JP6987798B2 - 癌の治療に変異体idh1阻害剤として有用なチアゾール誘導体 - Google Patents
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Description
本願は、2016年6月22日に出願された米国仮特許出願第62/353,298号の優先権を主張し、その全開示内容を本願明細書に援用する。
化合物は、標準的な命名法を使用して記載される。別段定義されない限り、本願明細書において使用する全ての専門的及び科学用語は、一般に本発明が帰属する当業者により理解されているのと同じ意味を有する。
式I又は式IIの化合物は、1つ以上の非対称要素(例えば立体中心)、対称軸等(例えば不斉炭素原子)を含むことがあり、その結果、該化合物は異なる立体異性体形で存在しうる。これらの化合物は、例えばラセミ化合物又は光学活性形でありうる。2以上の非対称要素を有する化合物の場合、これらの化合物は更にジアステレオマ混合物でありえる。不斉中心を有する化合物の場合、純粋形態及びそれらの混合物を含む全ての光学異性体が包含される。これらの状況では、単一のエナンチオマ(すなわち光学活性形)は、不斉合成(光学的に純粋な前駆体からの合成)によって、又は、ラセミ化合物の光学分割によって得ることができる。ラセミ化合物の光学分割は、例えば分割剤の存在下での結晶化、又は(例えばキラルHPLCカラムによる)クロマトグラフィなどの従来法によって実施できる。それらを得るために用いる方法に関係なく、全ての形が本願明細書において包含される。
本願明細書において、変異体IDH1を阻害する分子を開示する。
CyN−は、以下の通りである。
式I、式II又は式II−A及びII−Bの化合物、又はそれらの塩、ならびに該化合物を含む医薬組成物は、インビボで腫瘍を後退させることを含む、癌の治療において有用である。癌を治療して、又は腫瘍を後退させる方法は、患者に対し式I、式II又は式II−A及びII−Bの化合物を有効量で提供することを含む。一実施形態では、前記患者は、哺乳動物、より具体的にはヒトである。本開示はまた、ヒト以外の患者(例えばネコ、イヌ及び家畜などのコンパニオンアニマル)を治療する方法を提供する。医薬組成物の有効量は、癌又は癌腫の進行を阻害するか、又は、癌又は癌腫の後退を引き起こすのに十分な量であってもよい。
BSA ウシ血清アルブミン
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
LCMS 液体クロマトグラフィ/質量スペクトロメトリー
NADPH ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型
NMR 核磁気共鳴法
RPMI Roswell Park記念研究所培地(細胞培地)
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
全ての空気又は水分感受性の反応を、オーブン乾燥ガラス容器における窒素の陽圧下で実施した。無水溶媒又は試薬(例えばジクロロメタン、N、N−ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル、メタノール及びトリエチルアミン)は、Sigma−Aldrich社から購入した。調製的精製は、Waters半調製的HPLCシステムにて実施した。カラムはPhenomenex Luna C18(5ミクロン、30×75mm)を45mL/分の流速で使用した。アセトニトリル及び水(各々0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)からなる溶液を移動相とした。精製の間、8分にわたる10%〜50%のアセトニトリル勾配を使用した。フラクション回収は、UV検出(220nM)により起動させた。サンプルの分析は、Agilent LC/MS(Agilent Technologies社、Santa Clara、CA)で実施した。純度分析は、1mL/分の流速で、4%〜100%アセトニトリル勾配(0.025%のトリフルオロ酢酸を含む)で7分間のラン、及び水(0.05%のトリフルオロ酢酸を含む)で8分間のラン、により測定した。Agilent Diode Array Detectorを用い、50℃の温度で、Phenomenex Luna C18カラム(3ミクロン、3×75mm)を用いた。質量測定は、ポジティブモードにて、エレクトロスプレーイオン化に基づき、Agilent 6130質量分析装置を用いて実施した。1H NMRスペクトルは、Varian 400 MHzの分光測定装置に記録した。異性体シフトは、DMSO−d6溶液の場合、内標準として非重水素化溶媒(2.50ppmのDMSO−h6)を用い、ppmにて示す。バイオアッセイにおいて試験した全てのアナログは、LCMS分析に基づき純度95%超を有する。高分解能質量分析は、Agilent 6210 Time−of−flight LC/MSシステムに記録した。1mL/分の流速、4.5分間のラン時間で、4%〜100%のアセトニトリル勾配(0.025%のトリフルオロ酢酸を含む)及び水(0.05%のトリフルオロ酢酸を含む)を用いた。Agilent Diode Array Detectorを用い、50℃の温度で、Agilent Extend−C18カラム(3.5ミクロン、4.6×100mm)を用いた。分子式の確認は、Agilent Masshunterソフトウェア(バージョンB.02)を用い、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化に基づき行った。
2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)エタノン(2.33 g、10mmol)のエタノール(25mL)溶液に、2−シアノエタンチオアミド(1g、10mmol)を添加した。反応混合物を15.5時間還流加熱した。反応混合物を0℃に冷却した。生じた沈殿物を濾過により除去し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。生産物(2−(4−(4−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)アセトニトリル(ニトリルN1)は褐色の粉末である。LCMS:m/z(M+H)+=235.0、m/z (M+H)+= 235.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 4.17 (s, 2H)
開始材料として2−ブロモ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エタノンで置き換え、方法1により合成した。反応後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィ(0〜40%のEtOAc/ヘキサン)により濃縮し、精製した。LCMS:m/z(M+H)+=269.0。
2−(4−ブロモチアゾール−2−イル)アセトニトリル(1.47g、7.24mmol)及び(6−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(2.214g、14.48mmol)のDMF(体積:20ml)の混合物を、炭酸ナトリウム(10.86ml、21.72mmol)2M溶液及びPd(Ph3P)4(0.418g、0.362mmol)で処理した。混合物を4時間125℃でシールしたチューブにおいて加熱し、室温に冷却し、次に酢酸エチルでセライト濾過した。濃縮した濾液をクロマトグラフィ(ヘキサン〜10:90のEA/ヘキサン)で精製し、90%の収率(1.51g)でニトリル38を得た。LCMS:m/z(M+H)+=232.0
ステップ1
5mlの55%硫酸及び4−エチル−3−ニトロアニリン(1.2g、7.22mmol)の混合物を懸濁し、次に0℃で2mlの20%の亜硝酸ナトリウムによりジアゾ化した。次にこのジアゾニウム塩溶液を、沸騰している25mlの55%硫酸溶液に徐々に添加した。添加終了後、混合物を30分間沸騰させ、冷却し、次にエーテルにより抽出した。エーテル溶液を水で洗浄し、希釈した水酸化ナトリウム溶液により抽出し、酸性化し、フェノール化合物を得た。これをエーテルにより抽出し、エーテル溶液を硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸留した。
4−エチル−3−ニトロフェノール(460mg、2.75mmol)をアセトン(25ml)に溶解させ、K2CO3(1141mg、8.26mmol)及びMeI(0.344ml、5.50mmol)を添加し、12時間還流し、溶媒を濃縮し、4−メトキシ−1−エチル−2−ニトロベンゼンを更に精製せずに次のステップに用いた。
4−メトキシ−1−エチル−2−ニトロベンゼンのTHF(体積:10ml)及び水(体積:3.33ml)中の懸濁液に、塩化アンモニウム(294mg、5.50mmol)、続いて鉄(768mg、13.76mmol)を添加した。混合物を一晩80℃で撹拌した。冷却後、EtOAcを添加し、反応混合物をセライトで濾過した。有機層を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより精製し、アニリン2(3ステップで20%)を得た。
ステップ1
4−エチルアニリン(1.8ml、14.5mmol)を、0℃で徐々に硫酸(11ml)に添加した。材料を凝集させ、濃い褐色混合物を形成させた。これを超音波で破壊し、大部分を溶解させた。混合物を0℃に維持し、そこに硝酸(0.7ml)更に硫酸(1.75ml)を添加した。反応液を15分間撹拌し、超音波で破壊し材料の残りを溶解させた。混合物を0℃で1時間撹拌し、氷上にその後注入し、茶色の沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過により除去し、少量の水により洗浄した。固体を再懸濁し、水酸化アンモニウム溶液により中和した。固体を濾過し、乾燥させた。一部の生成物を水酸化アンモニウムに溶解させ、この層を最初の沈殿物の洗浄液(酸性)と混合し、続いて水酸化ナトリウムペレットで塩基性化した。固体をこの水溶液中で再融解させた。混合した水層をDCM(4×)により抽出し、硫酸マグネシウム(次に濾過)により脱水し、濃縮し、茶色の油状物(4−エチル−3−ニトロアニリン)を得た。それを更に精製せずに次の工程において用いた(2.14g、89%)。LCMS:m/z(M+H)+=167.1
4−エチル−3−ニトロアニリン(1g、6mmol)を、濃HCl(20ml)に溶解させた。化合物は最初に凝固していたが、大部分の材料を最終的に溶解させた。0℃に混合物を冷却した。亜硝酸ナトリウム(0.57g、8.3mmol)の水溶液(2.3ml)を添加し、ガスを発生させた。混合物を超音波で破壊し、更に材料を溶解させた(**この材料は起爆性であるため、再現してはならない!)。混合物を1時間この温度で撹拌した。ジアゾニウム中間体が視認された(LCMS:m/z(M)+=178.0)。塩化銅(I)(1g、10.5mmol)を混合物に添加し、大量のガスを発生させた。反応混合物が濃緑色に変化した。ガス発生が3分以内に終了したが、撹拌を1.5時間室温で継続させた。混合物をDCM(3x)/水により抽出し、硫酸マグネシウム(次に濾過)により脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(0〜20%のEtOAc勾配/ヘキサン)によりその後精製し、淡黄色の油状物(4−クロロ−1−エチル−2−ニトロベンゼン(0.9g、81%)を得た。
4−クロロ−1−エチル−2−ニトロベンゼン(2g、10.78mmol)のTHF(15mL)及び水(5mL)中の混合物に、塩化アンモニウム(1.729g、32.3mmol)、続いて鉄(1.729g、32.3mmol)を添加した。反応混合物を12時間80℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcを添加し、反応混合物をセライトで濾過した。有機層を水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(10:90のEA/ヘキサン〜100%のEA)で精製し、茶色の油状の生成物として5−クロロ−2−エチルアニリンを得た。LCMS:m/z(M+H)+=156.0。収率〜90%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.86 (dd, J = 8.0, 0.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
ステップ1
臭化エチル(109mg、1.2mmol)及び3−クロロ−2−ニトロフェノール(173mg、1mmol)のアセトニトリル(4:1、体積:2.5ml)中の混合物を炭酸カリウム(276mg、2mmol)で処理した。混合物を2時間室温で撹拌した。反応液を水によりクエンチし、水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ(ヘキサン〜10:90のEA/ヘキサン)で精製し、生成物を得た。
アニリン1の合成におけるステップ2と同様の操作を行い、油状物としてアニリン10を得た(2ステップで15%)。
ステップ1
バイアルにおいて、メチル3−オキソブタノエート(0.385mL、3.57mmol)及びDMF−DMA(0.474mL、3.57mmol)を15分間混合し、約100℃で加熱した。反応混合物が赤色の油状物となった。
混合物に、i−PrOH(40mL)、2−(4−(4−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)アセトニトリル(837mg、3.57mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(400mg、3.57mmol)を添加した。反応液を2時間室温で撹拌し、次に溶媒を除去した。
得られた残余物に、酢酸(30mL)及び2,6−ジメチルアニリン(646μL、3.9mmol)を添加した。反応液を15分間撹拌し、混合物を水で希釈し、抽出した(EtOAc×2)。有機層を混合し(硫酸マグネシウムにより脱水せず)、濃縮した。残余物をDMF(40mL)に添加し、1.5時間125℃で加熱した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈し、抽出し(2×)、有機層を混合し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(0〜25%のEtOAc/ヘキサン)(ドライロード)により精製し、メチル5−(4−(4−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)−1−(2,6−ジエチルフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(化合物268、1.05g、60%)を得た。LCMS:m/z(M+H)+=493.0
5−(4−(4−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)−1−(2,6−ジエチルフェニル)−2−メチル6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3カルボン酸酸(40mg、0.084mmol)及びシクロパンアミン(0.009mL、0.125mmol)のDMF(1.3mL)中の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.044mL、0.25mmol)及びHATU(38mg、0.10mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間15分攪拌し、気流により部分的に濃縮した。残余物をDMSOに添加し、次に逆相クロマトグラフィにより精製し、化合物265を得た。
ステップ(step)1〜3
6,6−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−2,4(3H)−ジオン(0.530g、3.73mmol)及び1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(0.495ml、3.73mmol)の混合物を室温で15分間撹拌した。混合物をIPA(体積:10ml)で希釈し、2−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−5−イル)アセトニトリル(1.0g、3.73mmol)及びKtOBu(0.837g、7.46mmol)を添加した。混合物を3時間50℃で撹拌した。溶媒を除去した。残余物に、2,6−ジエチルアニリン(0.665ml、4.10mmol)及び酢酸(10.7mL、186mmol)を添加した。混合物を2時間70℃で撹拌し、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより精製した。生成物、1−(2,6−ジエチルフェニル)−7,7−ジメチル−3−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピラノ[4,3−b]ピリジン−2,5−ジオンを得た。LCMS:m/z(M+H)+=553.0
1−(2,6−ジエチルフェニル)−7,7−ジメチル−3−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピラノ[4,3−b]ピリジン−2,5−ジオン(1g、1.810mmol)のTHF(10ml)及びMeOH(10ml)中の溶液に水酸化リチウム(0.303g、12.67mmol)を添加し、混合物が黄色に変化した。70℃で1時間撹拌した。気流により濃縮し、DCMで希釈した。水層のpHを1N HClを用いてpH7に調整し、2×25mLのDCMで抽出し、硫酸マグネシウム上で有機層を脱水し、濃縮した。生成物1−(2,6−ジエチルフェニル)−2−(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)−6−オキソ−5−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−イル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を得た。LCMS:m/z(M+H)+=553.0。粗製の油状物を更に精製せずに次のステップにおいて用いた。
1−(2,6−ジエチルフェニル)−2−(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)−6−オキソ−5−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1,6−ジヒドロピリジン−3カルボン酸酸(1.0g、1.810mmol)のDMF(体積:5ml)溶液に、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロンイウムヘキサフルオロホスフェイト(V)(1.376g、3.62mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.740ml、4.52mmol)及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.674g、3.62mmol)の混合物を添加し、黄色に変色させ、反応混合物を室温で2時間撹拌し、水で希釈し、3×10mLのDCMで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を脱水し、濃縮した。粗製の油状物を更に精製せずに次のステップにおいて用いた。粗製の油状物をDCM(5ml)で希釈し、2,2,2−トリフルオロ酢酸(1.4mL、18.10mmol)で処理し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を濃縮し、カラムクロマトグラフィにより精製した。生成物1−(2,6−ジエチルフェニル)−6−(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)−5−(ピペラジン−1−カルボニル)−3−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(化合物154)を得た。LCMS:m/z(M+H)+=621.0
9μLの最終アッセイ体積で、1536ウェルの黒色底プレートにおいてアッセイを実施した。変異体IDH1酵素による補因子NADPHの減少を、第2の酵素ジアフォラーゼ及びその対応する基質レサズリンにカップリングさせた。
細胞ベースの2HG定量アッセイを、100μLの最終アッセイ体積で、96ウェルの透明なプレートにおいて実施した。培養細胞の2HGレベルを、LC/MSベースの検出を用いて測定した。
表1は、実施例1の化合物を生物学的データ及び他のデータとともに示し、また実施例1に示す方法により調製した更なる化合物を示す。回転障害及び溶媒ピーク(DMSO及び水)はいずれも、NMRシグナルを複雑にし、多くのスペクトルにおいて一部の陽子共鳴が障害を受ける。表2は、実施例1に示す方法により調製できる更なる化合物を示す。開始材料及び反応条件の、当業者にとり明らかなルーチン的変更を適宜行い、表1に開示する具体的な化合物を調製した。「A」は、0.3μM未満のIC50を有する化合物を意味し、「B」は、0.3μM〜1.0μMの間のIC50を有する化合物を示し、「C」は、1.0μM〜5.0μMの間のIC50を有する化合物を意味し、「D」は、5.0μM〜20μMの間のIC50を有する化合物を意味し、「E」は、20μM超のIC50を有する化合物を意味する。標準的な酵素阻害アッセイ(例えば実施例2のアッセイ)を用い、化合物のIC50を測定した。
Claims (18)
- 式II−Aの化合物、
又はその薬学的に許容される塩
(式中、CyNは、窒素原子を介して結合される環式のアミン基であり、独立して、ハロゲン、C1−C2アルキル及びC1−C2アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって、任意に置換されてもよく、
Xは、C又はNであり、
R1及びR2は、各々独立して、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、C1−C10アルキル基、C1−C10アルコキシ基、ジ(C1−C5アルキル)アミノ基であり、
m及びnは、各々独立して、1、2又は3であり、及び
少なくとも1つのR 1 基がオルト置換基であり、式II−Aのアトロプ異性体が、その対応するエナンチオマより過剰に存在する)。 - 式II−Bの化合物、
又はその薬学的に許容される塩
(式中、CyNは、窒素原子を介して結合される環式のアミン基であり、独立して、ハロゲン、C 1 −C 2 アルキル及びC 1 −C 2 アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって、任意に置換されてもよく、
Xは、C又はNであり、
R 1 及びR 2 は、各々独立して、ハロゲン、CN、CF 3 、CHF 2 、CH 2 F、C 1 −C 10 アルキル基、C 1 −C 10 アルコキシ基、ジ(C 1 −C 5 アルキル)アミノ基であり、
m及びnは、各々独立して、1、2又は3であり、及び
少なくとも1つのR1基がオルト置換基であり、式II−Bのアトロプ異性体が、その対応するエナンチオマより過剰に存在する)。 - 式II−Cの化合物、
又はその薬学的に許容される塩
(式中、CyNは、窒素原子を介して結合される環式のアミン基であり、独立して、ハロゲン、C 1 −C 2 アルキル及びC 1 −C 2 アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって、任意に置換されてもよく、
Xは、C又はNであり、
R 1 及びR 2 は、各々独立して、ハロゲン、CN、CF 3 、CHF 2 、CH 2 F、C 1 −C 10 アルキル基、C 1 −C 10 アルコキシ基、ジ(C 1 −C 5 アルキル)アミノ基であり、
m及びnは、各々独立して、1、2又は3であり、及び
少なくとも1つのR1基がオルト置換基であり、式II−Cのアトロプ異性体が、その対応するエナンチオマより過剰に存在する)。 - 式II−Dの化合物、
又はその薬学的に許容される塩
(式中、CyNは、窒素原子を介して結合される環式のアミン基であり、独立して、ハロゲン、C 1 −C 2 アルキル及びC 1 −C 2 アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって、任意に置換されてもよく、
Xは、C又はNであり、
R 1 及びR 2 は、各々独立して、ハロゲン、CN、CF 3 、CHF 2 、CH 2 F、C 1 −C 10 アルキル基、C 1 −C 10 アルコキシ基、ジ(C 1 −C 5 アルキル)アミノ基であり、
m及びnは、各々独立して、1、2又は3であり、及び
少なくとも1つのR1基がオルト置換基であり、式II−Dのアトロプ異性体が、その対応するエナンチオマより過剰に存在する)。 - 前記アトロプ異性体が、実質的に対応するエナンチオマを含まない、請求項1から4のいずれか一項に記載のアトロプ異性体化合物又は塩。
- mが1であり、R2が4−置換基である、または、
R2が4−Cl、4−CF3、4−CHF2、4−CH3Oもしくは4−CNである、または、
XがCであり、R2が4−Cl、4−CF3、4−CHF2もしくは4−NCである、または、
XがNであり、R2が4−CF3、4−CHF2もしくは4−CH3Oである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又は塩。 - nが2であり、R1 が2−C2H5、5−CH3Oであるか、又は2−C2H5、5−Clであるか、又は2−Cl、5−(CH3)2Nであるか、又は2−C2H5O、5−C2H5Oであるか、又は2−C2H5O、5−Clであるか、又は3−C2H5O、5−NCであるか、又はジ−2,6−C2H5である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- 請求項1〜12のいずれか1つの化合物又は塩を、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
- IDH1変異の存在を特徴とする癌の治療のための医薬組成物であって、該IDH1変異が、患者においてNADPH依存的なα−ケトグルタレートのR(−)−2−ヒドロキシグルタレートへの還元を触媒する酵素の新規な能力をもたらし、前記医薬組成物が請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含む、医薬組成物。
- 前記IDH1変異が、IDH1 R132H又はIDH1 R132C変異である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、膠腫(グリア芽細胞腫)、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、脊髄形成異常/骨髄増殖性の新生物、肉腫、慢性骨髄単球性白血病、非ホジキンリンパ腫、星細胞腫、黒色腫、非小細胞性肺癌、胆管癌、軟骨肉腫又は大腸癌から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
- Ollier病またはMafucci症候群の治療のための医薬組成物であって、前記医薬組成物が請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む、医薬組成物。
- 1つ以上の更なる治療剤を更に含む、請求項14から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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