JP6682043B2 - 変異体idh1阻害剤 - Google Patents
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Description
式中、
R1は水素、NH2またはフルオロであり、
R2およびR3はメチルもしくは水素であるか、またはR2がメチル、エチル、1−ヒドロキシエチル、1−メトキシエチル、フルオロメチル、1−フルオロエチルもしくは1−メチルエチルであり、R3が水素であり、
R4はメチルまたはフルオロメチルであり、
R5は水素、エチルまたは−CH2−シクロプロピルである、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を提供することである。
R1は水素、6−NH2または6−フルオロであり、
R2およびR3はメチルであるか、またはR2が1−メトキシエチルもしくは1−メチルエチルであり、R3が水素であり、
R4はメチルであり、
R5は水素、エチルまたは−CH2−シクロプロピルである、式Iの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を提供する。
(S)−3−(2−(((S)−1−(4−((4−アクリロイルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン、
(S)−3−(2−((1−(4−((4−アクリロイルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)−6−フルオロピリミジン−4−イル)−4,4−ジメチルオキサゾリジン−2−オン、
(R)−3−(2−(((S)−1−(4−((4−アクリロイルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−メトキシエチル)オキサゾリジン−2−オン、および
(R)−3−(2−(((S)−1−(4−((4−アクリロイルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)−6−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−メトキシエチル)オキサゾリジン−2−オン、
から選択される化合物、または上記化合物のそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する。
(S)−3−(2−((1−(4−((4−アクリロイルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)−6−フルオロピリミジン−4−イル)−4,4−ジメチルオキサゾリジン−2−オン、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
(4S)−3−[[2−[[(1S)−1−[4−[[2−シクロプロピル−1−(4−プロプ−2−エノイルピペラジン−1−イル)エチル]フェニル]エチル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−4−イソプロピル−オキサゾリジン−2−オン、異性体1、
(4S)−3−[[2−[[(1S)−1−[4−[[2−シクロプロピル−1−(4−プロプ−2−エノイルピペラジン−1−イル)エチル]フェニル]エチル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−4−イソプロピル−オキサゾリジン−2−オン、異性体2、
3−[2−[[(1S)−1−[4−[2−シクロプロピル−1−(4−プロプ−2−エノイルピペラジン−1−イル)エチル]フェニル]エチル]アミノ]−6−フルオロ−ピリミジン−4−イル]−4,4−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン、異性体1、
3−[2−[[(1S)−1−[4−[2−シクロプロピル−1−(4−プロプ−2−エノイルピペラジン−1−イル)エチル]フェニル]エチル]アミノ]−6−フルオロ−ピリミジン−4−イル]−4,4−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン、異性体2、
3−[6−アミノ−2−[[(1S)−1−[4−[1−(4−プロプ−2−エノイルピペラジン−1−イル)プロピル]フェニル]エチル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−4,4−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン、異性体1、
3−[6−アミノ−2−[[(1S)−1−[4−[1−(4−プロプ−2−エノイルピペラジン−1−イル)プロピル]フェニル]エチル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−4,4−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン、異性体2、
から選択される化合物、または上記化合物のいずれか1つの薬学的に許容される塩を提供する。
IDH1−R132H、IDH1−R132C、IDH2−R172KおよびIDH2−R140Q変異体酵素は、αKGから2HGへの変換を触媒する。2HGを、インライン固相抽出および質量分析を使用して分析する。この分析は、6460三連四重極質量分析計(G6460A Agilent)と結合したRapidFire(登録商標)機器において実施される。
*技術化合物、WO13/046136の実施例番号556と同様に調製した(4S)−3−(2−{[(1S)−1−{4−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−4−(プロパン−2−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン。
凍結乾燥した実施例の化合物を、100%DMSOで10mMまたは100mMに還元し、室温で試験まで保管した。IDH1(R132H)−Hisタンパク質が発現し、当業者に周知で、一般に使用される方法によって精製した。アッセイ試薬は以下を含む:α−ケトグルタル酸(Sigma Cat番号K1875)、MnCl2−Fisher Scientific Cat番号M87−100、NADPH−Sigma−Aldrich Cat番号N7505、Tris−HCl(Invitrogen、Cat番号15567−027)、NaCl(Sigma、S3014)、ジチオスレイトール(Sigma、D5545)、及びTritonX100(Peirce、28314)。Promega(G9061)からのNAD(P)H−Glo(商標)キット。
IDH1およびIDH2酵素は、イソクエン酸のαKGへの変換を触媒する。
N−末端His−タグを含有する野生型IDH1(National Center for Biotechnology Information,Accession:NP_001269316.1)およびIDH2(National Center for Biotechnology Information,Accession:EAX02082.1)タンパク質は、E.coliで発現させ、一般的に使用され、当業者に周知の方法によって、ニッケル親和性クロマトグラフィーを使用して精製する。酵素アッセイを、pH7.5の100mMのTris−HCl緩衝剤、1mMのDTT、0.005%TRITON(商標)X−100、120mMのNaClを含有するV底96ウェルポリプロピレンプレートで実施する。IDH1野生型アッセイに対しイソクエン酸、NADP+およびMnCl2を、それぞれ85 μM、50 μMおよび20 μMの濃度で含ませる。IDH2野生型アッセイに対しイソクエン酸、NADP+およびMnCl2を、それぞれ30μ M、50μMおよび10μMの濃度で含ませる。DMSO原液中に溶解された阻害剤を、4%の最終DMSO濃度で、反応混合物中に希釈する。酵素アッセイを、質量分析法分析のために内部標準としてd(d6−αKG)を含有するACN(50:50)を添加することによって終了(クエンチ)する。反応混合物の10マイクロリットルと、水100μL、ピリジン緩衝剤(8.6%ピリジン、pH5)中1MのO−ベンジルヒドロキシアミン50μL、およびピリジン緩衝剤中1MのEDC50μLとを合わせる。室温で1時間、誘導体化した後、試料をEtOAc(600 μL)で抽出する。上層の400μLを除去し、加熱窒素下にて乾燥させ、MeOH/水(1:1) (100 μL)で再構成する。誘導体化試料10μLを、Shimadzu Prominence 20A HPLCシステムおよびThermo Quantum Ultra(商標)三連四重極質量分析計からなるLC−MSシステムに注入する。分析対象を、0.6mL/分の流速を用いてWaters XBridge(商標)C18カラムで(2.1×50mm、3.5μm)分離する。移動相Aは0.1%ギ酸水であり、移動相BはMeOHである。検出されたαKG信号を、既知のαKG濃度を使用して発生させた検量曲線を使用して、分析対象濃度に変換する。試験した各化合物の%阻害を、DMSO対照試料を0%阻害として、触媒なしの対照を100%阻害として使用し、計算する。IC50値を、4−パラメータ計算式を使用した異なる化合物濃度で、個々の阻害値%から得る。これらの計算を、Activity Base(IDBS)またはScreener(Genedata)データ分析プログラムを使用して実施する。
IDH1変異体阻害剤の細胞系アッセイ
IDH1変異体R132Cの細胞阻害を試験するために、線維肉腫細胞株HT1080(ATCCから購入)を、使用する。R132H突然変異の細胞系阻害を試験するために、U87MG神経膠腫細胞株(ATCC)を、当業者によってよく知られ、日常的に使用される方法によって調製されたR132H変異体酵素を発現するDNA構築物で安定的に導入する。
化合物で処理する18〜24時間前に、15,000個の細胞を、ポリ−D−lysコーティング96ウェルプレート(15,000細胞/ウェル)に蒔く。化合物処理の4時間前に、細胞を、通常培地から取り出し、グルタミンなしの培地に置き換えることによってグルタミン欠乏にする。欠乏に続き、次に細胞を、0.2%の最終濃度で、DMSOを含有するグルタミンなしの培地に溶解した、異なる濃度の試験化合物(20μM〜1nM)で処理する。初期の化合物インキュベーションは、37℃/5%CO2で1時間である。1時間後、最終の2mM濃度にグルタミンを添加し、次に処理細胞をさらに37℃/5%CO2で18時間インキュベーションする。18時間インキュベーションした後、細胞溶解物で細胞内2HGおよびαKGを分析する。培地から取り出した後、pH7.5、25mMのTris−HCl、150mMのNaCl、1mMのEDTA、1mMのEGTA/1%Triton−X100を含有する緩衝剤を細胞に加えて溶解物を調製する。溶解物のアリコートを、d6−αKGとd5−3HGとの混合物に内部標準として添加し、混合物を、EDCおよびピリジンの存在下においてO−ベンジルヒドロキシルアミンで処理する。次に、分析対象誘導体を、EtOAcで抽出し、乾燥させ、次いで50%MeOH水で再構成する。記載された通りに調製した試料を、HPLCに注入し、C18カラムにおける逆相クロマトグラフィーを使用して、2HGとαKG誘導体(および対応する内部標準)とを分離する。試料の分析を、6460三連四重極質量分析計(G6460A Agilent)を使用して実施する。検出された2HGおよびαKGの信号を、検量曲線内で外挿したαKG/d6−αKGの比率、および2HG/d5−3HGの比率を使用して分析対象の濃度へと変換する。各々個々の試料のパーセント阻害を、化合物で細胞処理中にグルタミンの存在下および欠如下で得た最大基準および最小基準に、計算した2HGまたはaKG濃度を正規化した後に得る。IC50値を、S字型用量応答4−パラメータ計算式を使用して個々の%阻害から得る。これらの計算を、Activity Base(IDBS)またはScreener(Genedata)データ分析プログラムを使用して、自動的に実施する。
*技術化合物、WO13/046136の実施例番号556と同様に調製した(4S)−3−(2−{[(1S)−1−{4−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−4−(プロパン−2−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン。
化合物で処理する18〜24時間前に、細胞をポリ−D−lysコーティング96ウェルプレート(12,000細胞/ウェル)に蒔く。化合物処理の4時間前に、細胞を、通常培地から除去し、グルタミンなしの培地に置き換えることによってグルタミン欠乏にする。欠乏に続き、次に細胞を、0.2%の最終濃度で、DMSOを含有するグルタミンなしの培地に溶解した、異なる濃度の試験化合物(20μM〜1nM)で処理する。初期の化合物インキュベーションは、37℃/5%CO2で1時間である。1時間後、最終の2mM濃度にグルタミンを添加し、次に処理細胞をさらに37℃/5%CO2で18時間インキュベーションする。細胞内の2HGを、培地から取り出し、溶解緩衝剤(pH7.5、25mMのTris−HCl、150mMのNaCl、1mMのEDTA、1mMのEGTA/1%Triton−X100)で処理後に得られた細胞溶解物で分析する。細胞溶解物を、処理するまで−80℃で保存する。分析対象抽出用に、解凍溶解物のアリコートを、深い96ウェルプレートに移し、内部標準としてd5−3HGを含有する冷MeOH、続いてクロロホルムおよびH2O(1:4:3:2)で処理する。分離後に上部相を収集し、HPLCに注入し、6460三連四重極質量分析計においてMS/MS検出と結合した親水性相互作用(HILIC)クロマトグラフィーを使用して、2HG(及び内部標準)を分離した。各々個々の試料のパーセント阻害は、計算した2HG濃度を、化合物で細胞処理中にグルタミンの存在下および欠如下で得た最大基準および最小基準に正規化した後に得る。IC50値を、S字型用量応答4−パラメータ計算式を使用して個々の%阻害から得る。これらの計算を、Activity Base(IDBS)またはScreener(Genedata)データ分析プログラムを使用して、自動的に実施する。
*技術化合物、WO13/046136の実施例番号556と同様に調製した(4S)−3−(2−{[(1S)−1−{4−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−4−(プロパン−2−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン。
IDH1阻害剤の生体内試験用に、TB08−0537(TB08)細胞(R132H変異体IDH1を有する二次神経膠芽細胞腫、ヘテロ接合性ヒト、WO2013/086506)の移植後に、胸腺欠損ヌードマウス(20〜22g、Harlan Laboratories)において皮下異種移植片腫瘍を増殖させる。細胞移植の前に、マウスに自由に餌と水を与え1週間順応させる。TB08を、右後ろわき腹に直接腫瘍断片として移植する。腫瘍の大きさを、カリパスで週に2回測定し、腫瘍の大きさを、0.536×L×W2を使用して計算する(式中、L=長さ、W=幅)。腫瘍の大きさが、150〜400mm3に達した時点で、動物を無作為化し、グループに分類し(1グループ当たりn=3〜6)、IDH1阻害剤または賦形剤対照を投与する。IDH1阻害剤に対しては、化合物は、1モル当量の1N HClでpH2にした、25mMのリン酸緩衝液中の20%のCaptisol(登録商標)を含む賦形剤中に処方される。化合物を浴超音波処理し、懸濁液を得る。化合物を、1キロクラム当たり1ミリグラム(mpk)を基準に、0.2mlの最終容量で経口強制飼養により投与する。2HGの阻害を測定するために、化合物を、1日に1回(QD)で6日間(合計投与回数=6)投与する。最後の投与の12時間後、マウスをイソフルラン麻酔および頸椎脱臼で安楽死させる。賦形剤対照マウスには、IDH1阻害剤化合物を添加しないで同じ投与スケジュールが与えられる。腫瘍を切除し、ラベルを貼ったチューブに入れ、直ちに液体窒素で冷凍する。腫瘍を、処理するまで−80℃で保存する。
XY Lite緩衝液を、分子グレード水において調製し、以下の構成成分を含ませる:pH7.5、25mMのTris、150mMのNaCl、1%のTriton X−100、1mMのEDTA、1mMのEGTA。XY Lite(40ml)に、Halt ProteaseとPhosphatase Inhibitorsとの組み合わせ(Halt(商標)ProteaseおよびPhosphatase Inhibitor Cocktail、EDTA−Free Thermo Scientific、Cat番号78441)800μlを添加する。試料をボルテックスし、次に氷上で冷却する。橙色キャップの溶解−Aチューブにラベルを貼り、氷上の棚に置いた。セラミックモルタル及び乳棒をドライアイスに置き、冷却させた。2×2インチ正方形のアルミフォイルを、モルタルの底に置いた。腫瘍試料を、予め冷却したモルタルの正方形のフォイル上に移した。液体窒素(約5ml)を添加し、蒸発させ、腫瘍を超冷凍した。フォイルの別片を、腫瘍の上に置き、腫瘍を粉砕し、セラミック乳棒を用いて小片にした。粉砕した腫瘍を、素早く溶解チューブに移す。氷冷XY Lite(500μL)を、各チューブに添加し、キャップを閉める。次に腫瘍を、MP BiomedicalsのFastPrep−24を使用して、速度を5に設定し、それぞれ35秒で2回、回転させることによって処理する。次に試料を、Beckman Microfuge Rにおいて、4℃で、14,000rpmにて30分間遠心分離する。上澄みを、予め冷却された96の深いウェルプレートに移す。ペレットを廃棄する。
タンパク質のアッセイ希釈プレートをまず、XY緩衝剤(145μl)を非滅菌96ウェル丸底Corningプレートに添加することによって作製する。ここに、腫瘍溶解物(5μL)を添加し、緩やかに混合する。プレートを氷上で保持する。BSA開始(Thermo Scientific cat.23209 2mg/mL)の連続希釈を、以下のように設定する:5つの0.5mLチューブを棚に置き、各自にXY緩衝剤(60μL)を添加する。原料のBSA(60μL)を第1のチューブに添加し、ボルテックスする。第1のチューブから60μLを次のチューブに移し、ボルテックスするなど、希釈系列が終了するまでは、以下の通りである:チューブ1=原料BSA、チューブ2〜5は1:2連続希釈、チューブ6=XY緩衝剤のみ。Thermo BCAタンパク質アッセイ試薬を、製造業者の指示に従って混合する。混合BCA試薬(200μL)を、各試料に添加し、15分間インキュベーションする。タンパク質アッセイの結果を、SOFTmax Pro Plate Reader上で読み取る。タンパク質アッセイの結果に基づき、適切な量のXY緩衝剤を、各腫瘍溶解物に添加し、5mg/mLの最終タンパク質濃度が生じた。全試料にラベルを貼り、−80℃で保存する。
2HG及びαKGの合計濃度でのIDH1阻害の生体内効果を、腫瘍異種移植の液体クロマトグラフィー質量分析(LC−MS)分析によって測定した。本方法を、LC−MSによる分析より前に、O−ベンジルヒドロキシルアミンを用いる誘導体化に利用する。各腫瘍溶解物10マイクロリットルを、深いウェルの96ウェルプレートに置き、10μMのd5−3HGおよび10μMのd6−αKGを含有する内部標準溶液100μLと合わせる。ピリジン緩衝剤(8.6%ピリジン、pH5)中1MのO−ベンジルヒドロキシルアミン50μLと、ピリジン緩衝剤中1MのEDCの50μLとを、各試料に添加する。誘導体化反応を、室温で1時間進める。Beckman Biomek FXの液体処理器を使用して、600μLのEtOAcを各試料に添加する。プレートを密封し、5分間ボルテックし、次にそれらをEppendorf 5810R遠心器において、4000rpmで5分間遠心分離する。上層の400μLを、新たな96ウェルプレートに移す。試料を、50℃で、加熱窒素下にて乾燥させ、100μLのMeOH/水(1:1)でもどす。誘導体化試料1マイクロリットルを、Shimadzu Prominence 20A HPLCシステムおよびThermo Quantum Ultra(商標)三連四重極質量分析計からなるLCMSシステムに注入する。分析対象を、Water XBridge(商標)C18カラム(2.1×50mm、3.5μm)を使用して、0.6mL/分の流速で分離する。移動相Aは0.1%ギ酸水であり、移動相BはMeOHである。勾配プロファイルは、0分、5%B;3分、100%B;4.00分、100%B;4.1分、5%B;5.50分、停止である。質量分析計は、HESI−IIプローブを利用し、陽イオン選択反応モニタリングモードで操作する。検量曲線を、分析対象濃度の、分析対象/内部標準に対するピーク面積比をプロットすること、Xcalibur(商標)ソフトウェアで計量した1/濃度を使用してデータの二次適合を実施することによって描いた。未知の分析対象濃度を、検量曲線から逆算した。LCMSアッセイからの代謝物質データを、nモル/mgタンパク質で表した。賦形剤処理グループにおける平均2HGレベルを使用して、0%阻害対照を測定した。次に賦形剤対照に対する、各阻害剤処理動物における%阻害を測定した。データをJMPソフトウェアにおいて分析し、各投与グループにおける平均%阻害、標準偏差、および標準誤差を測定する。
Claims (10)
- 式Iの化合物であって、
式中、
R1は水素、NH2、またはフルオロであり、
R2およびR3はメチルもしくは水素であるか、またはR2がメチル、エチル、1−ヒ
ドロキシエチル、1−メトキシエチル、フルオロメチル、1−フルオロエチル、もしくは
1−メチルエチルであり、R3が水素であり、
R4はメチルまたはフルオロメチルであり、
R5は水素、エチル、または−CH2−シクロプロピルである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩。 - R1は水素、NH2、またはフルオロであり、
R2およびR3はメチルであるか、またはR2が1−メトキシエチルもしくは1−メチ
ルエチルであり、R3が水素であり、
R4はメチルであり、
R5は水素、エチル、または−CH2−シクロプロピルである、
請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。 - 下記
(S)−3−(2−(((S)−1−(4−((4−アクリロイルピペラジン−1−イ
ル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオ
キサゾリジン−2−オン、
(S)−3−(2−((1−(4−((4−アクリロイルピペラジン−1−イル)メチ
ル)フェニル)エチル)アミノ)−6−フルオロピリミジン−4−イル)−4,4−ジメ
チルオキサゾリジン−2−オン、
(R)−3−(2−(((S)−1−(4−((4−アクリロイルピペラジン−1−イ
ル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−
メトキシエチル)オキサゾリジン−2−オン、および
(R)−3−(2−(((S)−1−(4−((4−アクリロイルピペラジン−1−イ
ル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)−6−フルオロピリミジン−4−イル)−4−
((R)−1−メトキシエチル)オキサゾリジン−2−オン、
から選択される、請求項1または2に記載の化合物または上記化合物のそれぞれの薬学的
に許容される塩。 - (S)−3−(2−((1−(4−((4−アクリロイルピペラジン−1−イル)メチ
ル)フェニル)エチル)アミノ)−6−フルオロピリミジン−4−イル)−4,4−ジメ
チルオキサゾリジン−2−オンである、
請求項1、2または3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および
薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。 - 治療で使用するための、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 神経膠腫、神経膠芽細胞腫、多形性神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、傍神経
節腫、線維肉腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群、B細胞急性リンパ
芽球性白血病、甲状腺癌、結腸直腸癌、急性骨髄性白血病、黒色腫、前立腺癌、軟骨肉腫
、または胆管癌である、変異体IDH1を発現する癌の治療で使用するための、請求項1
〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 神経膠腫、神経膠芽細胞腫、多形性神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、傍神経
節腫、線維肉腫、または急性骨髄性白血病である、変異体IDH1を発現する癌の治療で
使用するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容
される塩。 - 神経膠腫、神経膠芽細胞腫、多形性神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、傍神経
節腫、線維肉腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群(MDS)、B細胞
急性リンパ芽球性白血病(B−ALL)、甲状腺癌、結腸直腸癌、急性骨髄性白血病(A
ML)、黒色腫、前立腺癌、軟骨肉腫、または胆管癌である、変異体IDH1を発現する
癌の治療用薬剤を製造するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩の使用。 - 神経膠腫、神経膠芽細胞腫、多形性神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、傍神経
節腫、線維肉腫、または急性骨髄性白血病である、変異体IDH1を発現する癌の治療用
薬剤を製造するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的
に許容される塩の使用。
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