descrito o una composición a un sujeto, o administrar un derivado de profármaco o un análogo del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o la composición al sujeto, que puede formar una cantidad equivalente de compuesto activo dentro del cuerpo del sujeto.
El término "profármaco", tal como se utiliza en esta divulgación, significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (p. ej., por hidrólisis) a un compuesto descrito.
En una realización de la invención, A es CN. En esta realización, R9 puede ser, además, H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6. En otra realización, R9 también puede ser metilo o etilo.
En otra realización de los compuestos de fórmula I, U es N. En esta realización, A puede ser además CN.
En otras realizaciones de la invención, se describen los compuestos de Fórmula I, en que A es H o F.
En otras realizaciones de la invención, se describen los compuestos de Fórmula I, en que A es
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Otra realización de la invención se refiere a compuestos de Fórmula I, en que R4 y R5 son H.
En otra realización de la invención, R3 es H, metilo o etilo.
En otra realización de los compuestos de fórmula I, R4 es H y R5 es metilo.
En aún otra realización de la invención, R4 es H y R5 es (S)-metilo.
En otra realización, R4 y R5 son halógeno.
En otra realización de los compuestos de Fórmula I, R4 es F y R5 es metilo.
En otra realización, R4 y R5 pueden combinarse para formar un cicloalquilo C3-C6.
En una realización de los compuestos de Fórmula I, W 1, W2 y W 3 son todos CH.
En una realización de los compuestos de Fórmula I, W 1, W2 o W3 son CF.
En una realización, W 1 o W3 es CH o N.
En una realización, W3 es CR2.
En otra realización de la invención, R1 puede ser halógeno. En otra realización, R1 es cloro.
En una realización de la invención, R2 puede ser H, halógeno o alcoxi C1-C6. En otra realización, R2 también puede ser alcoxi C1-C6 sustituido con heteroarilo o heterociclilo de 3 a 8 miembros.
Compuestos ilustrativos de Fórmula I son:
5-{[(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)metil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo; 6-cloro-3-{[(1-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino]metil}-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
6-cloro-3-{[(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino]metil}-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
5- {[(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)metil]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
6- cloro-3-{[(1-ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino]metil}-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
6-cloro-3-{[(1,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino]metil}-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
3-{[(6-bromo-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino]metil}-6-cloro-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
6-cloro-3-({[2-oxo-6-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}metil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
6-cloro-3-({[1-metil-2-oxo-6-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}metil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona; 6-cloro-7-metoxi-3-{[(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino]metil}-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
6-cloro-3-{[(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino]metil}-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolin-2-ona; 5-{[(1 S)-1 -(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo; 5-{[(1 S)-1 -(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 R)-1 -(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo; 5-{[(1 S)-1 -(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropirazina-2-carbonitrilo; 5-{ [(1 R)-1 -(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[1 -(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 R)-1 -(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[1 -(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -[6-cloro-2-oxo-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolin-3-il]etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 R)-1 -[6-cloro-2-oxo-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolin-3-il]etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-({1 -[6-cloro-2-oxo-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolin-3-il]etil}amino)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -{6-cloro-2-oxo-7-[(1 R)-1 -(piridin-2-il)etoxi-1,2-dihidroquinolin-3-il}etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -[6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il]etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-[(1 -{6-cloro-7-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}etil)amino]-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -[6-cloro-2-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolin-3-il]etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 R)-1 -(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo; y
5-{[(1 S)-1 -(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo. Compuestos ilustrativos de Fórmula I incluyen:
5-{[(1 S)-1 -(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-6-oxo-1 -(trifluorometil)-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -[6-cloro-7-(2-hidroxipropan-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il]etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -(6-cloro-7-ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -(6-cloro-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -{6-cloro-7-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -[7-(azetidin-1 -il)-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5- {[(1 S)-1 -[7-(azetidin-1 -il)-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il]etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
6- cloro-3-[(1 S)-1 -{[1 -metil-2-oxo-6-(1 H-1,2,3,4-tetrazol-1 -il)-1,2-dihidropiridin-3- il]amino}etil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona; y
5-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carboxamida. En una realización, los compuestos de la invención tienen la Fórmula Ia:
Figure imgf000010_0001
En otra realización, los compuestos de la invención tienen la Fórmula Ia-1:
Figure imgf000010_0002
En otra realización, los compuestos de la invención tienen la Fórmula Ia-2:
Figure imgf000011_0001
En otra realización, los compuestos de la invención tienen la Fórmula Ib:
Figure imgf000011_0002
En otra realización, los compuestos de la invención tienen la Fórmula Ib-1:
Figure imgf000011_0003
En otra realización de la invención, los compuestos de Fórmula I son enantiómeros. En algunas realizaciones, los compuestos son enantiómeros (S). En otras realizaciones, los compuestos también pueden ser enantiómeros (R). En aun otras realizaciones, los compuestos de Fórmula I pueden ser enantiómeros(+) o (-).
En otra realización de la invención, los compuestos de Fórmula I contienen isótopos de átomos que forman la estructura de Fórmula I. Isótopos en esta memoria significa, cada una de dos o más formas del mismo elemento (p. ej., H y D; 12C y 13C) que contienen igual número de protones pero diferente número de neutrones en sus núcleos y, por lo tanto, difieren respecto a la masa atómica.
Debe entenderse que todas las formas isoméricas están incluidas dentro de la presente invención, incluyendo mezclas de las mismas. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. Todas las formas tautoméricas
también pretenden estar incluidas.
Métodos de Utilizar los Compuestos Descritos
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I para uso en un método para tratar una enfermedad o un trastorno asociado con isocitrato deshidrogenasa mutante como se define en las reivindicaciones. El método implica administrar a un paciente que necesita un tratamiento para enfermedades o trastornos asociados con la isocitrato deshidrogenasa mutante una
cantidad eficaz de las composiciones y compuestos de Fórmula I.
Otro aspecto de la invención se dirige al compuesto de Fórmula I para uso en un método de inhibir la isocitrato deshidrogenasa mutante como se define en las reivindicaciones. El método implica administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de las composiciones o compuestos de Fórmula I.
Ejemplos de una proteína IDH mutante que tiene una actividad neomórfica son la IDH1 mutante y la IDH2 mutante. Una actividad neomórfica asociada con IDH1 mutante e IDH2 mutante es la capacidad de producir 2-hidroxiglutarato (actividad neomórfica de 2-HG), específicamente R-2-HG (actividad neomórfica de R-2-HG). Mutaciones en IDH 1 asociadas con actividad neomórfica de 2-HG, específicamente actividad neomórfica de R-2-HG, incluyen mutaciones en los residuos 97, 100 y 132, p. ej., G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L y R132V. Mutaciones en IDH2 asociadas con la neoactividad de 2-HG, específicamente la actividad neomórfica de R-2-HG, incluyen mutaciones en los residuos 140 y 172, p. ej. R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G y R172W.
Otro aspecto de la divulgación no reivindicado en las reivindicaciones adjuntas se refiere al método de reducir 2-hidroxiglutarato. El método comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de las composiciones o los compuestos de Fórmula I.
Un uso terapéutico de los compuestos o las composiciones de la presente invención que inhiben mt-IDH es proporcionar tratamiento a pacientes o sujetos que padecen enfermedades y cánceres de proliferación celular, incluyendo, sin limitación, glioma, glioblastoma multiforme, leucemia mieloide aguda (AML), condrosarcoma, colangiocarcinoma intrahepático (IHCC), síndrome mielodisplásico (MDS), enfermedad mieloproliferativa (MPD) y otros tumores sólidos. Otras enfermedades no reivindicados, pero que pueden tratarse con los compuestos proporcionados en esta memoria, incluyen paraganglioma, tumores neuroectodérmicos primordiales supratentoriales, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de colon, colangiocarcinoma, linfoma de células T periféricas y melanoma. Los tratamientos fijados como objetivo para estos cánceres y enfermedades de proliferación celular no están disponibles actualmente para los pacientes que padecen estas afecciones. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos agentes terapéuticos selectivos para
estas afecciones.
Los compuestos descritos de la invención se pueden administrar en cantidades eficaces para tratar o prevenir un trastorno y/o prevenir el desarrollo del mismo en sujetos.
La administración de los compuestos descritos se puede lograr a través de cualquier modo de administración para agentes terapéuticos. Estos modos incluyen administración sistémica o local, tales como modos de administración oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutánea, vaginal, bucal, rectal o tópica.
Dependiendo del modo de administración previsto, las composiciones descritas pueden ser forma de dosificación sólida, semi-sólida o líquida tal como, por ejemplo, inyectables, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de liberación prolongada, elixires, tinturas,
emulsiones, jarabes, polvos, líquidos, suspensiones o similares, a veces en dosis unitarias y compatibles con prácticas farmacéuticas convencionales. Igualmente, también pueden administrarse por vía intravenosa (tanto en bolo como en infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, y todas utilizando formas bien conocidas por los expertos en la técnica farmacéutica.
Composiciones farmacéuticas ilustrativas son comprimidos y cápsulas de gelatina que comprenden un compuesto de Fórmula
I y un soporte farmacéuticamente aceptable, tal como a) un diluyente, p. ej., agua purificada, aceites de triglicéridos, tales como aceite vegetal hidrogenado o parcialmente hidrogenado, o mezclas de los mismos, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceites de pescado, tales como EPA o DHA, o sus ésteres o triglicéridos o mezclas de los mismos, ácidos grasos omega-3 o derivados de los mismos, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, sodio, sacarina, glucosa y/o glicina; b) un lubricante, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro sódico y/o polietilenglicol; también para comprimidos; c) un aglutinante, p. ej., magnesio
silicato de aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carbonato de magnesio, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, ceras y/o polivinilpirrolidona, si se desea; d) un desintegrante, p. ej., almidones, agar, metilcelulosa, bentonita, goma xantana, ácido álgico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; e) absorbente, colorante, aromatizante y edulcorante; f) un agente emulsionante o dispersante, tal como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproyl 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS u otro emulsionante aceptable; y/o g) un agente que potencia la absorción del compuesto tal como ciclodextrina, hidroxipropilciclodextrina,
PEG400, PEG200.
Composiciones líquidas, particularmente inyectables, pueden prepararse, por ejemplo, por disolución, dispersión, etc. Por ejemplo, el compuesto descrito se disuelve en o se mezcla con un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar con ello una solución o suspensión isotónica inyectable. Se pueden utilizar proteínas tales como albúmina, partículas de quilomicrones o proteínas séricas para solubilizar los compuestos descritos.
Los compuestos descritos también se pueden formular como un supositorio que se puede preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas; utilizando polialquilenglicoles tales como propilenglicol, como soporte.
Los compuestos descritos también se pueden administrar en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos, que contienen colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. En algunas realizaciones, una película de componentes lipídicos se hidrata con una solución acuosa de fármaco para formar una capa lipídica que encapsula el fármaco tal como se describe en la Patente de EE.UU. N° 5.262.564.
Los compuestos descritos también pueden administrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como soportes individuales a los que se acoplan los compuestos descritos. Los compuestos descritos también se pueden acoplar con polímeros solubles como soportes de fármacos fijables como objetivo. Polímeros de este tipo pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol,
polihidroxietilaspanamidafenol o polietilenoxidopolilisina sustituida con residuos de palmitoílo. Además, los compuestos descritos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques reticulados o anfipáticos de hidrogeles. En una realización, los compuestos descritos no están unidos covalentemente a un polímero, p. ej., un polímero de ácido policarboxílico, o
un poliacrilato.
La administración parenteral inyectable se utiliza generalmente para inyecciones e infusiones subcutáneas, intramusculares o intravenosas. Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas o formas sólidas
adecuadas para disolver en líquido antes de la inyección.
Otro aspecto de la invención se dirige a composiciones farmacéuticas para uso en un método para tratar una enfermedad o un trastorno definido por las reivindicaciones, que comprende un compuesto de Fórmula I y un soporte farmacéuticamente aceptable. El soporte farmacéuticamente aceptable puede incluir, además, un excipiente, diluyente o tensioactivo.
Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales de mezcladura, granulación o recubrimiento, respectivamente, y las presentes composiciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente 0,1 % hasta aproximadamente 99 %, de aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 90 % o de aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 20 % del compuesto descrito en peso o volumen.
El régimen de dosificación que utiliza el compuesto descrito se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores que incluyen
tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la gravedad de la afección a tratar; la vía de administración; la función renal o hepática del paciente; y el compuesto descrito particular empleado. Un medico o un veterinario con experiencia ordinaria en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad efectiva del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección.
Cantidades de dosificación eficaces de los compuestos descritos, cuando se utilizan para los efectos indicados, varían de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5000 mg del compuesto descrito según sea necesario para tratar la afección. Composiciones para el uso in vivo o in vitro puede contener aproximadamente 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 o 5000 mg del compuesto descrito o, en un intervalo de una cantidad a otra cantidad en la lista de dosis. En una realización, las composiciones están en forma de un comprimido que se puede ranurar.
Método de Sintetizar los Compuestos
Los compuestos para uso en un método de tratar una enfermedad o un trastorno según lo reivindicado pueden prepararse mediante una diversidad de métodos, incluyendo la química estándar. Vías de síntesis adecuadas se representan en los Esquemas que se dan más adelante.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica como se recoge, en parte, por los siguientes esquemas de síntesis. En los esquemas que se describen más adelante, se entiende bien que los grupos protectores para grupos sensibles o reactivos se emplean cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales o la química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con métodos estándares de síntesis orgánica (T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera edición, Wiley, Nueva York 1999). Estos grupos se eliminan en una fase conveniente de la síntesis del compuesto utilizando métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Los procedimientos de selección, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución, deberán ser consistentes con la preparación de compuestos de Fórmula (I).
Los expertos en la técnica reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de Fórmula (I). Por consiguiente, la presente invención incluye tanto estereoisómeros posibles (a menos que se especifique en la síntesis) como incluye no solo compuestos racémicos sino también los enantiómeros y/o diastereómeros individuales. Cuando se desea un compuesto como único
enantiómero o diastereoisómero, puede obtenerse por síntesis estereoespecífica o por resolución del producto final o cualquier compuesto intermedio conveniente. La resolución del producto final, un compuesto intermedio o un material de partida puede verse afectada por cualquier método adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E. L. Eliel, S. H. Wilen y L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994). Los compuestos descritos en esta memoria se pueden preparar a partir de materiales de partida comercialmente disponibles o se pueden sintetizar utilizando procedimientos orgánicos, inorgánicos y/o enzimáticos conocidos. Preparación de compuestos
Los compuestos para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o un trastorno según lo reivindicado se pueden preparar en un cierto número de formas bien conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. A modo de ejemplo, los compuestos para uso en un método de tratar una enfermedad o un trastorno como se reivindica se pueden sintetizar utilizando los métodos que se describen más adelante, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos según lo aprecien los expertos en la técnica. Métodos preferidos incluyen pero no se limitan a los métodos descritos más adelante. Compuestos de Fórmula (I) para uso en un método de tratar una enfermedad o un trastorno según se reivindica se pueden sintetizar siguiendo los pasos descritos en los
Esquemas 1-2, que comprenden diferentes secuencias de ensamblar compuestos intermedios II, III, IV y V. Los materiales de partida están ya sea comercialmente disponibles o se producen por procedimientos conocidos en la bibliografía reseñada o como se ilustra.
Figure imgf000014_0001
en donde A, U, W 1, W2 , W3 , R1-R9 se definen en la Fórmula (I).
Las formas generales de preparar moléculas diana de Fórmula I utilizando los compuestos intermedios II, III, IV y V se esbozan en los Esquemas 1 y 2. El desplazamiento de haluros de arilo (III) con compuestos intermedios de amina (II) bajo condiciones de sustitución nucleofílica estándar
utilizando una base tal como N,N-diisopropiletilamina y/o carbonato de potasio, carbonato de cesio en disolvente DMSO o DMF da los compuestos de Fórmula I. La aminación reductora de aldehído (IV) con amina (V) se realiza bajo el procedimiento estándar (AcOH y NaBH(OAc)3) para preparar el compuesto de Fórmula I (en que R4=R5=H). Una mezcla de enantiómeros, diastereómeros, isómeros cis/trans resultantes del procedimiento se pueden separar en sus componentes individuales por técnica de sales quirales, cromatografía utilizando una columna de fase normal, fase inversa o quiral, dependiendo de la naturaleza de la separación.
Debe entenderse que en la descripción y las fórmulas arriba mostradas, los diversos grupos A, U, W 1, W2, W3 , R1-R6 y R9 y otras variables son como se definen arriba, excepto cuando se indique lo contrario. Además, para fines sintéticos, los compuestos de los esquemas 1 y 2 son meramente representativos con radicales elegidos para ilustrar la metodología de síntesis general del compuesto de Fórmula I como se define en esta memoria.
Ejemplos
La divulgación se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos y esquemas de síntesis, que no deben ser interpretados como limitando el alcance de esta divulgación a los procedimientos específicos descritos en esta memoria. Debe entenderse que los ejemplos se proporcionan para ilustrar determinadas realizaciones y que, con ello, no se pretende limitar el alcance de la divulgación.
La Tabla 6 proporciona la actividad de compuestos ilustrativos de Fórmula I en ensayos IDH1-R132H, IDH1-R132C, IDH1-MS-HTC116-R132H e IDH1-MS-HTC116-R132C
Métodos Analíticos, Materiales e Instrumentación
A menos que se indique lo contrario, los reactivos y disolventes se utilizaron tal como se recibieron de los proveedores comerciales. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron en espectrómetros Bruker o Varian a 300 MHz. Los espectros se dan en ppm (5) y las constantes de acoplamiento, J, se reseñan en hercios. Se utilizó tetrametilsilano (TMS) como un patrón interno. Los espectros de masas se recogieron utilizando un espectrómetro de masas Waters ZQ Single Quad (ionización por electroproyección con trampa de iones (ESI)). Los análisis de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se obtuvieron utilizando una columna XBridge Phenyl o C18 (5 gm, 50 x 4,6 mm, 150 x 4,6 mm o 250 x 4,6 mm) con detección UV (Waters 996 PDA) a 254 nm o 223 nm utilizando un programa de gradiente de disolvente estándar (Métodos 1-4).
Método LCMS 1 (ESI, método de 4 min):
Instrumentos:
Figure imgf000015_0001
Condiciones:
Figure imgf000015_0002
Método LCMS 2 (ESI, método de 10 min):
Instrumentos:
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000016_0001
Método LCMS 3: (APCI, 20 min)
Instrumentos y condiciones:
Figure imgf000016_0002
Método LCMS 4 (ESI, método de 2,5 min):
Instrumentos y condiciones:
HPLC: Disolvente Binario de Waters Acquity
Figure imgf000016_0003
Abreviaturas utilizadas en los siguientes ejemplos y en otras partes de esta memoria son:
Figure imgf000017_0001
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Ejemplo 1 -- Compuesto intermedio II-1: hidrocloruro de (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona
Figure imgf000018_0002
Etapa 1: (R,E)-N-((2,6-dicloroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
Figure imgf000018_0003
A una mezcla de 2,6-dicloroquinolina-3-carbaldehído (15,0 g, 66,37 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida
(8,85 g, 73,14 mmol) en 1,2-dicloroetano (150 ml) se añadió CuSO4 (16,0 g, 100,25 mmol).
La mezcla resultante se calentó a 55 °C y se agitó a 55 °C durante la noche. Después de que la TLC y la MS mostraran la desaparición completa de los materiales de partida, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La almohadilla de celite se aclaró después con CH2Cl2. El filtrado se evaporó a sequedad in vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna SiO2 (0 a 25 % de hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (R,£)-N-((2,6-dicloroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida, en forma de un sólido amarillo (17,7 g, 81 % de rendimiento).
Etapa 2: (fí)-N-((S)-1-(2,6-dicloroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulf inamida.
Figure imgf000018_0001
A una solución de (R,£)-N-((2,6-dicloroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (8,85 g, 26,88 mmol) en CH2Cl2 anhidro (200 mL) a - 60 °C se añadió gota a gota MeMgBr (solución 3 M en dietiléter, 13,5 mL, 40,54 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a aproximadamente -60 a -50 °C durante 3 horas y luego se agitó a -20 °C durante la noche bajo una atmósfera de N2. Después de que la TLC y la MS mostraran la desaparición completa de los materiales de partida, se añadió NH4Cl saturado (163 mL) a -20 °C y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. La fase acuosa se extrajo con CH2G 2 (100 mL x 3), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCÜ® (SiÜ2 : columna de oro; gradiente; hexanos al 100 %
EtOAc) para proporcionar el compuesto del título, (ñ)-N-((S)-1-(2,6-dicloroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida, en forma de un sólido amarillo (5,8 g, 63 % de rendimiento).
Etapa-3: Hidrocloruro de (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloroquinolin-2(1 H)-ona (II-1).
Figure imgf000019_0001
Una mezcla de (ñ)-N-((S)-1-(2,6-dicloroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (6 , 6 g, 19,13 mmol) en 1,4-dioxano (41 mL) y HCl 1 N (41 mL) se calentó a reflujo durante la noche. Los disolventes se evaporaron in vacuo y el residuo resultante se disolvió en agua caliente y se liofilizó. El producto bruto se trituró con dietil éter para proporcionar el compuesto del título II-1 en forma de un sólido amarillo (9,0 g, ee: 98,4%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ): 5 ppm 12,4 (s a, 1 H), 8,32 (s a, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,63 (dd, Ji = 8 , 8 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 4,40-4,45 (m, 1 H), 1,53(d, J= 8,5 Hz, 3 H). LCMS (Método 3): Rt 3,42 min, m/z 223,1 [M+H]+.
Ejemplo 2 -- Compuesto intermedio II-2: Hidrocloruro de (fi)-3-(1-aminoetil)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona
Figure imgf000019_0002
Etapa-1: (fl)-N-((2,6-dicloroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
A una mezcla de 2,6-dicloroquinolina-3-carbaldehído (500 mg, 2,21 mmol) y (ñ)-2-metilpropano-2-sulfinamida (295 g, 2,43 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 mL) se añadió CuSÜ4 (530 mg, 3,31 mmol).
La mezcla resultante se calentó a 55 °C y se agitó a 55 °C durante 18 horas. Una vez que TLC y MS mostraron la desaparición completa de los materiales de partida, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de Celite®. La almohadilla de celite se aclaró después con CH2G 2. El filtrado se evaporó a sequedad in vacuo y se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCÜ® (SiÜ2 ; hexanos al 60 % de EtÜAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título, (ñ)-N-((2,6-dicloroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida en forma de un sólido amarillo (510 mg, 70 % de rendimiento).
Etapa 2: (R)-N-((R)-1 -(2,6-dicloroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
A una solución de (ñ)-N-((2,6-dicloroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (505 mg, 1,534 mmol) en THF anhidro ( 8 mL) a 0 °C se añadió gota a gota MeMgBr (solución 3 M en dietil éter, 0,56 mL, 1,687 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 horas bajo una atmósfera de N2. Después de que TLC y MS mostraron la completa desaparición de los materiales de partida, se añadió NH4Cl saturado (5 mL) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante
10 minutos. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL x 3), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® (SiÜ2 ; hexanos al 80 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como el isómero R,R en forma de un sólido amarillo pálido (200 mg, 38 %) y el isómero R,S en forma de un sólido amarillo pálido (93 mg, 18 % de rendimiento).
Etapa-3: Hidrocloruro de (R)-3-(1-aminoetil)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona (II-2).
Figure imgf000020_0001
Una mezcla de (R)-N-((R)-1-(2,6-dicloroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (190 mg, 0,55 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) y HCl 1 N (1,1 mL, 1,1 mmol) se calentó a 150 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en agua caliente y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título II-2
en forma de un sólido amarillo (148 mg, rendimiento cuantitativo).
1H RMN (300 MHz, DMSO-de): ó ppm 12,35 (s a, 1 H), 8,28 (s a, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,63 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,40-4,45 (m, 1 H), 1,53 (d, J = 8,5 Hz, 3 H). LCMS (Método 3): Rt 3,40 min, m/z 223,1 [M+H]+.
Ejemplo 3 -- Un enfoque alternativo al compuesto intermedio II-1
Figure imgf000020_0002
Etapa-1: 3-acetil-6-cloroquinolin-2(1 H)-ona.
Figure imgf000020_0003
Una mezcla de 2-amino-5-clorobenzaldehído (0,5 g, 3,21 mmol) y 2,2,6-trimetil-4H-1,3-dioxin-4-ona (0,594 g, 4,18 mmol) en xilenos (10 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó a reflujo durante 3 horas y luego se enfrió a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con xilenos dos veces para proporcionar el compuesto del título 3-acetil-6-cloroquinolin-2(1 H)-ona, (330 mg, 46,3 %). 1H RMN (300 MHz, D M S O d): ó ppm 12,22 (a, 1 H), 8,41 (s, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,32 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 2,58 (s, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 222,94 [M+H]+.
Etapa-2: ((S)-N-((S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
Figure imgf000020_0004
Una mezcla de tetraetoxititanio (144 mg, 0,632 mmol), (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (38,3 mg, 0,316 mmol) y 3-acetil-6-cloroquinolin-2(1 H)-ona (70 mg, 0,316 mmol) en THF (20 mL) se calentó a 80 °C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió NaBH4 (59,7 mg, 1,579 mmol) a -50 °C. La mezcla se calentó luego lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió MeOH (2 mL) para extinguir el exceso de NaBH4 y fue seguido de la adición de agua. La mezcla resultante se filtró para eliminar los sólidos y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en un sistema cromatográfico Biotage® utilizando una columna de SiO2 de 25 g con elución en gradiente (20 % a 100 % de EtOAc/Hexanos, luego 0-5 % de MeOH/DCM) para proporcionar (S)-N-((S)-1-(2,6-dicloroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (39 mg, 38 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, D M sO d): 5 ppm 12,05 (a, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,38(d, J= 8,8 Hz, 1 H), 5,76 (d, J = 8,06 Hz, 1 H), 5,37 (m, 1 H), 4,55(m, 1 H), 1,44 (d, J = 6,82 Hz, 3 H), 1,18 (s, 9 H). LCMS (Método 1): Rt 2,22 min; m/z 327,96 [M+H]+.
Etapa 3: Hidrocloruro de (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona (II-1).
Figure imgf000021_0001
A una solución de ((S)-N-((S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (150 mg, 0,459 mmol) en MeOH (5 mL) se añadió HCl (2 mL, 8,0 mmol, 4 M en 1,4-dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A esta mezcla se añadieron 6 mL de dietil éter y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con dietil éter (2 x) y luego se secó para proporcionar hidrocloruro de (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloroquinolin-2(1 H)-ona (50 mg, 42 % de rendimiento). 1H Rm N (300 MHz, D M SO d): 5 ppm 12,4 (s a, 1 H), 8,32 (s a, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 7,85 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J i = 8,8 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,40­ 4,45 (m, 1 H), 1,53 (d, J= 8,5 Hz, 3 H). LCm S (Método 1): Rt 1,22 min, m/z 223,1 [M+H]+. La pureza del enantiómero (ee %) de II-1 (> 98 %) se determinó por análisis de HPLC quiral.
Ejemplo 4 - Enfoque alternativo de hidrocloruro de (fí)-3-(1-aminoetil)-6-cloroquinolin-2(1ft)-ona (II-2).
Figure imgf000021_0002
Etapa-1: ((fi)-WL((R)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000021_0003
Una mezcla de tetraetoxititanio (412 mg, 1,805 mmol) (H)-2-metilpropano-2-sulfinamida (131 mg, 1,083 mmol) y 3-acetil-6-cloroquinolin-2(1 H)-ona (160 mg, 0,722 mmol) en THF (20 mL) se calentó a 80 °C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió NaBH4 (137 mg, 3,61 mmol) -50 °C. La mezcla se calentó entonces lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió MeOH (2 mL) para extinguir el exceso de NaBH4 y fue seguido de la adición de agua. La mezcla resultante se filtró para eliminar los sólidos y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía Biotage® utilizando una columna de 25 g de SiO2 con elución en gradiente (20 a 100 % de EtOAc/Hexanos, luego 0-5 % de MeOH/DCM) para proporcionar ((ñ)-N-((ñ)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (157 mg, 66 % de rendimiento). 1H Rm N (300 MHz, CDCh): 5 ppm 11,31 (a, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,07-7,22 (m, 2 H), 5,86 (d, J= 9,3Hz, 1 H), 5,37 (m, 1 H), 4,55 (m, 1 H), 1,56 (d, J = 6,94 Hz, 3 H), 1,32 (s, 9H). LCMS (Método 1): Rt 2,20 min, m/z 327,96 [M+H]+.
Etapa-2: Hidrocloruro de (fí)-3-(1-aminoetil)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona (II-2).
Figure imgf000022_0001
A una solución de (fl)-N-((fl)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (150 mg, 0,459 mmol) en MeOH (5 mL) se añadió HCl (2 mL, 8,00 mmol, 4 M en 1,4-dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A esta mezcla se añadieron 6 mL de etil éter y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con etil éter (2 x) y luego se secó para proporcionar hidrocloruro de (fl)-3-(1-aminoetil)-6-cloroquinolin-2(1 H)-ona (80 mg, 67% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe ): 5 ppm 12,32 (s a, 1 H), 8,34 (a, 2 H), 8,06 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,83 Hz, 1 H), 4,40-4,45 (m, 1 H), 1,53 (d, J = 6,81 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): Rt 1,20 min, m/z 223,1 [M+H]+. La pureza del enantiómero (ee %) de II-2 (> 98 %) se determinó por análisis de HPLC quiral.
Ejemplo 5 -- Compuesto intermedio II-3: (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-fluoroquinolin-2(1H)-ona.
Figure imgf000022_0002
Etapa-1: N (4-cloro-3-fluorofenil)acetamida.
Figure imgf000022_0003
A una solución de 4-cloro-3-fluoroanilina (10,00 g, 68,7 mmol) y DIEA (13,2 mL, 76 mmol) en EtOAc (200 mL) se añadió gota a gota Ac2O (7,1 mL, 75 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez que LCMS indicó que la reacción se había completado, la solución se lavó con agua (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL),
se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco. LCMS y 1H RMN son consistentes con N-(4-cloro-3-fluorofenil)acetamida (12,39 g, 66,0 mmol, 96 % de rendimiento) 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 ppm 10,26 (s, 1 H), 7,77 (dd, J= 12,17, 2,20 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J= 8,60, 8,60 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J= 8,79, 2,35 Hz, 1 H), 2,06 (s, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 188 [M+H]+.
Etapa-2: 2,6-dicloro-7-fluoroquinolina-3-carbaldehído.
Figure imgf000022_0004
Se tapó un tubo con un tabique y se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. DMF (9,5 mL, 123 mmol) se añadió mediante una jeringa y luego se enfrió en un baño de hielo. POCl3 (37 mL, 397 mmol) se añadió gota a gota con una jeringa (a lo largo de 25
minutos). La solución roja se dejó calentar a temperatura ambiente (a lo largo de 20 minutos), luego se retiró el tabique y la mezcla se trató con N- (4-cloro-3-fluorofenil)acetamida (7,00 g, 37,3 mmol). Luego se selló el tubo y la solución se agitó a 80 °C durante la noche. La solución se pipeteó sobre hielo, lo que resultó en la formación de un precipitado amarillo. El precipitado se recogió en un embudo Buchner y se lavó con agua (500 mL), durante el cual la mayoría del precipitado se disolvió. La torta del filtro se secó para proporcionar 427,6 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. LCMS y 1H RMN son consistentes con 2,6-dicloro-7-fluoroquinolina-3-carbaldehído impuro (427,6 mg, 1,752 mmol, 4,70 % de rendimiento). El material se utilizó sin purificación ulterior. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 ppm 10,36 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,67 (d, J= 8,21 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 10,26 Hz, 1 H), 5,76 (s, 1 H). LCMS (Método 1): m /z244 [M+H]+.
Etapa-3: N-((2,6-d¡cloro-7-fluoroqu¡nol¡n-3-il)met¡leno)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da.
Figure imgf000023_0001
Una mezcla de 2,6-dicloro-7-fluoroquinolina-3-carbaldehído (424,4 mg, 1,739 mmol) y 2-metilpropano-2-
sulfinamida (253,8 mg, 2,094 mmol) se dispuso bajo una atmósfera de nitrógeno. THF (4 mL) e isopropóxido de titanio (IV)
(Ti(OPr)4) (1,00 mL, 3,41 mmol) se añadieron luego con una jeringa y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. LCMS indicó que la reacción se había completado limpiamente. La reacción se extinguió mediante la adición gota a gota de NH4Cl acuoso saturado (2 mL). La mezcla se trituró con EtOAc (100 mL) y el sólido se recogió en un embudo Buchner y se lavó con EtOAc (50 mL). El filtrado se lavó con salmuera (50 mL),
se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar 574,3 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. LCMS y 1H RMN son consistentes con (£)-N-((2,6-dicloro-7-fluoroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (574,3 mg, 1,654 mmol, 95 % de rendimiento). 1H RMN (300 m Hz , DMSO-d6): 5 ppm 9,13 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 8,67 (d, J= 8,21 Hz, 1 H), 8,11 (d, J= 10,26 Hz, 1 H), 1,25 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 347 [M+H]+.
Etapa-4: N-(1-(2,6-d¡cloro-7-fluoroqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da.
Figure imgf000023_0002
N-((2,6-dicloro-7-fluoroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (573,6 mg, 1,652 mmol) se dispuso en un matraz de fondo redondo de 100 mL bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió DCM (14 mL) y la suspensión resultante se enfrió en un baño de hielo seco/cloroformo (hasta aprox. -60 °C). Luego se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (MeMgBr) (3 M en etil éter, 0,83 mL, 2,490 mmol). La reacción se agitó a -60 °C durante varias horas y luego a -20 °C durante la noche. La mezcla se colocó en un baño de hielo y se trató gota a gota con agua (7 mL). La mezcla se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Se añadió gel de sílice a los extractos combinados y la muestra se evaporó a presión reducida. La muestra se purificó por cromatografía en columna en un sistema cromatográfico
Biotage® MPLC (eluido con 0 a 100 % de EtOAc en hexanos y con elución isocrática cuando los picos se eluyeron) para proporcionar 226,3 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillento. LCMS y 1H RMN son consistentes con N-(1-(2,6-dicloro-7-fluoroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (226,3 mg, 0,623 mmol, 25,02 % de rendimiento). 1H RMN indica un diastereómero único. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 8,52 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 7,92 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 10,26 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 6,16 Hz, 1 H), 4,83 (c, J= 6,60 Hz, 1 H), 1,60 (d, J= 6,74 Hz, 3 H), 1,13 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 363 [M+H]+.
Etapa-5: H¡drocloruro de 3-(1-am¡noet¡l)-6-cloro-7-fluoroqu¡nol¡n-2(1H)-ona (II-3).
Figure imgf000023_0003
Una muestra de N-(1-(2,6-dicloro-7-fluoroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (226,3 mg, 0,623 mmol) se mezcló con 1,4-dioxano (3,5 mL) y HCl al 3,6 % (acuoso, 3,5 mL) y se agitó a 95 °C durante la noche; el material se disolvió rápidamente al calentarse. Una vez que la LCMS mostró que la reacción se había completado, la solución se
se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (~10 mL), se trató con heptano (~15 mL) y se evaporó de nuevo a presión reducida. Luego, el residuo resultante se trituró con Et2O, se recogió en un embudo Hirsch y se lavó con Et2O (20 mL) para proporcionar 179,8 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. LCMS y 1H RMN son consistentes con hidrocloruro de 3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-fluoroquinolin-2(1H)-ona (179,8 mg, 0,649 mmol, 104 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, Metanol-a4): 5 ppm 8,02 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 7,62 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 9,97 Hz, 1 H), 4,53 (c, J= 6,84 Hz, 1 H), 1,68 (d, J= 6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): m /z241 [M+H]+.
Ejemplo 6 -- Compuesto intermedio II-4: (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-fluoroquinolin-2(1H)-ona (II-4)
Figure imgf000024_0001
Etapa-1: Ácido 2-amino-5-cloro-4-fluorobenzoico
Figure imgf000024_0002
Ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (50 g, 322,6 mmol) se disolvió en 700 mL de DMF y se añadió en porciones N-clorosuccinimida (41 g, 305,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada para obtener el sólido. El sólido se filtró y se disolvió en EtOAc y luego
se añadió NaCl (300 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). La fase orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se evaporó hasta obtener un sólido pardo (42 g, 69 %) como producto deseado ácido 2-amino-5-cloro-4-fluorobenzoico.
Etapa-2: (2-amino-5-cloro-4-fluorofenil)metanol
Figure imgf000024_0003
Ácido 2-amino-5-cloro-4-fluorobenzoico (42 g, 221 mmol) se disolvió en 100 mL de THF y BH3. Se añadió gota a gota THF (712 mL de solución 1 M en THF, 712 mmol) a lo largo de un período de 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante la noche (18 h). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua helada, y se añadió solución sat. de NaCl. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). La fase orgánica combinada se secó (Na2SO4), se evaporó y se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea utilizando 0­ 100 % de hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido pardo (17 g, 45 %).
Etapa-3: 2-amino-5-cloro-4-fluorobenzaldehído
Figure imgf000025_0001
A una solución de (2-amino-5-cloro-4-fluorofenil)metanol (22 g, 125,7 mmol) en 1000 mL de cloroformo se añadió MnÜ2 (109 g, 1250 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con EtOAc y se evaporó El producto bruto resultante se hizo pasar a través de una almohadilla de gel de sílice eluyendo con 0 a 20 % de hexanos/EtOAc para dar el producto puro en forma de un sólido pardo (19 g, 87 %).
Etapa-4: 3-acetil-6-cloro-7-fluoroquinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000025_0002
Una mezcla de 2-amino-5-cloro-4-fluorobenzaldehído (14 g, 173,6 mmol) y 2,2,6-trimetil-4H-1,3-dioxin-4-ona (16 mL, 121 mmol) en m-xileno (500 mL) se sometió a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido recogido se lavó con m-xileno y se secó para producir el producto deseado (9,6 g, 50 %) en forma de un sólido blanquecino.
Etapa-5: (S)-N-((S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
Figure imgf000025_0003
A una mezcla de 3-acetil-6-cloro-7-fluoroquinolin-2(1H)-ona (6,4 g, 26,7 mmol) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,85 g, 40,06 mmol) en THF (450 mL) se añadió Ti(OEt)4 (14 mL, 66,7 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a -60 °C y se añadió en porciones NaBH4 (5,1 g, 134 mmol) y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. El exceso de NaBH4 se extinguió con MeOH (20 mL), luego con agua (20 mL) y EtOAc (300 mL). La solución se filtró a través de un
almohadilla de celite. El filtrado se llevó a un embudo de separación y la capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por cromatografía de resolución instantánea (SiO2 : hexanos/'PrOH 0 a 20 %) para dar el compuesto del título (4,5 g, 49 %) en forma de un sólido amarillo.
Etapa-6: (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-fluoroquinolin-2(1H)-ona HCl, (II-4)
Figure imgf000025_0004
A una mezcla de (S)-N-((S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,5 g, 10,1 mmol) en MeOH (80 mL) se añadió HCl metanólico 3 N (80 mL, 121 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A esta mezcla se añadió dietil éter (60 mL) y el sólido resultante se filtró y se secó para dar el producto deseado II-4 (2,1 g, 75 %) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ): 512,40 (s a, 1H), 8,24 (s a, 2H), 8,07- 8,05(m, 2H), 7,32 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,5-4,15 (m, 1H), 1,53 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H). LCMS (Método 3): Rt 3,47 min, m/z 241,1 [M+H]+.
Ejemplo 7 -- Compuesto intermedio II-5: (fi)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-fluoroquinolin-2(1H)-ona
Figure imgf000026_0001
Etapa-1: 6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído
2,6-dicloro-7-fluoroquinolina-3-carbaldehído (2,56 g, 10,49 mmol) se calentó a reflujo en HCl concentrado (12 M, 100 mL) durante la noche, durante la cual el material no pareció disolverse. La mezcla se dejó enfriar y luego se vertió en agua (750 mL). La suspensión se filtró en un embudo Buchner, se lavó con agua (750 mL) y se secó para proporcionar 6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído impuro (2,1991 g, 9,75 mmol, 93 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo rojizo. El material era adecuado para su uso tal cual. 1H RMN (300 MHz, D M S O d): 5 ppm 12,41 (s, 1 H), 10,20 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,28 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=10,26 Hz, 1 H). LCMS: m/z 226 [M+H]+.
Etapa 2: (R,E)-N-((6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000026_0002
Una mezcla de 6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehido (2,20 g, 9,75 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,42 g, 11,72 mmol) se dispuso en un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo una atmósfera de nitrógeno. THF (20 mL) e isopropóxido de titanio (IV) (Ti(O'Pr)4) (5,8 mL, 19,79 mmol) se añadieron con una jeringa y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante un día, durante el cual la mezcla se volvió oscura. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición gota a gota de NH4Cl acuoso saturado, lo que dio como resultado la precipitación. La mezcla se trituró con EtOAc (400 mL) y se filtró en un embudo Buchner. Luego, la torta del filtro se trató con ultrasonidos en 300 mL de EtOAc durante 15
minutos. La mezcla se filtró en un embudo Buchner y los filtrados de las dos filtraciones se combinaron. La solución de filtrado combinada se lavó con salmuera (200 mL), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar (R,E)-N-((6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,22 g, 9,79 mmol, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido naranja. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 ppm 12,40 (s a, 1 H), 8,75 (s a, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 8,21 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 10,26 Hz, 1 H), 1,20 (s, 9 H). LCMS: m/z 329 [M+H]+.
Etapa-3: (R)-N-((R)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000026_0003
(R,E)-N-((6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,22
g, 9,79 mmol) se dispuso en un matraz de fondo redondo de 500 mL bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió DCM (100 mL) y la suspensión resultante se enfrió en un baño de hielo seco/cloroformo (hasta aproximadamente -60 °C). Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (MeMgBr) (3 M en éter, 10 mL, 30,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -60 °C durante
varias horas y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, lo que resultó en una solución roja. La solución se enfrió luego en un baño de hielo, se trató gota a gota con agua (40 mL) y se concentró a presión reducida. La suspensión resultante se diluyó con agua (300 mL) y se lavó con EtOAc. La emulsión resultante se dejó separar durante la noche. Las capas se separaron y se añadió gel de sílice a la capa orgánica. La mayor parte del disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadieron MeOH y heptano y la mezcla se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (utilizando columna de gel de sílice de 50 g; eluida con 0 a 50 % de EtOAc en hexanos, con elución isocrática cuando se eluyen los picos) para proporcionar (R)-N-((R)-1 -(6- cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (774,3 mg, 2,245 mmol, 23 % de rendimiento) en forma de un sólido verdoso. La 1H RMN muestra un solo diastereómero. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 ppm 12,03 (s, 1 H), 7,98 (d, J= 7,92 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,22 (d, J= 10,26 Hz, 1 H), 5,67 (d, J= 7,92 Hz, 1 H), 4,41 - 4,55 (m, 1 H), 1,37 (d, J= 6,74 Hz, 3 H), 1,12 (s, 9 H). LCMS: miz 345 [M+H]+.
Etapa 4: Hidrocloruro de (R)-3-(1-am¡noet¡l)-6-cloro-7-fluoroqu¡nol¡n-2(1H)-ona (II-5).
Figure imgf000027_0001
Una solución de (R)-N-((R)-1 -(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
(773 mg, 2,242 mmol) en MeOH (20 mL) se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con HCl 4 M en dioxano (12 mL), durante lo cual el material se disolvió. La reacción se agitó durante 25 minutos, tiempo durante el cual se formó
el precipitado. Los disolventes se evaporaron a presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se trituró con etil éter (50 mL), luego el sólido se recogió en un embudo Hirsch y se lavó con más etil éter (50 mL) para proporcionar hidrocloruro de (R)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-fluoroquinolin-2(1H)-ona (613,5 mg, 2,214 mmol, 99 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4): 5 ppm 7,99 (s, 1 H), 7,90 (d, J= 7,62 Hz, 1 H), 7,22 (d, J= 9,67 Hz, 1 H), 4,51 (c, J= 6,64 Hz, 1 H), 1,66 (d, J= 7,04 Hz, 3 H). LCMS: m/z 241 [M+H]+.
Ejemplo 8 -- Compuesto intermedio II-6: 3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona.
Figure imgf000027_0002
Se tapó un tubo con un tabique y se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. DMF (6,4 mL, 83 mmol) se añadió mediante una jeringa y luego se enfrió en un baño de hielo. POCl3 (25 mL, 268 mmol) se añadió gota a gota con una jeringa (a lo largo de 20
minutos). La solución roja se dejó calentar a temperatura ambiente (a lo largo de 20 minutos), luego se retiró el tabique y la mezcla se trató con N-(4-cloro-3-metoxifenil)acetamida (5 g, 25,05 mmol). El tubo se selló y la solución se agitó a 80 °C durante la noche. Luego, la solución se pipeteó sobre hielo, lo que resultó en la formación de un precipitado amarillo. El precipitado se recogió en un embudo Buchner, se lavó con agua (1200 mL) y se secó para proporcionar 5,06
g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. LCMS y 1H RMN son consistentes con 2,6-dicloro-7-metoxiquinolina-3-carbaldehído (5,06 g, 19,76 mmol, 79 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 ppm 10,33 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 4,08 (s, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 256 [m+H]+.
Etapa-2: 6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡na-3-carbaldehído.
Figure imgf000028_0001
2,6-dicloro-7-metoxiquinolina-3-carbaldehído (5,06 g, 19,76 mmol) se calentó a reflujo en
HCl (12 M, 185 mL) durante la noche. El material se disolvió durante el calentamiento y luego precipitó un sólido durante el
curso de la reacción. La mezcla se dejó enfriar y luego se vertió en agua (1500 mL) dando como resultado una
precipitación adicional. La suspensión se filtró en un embudo Buchner, se lavó con agua (1500 mL) y se secó para proporcionar 4,04 g del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo amarillento. LCMS y 1H RMN son consistentes con 6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído (4,04 g, 17,00 mmol, 86 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 ppm 12,22 (s, 1 H), 10,16 - 10,18 (m, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 238 [M+H]+.
Etapa-3: N-((6-cloro-7-metox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡l)met¡leno)-2-metilpropano-2-sulf¡nam¡da.
Figure imgf000028_0002
Una mezcla de 6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído (2,00 g, 8,42 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,22 g, 10,07 mmol) se dispuso bajo una atmósfera de nitrógeno. THF (20 mL) e isopropóxido de titanio (IV) (Ti(O'Pr)4) (5,0 mL, 17,06 mmol) se añadieron con una jeringa y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez que LCMS indicó que la reacción se había completado, la reacción se extinguió mediante la adición gota a gota de NH4Cl acuoso saturado (10 mL). La mezcla se trituró con EtOAc (450 mL), luego se filtró a través de Celite® 545, y Celite® se lavó adicionalmente con EtOAc (200 mL). Luego, la torta de filtración se trató con ultrasonidos en EtOAc (450 mL) durante 15 minutos y luego se filtró en un embudo Buchner. Los dos filtrados se combinaron, se lavaron con salmuera (200 mL), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar 1,01 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. LCMS y 1H RMN son consistentes con (£)-N-((6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,01 g, 2,96 mmol, 35,2 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 ppm 12,21 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 1,19 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 341 [M+H]+.
Etapa-4: N-(1-(6-cloro-7-metox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da.
Figure imgf000028_0003
N-((6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (265 mg, 0,778 mmol) se dispuso en un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió DCM (7 mL) y la suspensión se enfrió en un baño de hielo seco/cloroformo (hasta aprox. -60 °C). Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (MeMgBr) (3 M en éter, 0,80 mL, 2,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -60 °C durante varias horas y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, dando como resultado una solución naranja. Una vez que LCMS indicó que la reacción se había completado, la suspensión se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con agua (3 mL). La mezcla resultante se diluyó con agua (75 mL) y se extrajo con EtOAc (75 mL 20 mL). Se añadió gel de sílice y el EtOAc se evaporó a presión reducida para proporcionar una masa globular húmeda. Se añadieron heptano y MeOH y la mezcla se evaporó a presión reducida para proporcionar un polvo. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (eluido con 0 a 4,2 % de MeOH en DCM, con elución isocrática cuando
se eluyeron los picos). Las fracciones del producto proporcionaron 152,7 mg del compuesto del título en forma de una espuma quebradiza de color verde azulado. LCMS y 1H RMN son consistentes con N-(1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (152,7 mg, 0,428 mmol, 55 % de rendimiento). LCMS (Método 1): m/z 357 [M+H]+.
Etapa-5: Hidrocloruro de 3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona (II-6).
Figure imgf000029_0001
Una solución de N-(1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (149,6 mg, 0,419 mmol) en MeOH (3,8 mL) se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con HCl 4 M en 1,4-dioxano (2,2 mL). La reacción se agitó durante 25 minutos, tiempo durante el cual se formó una pequeña cantidad de precipitado. Los disolventes se evaporaron a presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se trituró con 10 mL de etil éter, luego se recogió en un embudo Hirsch y se lavó con más etil éter para proporcionar 115,6 mg del compuesto del título en forma de un sólido verde pálido. lCm S y 1H RMN son consistentes con hidrocloruro de 3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-metoxiquinolin-2(1 H)-ona (115,6 mg, 0,400 mmol, 95 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, Metanol-a4): ó ppm 7,95 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 4,51 (c, J= 6,84 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 1, 6 8 (d, J= 7,04 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 253 [M+H]+.
Ejemplo 9 -- Compuesto intermedio II-7: (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona.
Figure imgf000029_0002
Etapa-1: N-(4-cloro-3-metoxifenil)acetamida
Figure imgf000029_0003
A una solución de 4-cloro-3-metoxianilina (50 g, 317 mmol) y DIPEA (110 mL, 635 mmol) en CH2G 2 (700 mL) se añadió anhídrido acético (36 mL, 381 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Luego, la reacción se extinguió con agua (250 mL) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con CH2G 2 (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron
y se purificó por cromatografía de resolución instantánea con CH2Cl2/MeOH para dar N-(4-cloro-3-metoxifenil)acetamida (71 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido blanco.
Etapa 2: 2,6-dicloro-7-metoxiquinolina-3-carbaldehído
Figure imgf000030_0001
A POCI3 (450 g, 274 mL, 2,95 mol) en un matraz de 2 L se añadió gota a gota DMF anhidra (83,5 g, 89 mL, 14 mol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 min. Después de eso se añadió en porciones N-(4-cloro-3-metoxifenil)acetamida (65 g, 327 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 90 °C durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió cuidadosamente en solución acuosa de NaHCO3. El precipitado obtenido se filtró, se lavó con agua ( i 00 mL x 3) y luego se secó en estufa de vacío para dar 60 g del compuesto del título (73 %).
Etapa-3: 6-cloro-2,7-dimetoxiquinolina-3-carbaldehído
Figure imgf000030_0002
A 2,6-dicloro-7-metoxiquinolina-3-carbaldehído (40 g, 157 mmol) en MeOH (1 L) y THF (200 mL) se añadió NaOMe (16,9 g, 314 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se extinguió mediante la adición de una solución acuosa de NH4Cl (200 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (200 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron y purificaron mediante cromatografía de resolución instantánea con hexanos/EtOAc (3:1) para dar el producto deseado (37,89 g, 96 %) en forma de un sólido amarillo.
Etapa-4: 1-(6-cloro-2,7-dimetoxiquinolin-3-il)etanol
Figure imgf000030_0003
A una solución de 6-cloro-2,7-dimetoxiquinolina-3-carbaldehído (36,74 g, 151 mmol) en THF (1 L) a -78 °C se añadió gota a gota una solución de MeMgCl en THF (3 M, 75,5 mL, 226 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 3 h y luego se extinguió con una solución acuosa de NH4Cl (250 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa
se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron y purificaron por cromatografía en gel de sílice con hexanos/EtOAc (3:1) para proporcionar el compuesto del título (38,06 g, 91 %).
Etapa-5: 1-(6-cloro-2,7-dimetoxiquinolin-3-il)etanona
Figure imgf000030_0004
A 1 -(6-cloro-2,7-dimetoxiquinolin-3-il)etanol (36,74 g, 137,6 mmol) en CH2CL (1 L) a 0 °C se añadió en porciones DMP (70,0 g, 165,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se extinguió con una solución acuosa de NaHCO3 y Na2S2O3. Después de agitar durante 15 min, ambas capas se volvieron transparentes. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (100 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice con hexanos/EtOAc (4:1) para proporcionar el compuesto del título (30,02 g, 80 %) en forma de un sólido blanco.
Etapa-6: (fí,£)-N-(1-(6-cloro-2,7-d¡metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)et¡l¡deno)-2-metilpropano-2-sulf¡nam¡da
Figure imgf000031_0001
A 1-(6-cloro-2,7-dimetoxiquinolin-3-il)etanona (30,07 g, 113,5 mmol) en THF/tolueno (100 mL/1 L) a temperatura ambiente se añadió (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (27,5 g, 227 mmol) y Ti(O/'Pr)4 (97 mL, 340,5 mmol). La reacción se sometió a reflujo con un aparato Dean-Stark. Después de que la reacción se calentó a reflujo durante 4 h y se eliminaron 300 mL de disolvente, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó en vacío y se añadieron 200 mL de EtOAc al residuo, seguido de 100 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se hizo pasar a través de una almohadilla de celite. El filtrado se extrajo con EtOAc (200 mL x 2), se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice con hexanos/EtOAc (1:1) para dar el compuesto del título (34,28 g, 82 %).
Etapa-7: (fí)-N-((S)-1-(6-cloro-2,7-d¡metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Figure imgf000031_0002
A (R,£)-N-(1-(6-cloro-2,7-dimetoxiquinolin-3-il)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (34,28 g, 93,15 mmol) en THF (600 mL) a -78 °C, se añadió gota a gota L-selectrida 1 M (121 mL, 121 mmol) en THF. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La reacción se extinguió con NH4Cl acuoso saturado (300 mL) de solución y luego se extrajo con EtOAc (200 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice con hexanos/EtOAc (1:1) para proporcionar el compuesto del título (29.27 g, 85 %).
Etapa-8: Sal h¡drocloruro de (S)-3-(1-am¡noet¡l)-6-cloro-7-metox¡qu¡nol¡n-2(1H)-ona (II-7).
Figure imgf000031_0003
A (R)-N-((S)-1 -(6-cloro-2,7-dimetoxiquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (30,35 g, 82 mmol) en dioxano (250 mL) se añadió HCl 2 N (250 mL) a ta. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo bruto obtenido se secó en vacío para dar un producto bruto, que se purificó adicionalmente por trituración (CH2Cl2/MeOH/hexano) para obtener el compuesto del título II-7 puro (17,65
g, 75 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ): 5 12,18 (s, 1H), 8,24 (a, s, 3H), 7,99 (s, 1H), 7,86 (s, 1 H), 7,02 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,52 (d, J = 6,87 Hz, 3H). LCMS (Método 3): Rt 3,48 min, m/z 253,1 [M+H]+.
Ejemplo 10 -- Compuesto ¡ntermed¡o II-8: (R)-3-(1-am¡noet¡l)-6-cloro-7-metox¡qu¡nol¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000031_0004
El compuesto del título II-8 se preparó con el mismo procedimiento descrito para II-7, excepto que se utilizó (S)-2-metilpropano-
2-sulfinamida en la Etapa 6 (Esquema 3). 1H RMN (300 MHz, Metanol-a4): 5 ppm 7,92 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,48 (c, J= 6,84 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 1,65 (d, J= 6,74 Hz, 3 H). LCMS: m /z253 [M+H]+.
Ejemplo 11 -- Compuesto intermedio II-9: 3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-(piridin-2-ilmetoxi) quinolin-2(1H)-ona.
Figure imgf000032_0001
Etapa-1: 4-cloro-3-(piridin-2-ilmetoxi)anilina.
Figure imgf000032_0002
Una solución de 5-amino-2-clorofenol (2,00 g, 13,93 mmol), piridin-2-ilmetanol (1,4 mL, 14,51 mmol) y trifenilfosfina (4,30 g, 16,39 mmol) en THF (250 mL) se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató con DEAD (2,6 mL, 16,42 mmol) La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez que LCMS indicó la reacción
se había completado, la solución se trató con gel de sílice y se evaporó a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (utilizando una columna de gel de sílice de 340 g, eluido con 0 a 100 % de EtOAc en hexanos, luego 2,3 % de MeOH en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido pardo claro. LCMS y 1H RMN son consistentes con 4-cloro-3-(piridin-2-ilmetoxi)anilina (2,29 g, 9,76 mmol, 70,0 % de rendimiento) con óxido de trifenilfosfina residual. El compuesto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): ó ppm 8,55 - 8,62 (m, 1 H), 7,86 (ddd, J = 7,77, 7,77, 1,76 Hz, 1 H), 7,52 (d, J= 7,92 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 6,89, 5,42 Hz, 1 H), 7,02 (d, J= 8,50 Hz, 1 H), 6,37 (d, J = 2,35 Hz, 1 H), 6,15 (dd, J= 8,50, 2,35 Hz, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 5,14 (s, 2 H). LCMS (Método 1,): m /z235 [M+H]+.
Etapa 2: N-(4-cloro-3-(piridm-2-ilmetoxi)fenil)acetamida.
Figure imgf000032_0003
Una solución de 4-cloro-3-(piridin-2-ilmetoxi)anilina (5,22 g, 22,24 mmol) y DIEA (4,30 mL, 24,62 mmol) en
EtOAc (125 mL) se trató con Ac2O (2,30 mL, 24,38 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual se formó un precipitado blanco espeso. Se añadió EtOAc (300 mL) y la mezcla se agitó hasta que se disolvió la mayor parte del
precipitado. Luego, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera (125 mL cada uno), se secó (Na2SO4) y se filtró. Se añadió gel de sílice y la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (utilizando una columna de gel de sílice de 100 g, eluida con MeOH al 0 a 5 % en DCM) para proporcionar 3,23 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. LCMS y 1H RMN son consistentes con N-(4-cloro-3-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)acetamida (3,23 g, 11,67 mmol, 52,5 % de rendimiento) 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): ó ppm 10,06 (s, 1 H), 8,56 - 8,62 (m, 1 H), 7,87 (ddd, J = 7,80, 7,80, 1,80 Hz, 1 H), 7,53 (d, J= 7,62 Hz, 1 H), 7,49 (d, J= 2,05 Hz, 1 H), 7,33 - 7,40 (m, 2 H), 7,22 (dd, J= 8,65, 2,20 Hz, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 2,02 (s, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 277 [M+H]+.
Etapa-3: 2,6-dicloro-7-(piridin-2-ilmetoxi)quinolina-3-carbaldehído
Figure imgf000033_0001
Se tapó un tubo con un tabique y se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. DMF (2,9 mL, 37,5 mmol) se añadió mediante una jeringa y luego se enfrió en un baño de hielo. POCl3 (11,4 mL, 122 mmol) se añadió gota a gota con una jeringa (a lo largo de 20
minutos). Se dejó calentar la solución a temperatura ambiente (a lo largo de 15 minutos) y se retiró el tabique. La mezcla se trató con N-(4-cloro-3-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)acetamida (3,16 g, 11,42 mmol). El tubo estaba se selló de nuevo y la solución se agitó a 80 °C durante la noche. Luego, la solución se pipeteó sobre hielo, lo que resultó en la formación de un precipitado amarillo. El precipitado se recogió en un embudo Buchner, se lavó con agua (500 mL) y se secó para proporcionar 2,88 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. LCMS y 1H RMN son consistentes con 2,6-dicloro-7-(piridin-2-ilmetoxi)quinolina-3-carbaldehído (2,88 g, 8,64 mmol, 76 % de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 ppm 10,34 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,66 (a d, J = 4,10 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 7,92 -8,01 (m, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,69 (a d, J = 7,62 Hz, 1 H), 7,41 - 7,50 (m, 1 H), 5,55 (s, 2 H). LCMS (Método 1): m /z333 [M+H]+.
Etapa-4: 6-cloro-2-oxo-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído IV-3
Figure imgf000033_0002
Una solución de 2,6-dicloro-7-(piridin-2-ilmetoxi)quinolina-3-carbaldehído (2,88 g, 8,64 mmol) en HCl concentrado
(81 mL) se agitó a reflujo (temperatura del baño 100 °C) durante un día, tiempo durante el cual la solución se volvió naranja. La solución se diluyó con agua (900 mL), dando como resultado la formación de un precipitado amarillo. El precipitado se recogió en un embudo Buchner, se lavó con agua (750 mL) y se secó en vacío a 60 °C para proporcionar 2,27 g del
compuesto del título en forma de un sólido amarillo. LCMS y 1H RMN son consistentes con 6-cloro-2-oxo-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído IV-3 (2,27 g, 7,21 mmol, 83 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 ppm 12,20 (s, 1 H), 10,16 - 10,19 (m, 1 H), 8,60 - 8,64 (m, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,90 (ddd, J = 7,60, 7,60, 1,80 Hz, 1 H), 7,57 (d, J= 7,62 Hz, 1 H), 7,36-7,43 (m, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 5,37 (s, 2 H). LCMS (Método 1): m/z 315 [M+H]+.
Etapa-5: (£)-N-((6-cloro-2-oxo-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
Figure imgf000033_0003
Una mezcla de 6-cloro-2-oxo-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído (2,27 g, 7,21 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,05 g, 8,66 mmol) se dispuso en un matraz de fondo redondo de 25 mL bajo una atmósfera
de nitrógeno. THF (9 mL) e isopropóxido de titanio (IV) (Ti(O'Pr)4) (4,3 mL, 14,68 mmol) se añadieron con una jeringa y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante un día. Una vez que LCMS indicó que la reacción se había completado, el material se trituró con EtOAc (400 mL), luego se filtró a través de Celite® 545 y la torta del filtro se lavó con
EtOAc (100 mL). La torta del filtro se trató con ultrasonidos en EtOAc (400 mL) durante quince minutos y luego se filtró en un embudo Buchner. Los dos filtrados se combinaron y lavaron con salmuera (250 mL). La capa acuosa se volvió a extraer con
EtOAc (200 mL 100 mL). Las tres capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y evaporaron a presión reducida para proporcionar 1,44 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. LCMS y 1H RMN son consistentes con (£)-N-((6-cloro-2-oxo-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,44 g, 3,45 mmol, 47,8 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 ppm 12,20 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,62 (d, J= 4,10 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,90 (ddd, J = 7,80, 7,80, 1,80 Hz, 1 H), 7,58 (d, J= 7,92 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 7,18, 4,54 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 1,19 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m /z418 [M+H]+.
Etapa-6: N-(1-(6-cloro-2-oxo-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
Figure imgf000034_0001
(£)-N-((6-cloro-2-oxo-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,44 g, 3,45 mmol) se dispuso en un matraz de fondo redondo de 250 mL bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió DCM (27 mL) y la suspensión se enfrió en un baño de hielo seco/cloroformo (hasta aprox. -60 °C). Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (MeMgBr) (3 M en éter, 3,50 mL, 10,50 mmol). El baño frío se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, dando como resultado una suspensión naranja. Una vez que LCMS indicó que la reacción se había completado, la suspensión se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con agua (10 mL), dando como resultado una emulsificación. La emulsión se diluyó con EtOAc (400 mL) y se lavó con agua (400 mL). Se añadió gel de sílice a la capa orgánica.
y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía
Biotage® MPLC (eluido con 0 a 6 % de MeOH en DCM con elución isocrática cuando se eluyen los picos) para proporcionar 1,17 g del compuesto del título en forma de una espuma quebradiza amarilla. LCMS y 1H RMN son consistentes con N-(1 -(6-cloro-2-oxo-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,17 g, 2,70 mmol, 78 % de rendimiento). La RMN indicó una mezcla de diastereómeros. LCMS (Método 1): m/z 434 [M+H]+.
Etapa-7: Hidrocloruro de 3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-(piridin-2-ilmetoxi)quinolin-2(1H)-ona (II-9).
Figure imgf000034_0002
Una solución de N-(1 -(6-cloro-2-oxo-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (167,3 mg, 0,386 mmol) en MeOH (3,5 mL) se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con HCl 4 M en
1,4-dioxano (2 mL). La reacción se agitó durante 20 minutos y en el espacio de cinco minutos comenzó a formarse un precipitado. Los disolventes se evaporaron a presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se trituró con 10 mL de etil éter, se recogió en un embudo Hirsch y se lavó con más etil éter para proporcionar 145,8 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. LCMS y 1H RMN son consistentes con hidrocloruro de 3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-(piridin-2-ilmetoxi)quinolin-2(1 H)-ona (145,8 mg, 0,398 mmol, 103 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4): 5 ppm 8,91-8,95 (m, 1 H), 8,68 (ddd, J = 7,90, 7,90, 1,50 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 7,62 Hz, 1 H), 8,04-8,11 (m, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 5,66 (s, 2 H), 4,53 (c, J = 6,84 Hz, 1 H), 1,69 (d, J = 6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): m /z352 [M+Na]+.
Ejemplo 12 -- Compuesto intermedio II-10: (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-(piridin-2-ilmetoxi)quinolin-2(1H)-ona.
Figure imgf000035_0002
Etapa-1: 1-(2,6-dicloro-7-(piridin-2-ilmetoxi)quinolin-3-il)etanona.
Figure imgf000035_0003
A una solución de 2,6-dicloro-7-(piridin-2-ilmetoxi)quinolina-3-carbaldehído (1,0 g, 3,0 mmol) (preparada en el mismo procedimiento descrito para la etapa-1-3 mostrada en el Esquema - 4) en CH2Cl2 (40 mL) se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (MeMgBr) (solución 3 M en dietil éter, 1,5 mL, 4,50 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó luego a temperatura ambiente durante 1,5 horas.
Una vez completada la reacción, la mezcla se extinguió lentamente con agua (3 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (50 mL). La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 anhidro, Los disolventes se evaporaron a sequedad. El residuo resultante se disolvió en CH2Cl2 (25 mL) y se trató con periodinato de Dess-Martin (2,54 g, 6,00 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió entonces con una co-solución acuosa de NaHCO3 al 20 % y Na2S2O3 al 20 % (10 mL) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. La solución se extrajo con CH2Cl2 (40 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® (columna de SiO2 : eluida con CH2Cl2/MeOH del 0 al 10 %) para proporcionar el compuesto del título (800 mg, 79 %).
Etapa-2: (R,E)-N-(1-(2,6-dicloro-7-(piridin-2-ilmetoxi)quinolin-3-il)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
Figure imgf000035_0001
A una mezcla de 1-(2,6-dicloro-7-(piridin-2-ilmetoxi)quinolin-3-il)etanona (2,18 g, 6,56 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,19 g, 9,84 mmol) en THF:Tolueno (40 mL:180 mL), se añadió isopropóxido de titanio (IV) (Ti(OPr)4) (3,96 mL, 13,30 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo con un aparato Dean-Stark durante 7 horas. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente, se extinguió con agua y se diluyó con EtOAc (300 mL). La capa orgánica se lavó con agua (100 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® (columna de SiO2 : eluida con Hex/EtOAc 0 a 100 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,4 g, 50 % de rendimiento). El material de partida de cetona también se recuperó (250 mg, 11 % de rendimiento).
Etapa-3: (fí)-N-((S)-1-(2,6-dicloro-7-(piridin-2-ilmetoxi)quinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
Figure imgf000036_0001
A una solución de (fí,£)-N-(1-(2,6-dicloro-7-(piridin-2-ilmetoxi)quinolin-3-il)etiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (900 mg, 1,99 mmol) en THF (25 mL) a -40 a -50 °C, se añadió gota a gota L-selectrida (1 M en THF, 1,98 mL, 2,59
mmol). La mezcla resultante se agitó a -40 a -50 °C durante 2 horas. Tras completarse la reacción, la mezcla se extinguió con hielo a -50 °C, se extrajo con EtOAc (100 mL), se secó y se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® (columna de SiO2 : Hex/EtOAc 0 a 100 %) seguido de
trituración con hexanos-cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título (266 mg, 30 % de rendimiento).
Etapa-4: (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-(piridin-2-ilmetoxi)quinolin-2(1H)-ona sal de TFA (II-10).
Figure imgf000036_0002
A una mezcla de (ñ)-WJ((S)-1-(2,6-dicloro-7-(piridin-2-ilmetoxi)quinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,1 g, 2,43 mmol) en 1,4-dioxano (6,6 mL) se añadió HCl acuoso 1 N (6,6 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 120 °C durante la noche. Después de que TLC y MS mostraran que la reacción se había completado, los disolventes se eliminaron en un evaporador rotatorio y se liofilizó para proporcionar un sólido amarillo. El sólido bruto se purificó por cromatografía en fase inversa en un sistema de cromatografía ISCO® (columna C18: eluida con H2O/MeCN/0,1% de CF3CO2H 0 a 100 %) y las fracciones se monitorizaron por LCMS. Las fracciones puras se combinaron y liofilizaron para proporcionar el compuesto del título II-10 (920 mg, 86 % de rendimiento) en forma de la sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe ): 512,17 (s a, 1 H), 8,62 (d, J = 4,95 Hz, 1 H), 8,09 (s a, 2 H), 7,96-7,85 (m, 3 H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,42-7,37 (m, 1 H), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 4,39-4,38 (m, 1 H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (Método 3): Rt 3,3 min, m/z 329,1 [M+H]+.
Ejemplo 13 -- Compuesto intermedio II-11: (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona.
Figure imgf000036_0003
Etapa-1: 3-acetil-6-cloro-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona.
Figure imgf000036_0004
Una mezcla de 2-amino-5-cloronicotinaldehído (1 g, 6,39 mmol) y 2,2,6-trimetil-4H-1,3-dioxin-4-ona (1,362 g, 9,58 mmol) en xilenos (10 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó
con xilenos dos veces para proporcionar 914 mg de 3-acetil-6-cloro-1,8-naftiridin-2(1 H) -ona (64,3 % de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe ): 512,68 (a, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 2,48 (s, 3 H). LCMS (Método 1): Rt 1,60 min, m/z 223,03[M+H]+.
Etapa 2: (S)-N-((S)-1-(2,6-d¡cloroqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da.
Figure imgf000037_0001
Una mezcla de tetraetoxititanio (512 mg, 2,25 mmol), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (163 mg, 1,35 mmol) y 3-acetil-6-cloro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (200 mg, 0,898 mmol) en THF (15 mL) se calentó a 80 °C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió NaBH4 (170 mg, 4,49 mmol) y la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche Luego se añadió MeOH para extinguir cualquier exceso de NaBH4, seguido de la adición de agua La mezcla se filtró para eliminar los sólidos, luego se extrajo dos veces con EtOAc, se secó sobre Na2SO4. y se concentró. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía Biotage® utilizando una columna de 25 g de SiO2 eluida en un gradiente (primero 20 % a 100 % de EtOAc/Hexanos, luego 0-5 % de MeOH/DCM) para proporcionar (S)-N-((S)-1-(2,6-dicloroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (123 mg, 42 % de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds ): 58,40 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 5,24(d, J = 9,45 Hz, 1 H), 4,42 (m, 3 H), 1,54 (d, J = 6,93Hz, 3 H), 1,20 (s, 9H). LCMS (Método 1): Rt 2,07 min, m/z 328,98 [M+H]+.
Etapa-3: (S)-3-(1 -am¡noet¡l)-6-cloro-1,8-naft¡r¡d¡n-2(1 H)-ona (II-11).
Figure imgf000037_0002
A una solución de ( (S)-N-((S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (123 mg, 0,375 mmol) en MeOH (5 mL) se añadió HCl (2 mL, 8,00 mmol, 4 M en 1,4-dioxano). La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche. A esta mezcla se añadieron 6 mL de etil éter y el precipitado resultante se filtró, se lavó con etil éter (2 x), se secó y se concentró para proporcionar (S)-3-(1 -aminoetil)-6-cloro-1,8-naftiridin-2(1 H) -ona, HCl (96 mg, 98 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds ): 5 12,75 (s a, 1 H), 8,60-8,35 (s, 1 H), 8,26 (a, 1 H) 8,07 (s, 1 H), 4,40-4,50 (m, 1 H), 1,51 (d, J = 6,78 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): Rt 0,87 min, m/z 224,99 [M+H]+.
Ejemplo 14 -- Compuesto ¡ntermed¡o II-12: (fí)-3-(1-am¡noet¡l)-6-cloroqu¡noxal¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000037_0003
Etapa-1: 3-((4-cloro-2-nitrofen¡l)am¡no)-3-oxopropanoato de etilo.
Figure imgf000038_0001
A una solución de 4-cloro-2-nitroanilina (42,3 g, 245 mmol) en CH2CI2 (1 L) se añadió gota a gota 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (48 g, 319 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo resultante se disolvió en una cantidad mínima de MTBE (200 mL) y hexanos (800 mL) que se añadió lentamente. Cualquier producto que precipitó de la solución se filtró y el filtrado se concentró y purificó por cromatografía en columna con el sistema de cromatografía ISCO® con elución en gradiente de hexanos/acetato de etilo para proporcionar el producto adicional deseado. El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 98 % (69,85 g).
Etapa-2: 7-cloro-2-(etox¡carbon¡l)-3-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡noxal¡na 1-óxido (A) y 7-cloro-2-(metoxicarbonil)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina 1-óxido (B).
Figure imgf000038_0002
A una solución de 3-((4-cloro-2-nitrofenil)amino)-3-oxopropanoato de etilo ( 68 g, 238 mmol) y benzoato de metilo
(150 mL) en DMF anhidra (500 mL) a 0 °C se añadió gota a gota KOfBu (solución 1M en THF, 500 mL, 500 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 4 horas y luego se extinguió con una solución acuosa saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (300 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron y se
purificaron por cromatografía de resolución instantánea de SiO2 y se eluyeron con CH2Ch/MeOH para proporcionar una mezcla de A/B (42,54 g, 67 % de rendimiento, relación A/B (1 :2 ) en forma de un sólido. Esto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Etapa 3: 7-cloro-3-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡noxal¡na-2-carbox¡lato de etilo (D) y 7-cloro-3-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡noxal¡na-2-carboxilato de metilo (C)
Figure imgf000038_0003
A una mezcla de compuestos A y B (42,54 g, 159 mmol) en DMF (200 mL) se añadió gota a gota PBr3 (85,9 g, 318 mmol)
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se extinguió
con agua helada y se extrajo con CH2Cl2 (200 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía de resolución instantánea utilizando CH2Cl2/MeOH (9:1) como eluyente para proporcionar C/D (36,6 g, 91 % de rendimiento) en forma de un sólido. Esto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Etapa-4a 3,7-dicloroquinoxalina-2-carboxilato de etilo (E) y 3,7-dicloroquinoxalina-2-carboxilato de metilo (F).
Figure imgf000038_0004
A una mezcla de compuestos C/D (36,6 g, 145 mmol) en un matraz de 1 L se añadió POCI3 (150 mL) en una porción
y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 3 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con solución acuosa de NaHCO3. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (200 mL x 3). La capa orgánica combinada se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea con SiO2 utilizando hexano/acetato de etilo (9:1) como eluyente para proporcionar E/F (23,7 g, 61 % de rendimiento) en forma de un sólido. Esta mezcla se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Etapa-5: 7-cloro-3-metoxiquinoxalina-2-carboxilato de metilo.
Figure imgf000039_0001
A una mezcla de compuestos E/F (22,11 g, 81,9 mmol) en THF/MeOH (9:1, 300 mL) se añadió gota a gota NaOMe (0,5 M, 360 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se extinguió con NH4Cl sólido (20 g). El disolvente se eliminó en vacío y se añadió agua (200 mL). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (150 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), concentraron y purificaron mediante cromatografía de resolución instantánea SiO2 utilizando hexanos/acetato de etilo (9:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (19,1 g, 88 % de rendimiento) en forma de un sólido.
Etapa-6: 7-cloro-3-metoxiquinoxalina-2-carbaldehído (G) y oxibis((7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-il)metanol) (H).
Figure imgf000039_0002
A 7-cloro-3-metoxiquinoxalina-2-carboxilato de metilo (5,3 g, 20 mmol) en CH2Cl2 (250 mL) se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1 M, 30 mL) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 3 horas y luego se extinguió con MeOH (a -78 °C, 20 mL). Después de agitar durante 0,5 horas, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se añadió solución acuosa de L-tartrato de sodio y potasio (100 mL). Luego se separó la capa orgánica y se
la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía de resolución instantánea de SiO2 utilizando hexanos/acetato de etilo (1:1) como eluyente para proporcionar G (1,02 g, 23 % de rendimiento) y H (2,24 g, 50 % de rendimiento).
La estructura de H se asignó en base a MS y 1H RMN.
Etapa-7: (fí,E)-N-((7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulf inamida.
Figure imgf000039_0003
Al compuesto H (2,24 g, 5,1 mmol) en DCE (300 mL) a temperatura ambiente se añadió (R)-2-metilpropano-2-
sulfinamida (2,44 g, 20,1 mmol) y CuSO4 (4,85 g, 30,3 mmol). La reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 4 horas. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con 50 mL de solución acuosa saturada
de NaHCO3. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se extrajo con CH2Cl2 (50 mL x 3), se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® utilizando hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título (2,21 g, 67 % de rendimiento).
Etapa-8: (fí)-N-((fí)-1-(7-cloro-3-metox¡qu¡noxal¡n-2-¡l)et¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da.
Figure imgf000040_0001
A (R,£)-N-((7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,21 g, 6,8 mmol)
en CH2Cl2 (150 mL) se añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio (MeMgCl) (3 M en THF, 3,4 mL) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 2 horas y luego se extinguió con solución acuosa de NH4Cl (20 mL). Después de agitar durante 10 minutos, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (25 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® utilizando hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,18 g, 51 % de rendimiento).
Etapa-9: (fí)-3-(1-am¡noet¡l)-6-cloroqu¡noxalm-2(1 H)-ona (II-12).
Figure imgf000040_0002
Al compuesto (R)-N-((R)-1-(7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,29 g, 3,46 mmol) en CH3CN (100 mL) se añadió gota a gota yodotrimetilsilano (3,46 g, 17,3 mmol) a 0 °C. La mezcla se sometió luego a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con MeOH (10 mL). El disolvente se eliminó en vacío, y el residuo se purificó por cromatografía inversa C-18 en un sistema de cromatografía ISCO®
utilizando agua (TFA al 0,1 %)/CH3CN (TFA al 0,1 %) como eluyente para proporcionar el compuesto II-12 (1,22 g, 95 % de rendimiento) en forma de una sal de TFA.
Ejemplo 15 -- Compuesto ¡ntermed¡o II-13: (S)-3-(1-am¡noet¡l)-6-cloroqu¡noxalm-2(1H)-ona
Figure imgf000040_0003
Etapa-1: (S,E)-N-((7-cloro-3-metox¡qumoxalm-2-il)metileno)-2-met¡lpropano-2-sulfmam¡da.
Figure imgf000040_0004
A compuesto H (2,31 g, 5,2 mmol) en DCE (300 mL) a temperatura ambiente se le añadió (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,52 g, 20,8 mmol) y CuSO4 (5,0 g, 31,2 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 60 °C y se agitó durante 4 horas. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con 50 mL de solución acuosa saturada
de NaHCO3. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se extrajo con CH2Cl2 (50 mL X 3), se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® utilizando hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título (2,62 g, 78 % de rendimiento).
Etapa-2: (S)-N-((S)-1-(7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
Figure imgf000041_0001
Al compuesto (S,£)-N-((7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,62 g, 8,0 mmol) en CH2CI2 (150 mL) se añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio (MeMgCl) (3 M en THF, 4,0 mL) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 2 horas y luego se extinguió con solución acuosa de NH4Cl (20 mL). Después de agitar durante 10 minutos, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (25 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna . en un sistema de cromatografía ISCO® utilizando hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,69 g, 62 %).
Etapa-14: (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloroquinoxalin-2(1 H)-ona (II-13).
Figure imgf000041_0002
Al compuesto (S)-N-((S)-1-(7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (350 mg, 1,03 mmol) en CH3CN (40 mL) se añadió gota a gota yodotrimetilsilano (1,03 g, 5,15 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó luego a reflujo durante 2 horas. Después de que se enfriara a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con MeOH (2 mL). El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó por cromatografía inversa C-18 en un sistema de cromatografía ISCO® utilizando agua (TFA al 0,1 % )/CH3CN (TFA al 0,1 %) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (267 mg,
79 % de rendimiento) en forma de una sal de TFA.
Ejemplo 16 -- Compuesto intermedio 11-14: (3-((S)-1-aminoetil)-6-cloro-7-((fí)-1-(piridin-2-il)etoxi)quinolin-2(1H)-ona
Figure imgf000041_0003
Etapa-1: (3-((ferc.-but¡ld¡met¡ls¡lil)ox¡)-4-clorofen¡l)carbamato de terc.-butilo.
Figure imgf000042_0001
Una solución de 5-amino-2-clorofenol (10,00 g, 69,7 mmol) en THF (350 mL se trató con
dicarbonato de di-terc.-butilo (20 mL, 86 mmol) y se agitó a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar un aceite pardo. Luego, el aceite se disolvió en EtOAc (300 mL), se lavó con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera (300 mL cada uno), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar 21,01 g de (4-cloro-3-hidroxifenil)carbamato de terc.-butilo impuro en forma de un aceite pardo (LCMS: m/z 244 [M+H]+). Este material se disolvió en
DMF (130 mL) y se enfrió en un baño de hielo. A continuación, se añadió lentamente imidazol (11,74 g, 172 mmol) (a lo largo de ~10 minutos). Se añadió una solución de TBDMS-Cl (14,98 g, 99 mmol) en DMF (45 mL) (a lo largo de ~2 minutos). Se retiró el baño de hielo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez que LCMS indicó que la reacción se había completado, la solución se diluyó con EtOAc (1 L) y se lavó con agua (2 x 600 mL), NaHCO3 acuoso semisaturado (600 mL),
NH4Cl acuoso semisaturado (600 mL), NaHCO3 saturado (600 mL) y salmuera (600 mL). La capa orgánica se secó
(MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar 28,00 g de un sólido pardo. La muestra se disolvió en EtOAc, se añadió gel de sílice (33 g) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material se dividió en dos lotes, cada uno de los cuales se purificó mediante cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC utilizando una columna de gel de sílice de 330 g eluida con 0 a 5 % de EtOAc en hexanos y con elución isocrática a 4,5 % o 5 % de EtOAc cuando eluyó el producto. Las fracciones del producto se recogieron y proporcionaron 21,76 g de (3-((terc.-butildimetilsilil)oxi)-4-clorofenil)carbamato de terc.-butilo. (21,76 g, 60,8 mmol, 88 % de rendimiento) en forma de un sólido de color melocotón. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 ppm 9,43 (s, 1 H), 7,23­ 7,28 (m, 1 H), 7,22 (d, J = 2,35 Hz, 1 H), 7,09-7,16 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H), 0,99 (s, 9 H), 0,21 (s, 6 H). LCMS (Método 1 ): m/z 358 [M+H]+.
Etapa-2: (4-cloro-2-formil-5-hidrox¡fen¡l)carbamato de terc.-butilo (J).
Figure imgf000042_0002
Un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas secado al horno se cargó con (3-((terc.-butildimetilsilil)oxi)-4-clorofenil)carbamato de terc.-butilo (10 g, 27,9 mmol). Se adjuntó un embudo de adición secado al horno y el sistema se enjuagó con nitrógeno. Se añadió etil éter (113 mL) con una jeringa. La solución amarilla resultante se enfrió en acetonitrilo/baño de hielo seco (hasta aproximadamente -40 °C). Luego se añadió t-BuLi (1,7 M en pentano, 40 mL, 68,0 mmol) al embudo de adición
mediante cánula. La solución de t-BuLi se añadió gota a gota a la solución de éter (a lo largo de ~10 minutos), tiempo durante el cual la
la solución de éter se volvió gradualmente turbia con un precipitado. La mezcla se agitó a aproximadamente -40 °C durante 2,5 horas, luego se añadió gota a gota DMF (11 mL) con una jeringa (a lo largo de ~10 minutos), tiempo durante el cual los sólidos volvieron a la solución. El baño de acetonitrilo/hielo seco se reemplazó por un baño de hielo y la solución amarilla se agitó a 0 °C durante 1,75 horas. A continuación, la reacción se extinguió mediante la adición gota a gota de agua (25 mL), dando como resultado la formación de un precipitado naranja. Se retiró el baño de hielo y la muestra se diluyó con agua (125 mL), dando como resultado la disolución del precipitado. La mezcla se agitó y las capas se separaron. La capa acuosa se acidificó a pH ~4-5 con AcOH. El precipitado resultante se extrajo con EtOAc (200 mL), se lavó con agua (2 x 100 mL), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar (4-cloro-2-formil-5-hidroxifenil)carbamato de terc.-butilo en forma de un sólido amarillo (4,79 g, 17,63 mmol, 63 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ): 5 ppm 11,72 (s, 1 H), 10,50 (s, 1 H), 9,68 (s a, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,88 - 7,91 (m, 1 H), 1,48 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 216 (M-56, pérdida de t-Bu).
Etapa-3: (4-cloro-2-form¡l-5-(1-(p¡rid¡n-2-¡l)etox¡)fen¡l)carbamato de (fí)-terc.-butilo
Figure imgf000043_0001
Una mezcla de (S)-1 -(piridin-2-il)etanol (454,3 mg, 3,69 mmol), (4-cloro-2-formil-5-hidroxifenil)carbamato de terc.-butilo (1 g, 3,68 mmol) y trifenilfosfina (1,158 g, 4,42 mmol) se dispuso en un matraz de fondo redondo de 100 mL bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió THF (40 mL) con una jeringa. La solución amarilla resultante se enfrió
en un baño de hielo y luego se añadió gota a gota DIAD (0,86 mL, 4,42 mmol). Se retiró el baño de hielo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez que LCMS indicó que la reacción se había completado, se añadió gel de sílice y el disolvente se evaporó a presión reducida. La muestra se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (utilizando una columna de gel de sílice de 50 g eluida con 0 a 13 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar 473,7 mg de un sólido blanco. LCMS y RMN son consistentes con (4-cloro-2-formil-5-(1 -(piridin-2-il)etoxi)fenil)carbamato de (R)-terc.-butilo contaminado con material de partida fenólico (~5:1 producto a material de partida mediante RMN). El material se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe ): 5 ppm 10,42 (s, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 8,54-8,60 (m, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,82 (ddd, J = 7,80, 7,80, 1,80 Hz, 1 H), 7,44 (a d, J = 7,90 Hz, 1 H), 7,30-7,36 (m, 1 H), 5,64 (c, J = 6,35 Hz, 1 H), 1,67 (d, J = 6,45 Hz, 3 H), 1,46 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m /z377 [M+H]+.
Etapa-4: 3-((Terc.-butoxicarbonil)am¡no)butanoato de (S)-etilo (K).
Figure imgf000043_0003
Una suspensión de ácido (S)-3-aminobutanoico (6,25 g, 60,6 mmol) en EtOH (27,5 mL) se enfrió en un baño de hielo. A continuación, se añadió gota a gota cloruro de tionilo (7,5 mL, 103 mmol) a lo largo de 40 minutos, tiempo durante el cual el aminoácido pasó a solución. El baño de hielo se dejó derretir y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se mezcló con más EtOH (60 mL) y se evaporó nuevamente bajo presión reducida para proporcionar un aceite. El aceite se disolvió en DCM (55 mL) y se enfrió en un baño de hielo. TEA (25 mL, 179 mmol) se añadió gota a gota a lo largo de 15 minutos con agitación, dando como resultado una mezcla lechosa. Luego se añadió dicarbonato de di-terc.-butilo (17 mL, 73,2 mmol) El baño de hielo se dejó derretir y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cinco días. La mezcla resultante se filtró a través de Celite® 545 en un embudo Buchner y la torta del filtro se lavó con DCM (50 mL). El filtrado se lavó con ácido cítrico acuoso saturado (20 mL) y agua (2 x 100 mL), se secó
(MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente. 1H RMN es consistente con 3-((terc.-butoxicarbonil)amino)butanoato de (S)-etilo (13,47 g, 58,2 mmol, 96 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 ppm 4,95 (s a, 1 H), 4,15 (c, J = 7,13, 2 H), 3,98-4,10 (m, 1 H), 2,40-2,57 (m, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 1,27 (t, J = 7,18, 3 H), 1,22 (d, J = 6,74, Hz, 3 H).
Etapa-5y 6: H¡drocloruro de 3-((S)-1-am¡noet¡l)-6-cloro-7-((R)-1-(p¡r¡d¡n-2-¡l)etox¡)qu¡nol¡n-2(1H)-ona (II-14).
Figure imgf000043_0002
Se colocaron bajo una atmósfera de nitrógeno un matraz de fondo redondo de 25 mL secado en horno y una varilla agitadora. THF (2,25 mL) y diisopropilamina (0,27 mL, 1,894 mmol) se añadieron luego con una jeringa. La solución se enfrió utilizando un baño de hielo seco/acetona (-78 °C) y se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexano, 1,15 mL, 1,84 mmol) a lo largo de 5 minutos. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió gota a gota (a lo largo de 5 minutos) una solución de 3-((terc.-butoxicarbonil)amino)butanoato de (S)-etilo K (115,3 mg, 0,499 mmol) en THF (0,5 mL). La solución se agitó durante 75 minutos a -78 °C y luego se añadió gota a gota con una jeringa una solución de (4-cloro-2-formil-5-(1 -(piridin-2-il)etoxi)fenil)carbamato de (R)-terc.-butilo (188,7 mg, 0,501 mmol) en THF (1,0 mL). La solución de reacción se volvió amarilla cuando se añadió el aldehído. La reacción se agitó a -78 °C durante 13 minutos y luego se extinguió mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH4Cl (2,5 mL). La mezcla se repartió entre EtOAc y agua (10 mL cada uno). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar una mezcla impura de isómeros de 3-((terc.-butoxicarbonil)amino)-2-((2-((terc.-butoxicarbonil)amino)-5-cloro-4-((R)-1-(piridin-2-il)etoxi)fenil)(hidroxi)metil) butanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite amarillo (344,8 mg; LCMS: m/z +608 [M+H]+). El material bruto (334 mg) se disolvió en 1,4-dioxano (5 mL), se trató con HCl acuoso 12 M (0,125 mL) y se agitó a 110 °C durante 90 minutos, tiempo durante el cual precipitó un material rojo. Se dejó enfriar la mezcla y se decantó y el sobrenadante se desechó. Se añadió heptano (~ 4 mL) al precipitado rojo que queda en el fondo redondo y luego se evaporó a presión reducida para proporcionar 161,8 mg de un sólido rojo. El material se trituró con 'PrOH (5 mL) y el precipitado resultante se recogió en un embudo Hirsch y se lavó con PrOH (1 mL) y etil éter (~ 20 mL) para proporcionar hidrocloruro de 3-((S)-1-aminoetil)-6-cloro-7-((R)-1-(piridin-2-il)etoxi)quinolin-2(1 H)-ona (104,2 mg, 0,274 mmol, 55 % de rendimiento) en forma de un sólido rojo, impuro pero adecuado para
utilizar como esté. 1H RMN (300 MHz, Metanol-a4): ó ppm 8,81-8,87 (m, 1 H), 8,55-8,64 (m, 1 H), 8,18 (d, J = 7,92 Hz, 1 H), 7,96-8,04 (m, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 5,98 (c, J = 6,84 Hz, 1 H), 4,48 (c, J = 6,84 Hz, 1 H), 1,86 (d, J = 6,45 Hz, 3 H), 1,64 (d, J = 6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): m /z344 [M+H]+.
Ejemplo 17 -- Compuesto intermedio II-15: (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)quinolin-2(1H)ona
Figure imgf000044_0001
Etapa-1: (4-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-2-formilfenil)carbamato de terc.-butilo
Figure imgf000044_0002
Una mezcla de ciclopropilmetanol (0,145 mL, 1,838 mmol), (4-cloro-2-formil-5-hidroxifenil)carbamato de terc.-butilo J (499,4 mg, 1,838 mmol) y trifenilfosfina (579,4 mg, 2,209 mmol) se colocaron en un fondo redondo de 100 mL bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se añadió con jeringa THF (20 mL). La solución naranja resultante se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota DIAD (0,43 mL, 2,184 mmol). Se retiró el baño de hielo y la solución
se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Una vez que LCMS indicó que la reacción se había completado, se añadió gel de sílice y el disolvente se evaporó a presión reducida. La muestra se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC utilizando una columna de gel de sílice de 25 g eluida con 0 a 3 % de EtOAc en hexanos para proporcionar (4-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-2-formilfenil)carbamato de terc.-butilo (410,6 mg, 1,260 mmol, 68,6 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó ppm 10,57 (s, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 7,95-8,00 (m, 2 H), 4,02 (d, J = 7,04 Hz, 2 H), 1,49 (s, 9 H), 1,23-1,31 (m, 1 H), 0,57­ 0,66 (m, 2 H), 0,38-0,46 (m, 2 h ). LCMS (Método 1): m /z270 (pérdida de t-Bu).
Etapas-2 y 3: Hidrocloruro de (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)quinolin-2(1H)-ona (II-15).
Figure imgf000044_0003
Un matraz de fondo redondo de 25 mL secado en horno y una varilla de agitación se dispusieron bajo una atmósfera de nitrógeno y se añadieron con una jeringa THF (5,6 mL) y diisopropilamina (0,53 mL, 3,72 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo seco/acetona (a -78 °C) y se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexano, 2,35 mL, 3,76 mmol) a lo largo de un período de 5 minutos. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió gota a gota (a lo largo de 5 minutos) una solución de 3-((ferc.-butoxicarbonil)amino)butanoato de (S)-etilo K (286 mg, 1,238 mmol) en THF (1,25 mL). La solución se agitó durante 80 minutos a -78 °C y se añadió gota a gota con una jeringa una solución de (4-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-2-formilfenil)carbamato de ferc.-butilo (403,2 mg, 1,238 mmol) en THF (2,5 mL). La solución de reacción se volvió amarilla cuando se añadió el aldehído. La reacción se agitó a -78 °C durante 12 minutos y luego se extinguió mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH4Cl (6 mL). La mezcla se repartió entre EtOAc y agua (25 mL cada uno) y la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar 724,5 g de un aceite amarillento. El material se disolvió en 1,4-dioxano (12,5 mL), se trató con HCl 12 M (acuoso; 0,32 mL) y se agitó a 110 °C durante 70 minutos, tiempo durante el cual la solución se volvió espesa con un precipitado rosa. La muestra se dejó enfriar y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar 1,13 g de un sólido rojo fibroso. El material se trituró con i-PrOH (15 mL) y el precipitado resultante se recogió en un embudo Buchner y se lavó con i-PrOH (20 mL) y etil éter (~ 60 mL) para proporcionar hidrocloruro de (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)quinolin-2(1 H)-ona (146,1 mg, 0,444 mmol, 36 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco parecido al papel. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ): 5 ppm 12,13 (s a, 1 H), 8,21 (s a, 3 H), 7,98 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 4,32-4,46 (m, 1 H), 3,96 (d, J = 6,40 Hz, 2 H), 1,51 (d, J = 6,70 Hz, 3 H), 1,21-1,35 (m, 1 H), 0,55-0,68 (m, 2 H), 0,35-0,46 (m, 2 H). LCMS (Método 1): m /z293 [M+H]+.
Ejemplo 18 -- Compuesto intermedio II-16: 3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metoxi)quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000045_0001
Etapa-1: N-(4-cloro-3-((3,3-difluorociclobutil)metoxi)fenil)acetamida.
Figure imgf000045_0002
Una solución de 5-amino-2-clorofenol (3 g, 20,90 mmol) (3,3-difluorociclobutil)metanol (2,66 g, 21,78 mmol) en THF (375 mL) se dispuso bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató con DEAD (3,90 mL, 24,63 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Una vez que la LCMS indicó una progresión adecuada de la reacción, el gel de sílice se añadió a la solución y se evaporó a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (utilizando una columna de gel de sílice de 340 g eluida con 0 a 100 %
de EtOAc en hexanos con elución isocrática cuando eluyeron los picos) para proporcionar 3,89 g del compuesto del título en forma de un líquido pardo. LCMS era consistente con 4-cloro-3-((3,3-difluorociclobutil)metoxi)anilina impura (m/z 248 [M+H]+). La muestra se disolvió en EtOAc (80 mL) y se trató con DIEA (3,00 mL, 17,18 mmol) y Ac2O (1,60 mL, 16,96 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la solución se lavó con agua y salmuera (50 mL cada uno), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (utilizando una columna de gel de sílice de 50 g, eluida con 0 a 50 % de EtOAc en hexanos con elución isocrática cuando eluyeron los picos) para proporcionar 3,16 g del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro, que lentamente cristalizó en reposo. LCMS y 1H RMN son consistentes con N-(4-cloro-3-((3,3-difluorociclobutil)metoxi)fenil)acetamida (3,16 g, 10,91 mmol, 52 % de rendimiento). En la RMN un protón está oscurecido por la señal de disolvente. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe ): 5 ppm 11,91 (s, 1 H), 8,54-8,67 (m, 1 H), 7,80-7,95 (m, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 7,30 Hz, 1 H), 7,34-7,44 (m, 1 H), 7,29 (d, J = 9,10 Hz, 1 H), 7,13-7,22 (m, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,31 (s a, 1 H), 6,22 (d, J = 7,90 Hz, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,10-4,26 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 290 [M+H]+.
Etapa 2: 2,6-dicloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metoxi)quinolina-3-carbaldehído.
Figure imgf000046_0001
Se tapó un tubo con un tabique y se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. DMF (2,15 mL, 27,8 mmol) se añadió luego con una jeringa y la mezcla de reacción resultante se enfrió en un baño de hielo. POCl3 ( 8,40 mL, 90 mmol) se añadió gota a gota con una jeringa (10 minutos), tiempo durante el cual precipitó un material blanco. La solución se dejó entonces calentar a temperatura ambiente a lo largo de 10 minutos y la mezcla se trató con N-(4-cloro-3-((3,3-difluorociclobutil)metoxi)fenil)acetamida (2,44 g, 8,42 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante dos días. La solución espesa de color rojo resultante
se pipeteó sobre hielo, dando como resultado un precipitado amarillo. El precipitado se recogió en un embudo Buchner, se lavó con agua (~ 500 mL) y se secó para proporcionar 2,38 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido. LCMS y 1H NMR son consistentes con 2,6-dicloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metoxi)quinolina-3-carbaldehído (2,38 g, 6,88 mmol, 82 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 ppm 10,31-10,36 (m, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 4,37 (d, J = 4,69 Hz, 2 H), 2,53-2,84 (m, 5 H). LCMS (Método 1): miz 346 [M+H]+.
Etapa-3: 6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído.
Figure imgf000046_0002
Una solución de 2,6-dicloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metoxi)quinolina-3-carbaldehído (2,66 g, 7,68 mmol) en HCl concentrado (75 mL) se agitó a 100 °C durante un día durante el cual se formó una costra roja en la superficie del matraz. La mezcla se diluyó con agua (800 mL), dando como resultado la formación de un precipitado rojo. Se permitió que la mezcla reposara a temperatura ambiente durante 4 días Luego se recogió el precipitado en un embudo Buchner, se lavó con agua (1 L) y se secó en vacío a 50 °C para proporcionar 2,16 g del compuesto del título en forma de un sólido rojo. LCMS y 1H RMN son consistentes con 6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído (2,16 g, 6,59 mmol, 86 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds ): 5 ppm 12,21 (s, 1 H), 10,16-10,18 (m, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,20 (d, J = 4,10 Hz, 2 H), 2,54-2,80 (m, 5 H). LCMS (Método 1): m/z +328 [M+H]+.
Etapa-4: (£)-N-((6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
Figure imgf000046_0003
Una mezcla de 6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído (499,6 mg, 1,525 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (222,1 mg, 1,832 mmol) se dispuso en un matraz de fondo redondo de 25 mL bajo una atmósfera de nitrógeno. THF (3,0 mL) e isopropóxido de titanio (IV) (Ti(O'Pr)4) (0,90 mL, 3,07 mmol) se añadió con una jeringa y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez que LCMS indicó que la reacción estaba cerca de la compleción, la reacción se extinguió mediante la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de NH4Cl (2 mL). El material se trituró luego con EtOAc (100 mL) y el precipitado resultante se filtró a través de Celite®. La torta de filtración se lavó con EtOAc (50 mL), se trató con ultrasonidos en EtOAc durante 15 minutos y se filtró utilizando un embudo Buchner. Los filtrados se combinaron y lavaron con salmuera (100 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 413 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. LCMS y 1H RMN son consistentes con (E)-N-((6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin -3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (413 mg, 0,958 mmol, 62,9 % de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 ppm 12,21 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,19 (d, J = 4,40 Hz, 2 H), 2,55-2,79 (m, 5 H), 1,19 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 431 [M+H]+.
Etapa-5: N-(1-(6-cloro-7-((3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)metox¡)-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nolin-3-¡l)et¡l)-2-met¡lpropano-2-sulfinamida.
Figure imgf000047_0001
(£)-N-((6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (411,3 mg, 0,955 mmol) se dispuso en un matraz de fondo redondo de 100 mL bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió DCM (7,6 mL) y la suspensión se enfrió en un baño de hielo seco/cloroformo (hasta aprox. -60 °C). Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (MeMgBr, 3 M en éter) (0,95 mL, 2,85 mmol). Luego se permitió que el baño frío se calentara a temperatura ambiente durante la noche, dando como resultado una solución naranja. Una vez que LCMS indicó que la reacción se había completado, la solución se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con agua (5 mL), dando como resultado la precipitación. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con agua (100 mL). Se añadió gel de sílice a la capa orgánica.
y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía de Biotage® MPLC (eluido con 0 a 5 % de MeOH en DCM con elución isocrática al 3,2 % de MeOH) para proporcionar 345,5 mg del compuesto del título en forma de una espuma parda quebradiza. LCMS y 1H RMN son consistentes con N-(1-(6-cloro-7-(((3 ,3-difluorociclobutil)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (345,5 mg, 0,773 mmol, 81 % de rendimiento). La RMN muestra una mezcla ~1:1 de diastereómeros. LCMS (Método 1): m/z 447 [M+H]+.
Etapa-6: H¡drocloruro de 3-(1-am¡noet¡l)-6-cloro-7-((3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)metox¡)qu¡nol¡n-2(1H)-ona (II-16).
Figure imgf000047_0002
Una solución de N -(1-(6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (342,7 mg, 0,767 mmol) en MeOH (7,0 mL)
se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con HCl 4 M en 1,4-dioxano (4 mL). A continuación, la solución se agitó durante 25 minutos. Los disolventes se evaporaron a presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se trituró con 20 mL de etil éter y el precipitado resultante se recogió en un embudo Hirsch y se lavó con más etil éter etílico para proporcionar 271,4 mg de un sólido rosa. LCMS y 1H RMN son consistentes con hidrocloruro de 3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metoxi)quinolin-2(1 H)-ona (271,4 mg, 0,716 mmol, 93 % de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, Metanol-d4): 5 ppm 7,95 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 4,48-4,55 (m, 1 H), 4,20 (d, J = 4,10 Hz, 2 H), 2,56 - 2,79 (m, 5 H), 1,68 (d, J = 7,04 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): m /z343 [M+H]+.
Ejemplo 19 -- Compuesto intermedio II-17: (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-8-fluoroquinolin-2(1M)-ona
Figure imgf000048_0001
Etapa-1: (4-cloro-2-fluorofenil)carbamato de terc.-butilo.
Figure imgf000048_0002
Una solución de 4-cloro-2-fluoroanilina (2 g, 13,74 mmol) y dicarbonato de di-íerc.-butilo (6,4 mL, 27,6 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) se agitó a reflujo durante 2 días. A continuación, se evaporó el disolvente. El aceite resultante se diluyó con MeOH, agua y solución acuosa de hidróxido de amonio (10 mL cada uno) y se agitó vigorosamente durante 45 minutos. Se separó la capa inferior orgánica. El material orgánico se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (50 mL), 3,6% solución acuosa de HCl (2 x 50 mL), solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 mL) y luego nuevamente con agua (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar (4-cloro-2-fluorofenil)carbamato de íerc.-butilo (3,0011 g, 12,22 mmol, 89 % de rendimiento) en forma de un líquido rojizo que solidificó al reposar. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): ó ppm 9,12 (s, 1 H), 7,63 (t, J = 8,65 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 10,85, 2,35 Hz, 1 H), 7,18-7,24 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m /z246 [M+H]+.
Etapa-2: (4-cloro-2-fluoro-6-formilfenil)carbamato de terc.-butilo
Figure imgf000048_0003
Un matraz de fondo redondo de 500 mL de 3 bocas secado al horno se equipó con un embudo de adición secado al horno y se colocó
bajo una atmósfera de nitrógeno. (4-cloro-2-fluorofenil)carbamato de íerc.-butilo (5,44 g, 22,14 mmol) y etil éter (91 mL) se añadieron con una jeringa. La solución transparente se enfrió en un baño de acetonitrilo/hielo seco (hasta aproximadamente -40 °C). íerc.-buíil-liíio (1,7 M en pentano, 33 mL, 22,14 mmol) se añadió al embudo de adición mediante una cánula. La solución í-BuLi se añadió gota a gota a la solución de éter (a lo largo de ~ 10 minutos), tiempo durante el cual la solución de éter comenzó a volverse naranja. La solución se agitó a aproximadamente -40 °C durante 2 horas, tiempo durante el cual se volvió progresivamente más naranja. DMF (8,7 mL, 112 mmol) se añadió gota a gota (a lo largo de ~ 10 minutos), dando como resultado la precipitación de un sólido amarillo. El baño de MeCN/hielo seco se reemplazó con un baño de hielo y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales. Luego se detuvo la reacción mediante la adición gota a gota de agua (20 mL), dando como resultado una mezcla parda y se retiró el baño de hielo. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL), se lavó con agua (2 x 100 mL), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar 5,45 g de un sólido negro oleoso. El material se trituró con hexanos (50 mL), se recogió en un embudo Buchner y se lavó con más hexanos para proporcionar 2,73 g de (4-cloro-2-fluoro-6-formilfenil)carbamato de íerc.-butilo en forma de un polvo amarillo. El filtrado se evaporó a presión reducida, el residuo se trituró en hexanos (~15 mL) y el sólido amarillo resultante se recogió en un embudo Hirsch para proporcionar una segunda cosecha del compuesto del título (0,66 g). Se recuperó un total de 3,39 g (12,4 mmol, 56 % de rendimiento) de (4-cloro-2-fluoro-6-formilfenil)carbamato de íerc.-butilo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ): ó ppm 9,93 (d, J = 0,88 Hz, 1 H), 9,47 (s, 1 H), 7,81-7,90 (m, 1 H), 7,55-7,61 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 296 [M+Na].
Etapas 3 y 4: Hidrocloruro de (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-8-fluoroquinolin-2(1H)-ona (II-17).
Figure imgf000049_0001
Se colocaron bajo una atmósfera de nitrógeno un matraz de fondo redondo de 200 mL secado en horno y una varilla agitadora. THF (17 mL) y diisopropilamina (1,59 mL, 11,16 mmol) se añadieron con una jeringa. La solución resultante se enfrió en un lugar baño de hielo seco/acetona (hasta aproximadamente -78 °C) y luego se añadió gota a gota nbutil-litio (1,6 M en hexano, 7,1 mL, 11,36 mmol) a lo largo de un período de 5 minutos. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió gota a gota una solución de 3-((tero.-butoxicarbonil)amino)butanoato de (S)-etilo K (860,7 mg, 3,72 mmol) en THF (3,75 mL) durante 5 minutos. La solución se agitó durante 80
minutos a -78 °C y luego se añadió gota a gota con una jeringa una solución de (4-cloro-2-fluoro-6-formilfenil)carbamato de tero.- butilo (1016,4 mg, 3,71 mmol) en THF (7,5 mL). La reacción se agitó a -78 °C durante otros 22 minutos y luego se extinguió mediante la adición de solución acuosa saturada de NH4Cl (17 mL). La mezcla se repartió entre EtOAc y agua (100 mL cada uno). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar 1,88 g del compuesto del título como una goma naranja. El material se disolvió en 1,4-dioxano (38 mL), se trató con HCl 12 M acuoso (0,96 mL) y se agitó a 110 °C durante 50 minutos. A continuación, se dejó enfriar la muestra. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar 1,24 g de un sólido rojo. El material se trituró en IPA (25 mL), se recogió
en un embudo Hirsch y se lavó secuencialmente con IPA (5 mL) y etil éter (~ 20 mL) para proporcionar hidrocloruro de (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-8-fluoroquinolin-2(1 H)-ona (370,4 mg, 1,337 mmol, 36 % de rendimiento) en forma de un sólido rojo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe ): 5 ppm 12,41 (s, 1 H), 8,33 (s a, 3 H), 8,10 (s, 1 H), 7,67-7,76 (m, 2 H), 4,38-4,53 (m, 1 H), 1,52 (d, J = 7,04 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): m /z241 [M+H]+.
Ejemplo 20 -- Compuesto intermedio II-18: (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-isopropoxiquinolin-2(1 W)-ona
Figure imgf000049_0003
Etapa-1: 4-cloro-3-isopropoxianilina
Figure imgf000049_0002
Una mezcla de 5-amino-2-clorofenol (20 g, 139 mmol) y 2-bromopropano (26 mL, 278 mmol) y K2CO3 (38,4 g, 278 mmol) en CH3CN (300 mL) se sometió a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo (150 mL). El filtrado se concentró y el residuo se purificó
por ISCO (SiO2 : Hex/EtOAc 0 a 40 %) para dar el compuesto del título, 4-cloro-3-isopropoxianilina (22,6 g, 87 %).
Etapa 2: N-(4-cloro-3-¡sopropox¡fen¡l)acetam¡da
Figure imgf000050_0001
A una mezcla de 4-cloro-3-isopropoxianilina (22,5 g, 121 mmol) en CH2CI2 (200 mL) se añadió DIPEA (42 mL, 242 mmol), seguido de anhídrido acético (17 mL, 181 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completada la reacción, se añadió agua (100 mL) y se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con HCl 1 N (ac., 200 mL), salmuera (150 mL) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La solución se filtró y se concentró. El residuo bruto se recristalizó en CH2Cl2/hexanos para dar el compuesto deseado N-(4-cloro-3-isopropoxifenil)acetamida (19,6 g, 71%).
Etapa-3: 2,6-dicloro-7-isopropoxiquinolina-3-carbaldehído
Figure imgf000050_0002
Se añadió DMF (15 mL, 193,6 mmol) a un tubo sellado de 350 mL y se enfrió a 0 °C . A esta solución se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (60,1 mL, 645,6 mmol) durante 40-50 min. La mezcla resultante se llevó a la temperatura ambiente, seguido de la adición de N-(4-cloro-3-isopropoxifenil)acetamida (14,7 g, 64,5 mmol) en porciones y se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió cuidadosamente sobre hielo picado. El precipitado amarillo se filtró, se lavó con agua y se secó sobre P2O5 durante la noche para proporcionar 2,6-dicloro-7-isopropoxiquinolina-3-carbaldehído en forma de un sólido amarillo (17,5 g, 95 %).
Etapa-4: 6-cloro-7-isopropoxi-2-metoxiquinolina-3-carbaldehído
Figure imgf000050_0003
A 2,6-dicloro-7-isopropoxiquinolina-3-carbaldehído(5,8 g, 20,4 mmol) en un co-disolvente de MeOH:THF (1:1, 100 mL) se añadió NaOMe (2,2 g, 40,8 mmol) en porciones a ta. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a ta, la reacción se extinguió con una solución acuosa de NH4 Cl (20 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (25 mL
x 3). La capa orgánica combinada se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea con hexano/EA (3:1) para dar 6-cloro-7-isopropoxi-2-metoxiquinolina-3-carbaldehído (5,07 g, 89 %) en forma de un sólido amarillo.
Etapa-5: 1-(6-cloro-7-isopropoxi-2-metoxiquinolin-3-il)etanol
Figure imgf000050_0004
A 6-cloro-7-isopropoxi-2-metoxiquinolina-3-carbaldehído (5,07 g, 18,17 mmol) en THF (100 mL) a -78 °C se añadió gota a gota una solución de MeMgCl en THF (3 M, 9,1 mL, 27,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente
(ta) durante 3 h y luego se extinguió con una solución acuosa de NH4Cl (50 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa
se extrajo con EtOAc (25 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron y se
purificaron por cromatografía en gel de sílice con hexano/EA (3:1) para dar el compuesto 1-(6-cloro-7-isopropoxi-2-metoxiquinolin-
3-il)etanol (4,06 g, 76 %).
Etapa-6: 1-(6-cloro-7-¡sopropoxi-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)etanona
Figure imgf000051_0001
A 1 -(6-cloro-7-isopropoxi-2-metoxiquinolin-3-il)etanol (4,06 g, 13,8 mmol) en CH2CI2 (50 mL) a ta se añadió DMP (7,0 g, 16,5 mmol) en porciones. La reacción se agitó a ta durante 2 h y luego se extinguió con una solución acuosa de NaHCO3 y Na2S2O3. Después de agitar durante 15 min, ambas capas se volvieron transparentes. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (30 mL X 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice con hexano/EA (4:1) para dar 1 -(6-cloro-7-isopropoxi-2-metoxiquinolin-3-il)etanona (3,67 g, 72 %) en forma de un sólido blanco.
Etapa-7: (fí,E)-N-(1-(6-cloro-7-¡sopropox¡-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)et¡l¡deno)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Figure imgf000051_0002
A 1-(6-cloro-7-isopropoxi-2-metoxiquinolin-3-il)etanona (3,67 g, 12,5 mmol) en THF/tolueno (20 mL: 400 mL) a ta se añadió (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,03 g, 25 mmol) y Ti(O'Pr)4 (11 mL, 37,5 mmol). La reacción se sometió a reflujo con un aparato Dean-Stark. Después, la reacción se sometió a reflujo durante 4 h y se eliminaron 150 mL de disolvente, la reacción se enfrió a ta. El disolvente se eliminó en vacío y se añadieron 50 mL de EtOAc al residuo, seguido de la adición de 20 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3. Después de agitar durante 10 min, el sólido se
eliminó a través de una almohadilla de celite. El filtrado se extrajo con EtOAc (200 mL x 2), se secó (Na2SO4), se concentró y
se purificó por cromatografía en gel de sílice con hexano/EA (1:1) para dar el compuesto del título (4,32 g, 87 %). Etapa-8: (fí)-N-((S)-1-(6-cloro-7-¡sopropox¡-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Figure imgf000051_0003
A (R,E)-N-(1 -(6-cloro-7-isopropoxi-2-metoxiquinolin-3-il)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,32 g, 10,9 mmol) en THF (100 mL) a -78 °C, se añadió gota a gota L-selectrida 1 M (14,2 mL, 14,2 mmol) en THF. La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó durante 3 h. La reacción se extinguió con NH4Cl acuoso saturado (30 mL) y luego se extrajo con EtOAc (20 mL X 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice con hexano/EA (1:1) para dar el compuesto deseado (3,58 g, 82 %).
Etapa-9: (S)-3-(1-am¡noet¡l)-6-cloro-7-¡sopropox¡qu¡nol¡n-2(1H)-ona sal h¡drocloruro (II-18).
Figure imgf000051_0004
A (R)-N-((S)-1-(6-cloro-7-isopropoxi-2-metoxiquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,58 g, 8,99 mmol) en dioxano (50 mL) se añadió HCl 2 N (50 mL) a ta. La reacción se sometió a reflujo durante 3 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se secó en vacío para proporcionar II-18 bruto, que se purificó adicionalmente por trituración (CH2Cl2/MeOH/hexano) para dar el compuesto II-18 (2,44 g, 86 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ): 512,10 (s, 1H), 8,29 (a, s, 3H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (s, 1 H), 7,08 (s, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,52 (d, J = 6,87 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 6,03 Hz, 6H).
LCMS (Método 3, APCI): RT = 8,06 min, m/z = 281,1 [M+H]+.
Ejemplo 21 -- Compuesto intermedio III-1: 5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo
Figure imgf000052_0001
Etapa-1: 2-ciano-5-fluoropiridina 1-óxido.
Figure imgf000052_0002
Se añadió gota a gota mediante un embudo de adición una solución de 5-fluoropicolinonitrilo (7,27 g, 59,5 mmol) en CHCl3 (60 mL) a una solución de m-CPBA (< 77 %, 22,00 g, 98 mmol) en CHCl3 160 mL). La solución se agitó a reflujo durante 4 días, momento en el cual l Cm S mostró ~ 85 % de conversión. La muestra se dejó enfriar, luego se añadió sulfito de sodio (12,4 g, 98 mmol) y la muestra se agitó a temperatura ambiente durante tres horas, tiempo durante el cual la solución se volvió espesa con un precipitado blanco. La muestra se diluyó con DCM (300 mL) y se filtró en un embudo Buchner, y la torta del filtro se lavó con DCM (~ 400 mL). Precipitó un material blanco en el filtrado. La mezcla de filtrado se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (400 mL), durante el cual los sólidos pasaron a solución. La capa orgánica se lavó con agua (300 mL), luego se secó (MgSO4) y se filtró. Se añadió gel de sílice y la mezcla se evaporó a presión reducida. El material se cromatografió mediante Biotage MPLC (columna de gel de sílice de 340 g) con 0 a 100 % de EtOAc en hexanos, con elución isocrática cuando los picos desaparecieron para proporcionar 2-ciano-5-fluoropiridina 1-óxido (4,28 g, 31,0 mmol, 52 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-óe): ó ppm 8,85 - 8,93 (m, 1 H), 8,23 (dd, J=9,09, 6,74 Hz, 1 H), 7,53 - 7,64 (m, 1 H). LCMS (Método 1): Rt 0,57 min., m/z 138,9 [M+H]+.
Etapa 2: Acetato de 6-ciano-3-fluoropiridin -2-ilo
Figure imgf000052_0003
Una solución de 2-ciano-5-fluoropiridina 1 -óxido (4,28 g, 31,0 mmol) en anhídrido acético (40 ml, 424 mmol) se calentó a reflujo (baño de 150 °C) durante tres días, durante los cuales la solución clara se volvió oscura. La muestra se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (30 mL) y se agitó durante 1 hora. Se añadió gel de sílice y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material se cromatografió mediante Biotage MPLC (columna de gel de sílice de 100 g) con 0 a 23 % de EtOAc en hexanos para proporcionar acetato de 6-ciano-3-fluoropiridin-2-ilo (3,32 g, 18,43 mmol, 60 % de rendimiento) en forma de un líquido transparente que solidificó al enfriarse. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-a): ó ppm 7,65 - 7,75 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H). LCMS (Método 1): Rt 1,54 min., m/z 138,8 (pérdida de acetato).
Etapa 3: 5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo.
Figure imgf000052_0004
Una solución de acetato de 6-ciano-3-fluoropiridin-2-ilo (3,32 g, 18,43 mmol) en MeOH (40 ml) se trató con
carbonato de potasio (5,10 g, 36,9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. La LCMS a las 2 horas mostró que la reacción se había completado. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (100 mL) y se acidificó a pH ≤1 con HCl 1M. La solución se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 5-fluoro-6 -oxo-1 ,6 -dihidropiridin-2-carbonitrilo (2,34 g, 16,94 mmol, 92 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 ppm 12,92 (s a, 1 H), 7,73 (s a, 1 H), 7,43 (s a, 1 H). LCMS (Método 1): Rt 0,70 min., m/z 138,9 [M+H]+.
Etapa 4: 5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo (III-1)
Figure imgf000053_0001
Una mezcla de 5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carbonitrilo (2,31 g, 16,73 mmol) y carbonato de potasio
(4,86 g, 35,2 mmol) en un matraz de fondo redondo de 200 mL se trató con DMF (46 ml) y se agitó durante 15 minutos. Se añadió Mel (1 , 2 mL, 19,19 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se mezcló con agua (150 mL) y se extrajo con DCM (2x150 mL). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSÜ4), se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron a presión reducida, luego se evaporaron adicionalmente a 60 °C bajo alto vacío. El material se cromatografió mediante Biotage MPLC con 0 a 35 % de EtOAc en hexanos, con elución isocrática a 16 % de EtOAc y 35 % de EtOAc al tiempo que desaparecían picos. El pico que desapareció con 16 % de EtOAc era material O-metilado y se descartó. El pico que desapareció con 35 % de EtOAc proporcionó el compuesto del título III-1 (1,70 g, 11,17 mmol, 67 % de rendimiento) en forma de un sólido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 ppm 7,53 (dd, J=9,38, 7,62 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J=7,77, 4,84 Hz, 1 H), 3,60 (s, 3 H). LCMS (Método 1): Rt 0,94 min., m/z 152,9 [M+H]+.
Ejemplo 22 -- Compuesto intermedio V-2: 5-amino-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo
Figure imgf000053_0002
Etapa-1: N-(6cianopiridin-3-il)-2,22-trifluoroacetamida.
Una solución de 5-aminopicolinonitrilo (5,50 g, 46 mmol, 1 eq.) en 300 mL de DCM se enfrió a 0 °C y luego se trató con TEA (20 mL, 144 mmol, 3,1 eq.), seguido de la adición gota a gota de anhídrido trifluoroacético (20 mL, 144 mmol, 3,1 eq.). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se extrajo con DCM. La purificación pasando sobre un tapón de gel de sílice (hexano/EtOAc, 75/25) que proporcionó N-(6-cianopiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
(7,24 g, 73 %) en forma de un sólido blanco. TLC: Hexano/EtOAc, 8/2
Etapa-2: N-(6-cianopiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida-N-óxido.
Una solución de N-(6-cianopiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (7,24 g, 33,7 mmol, 1 eq.) en 270 mL de CHCh se enfrió en un baño de hielo, luego se trató gota a gota con una solución de mCPBA (7,68 g, 39 mmol, 1,15 eq.) en 65 mL de CHCl3. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 24 horas y luego se vertió en H2O. Después de agitar con NaHSO3 acuoso al 10 % y NaHCO3 , el sólido se recogió y se enjuagó con H2O, luego con CHCh. Esto proporcionó 1,86 g (24 %) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. N-(6-cianopiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (4,70 g, 65 %) que no ha reaccionado se recuperó mediante extracción del filtrado y purificación por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 75/25).
Etapa-3: 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo.
Una suspensión de N-(6-cianopiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida-N-óxido (0,81 g, 3,5 mmol, 1 eq.) en 10,5 mL de THF se trató con TEA (0,75 mL, 5,3 mmol, 1,5 eq.) seguido de la adición gota a gota de anhídrido trifluoroacético (1,74 mL, 12,5 mmol, 3,5 eq.). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se añadieron trocitos de hielo y 12 mL de NaOH al 10 %. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se acidificó a pH ~ 4 con HOAc y el sólido precipitado se recogió, proporcionando 0,31 g de 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carbonitrilo (64 %) en forma de un sólido beige. TLC: DCM/MeOH, 97/3.
Etapa-4: 5-amino-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo (V-2).
Una solución de 5-amino-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo (500 mg, 3,7 mmol, 1 eq.) en 18 mL de DMF se trató con K2CO3 anhidro (1,0 g, 7,26 mmol, 2 eq.) y CH3 I (0,175 mL, 4,0 mmol, 1,1 eq) y se agitó a temperatura ambiente
durante 1,5 h. A la mezcla de reacción se añadió agua, seguido de extracción con EtOAc (2x), los extractos se secaron (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar un sólido tostado. El análisis del producto bruto por RMN indicó una relación de ~ 8/2 de producto deseado frente al isómero O-metilado. La trituración del sólido con Et2O proporcionó 160 mg del producto deseado
(29 %). La purificación de los productos lavados de Et2O mediante cromatografía preparativa C18 ISCO proporcionó 82 mg adicionales del
compuesto del título V-1 como la sal TFA (15 %).
TLC: Hexano/EtOAc, 1/1. 1H-RMN (300 MHz, d6DMSO) 5: 6,94 (d, J = 7,68), 6,42 (ancho s, 2H), 6,33 (d, J = 7,68), 3,55 (s, 3H). LC/MS (Methods 3): Rt 3,0 min., m/z 150 [M+H]+.
Tabla 1: Los compuestos intermedios enumerados en la Tabla 1 se prepararon utilizando los métodos arriba descritos o se obtuvieron de fuentes comerciales.
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0002
Ejemplo 23 - 5-(((6-cloro-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-2-carbonitrilo (I-1)
Figure imgf000057_0001
A un matraz de fondo redondo de 100 mL se añadió 6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído IV-1 (69,6 mg, 0,335 mmol), 5-amino-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carbonitrilo V-2 (50 mg, 0,335 mmol) y ácido acético (0,096 ml, 1,676 mmol) en DCM (10 ml). Finalmente se cargó triacetoxiborohidruro de sodio (107 mg, 0,503 mmol) y se agitó
vigorosamente a temperatura ambiente bajo flujo de N2 durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (60 mL), luego se lavó con NaHCO3 saturado, agua (x2) y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir un crudo, que se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en Gilson para producir una mezcla de producto y subproducto desconocido (~ 32 mg, 28 % de rendimiento, 81 % de pureza por HPLC). La mezcla se sometió a una 2a purificación por HPLC para proporcionar un producto deseado puro (4 mg, 3,5 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 ppm 7,97 (s, 1 H), 7,56 (s a, 1 H), 7,45 (a d, J=11,43 Hz, 2 H), 7,36 (a d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,12 - 7,20 (m, 1 H), 6,66 - 6,78 (m, 1 H), 6,00 (a d, J=7,92 Hz, 1 H), 3,68 (s, 2 H), 3,31 (s a, 3 H). LCMS (Método 1): Rt 2,37 min, m/z 340,97 [M+H]+.
Ejemplo 24 - 6-cloro-3-((1-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)metil)quinolin-2(1H)-ona (1-2)
Figure imgf000058_0001
Etapa 1: 1-etil-3-nitropiridin-2(1H)-ona.
Figure imgf000058_0002
Una mezcla de 3-nitropiridin-2(1 H)-ona (1,00 g, 7,14 mmol) y K2CO3 (3,00 g, 21,71 mmol) en DMF (30 ml) se trató con yoduro de etilo (0,60 ml, 7,42 mmol) y se agitó a 50 °C durante la noche. LCMS indicó una mezcla 4:1 de producto y material de partida. Se añadió más yoduro de etilo (0,25 mL) y la reacción se agitó a 60 °C durante cinco horas. La mezcla amarilla se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3x100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 1,08 g de un sólido amarillo. El material se disolvió en unos pocos mL de DCM y se cromatografió por Biotage MPLC (columna de gel de sílice de 25 g, 0 a 10 % de MeOH en DCM, con elución isocrática con MeOH al 3 %) para proporcionar 1 -etil-3-nitropiridin-2(1 H)-ona (898,9 mg, 5,35 mmol, 74,9 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, Dm SO-afe): ó ppm 8,38 (dd, J=7,92, 2,05 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J=6,60, 2,20 Hz, 1 H), 6,44 (dd, J=7,62, 6,45 Hz, 1 H), 4,05 (c, J=7,04 Hz, 2 H), 1,26 (t, J=7,18 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): Rt 0,96 min., m/z 169,0 [M+H]+.
Etapa 2: 3-amino-1 -etilpiridin-2(1 H)-ona
Figure imgf000058_0003
Una solución de 1-etil-3-nitropiridin-2(1H)-ona (891,2 mg, 5,30 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (5,03 g, 22,29 mmol) en EtOAc (30 ml) en un matraz de fondo redondo de 200 mL se agitó a 80 °C durante dos horas; LCMS a las 1.5 horas mostró que la reacción se había completado limpiamente. La solución se dejó enfriar y se diluyó con EtOAc (50 mL), luego se añadió NaHCO3 (8 g) en pequeñas porciones y la mezcla se agitó durante 20 minutos, momento en el que se había producido poca efervescencia y la mezcla era todavía fuertemente ácida (pH ~1). Se añadió agua (50 mL) en porciones con agitación a fondo, primero magnéticamente y luego a mano hasta que se formó un precipitado, dando como resultado una mezcla azul oscuro de pH ~ 8. La mezcla se filtró en un embudo Buchner y la torta del filtro se lavó con varias porciones de EtOAc (~100 mL en total). Las capas de filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x50 mL) y todos los componentes orgánicos se combinaron y se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El sólido azulado resultante (0,64 g) se
disolvió en unos pocos mL de DCM y se cromatografió por Biotage MPLC (columna instantánea de gel de sílice de 25 g, 0 a 9 % de MeOH en DCM, con elución isocrática al 3,8 % de MeOH). El sólido azul así obtenido se disolvió en DCM, se trató con gel de sílice y se evaporó a presión reducida. El material se recromatografió por Biotage MPLC (columna de gel de sílice de 25 g,
0 a 100 % de EtOAc en hexanos, con elución isocrática a 67 % de EtOAc) para proporcionar 3-amino-1 -etilpiridin-2(1 H)-ona (517,7 mg, 3,75 mmol, 70,7 % de rendimiento) en forma de un sólido ligeramente azul. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): ó ppm 6,88 (dd, J=6,89, 1,91 Hz, 1 H), 6,41 (dd, J=7,04, 1,76 Hz, 1 H), 6,03 (dd, J=6,90, 6,90 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 3,89 (c, J=7,13 Hz, 2 H), 1,19 (t, J=7,18 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): Rt 0,76 min., m/z 139,0 [M+H]+.
Etapa 3: 6-cloro-3-((1-et¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡lam¡no)metil)qu¡nol¡n-2(1H)-ona (I-2).
Figure imgf000059_0001
Una suspensión de 6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído (100,1 mg, 0,482 mmol) y 3-amino-1 -
etilpiridin-2(1H)-ona (67,1 mg, 0,486 mmol) en MeOH (1,5 mL) y tolueno (1,5 mL) se trató con AcOH (27,6 μL) y se agitó a 50 °C durante 5,5 horas, durante las cuales se descargó el color azul del material de partida de piridinona. Los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo rojo se trató sucesivamente con dos partes alícuotas de tolueno (3 mL cada una) y se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en DCM (3 mL) y se trató con AcOH (135,4 μL) y triacetoxiborohidruro de sodio (164,3 mg, 0,775 mmol), luego se colocó bajo nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante la noche; en unos pocos minutos el material pasó a solución, y en una hora un material precipitado. La muestra se diluyó con DCM/MeOH/EtOAc, se trató con gel de sílice y se evaporó a presión reducida. El material se cromatografió por Biotage MPLC (0 a 100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (I-2) (25,7 mg, 0,078 mmol, rendimiento del 16,16 %, pureza por HPLC del 100 % a 220 nm) en forma de un sólido verdoso. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dfe): 5 ppm 12,02 (s, 1 H), 7,79 (d, J=2,05 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,49 (dd, J=8,65, 2,20 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J=4,30, 4,30 Hz, 1 H), 5,95 - 6,11 (m, 3 H), 4,16 (d, J=5,90 Hz, 2 H), 3,93 (c, J=6,84 Hz, 2 H), 1,22 (t, J=7,04 Hz, 3 H). LCMS (Método 4): Rt 1,15 min., m/z 330,0 [M+H]+.
Tabla 2; Los compuestos listados en la Tabla 2 fueron preparados utilizando métodos
similares a aquellos descritos para la preparación de í-1 & I-2
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000060_0001
Tabla 3. Señal de LCMS y desplazamientos químicos de RMN de cada uno de los compuestos enumerados en la Tabla 2.
i ridin-
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0003
Ejemplo 25 -- (S)-5-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-2-carbonitrilo (I-13)
Figure imgf000062_0001
Una mezcla de 5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carbonitrilo III-1 (1,23 g, 8,09 mmol), hidrocloruro de (S)-3-(1-aminoetil)-6- cloroquinolin-2(1 H)-ona II-1 (1,91 g, 7,37 mmol) y W,N-diisopropiletilamina (3,8 ml, 21,8 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (57 mL) bajo N2 se calentó a 110 °C y se agitó durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre EtOAc/H2O (750 mL/750 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó en ISCO dos veces (columna de gel de sílice de 40 g, EtOAc/hexanos 0-100 %; columna de gel de sílice de 80 g, MeOH/diclorometano 0-5 %). Las fracciones incoloras se combinaron y el diclorometano se eliminó a presión reducida en el rotavapor hasta que precipitó una gran cantidad de sólido blanco. El sólido blanco se recogió por filtración y se lavó con MeOH frío. Luego se mezcló con MeCN/H2O (10 mL/25 mL) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título I-13 como un sólido blanco (790 mg). P.f. 262-264 °C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5: 12,07 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS (Método 3): 100% Puro @ 254 nm, Rt 10,78 min, m/z 355, 357 [M+H]+. El filtrado y las fracciones coloreadas (TLC puro) de la segunda ISCO se combinaron y se trataron con carbón vegetal activado y se filtraron (hasta que el filtrado sea incoloro). El filtrado se concentró luego a presión reducida en rotavapor para eliminar el diclorometano hasta que precipitó una gran cantidad de sólido blanco. El sólido blanco se recogió por filtración y se lavó con MeOH frío. Luego se mezcló con MeCN/H2O (10 mL/25 mL) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título I-13 en forma de un sólido blanco (970 mg). P.f. 262-264 °C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5: 12,06 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS (Método 3): 100% puro a 254 nm, m/z 355, 357 [M+H]+. El rendimiento total de dos lotes combinados es del 67 %.
Ejemplo 26 -- (S)-5-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-2-carbon¡tr¡lo (I-14)
Figure imgf000062_0002
Una mezcla de DIEA (0,165 ml, 0,943 mmol), (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloroquinolin-2(1 H)-ona II-1 (70 mg, 0,314 mmol) y 5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carbonitrilo (52,1 mg, 0,377 mmol) en DMSO (1 ml) se calentó a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se trató con EtOAc, se lavó con agua
dos veces, se secó y se concentró. La purificación por biotage con 0 a 10 % de MeOH/DCM en una columna de 10 g proporcionó (S)-5-((1-(6-
cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil)amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo (12,1 mg, 11,3 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 12,03 (s, 1 H), 7,72 (s, 2 H), 7,47 (m, 1 H), 7,28(m, 1H), 6,84 (m, 1 H), 6,68(m, 1H), 5,93(m, 1H), 4,66(m, 1H), 1,45(d, J=6,74Hz, 3H). LCMS (Método 3): Rt 2,35 min, m/z 361,05 [M+Na]+.
Ejemplo 27 -- (S)-5-((1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-2-carbon¡tr¡lo (I-16)
Figure imgf000063_0001
Una mezcla de hidrocloruro de (S)-3-(1 -aminoetil)-6-cloro-7-fluoroquinolin-2(1 H)-ona II-4 (1,00 g, 3,61 mmol),
5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo III-1 (604 mg, 3,97 mmol), W,N-diisopropiletilamina (1,9 mL, 10,8 mmol) en DMSO (15 mL) se calentó a 110 °C en un tubo sellado durante 16 h. m S y TLC mostraron una conversión limpia. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 mL) con agitación vigorosa. El sólido se filtró y se lavó con agua, y luego se disolvió en EtOAc y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, la solución se concentró con gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea (SiO2 : diclorometano/EtOAc 0 a 50 %) para proporcionar el compuesto objetivo I-16 en forma de un sólido amarillo pálido (1,20 g, 89 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 512,12 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,21 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,69-4,62 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (Método 3): Rt 5,00 min, m/z 373,1, 375,1 [M H]+.
Ejemplo 28 -- (S)-5-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡raz¡na-2-carbonitrilo (I-17)
Figure imgf000063_0002
Etapa 1: 6-bromo-3-cloro-1-met¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona.
Figure imgf000063_0003
Una mezcla de 6-bromo-3-cloropirazin-2(1 H)-ona (2 g, 9,55 mmol) y carbonato de potasio (2,77 g, 20,04
mmol) en un matraz de fondo redondo de 200 mL se trató con DMF (25 ml) y se agitó durante 15 minutos. Se añadió MeI (0,69 ml, 11,04 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se mezcló con agua (75 mL) y se extrajo con DCM (2x75 mL). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO4), se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron a presión reducida, luego se evaporaron adicionalmente a 60 °C bajo alto vacío. El material se cromatografió por Biotage MPLC (gel de sílice, 0 a 35 % de EtOAc en
hexanos), con elución isocrática de EtOAc al 16 % y de EtOAc al 30 % mientras que desaparecían picos de la masa deseada. El pico que desapareció con 30 % de EtOAc proporcionó 6-bromo-3-cloro-1 -metilpirazin-2(1 H)-ona (1,30 g, 5,82 mmol, 61 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 7,50 (s, 1 H), 3,63 (s, 3 H). LCMS (Método 1): Rt 1,44 min., m/z 222,9, 224,9 [M+H]+.
Etapa 2: (S)-3-(1-((5-bromo-4-met¡l-3-oxo-3,4-d¡h¡drop¡raz¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)-6-cloroqu¡nol¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000064_0001
Una mezcla de hidrocloruro de (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona II-1 (200 mg, 0,772 mmol) y 6-
bromo-3-cloro-1-metilpirazin-2(1H)-ona (189,2 mg, 0,847 mmol) en DMSO (5 ml) se trató con DIEA (400 gL, 2,290 mmol) y se agitó a 110 °C durante cinco horas. La muestra se mezcló con agua (75 mL) y se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se filtraron, se añadió gel de sílice y el disolvente se evaporó a presión reducida. La muestra se cromatografió por Biotage MPLC (columna de gel de sílice de 25 g, 0 a 100 % de EtOAc en hexanos, con elución isocrática cuando desaparecieron los picos) para proporcionar (S)-3-(1-((5-bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirazin-
2-il)amino)etil)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona (32,9 mg, 0,080 mmol, 10 % de rendimiento) en forma de un sólido naranja.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 ppm 11,99 (s, 1 H), 7,70 - 7,75 (m, 2 H), 7,56 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 7,46 - 7,52 (m, 1 H), 7,30 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 6,88 - 6,96 (m, 1 H), 5,02 - 5,17 (m, 1 H), 3,50 - 3,60 (m, 3 H), 1,44 (d, J=6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): Rt 2,55 min., m/z 410,8 [M+H]+.
Etapa 3: (S)-5-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡raz¡na-2-carbon¡tr¡lo (1-17).
Figure imgf000064_0002
Una mezcla de (S)-3-(1 -((5-bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-il)amino)etil)-6-cloroquinolin-
2(1H)-ona (31,0 mg, 0,076 mmol), Pd2(dba)3 (7,4 mg, 8,08 Mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (8,7 mg, 0,016
mmol) y dicianozinc (18,1 mg, 0,154 mmol) se dispuso bajo nitrógeno en un vial de 2 dram. Se añadió DMF (1,4 ml) con jeringa. En la atmósfera se hizo el vacío y se reemplazó por nitrógeno tres veces. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. LCMS indicó que la reacción se había completado limpiamente. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre agua (15 mL) y DCM (2x15 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se filtraron, se añadió gel de sílice y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material se cromatografió por Biotage MPLC (0 a 65 % de EtOAc en hexanos, con elución isocrática cuando desaparecieron los picos) para proporcionar el compuesto del título I-17 (20,1 mg, 0,055 mmol, 72,0 % de rendimiento, pureza HPLC 96,5 % a 220 nm) en forma de un sólido naranja. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 ppm 12,03 (s, 1 H), 8,59 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,72 (d, J=2,35 Hz, 1 H), 7,47 - 7,55 (m, 2 H), 7,31 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 5,18 -5,31 (m, 1 H), 3,48 (s, 3 H), 1,48 (d, J=6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 4): Rt 1,25 min., m/z 356,1 [M+H]+.
Ejemplo 29 -- (S)-5-((1-(6-cloro-7-metox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-2-carbon¡tr¡lo (I-20)
Figure imgf000064_0003
Una mezcla de 5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carbonitrilo III-1 (58 mg, 0,38 mmol), hidrocloruro de (S)-3-(1-aminoetil)-6- cloro-7-metoxiquinolin-2(1 H)-ona II-7 (100 mg, 0,35 mmol) y W,N-diisopropiletilamina (180 gL, 1,04 mmol) en n-BuOH (3 mL) se calentó a 110 °C en un tubo sellado bajo N2 y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró luego a presión reducida y el residuo se purificó en ISCO (columna de gel de sílice de 20 g, EtOAc/hexanos 0-100 %). El sólido blanquecino obtenido se trituró con EtOAc/hexanos, se filtró, se disolvió en MeCN/H2O caliente (10 mL/10 mL) y luego se liofilizó para proporcionar el compuesto del título I-20 en forma de un sólido blanco (78 mg, 58 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5: 11,90 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS (Método 3): Rt 4,98 min, m/z 385 [M+H]+.
Ejemplo 30 -- 5-(((S)-1-(6-cloro-2-oxo-7-((R)-1-(p¡r¡d¡n-2-¡l)etox¡)-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n -3-¡l)et¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-2-carbon¡tr¡lo (I-26)
Figure imgf000065_0001
Una mezcla de 5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo III-1 (35,2 mg, 0,231 mmol) e hidrocloruro de 3-((S)-1-aminoetil)-6-cloro-7-((R)-1-(piridin-2-il)etoxi)quinolin-2(1H)-ona II-14 (80 mg, 0,210 mmol) II-8 se
trató con DMSO (1,5 ml) y DIEA (111 μL, 0,636 mmol). La solución se agitó a 110 °C durante cinco horas. La muestra se mezcló con agua (20 mL) y se extrajo con DCM (2x15 mL). Los extractos se lavaron con agua (2x20 mL), se secaron (Na2SO4) y se filtraron, se añadió gel de sílice y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material se cromatografió por Biotage MPLC (columna de gel de sílice de 10 g) con 0 a 3,4 % de MeOH en hexanos. El material así obtenido se disolvió en MeCN (2 mL), se trató con agua (1 mL), se congeló en un baño de hielo seco/acetona y se liofilizó
para proporcionar el compuesto del título (I-26) (32,7 mg, 0,069 mmol, rendimiento del 33 %, pureza por HPLC del 100 % a 220 nm) en forma de un sólido blanco. 1H Rm N (300 MHz, DMs O-oL): 5 ppm 11,75 (s, 1 H), 8,55 - 8,62 (m, 1 H), 7,80 (dd, J=7,50, 7,50 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,39 (d, J=7,62 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J=7,48, 4,84 Hz, 1 H), 6,96 (d, J=7,62 Hz, 1 H), 6,82 - 6,89 (m, 2 H), 5,93 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 5,50 (c, J=6,16 Hz, 1 H), 4,61 (s, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 1,66 (d, J=6,16 Hz, 3 H), 1,44 (d, J=6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): Rt 2,61 min., m/z 475,9 [M+H]+.
Ejemplo 31 -- (S)-5-((1-(6-cloro-7-(c¡cloprop¡lmetox¡)-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-2-carbon¡tr¡lo (I-27)
Figure imgf000065_0002
Una solución de 5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo III-1 (18,3 mg, 0,120 mmol) e hidrocloruro de (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)quinolin-2(1H)-ona II-15 (35 mg, 0,106 mmol) se trató con DMSO (0,8 ml) y DIEA (57 μL, 0,326 mmol). La solución se agitó a 110 °C durante 3,5 horas. La muestra se mezcló con agua (20 mL) y se extrajo con DCM (2x10 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua (2x20 mL), se secaron (Na2SO4) y se filtraron, se añadió gel de sílice y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material se cromatografió por Biotage MPLC (columna de gel de sílice de 10 g) con 0 a 70 % de EtOAc en hexanos. El material así obtenido se disolvió en MeCN (0,8 mL), se trató con agua (0,4 mL), se congeló en un baño de hielo seco/acetona y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (I-27) (23,9 mg, 0,056 mmol, 52,9 % de rendimiento, pureza HPLC > 99 % a 220 nm) en forma de un sólido blanco. 1H Rm N (300 MHz, DMSO-ds): 5 ppm 11,83 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 6,97 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,89 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 5,95 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 4,61 - 4,70 (m, 1 H), 3,92 (d, J=6,74 Hz, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 1,48 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,21 - 1,33 (m, 1 H), 0,56 - 0,65 (m, 2 H), 0,34 - 0,44 (m, 2 H). LCMS (Método 1): Rt 2,61 min., m/z 424,9 [M+h ]+.
Ejemplo 32 -- 5-((1-(6-cloro-7-((3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)metox¡)-2-oxo-1,2-d¡h¡dro qu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-2-carbon¡tr¡lo (I-28)
Figure imgf000065_0003
Una mezcla de 5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carbonitrilo III-1 (26,7 mg, 0,176 mmol) e hidrocloruro de 3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metoxi)quinolin-2(1H)-ona II-16 (59,7 mg, 0,157 mmol) se trató con DMSO (1 ml) y DIEA (84 gL, 0,481 mmol).
La solución se agitó a 110 °C durante ocho horas. LCMS indicó que la reacción se había completado. La muestra se mezcló con agua (15 mL) y se extrajo con DCM (3x10 mL). Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron a presión reducida. El material se cromatografió por Biotage MPLC (columna de gel de sílice de 10 g, 0 a 75 % en EtOAc en hexanos) para proporcionar el
compuesto del título I-28 (40,5 mg, 0,085 mmol, 54,2 % de rendimiento, pureza por HPLC del 100 % a 220 nm) en forma de un sólido blanquecino. 1H r Mn (300 MHz, DMSO-ds): 5 ppm 11,90 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 6,97 (d, J=7,62 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,91 (d, J=7,62 Hz, 1 H), 5,95 (d, J=7,62 Hz, 1 H), 4,65 (quin, J=6,82 Hz, 1 H), 4,12 (d, J=4,10 Hz, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 2,52 - 2,80 (m, 5 H), 1,48 (d, J=6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 4): Rt 1,51 min., m/z 475,1 [M+H]+.
Ejemplo 33 - (S)-5-((1-(6-cloro-7-¡sopropox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo (I-29)
Figure imgf000066_0001
Una mezcla de hidrocloruro de (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-isopropoxiquinolin-2(1H)-ona II-18 (128 mg, 0,4 mmol, 1 eq.), 5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo (67 mg, 0,44 mmol, 1,1 eq.) y DIPEA (148 mg, 1,2 mmol, 3 eq.) en 4 mL de DMSO se calentó a 130-135 °C durante 80 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se vertió
en agua y el sólido resultante se recogió y se enjuagó con agua. Cromatografía en gel de sílice de 3,5 g utilizando un gradiente de DCM a DCM/EtOH (98/2) seguido de la trituración con H2O/MeOH proporcionó I-29 (93 mg, 56 %) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN(300 MHz, DMSO-afe) 5: 11,80 (ancho s, 0,7H), 7,72 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,89 (d, J = 7,41, 1H), 5,93 (d, J = 7,68, 1H), 4,62 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,47 (d, J = 7,41, 3H), 1,33 (d, J = 6,03, 6H). LC/MS (Método 3), Rt 5,5 min, m/z 413 [M+H]+.
Ejemplo 34 -- (S)-5-((1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dih¡droqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo (I-30)
Figure imgf000066_0002
Una solución de hidrocloruro de (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-8-fluoroquinolin-2(1H)-ona II-17 (91,7 mg, 0,331 mmol) y 5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo III-1 (56,8 mg, 0,373 mmol) en DMSO (2,0 ml) se trató con DlEA (172 gl, 0,985 mmol) y se agitó a 110 °C durante cuatro horas. La muestra se añadió a agua (30 mL) y el precipitado resultante se extrajo con DCM (2x20 mL) y EtOAc (10 mL). Los extractos orgánicos combinados
se secaron (Na2SO4), se filtraron, se trataron con gel de sílice y se evaporaron a presión reducida. El material se cromatografió por Biotage MPLC (columna de gel de sílice de 10 g) con 0 a 45 % de EtOAc en hexanos, con elución isocrática cuando desaparecieron los picos. Fracciones del producto se combinaron, se lavaron con agua (2 x 30 mL) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en MeCN (4 mL) y agua (2 mL), se congeló (baño de hielo seco y acetona) y se liofilizó para proporcionar
el compuesto del título I-30 (62,0 mg, 0,166 mmol, rendimiento del 50,3 %, pureza por HPLC del 100 % a 220 nm) en forma de un sólido amarillo grisáceo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 ppm 12,15 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,56 - 7,65 (m, 2 H), 6,97 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 6,93 (d, J=7,62 Hz, 1 H), 5,94 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 4,61 - 4,75 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 1,50 (d, J=6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): Rt 2,39 min., m/z 373,0 [M+H]+.
Ejemplo 35 --(S)-5-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-2-carbonitrilo (I-31)
Figure imgf000067_0001
La mezcla de (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona II-11 (100 mg, 0,447 mmol), 5-fluoro-
1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo III-1 (82 mg, 0,537 mmol) y DIEA (0,234 ml, 1,341 mmol) en DMSO
(1 ml) se calentó a 110 °C durante dos horas. LC-MS mostró la formación del producto. A continuación, la mezcla de reacción se
se enfrió a temperatura ambiente, seguido de la adición de agua y filtración. La purificación por biotage del crudo con 0-10 % de MeOH/DCM en una columna de 25 g proporcionó (S)-5-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il)etil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo I-31 (53,8 mg, 33,8 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12,52 (s, 1 H), 8,49 (d, J=2,64 Hz, 1 H), 8,24 (d, J=2,64 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 6,71 - 7,07 (m, 2 H), 5,91 (d, J=8,21 Hz, 1 H), 4,52 - 4,85 (m, 1 H), 3,46 - 3,74 (s, 3 H), 1,48 (d, J=6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): Rt 2,22 min, m/z 356,01 [M+H]+.
Ejemplo 36 -- (S)-5-((1-(7-cloro-3-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡noxal¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-2-carbon¡tr¡lo (I-33)
Figure imgf000067_0002
Al compuesto II-13 (59 mg, 0,175 mmol) en DMSO (5 mL) en un tubo sellado se añadió 5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo III-1 (35 mg, 0,23 mmol) y DIEA (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C y se agitó durante 3 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL X 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron mediante C-18 ISCO inverso.
con agua (TFA al 0,1 %) a CH3CN (TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título (I-33) (22 mg, 34 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ): 512,71 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,57 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,06 Hz, 2,19 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,79 Hz,1H), 7,05 (d, J = 7,71 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 1,49 (d, J= 6,60 Hz, 3H). LCMS (Método 3): Rt 5,30 min, m/z 357,1 [M+H]+.
Tabla 4: Los compuestos listados en la Taola 4fueron preparados utilizando métodos similares a aquellos descritos para la preparación de 1-13 a I-33
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Tabla 5 Señal de LCMS y desplazamientos químicos de RMN de cada uno de los compuestos enumerados en la Tabla 4.
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Ejemplo 37 -- IDH1-R132H e IDH1-R132C Ensayo Enzimático
Los ensayos se realizaron en una placa negra de 384 pocilios. Se incubó una parte alícuota de 250 nL de compuesto con 10 μL de proteína recombinante IDH1-R132H 30 nM o IDH1-R132C 10 nM en tampón de ensayo (Tris 50 mM pH = 7,5, NaCl 150 mM, MgCl25 mM, albúmina de suero bovino al 0,1 % (p/v) y Triton X-100 al 0,01 %) en cada uno de los pocillos a 25 °C durante 15 minutos. Después, la placa se centrifugó brevemente, se preparó una parte alícuota de 10 μL de a-cetoglutarato 2 mM y solución de NADPH 20 μM preparada en tampón de ensayo se añadió a continuación a cada uno de los pocillos y la reacción se mantuvo a 25 °C durante 45 minutos. Una parte alícuota de 10 μL de solución de diaforasa (0,15 U/mL de diaforasa y resazurina 30 μM en tampón de ensayo) se añadió a cada uno de los pocillos. La placa se mantuvo a 25 °C durante 15 minutos y luego se leyó en un lector de placas con longitudes de onda de excitación y emisión a 535 nm y 590 nm, respectivamente. La CI50 de un compuesto dado se calculó ajustando la curva de respuesta a la dosis de
inhibición del consumo de NADPH a una concentración dada con la ecuación logística de cuatro parámetros.
Ejemplo 38 -- Ensayo de 2-HG celular utilizando células IDH1 mutantes HCT116
Se cultivaron células mutantes IDH1-R132H e IDH1-R132C isogénicas HCT116 en medios de crecimiento (McCoy's 5A, suero bovino fetal al 10 %, solución antibiótico-antimicótica 1X y 0,3 mg/mL de G418) en 5 % de CO2 en una incubadora a 37 °C. Para preparar el ensayo, las células se tripsinizaron y se resuspendieron en medio de ensayo (McCoy's 5A sin L-glutamina, suero bovino fetal al 10 %, solución antibiótico-antimicótica 1X y 0,3 mg/mL de G418).
Se transfirió una parte alícuota de 10.000 células/100 gL a cada uno de los pocillos de una placa transparente de cultivo de tejidos de 96 pocillos. Las células se incubaron en 5 % de CO2 a 37 °C en una incubadora durante la noche para permitir la unión celular adecuada. A continuación, se añadió a cada uno de los pocillos una parte alícuota de 50 gL de medio de ensayo que contenía compuesto y la placa de ensayo se mantuvo en 5 % de CO2 a 37 °C en una incubadora durante 24 horas. Luego se eliminó el medio de cada uno de los pocillos y se añadieron a cada uno de los pocillos 150 gL de una mezcla de metanol/agua (80/20 v/v). Las placas se mantuvieron en un congelador a -80 °C durante la noche para permitir la lisis celular completa. Una parte alícuota de 125 gL de sobrenadante extraído se analizó mediante espectrometría de masas de alto rendimiento RapidFire (Agilent) para determinar el nivel celular de 2-HG. La CI50 de un compuesto dado se calculó ajustando la curva de respuesta a la dosis de la inhibición de 2-HG celular a una concentración dada con la ecuación logística de cuatro parámetros.
La Tabla 6 que figura más adelante proporciona la actividad de cada uno de los compuestos de acuerdo con la leyenda de que "++++" indica una inhibición a una concentración < 0,01 gM; "+++" indica la inhibición a una concentración entre 0,01 gM y 0,1 gM del compuesto descrito; "++" indica la inhibición a una concentración de 0,1 gM a 1 gM del compuesto descrito; y "+" indica la inhibición a una concentración > 1 gM para las enzimas IDH1 R132H, HCT116 IDH1 R132H y HCT116 IDH1 R132C.
Para la enzima IDH1 R132C, "++++" indica una inhibición a una concentración < 0,1 gM; "+++" indica la inhibición a una concentración entre 0,1 gM y 1 gM del compuesto descrito; "++" indica la inhibición a una concentración
de 1 gM a 10 gM del compuesto descrito; y "+" indica la inhibición a una concentración > 10 gM.
Tabla 6 Resultados de los compuestos ilustrativos de Fórmula I en ensayos de IDH1-R132H, IDH1-R132C, IDH1-MS-HTC116-R132H e IDH1-MS-HTC116-R132C.
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Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000075_0001
o sal, enantiómero, hidrato, solvato o tautómero farmacéutico del mismo,
en donde:
cada uno de W 1 y W2 es independientemente CH, CF o N;
W3 es independientemente, CR2 o N;
U es N o CR6;
A se selecciona del grupo que consiste en H, D, halógeno, CN, -CHO, -COOH, -COOR, -C(O)NH2 , -C(O)NHR, R'S(O)2-, -O(CH2)nC(O)R', R'S(O)-, heteroarilo, -SOMe, -SO2 Me,
Figure imgf000075_0002
en donde X e Y son independientemente en cada aparición C, N, NR', S y O, con la condición de que el anillo que contiene X
e Y no puede tener más de 4 átomos de N o NH o más de un átomo de S u O, y en donde el S y el O no son contiguos; R y R' en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OH, CN, -CH2CN, halógeno, -NR7 R8 , CHCF2 , CF3 , alquilo C1-C6 , R7S(O)2-, alcoxi C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8 alquilo, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de los R está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, halógeno, alcoxi C1-C6 , NH2 , R7S(O)2-, CN, cicloalquilo C3-C8 , heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo, heteroarilo y R7S(O)-;
R1 es independientemente OH, CN, halógeno, CHCF2 , CF3 , alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , alquenilo C2 -C6 , alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 , heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo o heteroarilo, en donde cada uno de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C8 , heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH, NH2 , CN, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 ;
cada uno de los R2 es independientemente H, OH, CN, halógeno, CF3 , CHF2 , bencilo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NH2 , -O(CH2)nR', -O(CH2)nC(O)NHR', -O(CH2)nC(O)R', NHR7 , -N(R7)(R8), NHC(O)R7 , NHS(O)R7, NHS(O)2R7, NHC(O)OR7, NHC(O)NHR7, -S(O)2NHR7, NHC(O)N(R8)R7, OCH2 R7 , CHRR' u OCHRR7 , en donde alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquilo C3-C8 sustituido con uno o más de halógeno, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo, -heteroaril-C(O)NH2 y heteroarilo;
o R1 y R2 pueden combinarse para formar un cicloalquilo C4-C6 o un heterociclilo de 3 a 8 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S;
R3 es H, alquilo C1-C6 u -OH;
R4 y R5 son independientemente H, halógeno, CH2OH, alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 sustituido con halógeno, o R4 y R5 cuando se combinan pueden formar un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclilo C3-C6 ;
cada uno de los R6 es H, halógeno, alquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6 , alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halógeno, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C8 , heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo o
heteroarilo;
R7 y R8 son independientemente H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2 -C6 , cicloalquilo C3-C8 , heterociclilo, arilo y heteroarilo 3 a 8 de miembros; o cuando se combinan R7 y R8 pueden formar un anillo de heterociclilo de 3 a 8 miembros o de heteroarilo;
R9 es independientemente H, D, CD3, CF3 , alquilo C1-C6 , alquenilo C2 -6 , alquinilo C3-6 , cicloalquilo C3-C8 , en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con amino, OH, halo o alcoxi;
n es 0, 1 o 2; y
r es 0, 1 o 2;
con la condición de que cuando A es H, entonces Ri no es alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 y Ri y R2 no pueden combinarse para formar un heterociclilo de 3 a 8 miembros,
para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado con isocitrato deshidrogenasa mutante, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en glioma, glioblastoma multiforme (GBM), leucemia mieloide aguda
(AML), condrosarcoma, colangiocarcinoma intrahepático (IHCC, por sus siglas en inglés), síndrome mielodisplásico (MDS, por sus siglas en inglés), enfermedad mieloproliferativa
(MPD, por sus siglas en inglés) y un tumor sólido.
2. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto que tiene:
a. la Fórmula Ia:
Figure imgf000076_0001
b. la Fórmula Ia-2:
Figure imgf000076_0002
c. la Fórmula Ib:
Figure imgf000076_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. El compuesto para uso según la reivindicación 2, en donde el compuesto es un compuesto que tiene:
a. la Fórmula Ia-1:
Figure imgf000076_0004
b. la Fórmula Ib-1:
Figure imgf000076_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 5- {[(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)metil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
6- cloro-3-{[(1-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino]metil}-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
6-cloro-3-{[(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino]metil}-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
5- {[(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)metil]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
6- cloro-3-{[(1-ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino]metil}-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
6-cloro-3-{[(1,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino]metil}-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
3-{[(6-bromo-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino]metil}-6-cloro-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
6-cloro-3-({[2-oxo-6-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}metil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
6-cloro-3-({[1-metil-2-oxo-6-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}metil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
6-cloro-7-metoxi-3-{[(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino]metil}-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
6-cloro-3-{[(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino]metil}-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
5-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 R)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo; 5-{[(1S)-1-(o-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirazina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 R)-1 -(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo; 5-{[1 -(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo; 5-{[(1 R)-1 -(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo; 5-{[1 -(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -[6-cloro-2-oxo-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolin-3-il]etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 R)-1 -[6-cloro-2-oxo-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolin-3-il]etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-({1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolin-3-il]etil}amino)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-[(1 S)-1 -{6-cloro-2-oxo-7-[(1 R)-1 -(piridin-2-il)etoxi]-1,2-dihidroquinolin-3-il}etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -[6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il]etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-[(1 -{6-cloro-7-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}etil)amino]-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -[6-cloro-2-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolin-3-il]etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo; 5-{[(1 S)-1 -(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 R)-1 -(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo; y 5-{[(1 S)-1 -(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo.
5-{[(1 S)-1 -(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-6-oxo-1 -(trifluorometil)-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo; 5-{[(1 S)-1 -[6-cloro-7-(2-hidroxipropan-2-il)-2- oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il]etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -(6-cloro-7-ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -(6-cloro-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -{6-cloro-7-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5-{[(1 S)-1 -[7-(azetidin-1 -il)-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
5- {[(1 S)-1 -[7-(azetidin-1 -il)-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il]etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
6- cloro-3-[(1 S)-1 -{[1 -metil-2-oxo-6-(1 H-1,2,3,4-tetrazol-1 -il)-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}etil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona; y
5-{[(1 S)-1 -(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carboxamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. Una composición farmacéutica para uso en un método de tratar una enfermedad o trastorno asociado con isocitrato deshidrogenasa mutante, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en glioma, glioblastoma multiforme (GBM), leucemia mieloide aguda (AML), condrosarcoma, colangiocarcinoma intrahepático (IHCC), síndrome mielodisplásico (MDS), enfermedad mieloproliferativa (MPD) y un tumor sólido,
en donde la composición farmacéutica comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un soporte farmacéuticamente aceptable.
6. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 5, en donde la composición contiene de aproximadamente 0,1 %
a aproximadamente 99 % del compuesto en peso o volumen.
7. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 6, en donde la composición contiene de aproximadamente 5 %
a aproximadamente 90 % del compuesto en peso o volumen.
8. La composición farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7, en donde el porcentaje del compuesto presente en la composición se mide en peso.
9. La composición farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde el compuesto es 5-{[(1 S)-1 -(6-cloro-2- oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 9, en donde el compuesto está presente en una pureza en cuanto a los enantiómeros (% ee) superior al 98 % determinada por análisis de HPLC quiral.
11. La composición farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en donde la composición es un comprimido
o una cápsula de gelatina.
12. El compuesto o la composición farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la enfermedad
es leucemia mieloide aguda (AML).
13. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto es 5-{[(1 S)-1 -(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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