KR20200061428A - 사이클릭카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 관절염 예방 및 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

사이클릭카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 관절염 예방 및 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 사이클릭카복실산 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것으로서, 아그리카나제를 저해하는 특성을 가지고 있으므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 관절염 예방 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있다:
화학식 1
Figure pat00028

상기식에서,
R1, R2, R3, R4, X1, X2, Y, Z, A, B 및

Description

사이클릭카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 관절염 예방 및 치료용 약학적 조성물{CYCLIC CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES, PREPARATION METHOD THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING AND TREATING ARTHRITIS COMPRISING SAME}
본 발명은 사이클릭카복실산 유도체 및 이의 염에 관한 것으로서, 본 발명의 사이클릭카복실산 유도체 및 이의 염은 아그리카나제(aggrecanase) 저해제로서의 활성을 나타내어 골관절염 및 퇴행성 관절염의 예방 및 치료에 유용하게 활용할 수 있다.
관절성 연골(articular cartilage)은 활성화된 연골 세포에 의해 생성되고 유지되는 특수 세포외 기질(extra-cellular matrix)로 이루어져 있으며, 이 세포외 기질은 동물 및 사람 신체의 모든 관절이 기능을 하는데 결정적인 역할을 담당하고 있다. 관절 연골의 세포외 기질이 손상되면 골관절염 및 류마티즘과 같은 관절 질병이 발생하는데, 이는 질병을 앓는 동물 및 사람에게 신체적 기능 장애를 일으키고 결국에는 신체를 움직일 수 없게 한다. 정상적이고 건강한 연골의 세포외 기질 유지는 기질 성분의 생합성 및 혼입 속도와 이들 성분이 연골로부터 활액 내로 분해되어 연속해서 손실되는 속도가 균형을 이룸으로써 유지되고 있다. 연골 파괴가 동반되는 대표적인 질환인 퇴행성 관절염의 경우, 정상적인 연골 세포 기능이 억제되거나, 이들 세포의 수복 속도가 기질 분해 증가 속도와 부합되지 못하거나, 또는 각종 사이토카인과 염증성 매개인자가 연골 세포 기능에 불균형을 창출시키거나, 매트릭스 메탈로프로테이나제(콜라게나제 포함)를 포함한 각종 기질-분해성 효소의 활성과 합성이 증가됨으로써 연골의 세포외 기질의 이화 작용이 기속화되는 것으로 보고되고 있다.
관절성 연골의 파괴와 염증과의 상관성에 대한 생화학 및 분자 생물학적 최근 연구 결과에 따르면 염증이 발생된 관절에서의 연골 상실은 다양한 프로-염증성 매개인자인 TNF-α, IL-1, IL-6 및 IL-8의 양이 급속도로 손상된 무릎 관절의 활액에서 나타나고, 4주 이상 환자에게서 지속적으로 증가 유지된다 [Cameron, M.L. et al., Knee Surg. Sports Traumatol. Arthroscopy, 2: 38-44 (1994)]. 이들 사이토카인은 활액성 섬유아세포, 활액성 매크로파아지(macrophage) 및 연골 세포를 포함한 몇 가지 활성화 세포로부터 국소적으로 관절에 생성된다. 이와 같이 국소적으로 생성된 사이토카인은 급성 및 만성 염증 질환에서 병리생리학적 현상을 매개할 뿐 아니라 연골 파괴 작용에 중요한 인자들을 분비하게 한다. 특히 IL-1 및 TNF-α가 가장 중요한 기능을 수행하는데 이들은 내인성 단백질(예: 매트릭스 메탈로프로테이나제, MMPs) 및 메탈로프로테이나제의 조직 억제제(TIMP)의 활성을 조절함으로써 연골 세포외 기질 성분의 파괴와 정상적인 대사 회전 간의 균형을 붕괴시켜 연골 파괴를 일으키게 한다.
연골의 세포외 기질의 주요 성분은 프로테오글라이칸과 콜라겐이다. 특히, 프로테오글라이칸 중 가장 많은 비중을 차지하고 있는 아그리칸(aggrecan)은 연골의 압축성 및 탄력성의 물리적 특성을 제공하는 프로테오글리칸으로, 아그리칸의 손실은 골관절염과 같은 관절 질환에서 관절 연골의 분해와 관련이 깊다.
관절염에서 연골 프로테오글리칸인 아그리칸의 이화 작용 증가는 관절성 연골의 분해를 유발시켜 연골의 생체역학적 특징을 결핍시키는 주요 병리학적 과정 중의 하나이다. 연골 세포외 기질로부터 아그리칸 분자의 설페이트화 글리코사미노글리칸의 상실은 연골 세포외 기질의 기능적 원형 보존과 구조적 원형 보존에 영향을 주어 일정 시간이 지남에 따라 관절 연골의 분해를 유발시키고 연골의 기능을 결핍시킨다.
아그리칸은 단백질 골격의 구간(interglobular) 도메인, 이어서 글리코사미노글리칸 부착 영역 및 C-말단 구형 도메인 G3에 의해 분리된, 2개의 N-말단 구형 도메인, G1 및 G2로 구성되어 있다. 아그리칸의 분해는 코어 단백질 내에 있는 특이적 펩티드 결합에서의 절단과 관련된 단백질 분해 과정으로 단백질 골격의 구간 (interglobular) 도메인 내의 2 개의 주요 부위에서 발생하고, 이 절단된 조각들은 세포외 기질로부터 기능적 독립체(functional entity)로 방출된다.
세포외 기질 성분을 분해하는 효소로는 아연-의존형 효소 계열인 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)와 아그리카나제가 관여하는 것으로 보고되고 있다. 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMPs)에 의한 시험관내 아그리칸 분해 반응이 광범위하게 연구되었다. 그러나, 관절성 연골 기질 내의 아그리칸 분해에 주요한 역할을 수행하는 프로테이나제는 아그리카나제(aggrecanase)인 것으로 현재 널리 인식되고 있다. 아그리칸 기질의 단백질 골격 구간 도메인 내의 절단 부위는 2 부위로, 메탈로프로테아제(MMP)에 의해 N341-342F 부위가 절단되고, 아그리카나제에 의해 E373-374A 부위가 절단된다. E373-374A 절단 부위는, 골관절 윤활액 샘플 및 사이토카인 자극 연골 배양물의 분해의 주요 부위로 확인되었다. 또한 몇 가지 아담츠(ADAMTS) 효소는 E373-374A, 또는 아그리카나제 부위에서 아그리칸을 절단할 수 있는 것으로 보고되었다 [Somerville et al., 2003, Biol. Chem., 278:9503; US 6,451,575]. 아그리카나제 중에서 최근에 동정된 2개의 아담츠-4 와 아담츠-5는 트롬보스폰딘 모티프를 동반한 디스인테그린 및 메탈로프로테이나제(A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs, ADAMTS) 계열의 효소로 각각 아그리카나제-1 및 아그리카나제-2 라고 일컬으며, 이들은 관절의연골에 의해 합성되는 효소로 지금까지 1000배 이상의 가장 효과적인 아그리카나제 활성을 지닌 것으로 보고되었다.
아담츠-4 (아그리카나제-1) 및 아담츠-5 (아그리카나제-2)는 멀티도메인으로 구성된 단백질로 시그널 서열 도메인 프로도메인 메탈로프로테이나제 도메인 디스인테그린 도메인 및 단백질 C-말단에서 TSP 모티프 및 TSP 서브모티프 사이의 스페이서 도메인 을 갖는 것으로 보고되어 있다. 일반적으로 TSP 도메인 및 스페이서 도메인이 기질 인식에 중요한 것으로 인지되고 있다.
Glu 373 -Ala 374 결합에서 아그리칸을 분해할 수 있고 골관절염에서 아그리칸 분해에 기여할 수 있는 아담츠 계통의 기타 관련 효소가 있는 것으로 고려된다. 아담츠에 관해서는 문헌 [US 5,811,535]에 추가로 기재되어 있다
이러한 프로테아제, 특히 아그리카나제(aggrecanase)로도 지칭되는 아담츠-1, 아담츠-4 및 아담츠-5는 세포외 단백질의 분해 또는 파괴를 수반하는 다른 장애, 예컨대 암, 천식, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 죽상동맥경화증, 연령관련 황반변성, 심근경색증, 각막 궤양 및 기타 안구표면 질환, 간염, 대동맥류, 건염, 중추신경계 질환, 비정상적 상처치유, 혈관형성, 재협착, 경화증, 다발경화증, 사구체신염, 이식대숙주 병, 당뇨병, 염증성 장질환, 쇼크, 무척추 디스크 퇴행증(invertebral disc degeneration), 뇌졸중, 골감소증, 및 치주병 등에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
류마티스학적 관절증(류마티스성 관절염, RA) 및 골관절염에서 관절성 연골 분해에 관여하는 기전과 관련하여 살펴보면, 먼저 골관절염은 연골의 세포외기질의 분해를 특징으로 하는 윤활관절(synovial joint)의 병적 상태이다. RA는 여성의 3%와 남성의 1%에게서 발병하는, 가장 흔히 발생하는 염증성 관절염 형태이다. 대다수의 환자들은 다발성이고 통상 대칭적인 관절, 특히 손, 팔꿈치, 허리 및 어깨의 소관절에 있어 어려움이 있다. 골관절염은 가장 흔히 발생하는 관절 질환 형태이고, 조기 은퇴와 신체 장애의 한 원인으로서 심혈관계 질환 다음으로 가장 많이 발병된다. 골관절염은 통상적으로 다관절성이며, 초자 관절성 연골 파괴가 골관절염와 불능성 류마티스 관절염의 특징이다.
NSAID는 골관절염 또는 류마티스 관절염이 있는 환자의 치료에 일반적으로 사용되지만, 이러한 연골 질환의 맥락에서 연골 대사에 대한 이들의 효과는 논쟁의 대상이 되고 있다. 예를 들면, 골관절염 및 류마티스 관절염의 임상적 치료는 염증을 감소시키는데 성공적이다. 그러나, COX-2에 대하여 선택성이 아닌 일부 NSAID, 주로 살리실레이트 및 인도메타신은 연골 세포에 의한 프로테오글리칸 합성을 손상시킴으로써 골관절 연골 파괴를 촉진시키는 반면, 기타 NSAID는 연골 손상을 자극함으로써 어느 정도 연골 보호 효과를 지니는 것으로 고려된다. 대부분의 연구 결과는 NSAID가 연골에 거의 영향을 미치지 않거나 전혀 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다.
현재까지 연골 파괴를 동반하는 질병들에 대한 효과적 치료제 개발을 위해 많은 연구가 시도되었다. 현재까지 개발 시도된 연골 기질 파괴 억제제로는 MMP 억제제 개발이 대표적이나 이는 임상시험에서 뚜렷한 치료 효과를 보이지 못했으며, 또한 많은 부작용이 보고되었다. 따라서, 지금까지 각종 치료학적 접근법이 시도 되었으나, 관절성 연골 기질의 분해 진행을 지연시키는 것으로 입증된 치료법은 아직 밝혀진 바 없다.
이에, 본 발명자들은 신규의 화합물이 아담츠-4와 아담츠-5의 활성을 선택적으로 억제하여 아그리카나제(aggrecanase)로 지칭되는 아담츠-1, 아담츠-4 및 아담츠-5가 관여하는 질환의 예방 및 치료제로 개발될 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
US 6,451,575 US 5,811,535
Cameron, M.L. et al., Knee Surg. Sports Traumatol. Arthroscopy, 2: 38-44 (1994) Somerville et al., 2003, Biol. Chem., 278:9503
본 발명의 목적은 아그리카나제의 저해활성이 우수한 신규의 사이클릭카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 관절염 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 사이클릭카복실산 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물 중에서 선택되는 화합물을 제공한다:
화학식 1
Figure pat00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄형 또는 분지형의 C1 - 8알킬, C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 티아졸릴, 이미다졸릴, 몰포닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 이 때 상기 페닐 및 벤질은 각각 독립적으로 치환되지 않거나 C1 - 8알킬, C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시, 하이드록시, 아미노, 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며;
R3는 수소; 또는 직쇄형 또는 분지형의 C1 - 6알킬이고;
R4는 수소, 직쇄형 또는 분지형의 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시, 트리플루오로메틸, 페닐, 또는 벤질이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄형 또는 분지형의 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시, 하이드록시, 아미노, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아세트아미도, 페닐, 페닐아미노, 벤질, 벤질아미노, 티아졸릴, 이미다졸릴, 몰포닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 이 때 상기 페닐 및 벤질은 각각 독립적으로 치환되지 않거나 C1 - 8알킬, C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시, 하이드록시, 아미노, 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며;
Y는 -C(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)NH-이고;
Z는 수소, C1 - 8알킬, C3 - 6시클로알킬, 페닐, 벤질, 티아졸릴, 이미다졸릴, 몰포닐, 메톡시벤조일, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀린일, 벤조다이옥솔릴, 피라졸리디닐, 또는 피페리디닐이고, 이때 상기 페닐은 치환되지 않거나 C1 - 8알킬, C1 - 6알킬아미노, C1-6알콕시, 하이드록시, 아미노, 클로로, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 메틸티오, 메탄술포닐아미노, 메틸술피닐아미노, 비스메탄술포닐아미노, 트리플루오로메톡시, 페닐, 아세틸, 페녹시, 벤질옥시, 메탄술폭실 및 메탄술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지고;
A 및 B는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
Figure pat00002
은 단일 또는 이중결합이다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 1의 사이클릭카복실산 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물과 함께, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 관절염 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이와 같은, 본 발명의 사이클릭카복실산 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 아그리카나제의 활성을 효과적으로 억제하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 아그리카나제 매개성 세포외 단백질의 분해 또는 파괴 질환의 예방 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 화학식 1에 있어서, 상기 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8알킬이고; 상기 R3가 수소인 것이 바람직하다.
또한, 상기 X1 및 X2가 각각 독립적으로 수소, 직쇄형 또는 분지형의 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시, 하이드록시, 아미노, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 페닐, 또는 벤질이고; 상기 Y가 -C(O)- 또는 -S(O)2-이며; 상기 Z가, 페닐; 벤질; 또는 C1 - 8알킬, C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시, 하이드록시, 아미노, 클로로, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 메틸티오, 메탄술포닐아미노, 메틸술피닐아미노, 비스메탄술포닐아미노, 메탄술폭실, 및 메탄술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐인 것이 바람직하다.
또한, 상기 A 및 B가 모두 N인 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 사이클릭카복실산 유도체로 바람직한 예로는 다음과 같으며, 본 발명에 따르는 화합물에는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이 포함된다:
1) 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
2) 시스-2-(3-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
3) 시스-2-(2-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
4) 시스-2-(2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
5) 시스-2-(2-(4-벤질피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
6) 시스-2-(2-(4-(4-메톡시벤조일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
7) 시스-2-(2-(4-뷰틸피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
8) 시스-2-(2-메틸-6-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
9) 시스-2-(2-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
10) 시스-2-(2-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
11) 시스-2-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
12) 시스-2-(2-(4-p-톨릴피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
13) 시스-2-(2-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
14) 시스-2-(2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
15) 시스-2-(2-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
16) 시스-2-(4,5-다이메톡시-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
17) 시스-2-(2-플루오로-6-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
18) 시스-2-(2,4-다이메틸-6-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
19) 시스-2-(2-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
20) 시스-2-(3-메틸-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
21) 시스-2-(4-메톡시-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
22) 시스-2-(2-메톡시-6-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
23) 시스-2-(4-메틸-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
24) 시스-2-(5-메톡시-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
25) 시스-2-(2-(4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
26) 시스-2-(5-클로로-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
27) 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
28) 시스-2-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)-3-메틸페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
29) 시스-2-(2-(4-(3,4-다이클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
30) 시스-2-(2,4-다이클로로-6-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
31) 시스-2-(2-(4-o-톨릴피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
32) 시스-2-(4,5-다이플루오로-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
33) 시스-2-(3-클로로-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
34) 시스-2-(3-플루오로-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
35) 시스-2-(4-클로로-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
36) 시스-(4R)-4-메틸-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
37) 시스-4,5-다이메틸-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
38) 시스-2-(2-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
39) 시스-2-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
40) 시스-2-(2-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
41) 시스-4,5-다이메틸-2-(2-(4-p-톨릴피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
42) 시스-4,5-다이메틸-2-(2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
43) 시스-2-(2-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
44) 시스-2-(4,5-다이메톡시-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
45) 시스-2-(2-플루오로-6-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
46) 시스-2-(2,4-다이메틸-6-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
47) 시스-2-(2-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
48) 시스-4,5-다이메틸-2-(3-메틸-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
49) 시스-2-(4-메톡시-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
50) 시스-2-(2-메톡시-6-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
51) 시스-4,5-다이메틸-2-(4-메틸-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
52) 시스-2-(5-메톡시-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
53) 시스-2-(2-(4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
54) 시스-2-(5-클로로-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
55) 시스-4,5-다이메틸-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
56) 시스-2-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)-3-메틸페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
57) 시스-2-(2-(4-(3,4-다이클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
58) 시스-4,5-다이메틸-2-(2-(4-o-톨릴피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
59) 시스-2-(4,5-다이플루오로-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
60) 시스-2-(3-클로로-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
61) 시스-2-(3-플루오로-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
62) 시스-2-(4-클로로-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
63) 시스-2-(2-(4-(비페닐-4-일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
64) 시스-2-(2-(4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
65) 시스-2-(3-클로로-2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
66) 시스-2-(5-(페닐아미노)-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
67) 시스-4,5-다이메틸-2-(4-(4-페닐피페라진-1-카보닐)비페닐-3-일카바모일)사이클로헥산카복실산
68) 시스-4,5-다이메틸-2-(2-(4-(퀴놀린-3-일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
69) 시스-2-(2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
70) 시스-2-(3-플루오로-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
71) 시스-4,5-다이메틸-2-(2-((R)-3-메틸-4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
72) 시스-2-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)-3-플루오로페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
73) 시스-4,5-다이메틸-2-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
74) 2-(2-(4-(4-(벤질옥시)페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
75) 2-(2-(4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
76) 4,5-다이메틸-2-(2-(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
77) 2-(2-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
78) 2-(5-(벤질아미노)-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
79) 2-(3-아세트아미도-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
80) 4,5-다이메틸-2-(2-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
81) 2-(2-(4-(4-아세토페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
82) 4,5-다이메틸-2-(2-(4-(4-페녹시페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
83) 4,5-다이메틸-2-(2-((S)-2-메틸-4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
84) 시스-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
85) 시스-6-(3-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
86) 시스-6-(2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
87) 시스-6-(2-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
88) 시스-6-(2-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
89) 시스-4-메틸-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
90) 시스-6-(2-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-3-메틸사이클로헥스-3-엔카복실산
91) 시스-6-(2-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-3-메틸사이클로헥스-3-엔카복실산
92) 시스-6-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-3-메틸사이클로헥스-3-엔카복실산
93) 시스-3-메틸-6-(2-(4-p-톨릴피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
94) 시스-6-(2-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-3-메틸사이클로헥스-3-엔카복실산
95) 시스-3-메틸-6-(2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
96) 시스-3,4-다이메틸-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
97) 시스-6-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-3,4-다이메틸사이클로헥스-3-엔카복실산
98) 시스-6-(2-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-3,4-다이메틸사이클로헥스-3-엔카복실산
99) 시스-6-(2-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-3,4-다이메틸사이클로헥스-3-엔카복실산
100) 시스-3,4-다이메틸-6-(2-(4-p-톨릴피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
101) 시스-3,4-다이메틸-6-(2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
102) 시스-6-(2-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-3,4-다이메틸사이클로헥스-3-엔카복실산
103) 2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-1-엔카복실산
104) 2-(3-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-1-엔카복실산
105) 2-(2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-1-엔카복실산
106) 2-(2-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-1-엔카복실산
107) 시스-2-(메틸(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐)카바모일)사이클로헥산카복실산
108) 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-일설포닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
109) 시스-4,5-다이메틸-2-(2-(4-페닐피페라진-1-일설포닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산.
아울러, 이들의 구조식은 하기 표 1과 같다.
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
본 발명의 화학식 1의 유도체로서 더욱 바람직한 화합물의 예는 다음과 같으며, 여기에는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이 포함된다:
1) 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
37) 시스-4,5-다이메틸-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
39) 시스-2-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
56) 시스-2-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)-3-메틸페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
65) 시스-2-(3-클로로-2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
70) 시스-2-(3-플루오로-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
72) 시스-2-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)-3-플루오로페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
84) 시스-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
97) 시스-6-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-3,4-다이메틸사이클로헥스-3-엔카복실산
103) 2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-1-엔카복실산
107) 시스-2-(메틸(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐)카바모일)사이클로헥산카복실산
108) 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-일설포닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산.
본 발명의 범주에는 화학식 1의 화합물의 생리학적으로 허용 가능한 염의 형태도 포함된다. 본 발명의 화학식 1의 화합물의 상응하는 염으로는 알칼리금속의 염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토금속의 염(칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 약학적 유기아민의 비독성염 및 수용성염이 바람직하다. 본 발명의 화학식 1의 화합물은 무기산의 염(염산염, 브롬화수소염, 요드화수소염, 황산염, 인산염, 질산염 등) 또는 유기산의 염(아세트산, 락테이트, 타르타레이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트 등)의 상응하는 산 부가염으로 전환시킬 수 있는데, 비독성염 및 수용성염이 바람직하다.
또한, 본 발명의 범주에는 화학식 1의 화합물 및 이의 염의 상응하는 수화물 또는 용매화물의 형태도 포함된다. 이러한 수화물 또는 용매화물은 공지의 방법으로 제조될 수 있으며, 비독성 및 수용성인 것이 바람직하고, 물 또는 알코올계 용매(특히, 에탄올 등)의 분자가 1 내지 5개 결합된 수화물 또는 용매화물인 것이 바람직하다.
이러한 본 발명의 화합물은 아그리카나제(aggrecanase)를 저해하는 효과를 가지고 있으며, 예를 들어, 아담츠(ADAMTS)-4 또는 아담츠(ADAMTS)-5와 같은 아그리카나제를 저해하는 효과가 있다.
이하, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법을 설명한다.
화학식 1의 유도체는 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단일 단계 반응을 통해 얻어질 수 있다.
반응식 1
Figure pat00012
상기 반응식 1 에서,
R1, R2, R3, R4, X1, X2, Y, Z, A, B, 및
Figure pat00013
는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
하기 화학식 2A, 2B의 화합물은 이미 알려진 화합물로, 하기 반응식 2와 같은 방법으로 제조할 수 있다. 디엔 화합물(4)과 말레산 무수물(5)의 디엘스-엘더(Diels-Alder) 반응을 통해 고리화 화합물(2A)을 얻는 단계(단계 A1), 및 단계 A1에서 얻은 화학식 2A의 화합물을 팔라듐 등 금속 촉매하에서 수소화 반응을 하여 화학식 2B의 화합물을 얻는 단계(단계 A2)를 포함하여 이루어질 수 있다.
반응식 2
Figure pat00014
상기 반응식 2에서,
R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 3의 화합물에서 Y가 -C(O)-이고, A가 N인 경우, 화학식 3A는 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이 카복실산 화합물(6)과　사이클릭아민(7)의 아미드화 커플링 반응에 의해 얻을 수 있다.
반응식 3
Figure pat00015
상기 반응식 3에서,
R3, R4, X1, X2, Z 및 B는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다
상기 화학식 1을 합성하기 의한 주요 중간체인 화학식 3의 X1, X2 가 아릴 또는 헤테로고리인 경우, 화학식 3A-1의 제조방법은 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이, 니트로벤조산 화합물(8)을 사이클릭아민(7)과의 아미드화 반응을 통해 아미드 화합물(9)를 얻는 단계(단계 B1), 단계 B1에서 얻어진 화학식 9의 화합물을 다양한 보론산 화합물(10) 과 금속촉매 커플링 반응을 통해 화합물(11)를 얻는 단계(단계 B2), 단계 B2 에서 얻은 화학식 11의 화합물을 팔라듐 촉매하 에서 수소화 반응을 하여 화학식 3A-1의 화합물을 얻는 단계(단계 B3)를 포함하여 이루어질 수 있다.
반응식 4
Figure pat00016
상기 반응식 4 에서,
R4, X, Z 및 B는 화학식 1에서 정의한 바와 같다
주요 중간체인 화학식 3의 X1, X2 가 아미노아릴인 경우, 화학식 3A-2의 제조방법은, 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이, 상기 반응식 4를 통해 합성한 아미드 화합물(9)을 아민 화합물(12)과 커플링 반응을 통해 화합물(13)를 얻는 단계(단계 C1), 및 단계 C1에서 얻은 화학식 13의 화합물을 팔라듐 촉매하에서 수소화 반응을시켜 화학식 3A-B의 화합물을 얻는 단계(단계 C2)를 포함하여 이루어질 수 있다.
반응식 5
Figure pat00017
상기 반응식 5 에서,
R4, X, Z 및 B는 화학식 1에서 정의한 바와 같다
한편, 화학식 3의 화합물의 R3가 수소이고, Y가 -S(O)2-이고, A가 N인 경우, 하기 반응식 6에 나타난 바와 같이, 화학식 3B의 제조 방법은 술포닐 클로라이드 화합물(14)을　사이클릭아민(7)과 반응시켜 술폰아마이드 화합물(15)를 얻는 단계 (단계 D1), 및 단계 D1에서 얻은 화학식 15의 화합물의 니트로기를 아민기로 환원하여 화학식 3B의 화합물을 얻는 단계(단계 D2)를 포함하여 이루어질 수 있다.
반응식 6
Figure pat00018
상기 반응식 6에서,
R4, X1, X2, Z 및 B는 화학식 1에서 정의한 바와 같다
한편, 화학식 7의 화합물의 B가 N인 경우, 하기 반응식 7에 나타난 바와 같이 한쪽이 보호된 피페리진 화합물(16)과 클로라이드 화합물(17)의 반응을 통해 화합물(18)를 얻는 단계(단계 E1), 및 단계 E1 에서 얻은 화학식 18의 탈보호화 반응을 수행하여 화학식 7A 의 화합물을 얻는 단계(단계 E2)를 포함하여 이루어질 수 있다.
반응식 7
Figure pat00019
상기 반응식 7에서,
R6는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
한편, 화학식 7의 화합물에서 B가 N인 경우, 하기 반응식 8에 나타난 바와 같이 한쪽이 보호된 피페리진 화합물(16)과 보론산 화합물(19)의 금속 촉매 반응을 통해 화합물(20)을 얻는 단계(단계 F1), 및 단계 F1 에서 얻은 화학식 20의 탈보호화 반응을 수행하여 화학식 7B 의 화합물을 얻는 단계(단계 F2)를 포함하여 이루어질 수 있다.
반응식 8
Figure pat00020
상기 반응식 8에서,
R6는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 사이클릭카복실산 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 함유하는 아그리카나제 저해제를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 사이클릭카복실산 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 함유하는 관절염 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 관절염 질환의 예로는 류마티스 관절염 및 골 관절염을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 사이클릭카복실산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아그리카나제 활성을 효과적으로 억제하므로, 아그리카나제 제해제로 사용될 수 있으며, 아그리카나제 매개성 세포외 단백질의 분해 또는 파괴 질환의 예방 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 적용가능한 질환으로는 관절염, 암, 천식, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 죽상동맥경화증, 연령관련 황반변성, 심근경색증, 각막 궤양 및 기타 안구표면 질환, 간염, 대동맥류, 건염, 중추신경계 질환, 비정상적 상처치유, 혈관형성, 재협착, 경화증, 다발경화증, 사구체신염, 이식대숙주 병, 당뇨병, 염증성 장질환, 쇼크, 무척추 디스크 퇴행증(invertebral disc degeneration), 뇌졸중, 골감소증, 및 치주병 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 통상적인 방법에 따라 약학적 제형으로 제조될 수 있다. 제형의 제조에 있어서, 활성 성분을 담체와 함께 혼합 또는 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시키는 것이 바람직하다.　
담체가 희석제로 사용되는 경우에는 활성 성분에 대한 담체, 부형제 또는 매질(medium)로 작용하는 고형, 반고형 또는 액상의 물질일 수 있다.　 따라서, 제형은 정제, 환제, 분제, 새세이(sachet), 엘릭시르(elixier), 현탁제, 유제, 용액제, 시럽제, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제, 멸균 주사제, 멸균 분제 등의 형태일 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 스테아린산 마그네슘, 광물유 등을 들 수 있다.　
경우에 따라서, 제형은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.　
본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다.　
본 발명에서 사용되는 사이클릭카복실산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 활성 성분의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다.　 유효성분으로서 화학식 1의 유도체들은 사람을 포함하는 포유동물에 대해, 하루를 기준으로, 비경구 투여의 경우 0.1 내지 10 ㎎/㎏체중, 경구 투여의 경우 1 내지 100 ㎎/㎏체중으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 경우에 따라서는, 상기 언급된 범위보다 적은 투여량이 보다 적합할 수 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 양의 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 분량으로 분배하는 것이 바람직하다.
그 외에도, 본 발명은 화학식 1의 사이클릭카복실산 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 활성성분으로 포함하는 관절염의 예방 또는 치료를 위한, 기능성 식품 및 음료 조성물을 제공한다.
실시예
이하, 본 발명의 바람직한 실시예 및 시험예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 다음의 실시예 및 시험예들은 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 본 발명이 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 : 출발물질의 제조
제조예 1: 4,5- 다이메틸 -4- 사이클로헥센 -1,2- 다이카복실산 무수물의 제조
말레산 무수물(3g, 31mmol)를 자일렌(30mL)에 용해시킨 후, 2,3-다이메틸-1,3-부타다이엔(3.44mL, 31mmol)을 첨가하였다. 이를 상온에서 24시간 교반하면서 반응시켰다. 반응종결 후, 감압 농축하여 표제 화합물(5.45g, 99%)을 얻었다.
제조예 2: 4,5- 다이메틸 -4- 사이클로헥산 -1,2- 다이카복실산 무수물의 제조
4,5-다이메틸-4-사이클로헥센-1,2-다이카복실산 무수물(5g, 28mmol)를 에틸아세테이트(40mL)에 용해하고 팔라듐 카본 촉매(5mmol%)를 천천히 가하였다. 100psi의 수소 기체를 넣은 후, 상온에서 10시간 반응시켰다. 반응종결 후, 여과하고 여액을 감압 농축하여 표제 화합물(4.95g, 98%)을 얻었다.
제조예 3: (2- 아미노페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
2-아미노벤조익산(1g, 7.29mmol)을 메틸렌클로라이드(10mL)와 N,N-다이메틸 포름아마이드(1mL)에 용해하고, 0℃에서 N,N'-다이사이클로헥실카보디이미드(DCC) (1.81g, 8.75mmol)와 1-페닐페페라진(1.24g, 7.66mmol)을 가한 후, 상온에서 4시간 반응시켰다. 반응종결 후, 여과하여 고체를 제거하고 메틸렌클로라이드로 추출, 건조, 여과, 및 감압 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.64g, 80%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDDl3) δ 3.42 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 5.46 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.93 (m, 4H), 7.30 (m, 3H).
제조예 4: (3- 아미노페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.71g, 83%)을 얻었다.
제조예 5: (2- 아미노페닐 )(4- 몰포리노피페리딘 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.61g, 76%)을 얻었다.
제조예 6: (2- 아미노페닐 )(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.77g, 86%)을 얻었다.
제조예 7: (2-아미노-3- 메틸페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 3 의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.51g, 77%)을 얻었다.
제조예 8: (2- 아미노페닐 )(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.68g, 77%)을 얻었다.
제조예 9: (2- 아미노페닐 )(4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.98g, 87%)을 얻었다.
제조예 10: (2- 아미노페닐 )(4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.88g, 82%)을 얻었다.
제조예 11: (2- 아미노페닐 )(4- p - 톨릴피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.87g, 87%)을 얻었다.
제조예 12: (2- 아미노페닐 )(4-(3- 클로로페닐 )피페라진-1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.75g, 76%)을 얻었다.
제조예 13: (2- 아미노페닐 )(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.77g, 86%)을 얻었다.
제조예 14: (2- 아미노페닐 )(4-(3,4- 다이메틸페닐 )피페라진-1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(2.03g, 90%)을 얻었다.
제조예 15: (2-아미노-4,5- 다이메톡시페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.38g, 80%)을 얻었다.
제조예 16: (2-아미노-3- 플루오로페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.42g, 74%)을 얻었다.
제조예 17: (2-아미노-3,5- 다이메틸페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.57g, 84%)을 얻었다.
제조예 18: (2- 아미노페닐 )(4-(2- 클로로페닐 )피페라진-1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(2.03g, 88%)을 얻었다.
제조예 19: (2-아미노-6- 메틸페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.56g, 80%)을 얻었다.
제조예 20: (2-아미노-5- 메톡시페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.44g, 77%)을 얻었다.
제조예 21: (2-아미노-3- 메톡시페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.58g, 85%)을 얻었다.
제조예 22: (2-아미노-5- 메틸페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.74g, 89%)을 얻었다.
제조예 23: (2-아미노-4- 메톡시페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.60g, 86%)을 얻었다.
제조예 24: (2- 아미노페닐 )(4-(2,3- 다이클로로페닐 )피페라진-1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(2.18g, 85%)을 얻었다.
제조예 25: (2-아미노-4- 클로로페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.58g, 86%)을 얻었다.
제조예 26: (2-아미노-(4- 트리플루오로메틸 ) 페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.28g, 75%)을 얻었다.
제조예 27: (2-아미노-6- 메틸페닐 )(4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.76g, 81%)을 얻었다.
제조예 28: (2- 아미노페닐 )(4-(3,4- 다이클로로페닐 )피페라진-1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(2.02g, 79%)을 얻었다.
제조예 29: (2-아미노-3,5- 다이클로로페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(2.20g, 86%)을 얻었다.
제조예 30: (2- 아미노페닐 )(4- o - 톨릴피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.77g, 91%)을 얻었다.
제조예 31: (2-아미노-4,5- 다이플루오로페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.45g, 79%)을 얻었다.
제조예 32: (2-아미노-6- 클로로페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.52g, 83%)을 얻었다.
제조예 33: (2-아미노-6- 플루오로페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.61g, 83%)을 얻었다.
제조예 34: (2-아미노-5- 클로로페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.52g, 83%)을 얻었다.
제조예 35: (2-아미노-6- 클로로페닐 )(4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.69g, 83%)을 얻었다.
제조예 36: (2-아미노-6- 플루오로페닐 )(4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.68g, 78%)을 얻었다.
제조예 37: (2- 아미노페닐 )(4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페라진-1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(2.34g, 92%)을 얻었다.
제조예 38: (2- 아미노페닐 )(4-(4- 나이트로페닐 )피페라진-1-일) 메탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.84g, 77%)을 얻었다.
제조예 39: N -(3-아미노-2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐 ) 아세트아마이드의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(1.52g, 87%)을 얻었다.
제조예 40: 1-(4-(4-(2- 아미노벤조일 )피페라진-1-일) 페닐 ) 에탄온의 제조
제조예 3의 (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(2.07g, 88%)을 얻었다.
제조예 41: (4- 브로모 -2- 나이트로페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
4-브로모-2-나이트로벤조익산(1g, 4.06mmol)을 메틸렌클로라이드(10mL)와 N,N-다이메틸포름아마이드(1mL)에 용해하고, 상온에서 N,N'-다이사이클로헥실카보디이미드(DCC)(1.01g, 4.88mmol)와 1-페닐페페라진(0.69g, 4.27mmol)을 가한 후, 상온에서 4시간 반응시켰다. 반응종결 후, 여과하여 고체를 제거하고 메틸렌클로라이드로 추출, 건조, 여과, 및 감압 농축한 후, 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물(1.49g, 94%)을 얻었다.
제조예 42: (3- 나이트로비페닐 -4-일)(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
(4-브로모-2-나이트로페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온(0.3g, 0.77mmol)을 톨루엔(10mL)에 용해하고, 상온에서 페닐보론산(0.18 g, 0.92 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매(27mg, 0.02mmol), 및 소듐카보네이트(1.5mL)을 가한 후, 100℃에서 5시간 동안 가열하며 반응시켰다. 반응종결 후, 에틸아세테이트와 1M 염산을 넣어 희석시켰다. 반응물을 여과하여 고체를 제거하고 메틸렌클로라이드로 추출하고 소금물로 유기층을 씻어주었다. 이를 소듐설페이트로 건조하고 여과하여 여액을 감압 농축 후, 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물 (0.23 g, 77%)을 얻었다.
제조예 43: (3- 아미노비페닐 -4-일)(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
(3-나이트로비페닐-4-일)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온(0.1g, 0.26mmol)을 메탄올(5mL)에 용해하고 팔라듐 카본 촉매(5mmol%)를 천천히 가하였다. 100 psi의 수소 기체를 넣은 후, 상온에서 2시간 반응시켰다. 반응종결 후, 여과하고 여액을 감압 농축하여 그 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제분리하여 표제 화합물(84mg, 91%)을 얻었다.
제조예 44: (2-나이트로-4-( 페닐아미노 ) 페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
(4-브로모-2-나이트로페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온(0.5g, 1.28mmol)을 다이옥산(20mL)에 용해하고 상온에서 팔라듐 아세테이트 촉매(14mg, 0.06mmol), 잔포스(74mg, 0.13mmol), 포타슘카보네이트(3.54g, 26mmol), 및 아닐린(0.12g, 1.35mmol)을 가한 후, 100℃에서 8 시간 동안 가열하며 반응시켰다. 반응종결 후, 여과하여 고체를 제거하고 여액을 추출, 건조, 여과, 및 감압 농축한 뒤 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물(0.39g, 75%)을 얻었다.
제조예 45: (4-( 벤질아미노 )-2- 나이트로페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 44의 (2-나이트로-4-(페닐아미노)페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조 방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(0.28g, 85%)을 얻었다.
제조예 46: (2-아미노-4-( 페닐아미노 ) 페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
제조예 43의 (3-아미노비페닐-4-일)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조 방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(0.24g, 86%)을 얻었다.
제조예 47: (2-아미노-4-( 벤질아미노 ) 페닐 )(4- 페닐피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
틴클로라이드(0.24g, 1.06mmol)을 에탄올 (10 mL)에 용해하고 HCl 촉매량을 가하고 (4-(벤질아미노)-2-나이트로페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온(0.11g, 0.26mmol)을 가한 후, 90℃에서 가열교반하며 반응시켰다. 반응종결 후, 소듐하이드록사이드를 넣어 중화시켰다. 10분 후 여과하고, 여액을 추출, 건조, 여과, 및 감압 농축한 뒤, 그 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제분리하여 표제 화합물(72mg, 71%)을 얻었다.
제조예 48: 1-(2- 나이트로페닐설포닐 )-4- 페닐피페라진의 제조
2-N-나이트로벤젠설포닐 클로라이드(0.5g, 2.26mmol)를 테트라하이드로퓨란(10mL) 및 물(10mL)의 혼합용액에 용해시켰다. 여기에 1-페닐피페라진(0.40g, 2.48mmol) 및 트리에틸아민(0.63mL, 4.51mmol)을 가하고 상온에서 3시간 동안 교반하며 반응시켰다. 반응종결 후, 에틸아세테이트와 1M 염산으로 추출하고, 건조, 여과, 및 감압 농축한 뒤, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제분리하여 표제 화합물(0.75g, 95%)을 얻었다.
제조예 49: 2-(4- 페닐피페라진 -1- 일설포닐 )아닐린의 제조
제조예 43의 (3-아미노비페닐-4-일)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 제조 방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(0.65g, 95%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDDl3) δ 3.25 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 5.75 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.91 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.66(m, 1H).
실시예 : 사이클릭카복실산 　유도체의 제조
실시예 1: 시스 -2-(2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥산카복실산의 제조
cis-1,2-사이클로헥산다이카복실산 무수물(580mg, 3.77mmol)을 메틸렌클로라이드(10mL)에 용해시킨 후, (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온 (1060mg, 3.77mmol)을 메틸클로라이드에 용해하여 가하고, 상온에서 10시간 반응시켰다. 감압농축 후, 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물(1390mg, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.29 (m, 3H), 1.60 (m, 3H), 1.98 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.14 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 9.51 (s, 1H), 11.91 (s, 1H)　; MS m/z 436 (M++1).
실시예 2: 시스 -2-(3-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(228mg, 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.41 (m, 3H), 1.68 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.05(d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 10.02 (s, 1H), 11.96 (s, 1H) ; MS m/z 435 (M+).
실시예 3: 시스 -2-(2-(4- 몰포리노피페리딘 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(198mg, 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.52 (m, 8H), 1.75 (m, 6H), 2.01 (m, 4H), 2.90 (m, 5H), 3.57 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 9.38 (s, 1H) ; MS m/z 444 (M++1).
실시예 4: 시스2 -(2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(123mg, 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.52 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.52 (m, 8H), 6.63 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.57 (m, 2H), 8.12 (m, 1H), 9.56 (s, 1H), 11.97 (s, 1H) ; MS m/z 437 (M++1).
실시예 5: 시스 -2-(2-(4- 벤질피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(135mg, 89%)을 얻었다.
MS m/z 450 (M++1).
실시예 6: 시스 -2-(2-(4-(4- 메톡시벤조일 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(106mg, 73%)을 얻었다.
MS m/z 494 (M++1).
실시예 7: 시스 -2-(2-(4- 뷰틸피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(128mg, 81%)을 얻었다.
MS m/z 416 (M++1).
실시예 8: 시스 -2-(2- 메틸 -6-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(280mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.30 (m, 6H), 1.99 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.67 (m,1H), 3.77 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 9.50 (s, 1H), 11.88 (s, 1H)　; MS m/z 450 (M++1).
실시예 9: 시스 -2-(2-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(149mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.29 (m, 3H), 1.60 (m, 3H), 1.98 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 9.48 (s, 1H), 11.91 (s, 1H) ; MS m/z 454 (M++1).
실시예 10: 시스 -2-(2-(4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산 의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(290mg, 93%)을 얻었다.
MS m/z　 466 (M++1).
실시예 11: 시스 -2-(2-(4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(140mg, 93%))을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.32 (m, 3H), 1.62 (m, 3H), 2.00 (m, 2H),　 2.53 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.21 (m, 4H), 7.41 (t, 1H), 7.52 (d, 1H),　 9.45 (s, 1H), 11.93 (s, 1H) ; MS m/z　 470 (M++1).
실시예 12: 시스 -2-(2-(4-p- 톨릴피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(136mg, 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.32 (m, 3H), 1.62 (m, 3H), 2.00 (m, 2H),　 2.20 (s. 3H), 2.53 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.52 (d, 1H),　 9.43 (s, 1H), 11.91 (s, 1H) ; MS m/z 450 (M++1).
실시예 13: 시스 -2-(2-(4-(3- 클로로페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(140mg, 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.33 (m, 3H), 1.62 (m, 3H), 1.98 (m, 2H),　 2.53 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.20 (m, 3H), 3.39 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.50 (d, 1H),　 9.41 (s, 1H), 11.90 (s, 1H); MS m/z 470 (M++1).
실시예 14: 시스 -2-(2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(145mg, 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.29 (m, 3H), 1.63 (m, 3H), 2.03 (m, 2H), 2.11 (t, 3H), 2.16 (t, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.05 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 9.43 (s, 1H), 11.93 (s, 1H); MS m/z 438 (M++1).
실시예 15: 시스 -2-(2-(4-(3,4- 다이메틸페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(140mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.26 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.92 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.92 (m, 1H), 6.65 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 9.47 (s, 1H), 11.9 (s, 1H); MS m/z　464 (M++1).
실시예 16: 시스 -2-(4,5- 다이메톡시 -2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(130mg, 91%) 을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.28 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.80 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 9.35 (s, 1H), 11.94 (s, 1H); MS m/z 496 (M++1).
실시예 17: 시스 -2-(2- 플루오로 -6-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(145mg, 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.26 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 9.47 (s, 1H), 11.90 (s, 1H)　; MS m/z　 454 (M++1).
실시예 18: 시스 -2-(2,4- 다이메틸 -6-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(140mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.35 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.70 (m, 2H),　　 2.01 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 3.54 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.94 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 7.22 (t, 2H), 9.12 (s, 1H), 11.87 (s, 1H) ; MS m/z 464 (M++1).
실시예 19: 시스 -2-(2-(4-(2- 클로로페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(138mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.35 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.96 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 9.46 (s, 1H), 11.98 (s, 1H); MS m/z　　470 (M++1).
실시예 20: 시스 -2-(3- 메틸 -2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(138mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.26 (m, 3H), 1.68 (m, 3H), 2.03 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 3.67 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 9.07 (s, 1H), 11.94 (s, 1H); MS m/z　450(M++1).　
실시예 21: 시스 -2-(4- 메톡시 -2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(135mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.33 (m, 3H), 1.64 (m, 3H), 1.97 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.13 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.96 (m, 3H), 7.22 (t, 2H), 7.31 (m, 1H), 9.24 (s, 1H), 11.89 (s, 1H); MS m/z 466 (M++1).
실시예 22: 시스 -2-(2- 메톡시 -6-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(130mg, 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.33 (m, 3H), 1.64 (m, 3H), 1.97 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.30 (m, 5H), 3.57 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.78 (s, 3H),　 6.80 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.22 (m, 3H), 9.04 (s, 1H), 11.86 (s, 1H); MS m/z　494 (M++1).
실시예 23: 시스 -2-(4- 메틸 -2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(143mg, 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.28 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.13 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.66(m, 2H), 6.82 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 11.97 (s, 1H); MS m/z 450 (M++1).
실시예 24: 시스 -2-(5- 메톡시 -2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(135mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.37 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 3.16 (m, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.82(s, 3H), 6.80 (t, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 9.30 (s, 1H), 12.08 (s, 1H); MS m/z　 466 (M++1).
실시예 25: 시스 -2-(2-(4-(2,3- 다이클로로페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(135mg, 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.37 (m, 3H), 1.68 (m, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.96 (m, 5H), 3.42 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.80(s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 9.47 (s, 1H), 11.94 (s, 1H); MS m/z 504 (M+).
실시예 26: 시스 -2-(5- 클로로 -2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(140mg, 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.37 (m, 3H), 1.68 (m, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 9.59 (s, 1H), 12.02 (s, 1H).; MS m/z　 470 (M++1).
실시예 27: 시스 -2-(2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(127mg, 88%)을 얻었다.
MS m/z 504 (M++1).
실시예 28: 시스 -2-(2-(4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메틸페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(136mg, 91%)을 얻었다.
MS m/z　 484 (M++1).
실시예 29: 시스 -2-(2-(4-(3,4- 다이클로로페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(65mg, 90%)을 얻었다.
MS m/z　 505 (M++1).
실시예 30: 시스 -2-(2,4- 다이클로로 -6-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(58mg, 41%)을 얻었다.
MS m/z 504 (M+).
실시예 31: 시스 -2-(2-(4-o- 톨릴피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(66mg, 87%)을 얻었다.
MS m/z 450 (M++1).
실시예 32: 시스 -2-(4,5- 다이플루오로 -2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(69mg, 93%)을 얻었다.
MS m/z 472 (M++1).
실시예 33: 시스 -2-(3- 클로로 -2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(66mg, 89%)을 얻었다.
MS m/z 470 (M++1).
실시예 34: 시스 -2-(3- 플루오로 -2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(70mg, 92%)을 얻었다.
MS m/z 454 (M++1).
실시예 35: 시스 -2-(4- 클로로 -2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(66mg, 89%)을 얻었다.
MS m/z 470 (M++1).
실시예 36: 시스 -(4R)-4- 메틸 -2-(2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산르의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카르보닐)페닐카르바모일)사이클로핵산카르복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(103mg, 88%)을 얻었다.
MS m/z 450 (M++1).
실시예 37: 시스 -4,5- 다이메틸 -2-(2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(151mg, 92%)을 얻었다.
MS m/z　464 (M++1).
실시예 38: 시스 -2-(2-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(75mg, 94%)을 얻었다.
MS m/z 482 (M++1).
실시예 39: 시스 -2-(2-(4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(72mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.79 (m, 6H), 1.66 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.31(m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 6.95 (m,2H), 7.17 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 9.34 (s, 1H), 11.90 (s, 1H) ; MS m/z 498 (M++1).
실시예 40: 시스 -2-(2-(4-(3- 클로로페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(140mg, 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.80 (m, 6H), 1.67 (m, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.68 (d, 1H),　 9.33 (s, 1H), 11.89 (s, 1H) ; MS m/z 498 (M+).
실시예 41: 시스 -4,5- 다이메틸 -2-(2-(4-p- 톨릴피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(75mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.80 (m, 6H), 1.63 (m, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.69 (d, 1H),　 9.30 (s, 1H), 11.89 (s, 1H); MS m/z 478 (M++1).
실시예 42: 시스 -4,5- 다이메틸 -2-(2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(152mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.79 (m, 6H), 1.65 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.77 (m, 3H), 3.94 (m, 1H), 6.65 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.39 (d, 2H), 9.31 (s, 1H), 11.89 (s, 1H); MS m/z 466 (M++1).
실시예 43: 시스 -2-(2-(4-(3,4- 다이메틸페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(75mg, 94%)을 얻었다.
MS m/z 492 (M++1).
실시예 44: 시스 -2-(4,5- 다이메톡시 -2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(82mg, 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.79 (m, 6H), 1.66 (m, 4H), 1.94 (m, 2H),　 2.58 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 3.57(m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.80 (t, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 11.92 (s, 1H); MS m/z 524 (M++1).
실시예 45: 시스 -2-(2- 플루오로 -6-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(62mg, 86%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.80 (m, 6H), 1.66 (m, 4H), 1.91 (m, 2H),　 2.56 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 3.64(m, 4H), 6.80 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.22 (t, 2H), 7.34 (m, 2H), 9.35 (s, 1H), 11.80 (s, 1H); MS m/z 482 (M++1).
실시예 46: 시스 -2-(2,4- 다이메틸 -6-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(88mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.78 (m, 6H), 1.64 (m, 4H), 1.88 (m, 2H),　 2,11 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 3.21 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.94 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 7.22 (t, 2H), 8.99 (s, 1H), 11.83 (s, 1H); MS m/z 　464 (M++1).
실시예 47: 시스 -2-(2-(4-(2- 클로로페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(71mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.83 (m, 6H), 1.68 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.96 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 9.31 (s, 1H), 11.90 (s, 1H); MS m/z 498 (M++1).
실시예 48: 시스 -4,5- 다이메틸 -2-(3- 메틸 -2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(71mg, 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.83 (m, 6H), 1.68 (m, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.23 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.22 (m, 4H), 8.95 (s, 1H), 11.92 (s, 1H) ; MS m/z 478 (M++1).
실시예 49: 시스 -2-(4- 메톡시 -2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(68mg, 86%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.80 (m, 6H), 1.64 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.96 (m, 3H), 7.22 (t, 2H), 7.44 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 11.87 (s, 1H)　; MS m/z 494 (M++1).
실시예 50: 시스 -2-(2- 메톡시 -6-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(68mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.80 (m, 6H), 1.66 (m, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.22 (m, 3H), 8.80 (s, 1H), 11.74 (s, 1H). ; MS m/z 494 (M++1).
실시예 51: 시스 -4,5- 다이메틸 -2-(4- 메틸 -2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(74mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.79 (m, 6H), 1.66 (m, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 11.89 (s, 1H); MS m/z 478 (M++1).
실시예 52: 시스 -2-(5- 메톡시 -2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(148mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.78 (m, 6H), 1.66 (m, 6H), 2.65 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.59 (m, 3H), 3.77(s, 3H), 6.73 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.96 (d, 2H), 7,23 (t, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 9.52 (s, 1H), 11.95 (s, 1H); MS m/z 494 (M++1).
실시예 53: 시스 -2-(2-(4-(2,3- 다이클로로페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(134mg, 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.83 (m, 6H), 1.68 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.96 (m, 5H), 3.44 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 9.32 (s, 1H), 11.90 (s, 1H); MS m/z　 532 (M+).
실시예 54: 시스 -2-(5- 클로로 -2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(146mg, 92%)을 얻었다.
MS m/z　 498 (M++1).
실시예 55: 시스 -4,5- 다이메틸 -2-(2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(69mg, 91%)을 얻었다.
MS m/z　 532 (M++1).
실시예 56: 시스 -2-(2-(4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 메틸페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(68mg, 87%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 0.83 (m, 6H), 1.63 (m, 4H), 1.77 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 6.95 (m,2H), 7.06 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.92 (s, 1H). ; MS m/z 512 (M++1).
실시예 57: 시스 -2-(2-(4-(3,4- 다이클로로페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(68mg, 89%)을 얻었다.
MS m/z 533 (M++1).
실시예 58: 시스 -4,5- 다이메틸 -2-(2-(4-o- 톨릴피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(72mg, 89%)을 얻었다.
MS m/z 478 (M++1).
실시예 59: 시스 -2-(4,5- 다이플루오로 -2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(72mg, 91%)을 얻었다.
MS m/z　 500 (M++1).
실시예 60: 시스 -2-(3- 클로로 -2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(72mg, 91%)을 얻었다.
MS m/z 498 (M++1).
실시예 61: 시스 -2-(3- 플루오로 -2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(76 mg, 95%) 을 얻었다.
MS m/z 482 (M++1).
실시예 62: 시스 -2-(4- 클로로 -2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(72mg, 91%)을 얻었다.
MS m/z　 498 (M+).
실시예 63: 시스 -2-(2-(4-(비페닐-4-일)피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(51mg, 85%)을 얻었다.
MS m/z　 540 (M++1).
실시예 64: 시스 -2-(2-(4-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(39mg, 83%)을 얻었다.
MS m/z　 508 (M++1).
실시예 65: 시스 -2-(3- 클로로 -2-(4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(68mg, 89%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 0.82 (m, 6H), 1.64 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 6.95 (m,2H), 7.23 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 9.18 (s, 1H), 11.95 (s, 1H). ; MS m/z 532 (M+).
실시예 66: 시스 -2-(5-( 페닐아미노 )-2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(69mg, 93%)을 얻었다.
MS m/z 555 (M++1).
실시예 67: 시스 -4,5- 다이메틸 -2-(4-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 )비페닐-3- 일카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(42mg, 89%)을 얻었다.
MS m/z 540 (M++1).
실시예 68: 시스 -4,5- 다이메틸 -2-(2-(4-(퀴놀린-3-일)피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(42mg, 91%)을 얻었다.
MS m/z 515 (M++1).
실시예 69: 시스 -2-(2-(4-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(44mg, 96%)을 얻었다.
MS m/z 516 (M+).
실시예 70: 시스 -2-(3- 플루오로 -2-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(54mg, 95%)을 얻었다.
MS m/z 550 (M++1).
실시예 71: 시스 -4,5- 다이메틸 -2-(2-((R)-3- 메틸 -4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 )페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(59mg, 91%)을 얻었다.
MS m/z 468 (M++1).
실시예 72: 시스 -2-(2-(4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1- 카보닐 )-3- 플루오로페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(223mg, 96%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 0.82 (m, 6H), 1.63 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 6.96 (m,2H), 7.07 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 9.30 (s, 1H), 11.92 (s, 1H). ; MS m/z 516 (M++1).
실시예 73: 시스 -4,5- 다이메틸 -2-(2-(4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(146mg, 96%)을 얻었다.
MS m/z 532 (M++1).
실시예 74: 시스 -2-(2-(4-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(85mg, 93%)을 얻었다.
MS m/z 570 (M++1).
실시예 75: 시스 -2-(2-(4-(4- 하이드록시페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(52mg, 91%)을 얻었다.
MS m/z 480 (M++1).
실시예 76: 시스 -4,5- 다이메틸 -2-(2-(4-(4- 니트로페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(76mg, 94%)을 얻었다.
MS m/z 509 (M++1).
실시예 77: 시스 -2-(2-(4-(4- 아미노페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(38mg, 84%)을 얻었다.
MS m/z 479 (M++1).
실시예 78: 시스 -2-(5-( 벤질아미노 )-2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(17mg, 81%)을 얻었다.
MS m/z 569 (M++1).
실시예 79: 시스 -2-(3- 아세트아미도 -2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(60mg, 95%)을 얻었다.
MS m/z 521 (M++1).
실시예 80: 시스 -4,5- 다이메틸 -2-(2-(4-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(108mg, 94%)을 얻었다.
MS m/z 548 (M++1).
실시예 81: 시스 -2-(2-(4-(4- 아세토페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(146mg, 94%)을 얻었다.
MS m/z 506 (M++1).
실시예 82: 시스 -4,5- 다이메틸 -2-(2-(4-(4- 페녹시페닐 )피페라진-1- 카보닐 )페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(100mg, 91%)을 얻었다.
MS m/z 556 (M++1).
실시예 83: 시스 -4,5- 다이메틸 -2-(2-((S)-2- 메틸 -4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 )페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 1의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(39 mg, 80%)을 얻었다.
MS m/z 478 (M++1).
실시예 84: 시스 -6-(2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥스 -3-엔카복실산의 제조
cis-4-사이클로헥센-1,2-다이카복실산 무수물(283mg, 1.86mmol)을 메틸클로라이드(10 mL)에 용해시킨 후, (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온(498mg, 1.77mmol)을 메틸클로라이드에 용해하여 가하고 상온에서 24시간 동안 반응시켰다. 감압농축 후, 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물(658mg, 86%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.23 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.36 (m, 3H), 3.67 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 9.49 (s, 1H). 12.11 (s, 1H); MS m/z 434 (M++1).
실시예 85: 시스 -6-(3-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥스 -3-엔카복실산의 제조
실시예 84의 시스-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(258mg, 83%)을 얻었다.
1H NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.25 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 5.65 (m, 2H), 6.81 (t, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 9.96 (s, 1H). 12.10 (s, 1H). ; MS m/z 433 (M+).
실시예 86: 시스 -6-(2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥스 -3-엔카복실산의 제조
실시예 84의 시스-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(137mg, 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.20 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.36 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 5.58 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.54 (m, 2H), 8.13 (m, 1H), 9.49 (s, 1H). 12.11 (s, 1H). ; MS m/z 435 (M++1).
실시예 87: 시스 -6-(2-(4- 몰포리노피페리딘 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥스 -3-엔카복실산의 제조
실시예 84의 시스-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(228mg, 91%)을 얻었다.
MS m/z 442 (M++1).
실시예 88: 시스 -6-(2-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥스-3-엔카복실산의 제조
실시예 84의 시스-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(138mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.23 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 3.03 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 5.61 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 9.42 (s, 1H). 12.15 (s, 1H) ; MS m/z 462 (M++1).
실시예 89: 시스 -4- 메틸 -6-(2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥스 -3-엔카복실산의 제조
실시예 84의 시스-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(105 mg, 91%) 을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.65 (s, 3H), 2.29 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 3.66 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 5.32 (m, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 9.40 (s, 1H). 12.16 (s, 1H); MS m/z 447 (M++1).
실시예 90: 시스 -6-(2-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-3-메틸사이클로헥스-3-엔카복실산의 제조
실시예 84의 시스-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(142mg, 91%) 을 얻었다.
MS m/z 466 (M++1).
실시예 91: 시스 -6-(2-(4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-3-메틸사이클로헥스-3-엔카복실산의 제조
실시예 84의 시스-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(288mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.61 (s, 3H), 2.29 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 3.15 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 5.32 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 9.39 (s, 1H). 12.14 (s, 1H); MS m/z 478 (M++1).
실시예 92: 시스 -6-(2-(4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-3-메틸사이클로헥스-3-엔카복실산의 제조
실시예 84의 시스-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(147mg, 96%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.54 (s, 3H), 2.29 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.32 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.31(m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 9.41 (s, 1H), 12.08 (s, 1H) ; MS m/z　 482 (M++1).
실시예 93: 시스 -3- 메틸 -6-(2-(4-p- 톨릴피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥스 -3-엔카복실산의 제조
실시예 84의 시스-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(139mg, 89%) 을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.33 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.02 (m, 5H), 3.20 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.80 (m, 1H),　 5.32 (m, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 9.32 (s, 1H), 12.09 (s, 1H) ; MS m/z 462 (M++1).
실시예 94: 시스 -6-(2-(4-(3- 클로로페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-3-메틸사이클로헥스-3-엔카복실산의 제조
실시예 84의 시스-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(139mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.55 (s, 3H), 2.29 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.31(m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 9.43 (s, 1H), 12.09 (s, 1H) ; MS m/z 482 (M++1).
실시예 95: 시스 -3- 메틸 -6-(2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥스-3-엔카복실산의 제조
실시예 84의 시스-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(147mg, 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.53 (s, 3H), 2.29 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.59 (m, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.92 (m, 1H), 5.31 (m, 1H),　 6.66 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.37 (d, 2H), 9.43 (s, 1H), 12.08 (s, 1H). ; MS m/z 450 (M++1).
실시예 96: 시스 -3,4- 다이메틸 -6-(2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥스-3-엔카복실산의 제조
실시예 84의 시스-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(146mg, 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.54 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.14 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 9.40 (s, 1H), 12.07 (s, 1H). ; MS m/z 462 (M++1).
실시예 97: 시스 -6-(2-(4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-3,4-다이메틸사이클로헥스-3-엔카복실산의 제조
실시예 84의 시스-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(142mg, 90%)을 얻었다.　
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.52 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.31 (m, 3H),　 3.62 (m, 1H), 3.77 (m, 1H),　 6.96 (m,2H), 7.19 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 9.43 (s, 1H) ; MS m/z 496 (M++1).
실시예 98: 시스 -6-(2-(4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-3,4-다이메틸사이클로헥스-3-엔카복실산의 제조
실시예 84의 시스-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(147g, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.55 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.00 (m, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.37 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 9.32 (s, 1H), 12.08 (s, 1H)　; MS m/z　 492 (M++1).
실시예 99: 시스 -6-(2-(4-(3- 클로로페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-3,4-다이메틸사이클로헥스-3-엔카복실산의 제조
실시예 84의 시스-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(143mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.53 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.35 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 9.41 (s, 1H), 12.06 (s, 1H) ; MS m/z　 496 (M+).
실시예 100: 시스 -3,4- 다이메틸 -6-(2-(4-p- 톨릴피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥스-3-엔카복실산의 제조
실시예 84의 시스-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(143mg, 91%) 을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.54 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.36 (m, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 9.38 (s, 1H), 12.06 (s, 1H) ; MS m/z　 476 (M++1).
실시예 101: 시스 -3,4- 다이메틸 -6-(2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1- 카보닐 )페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산의 제조
실시예 84의 시스-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(150mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.52 (s, 3H), 1.55 (s. 3H), 2.10 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.73 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 6.66 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.37 (d, 2H), 9.43 (s, 1H), 12.05 (s, 1H) ; MS m/z　 464 (M++1).
실시예 102: 시스 -6-(2-(4-(3,4- 다이메틸페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 )-3,4-다이메틸사이클로헥스-3-엔카복실산의 제조
실시예 84의 시스-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 표제 화합물(148mg, 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.55 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.29 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 3.01 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 9.39 (s, 1H), 12.08 (s, 1H) ; MS m/z　 490 (M++1).
실시예 103: 2-(2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥스 -1-엔카복산의 제조
시스-1-사이클로헥센-1,2-다이카복실산 무수물(321mg, 2.11mmol)을 메틸렌클로라이드(10mL)에 용해시킨 후, (2-아미노페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온(566mg, 2.01mmol)을 메틸렌클로라이드에 용해하여 가하고 상온에서 24시간 동안 반응시켰다. 감압농축 후, 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물(618mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (m, 4H), 2.23 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 9.58 (s, 1H). 12.43 (s, 1H) ;　 MS m/z 434 (M++1).
실시예 104: 2-(3-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥스 -1-엔카복실산의 제조
실시예 103의 2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-1-엔카복실산의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(148mg, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.62 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 6.82 (t, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 10.10 (s, 1H). 12.38 (s, 1H);　 MS m/z 433 (M+).
실시예 105: 2-(2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥스 -1-엔카복실산의 제조
실시예 103의 2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-1-엔카복실산의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(118mg, 77%)을 얻었다.
MS m/z 435 (M++1).
실시예 106: 2-(2-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1- 카보닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥스 -1-엔카복실산의 제조
실시예 103의 2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-1-엔카복실산의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(138mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (m, 4H), 2.23 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.20 (t, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 9.58 (s, 1H). 12.43 (s, 1H) ;　 MS m/z 452 (M++1).
실시예 107: 시스 -2-(메틸(2-(4- 페닐피페라진 -1- 카보닐 ) 페닐 ) 카바모일 ) 사이클로헥산카복실산의 제조
시스-1,2-사이클로헥산다이카복실산 무수물(40mg, 0.26mmol)을 메틸렌클로라이드(10mL)에 용해시킨 후, (2-(메틸아미노)페닐)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온(70mg, 0.24mmol), 트리에틸아민(0.03mL, 0.47mmol)을 가하고 상온에서 밤새 반응시킨 후, 55℃에서 8시간 가열 교반하였다. 메틸렌클로라이드로 추출 후, 건조, 여과, 및 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(62mg, 58%)을 얻었다.
MS m/z 450 (M++1).
실시예 108: 시스 -2-(2-(4- 페닐피페라진 -1- 일설포닐 ) 페닐카바모일 ) 사이클로헥산카복실산의 제조
시스-1,2-사이클로헥산다이카복실산 무수물(25mg, 0.17mmol)을 메틸렌클로라이드(10mL)에 용해시킨 후, 2-(4-페닐피페라진-1-일설포닐)아닐린(50mg, 0.16mmol)을 메틸렌클로라이드에 용해하여 가하고 상온에서 밤새 반응시켰다. 감압농축 후, 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물(66mg, 89%)을 얻었다.
MS m/z 472 (M++1).
실시예 109: 시스 -4,5- 다이메틸 -2-(2-(4- 페닐피페라진 -1- 일설포닐 ) 페닐카바모일 )사이클로헥산카복실산의 제조
실시예 108의 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-일설포닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산의 제조방법과 동일한 조건으로 합성하여 표제 화합물(64mg, 81%)을 얻었다
MS m/z 500 (M++1).
시험예
시험예 1: ADAMTS -5 활성 저해율 측정
상기 실시예에서 제조된 본 발명의 화합물들에 대하여, ADAMTS-5 (aggrecanase-2) 활성의 저해 능력을 측정하였다. ADAMTS-5가 작용하는 기질이, 에너지 전이에 의해 소광(quenching)되는 형광기를 함유한 합성 펩티드를 사용하여 분석을 실시하였다. ADAMTS-5 효소에 의한 펩티드 절단은 형광성을 크게 증가시킨다. 구체적으로 효소는 정제된 재조합 인간 ADAMTS-5(R&D사)를 구입하여 사용하였으며, 기질은 아그리칸 중 ADAMTS-5가 작용하는 부위로 보고된 부분의 합성 펩티드를 사용하였다. 상기 펩티드는, 에너지 전이에 의해 2,4-디니트로페닐기(Dnp)로 소광되는 형광성 2-아미노벤조일(Abz)기를 함유한다. 즉, 펩티드 서열은 Abz-TEGEARGSVI-Dnp-NH2(분자량=880)으로 이는 바이오펩티드사(Biopeptide사, 미국)에 주문 합성하여 사용하였다. 본 펩티드는 HPLC 분석에 의하여 순도가 98% 이상임을 확인하였다.
폴리스티렌 96-웰 플레이트의 각 웰에, 기질, 분석 완충액, 정제된 ADAMTS-5 효소(분석 완충액으로 희석), 및 다양한 농도의 저해제(96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 DMSO로 순차 희석하여 제조)를 넣어 잘 혼합한 후 초기 형광값을 형광 플레이트 판독기(Ex 340nm, Em 420nm)로 실온에서 측정하였다. 상기 플레이트를 37℃에서 5시간 인큐베이션한 후 실온에서 다시 형광 플레이트 판독기(Ex 340nm, Em 420 nm)로 형광값을 측정하였다. 반응 용액은 최종 DMSO 농도 0.1%, 최종 효소 농도 50nM, 기질은 5μM로 전체 분석 볼륨은 100㎕였다.
각 처리군의 저해율(%)을 다음과 같은 방법으로 계산하였다:
Figure pat00021
그 결과는 다음의 표 2에 나타낸 바와 같다. 표 2에서 보는 바와 같이 실시예에 따라 합성된 화합물들은 ADAMTS-5 효소 활성을　효과적으로 억제하였으며, 억제 효과는 농도에 비례하였다.
실시예 억제율(%) 실시예 억제율(%)
0.01 0.1 1 10 0.01 0.1 1 10
1 56 29.5 69.8 95.4 99.5
2 57 28.6 78.5 93.5
3 10.4 9.9 58 31.1 79.5
4 -3.9 35.6 59 1.0 27.8 79.1
5 10.6 13.5 60 43.3 88.0 101.3
6 9.3 9.7 61 82.2 101.1
7 62 55.8 91.2
8 17.2 65.3 63 5.5 50.2
9 31.5 80.8 64 25.3 62.3 91.2
10 1.4 27.6 65 30.1 75.0 97.6 99.3
11 56.8 91.4 66 45.1 103.4
12 20.2 72.7 67 61.8 94.2
13 21.9 76.7 68
14 69 66.0 94.3
15 17.7 55.3 70 20.2 27.8 81.0 98.4
16 -7.2 12.2 53.1 71 20.9 56.0 96.1
17 15.7 72.3 72 12.6 62.0 93.6 97.3
18 11.1 49.4 73 -5.4 -0.3 57.9
19 74 17.5 62.8
20 56.2 92.6 75 -1.3 31.2
21 29.5 68.5 76 40.1 88.2
22 36.7 79.0 77
23 23.3 52.7 78 11.1 60.8
24 30.0 76.9 79 15.6 64.7
25 14.8 35.8 80 35.8 82.8
26 29.5 72.7 81 14.6 53.9
27 37.1 75.5 82 9.1 29.9
28 12.0 32.9 77.4 97.7 83 8.5 37.1
29 9.6 58.9 90.4 84 8.7 25.8
30 0.3 11.7 85
31 86 0.0 11.4
32 -6.0 1.7 55.0 87 8.7 43.9
33 12.9 54.3 95.7 88 1.5 31.9
34 59.9 93.2 89 20.7 49.8
35 28.1 73.6 90 2.0 23.0
36 3.8 40.2 91 9.7 12.9
37 25.9 58.2 92.2 92 34.0 80.6
38 24.8 52.7 90.5 93 -2.8 -0.3 40.0
39 9.4 37.9 83.0 101.7 94 0.0 6.6 50.5
40 15.6 53.6 92.8 95
41 6.1 40.5 85.7 96 30.2 72.4
42 97 48.3 84.0
43 -3.7 12.8 71.1 98 10.6 19.1
44 -3.1 29.5 81.0 99 -0.6 20.9 70.7
45 56.6 92.0 100 -3.9 11.5 61.2
46 11.1 49.4 101
47 2.8 37.6 102 -11.6 5.7 53.1
48 83.5 95.0 103 11.2 10.8
49 54.3 87.6 104
50 66.0 94.0 105
51 51.1 84.8 106
52 66.3 94.8 107
53 19.7 58.8 108
54 64.9 92.5 109
55 58.3 90.6
시험예 2: 연골 조직 세포 배양 및 프로테오글라이칸 분해 억제 효과 측정
본 발명의 화합물의 관절조직 보호효과를 실험하기 위하여 토끼 연골 조직 세포를 이용한 프로테오글리칸 분해 억제 실험을 실시하였다.
관절 연골 조직은 12주령 토끼(Newzeland white rabbit, 오리엔트사, 대한민국)의 관절에서 채취하였으며, 멸균상태에서 수술을 통하여 관절 표면을 드러낸 후, 대략 200~220 mg의 관절 표면을 취하여 배지(열처리로 비활성화된 10% 우태아혈청(FBS)과 페니실린-스트렙토마이신 100 unit/mL이 함유된 DMEM)에 담가 놓았다. 조직을 배지로 수차례 씻어낸 다음 37℃의 95% CO2 배양기에서 3일간 배양하였다. 기존 배지를 기본 배지(열처리로 비활성화된 10% FBS, 10 mM HEPES 및 페니실린-스트렙토마이신 100 unit/mL이 함유된 DMEM)로 교체하고, 20mg의 관절 조직을 48-웰 플레이트에 옮겨 놓은 후, 37℃의 95% CO2 배양기에서 1일간 배양하였다. 기존 배지를 0.5% FBS가 함유된 DMEM 배지(열처리로 비활성화된 0.5% FBS, 10 mM HEPES 및 페니실린-스트렙토마이신 100 unit/ml이 함유된 DMEM)로 교체하여 1일 동안 배양한 후 실험군별 시료를 처리하였다. 2시간 동안 배양 후, 인터루킨-1α 100ng/mL을 배지에 넣고, 37℃에서 2일간 더 배양하였다. 배양액을 수거하여, 배양액 안의 글리코사미노글리칸(GAG)의 양을 1,9-디메틸메틸렌블루(1,9-dimethylmethylene blue; DMB) 분석법을 사용하여 특정하였다(French MM et al., Ann. Biomed. Eng., 32(1), p50-56, 2004). 즉, 각 실험군 별 연골 조직 배양액을 50㎕씩 염료 용액(Blyscan dye solution) 500㎕와 섞고, 실온에서 30분 반응 시킨 후 12,000rpm에서 10분 동안 원심분리시켰다. 침전물을 염료 해리 용액(Blyscan dye-dissociation solution)에 녹인 후, 540 nm에서 측정하였다. 인터루킨-1α(IL-1α)로 유도된 GAG 분해량을 기준으로 각 실험군의 억제율(%)을 계산하였다.
그 결과는 다음의 표 3에 나타낸 바와 같다. 표 2에서 보는 바와 같이 실시예에 따라 합성된 화합물들은 토끼의 연골 조직 세포에서 프로테오글리칸의 분해를 효과적으로 억제하였으며, 억제 효과는 농도에 비례하였다.
실시예 GAG 해리 억제율 (%)
0.03 0.1 0.3 1 3 10 30 100
39 30.2 29.5 57.1 73.1 98.4
56 45.9 47.5 60.1 57.7 71.2 70.8 84.7 105.0
72 3.6 38.9 27.9 48.5 59.5 86.8 83.7 100.0
97 25.6 39.5 54.1 87.6 91.2
시험예 3: 메트릭스메탈로프로티네이즈( MMP ) 활성 저해율 측정
본 발명의 화합물들에 대하여, 10여종의 MMPs 효소 활성 저해 능력을 측정하였다. 각각의 MMP가 작용하는 기질이, 에너지 전이에 의해 소광되는 형광기를 함유한 펩티드를 사용하여 분석을 실시하였다. 각각의 MMP 효소에 의한 펩티드 절단은 형광성을 크게 증가시킨다. 구체적으로 MMP-1을 비롯한 10가지 효소는 정제된 재조합 인간 MMP(R&D사)를 구입하여 사용하였으며, 기질은 각각의 MMP가 작용하는 부위로 보고된 부분의 펩티드를 구입하여 사용하였다(R&D사). 각각의 MMP 효소에 대한 기질 펩티드의 상세한 서열은 아래와 같다. 상기 펩티드는, 에너지 전이에 의해 2,4-디니트로페닐기(Dnp)로 소광되는 형광성 2-아미노벤조일(Abz)기를 함유하며 순도는 98% 이상이다.
폴리스티렌 96-웰 플레이트의 각 웰에, 기질, 분석 완충액, 정제된 각각의 MMP 효소(분석 완충액으로 희석), 및 다양한 농도의 저해제(96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 DMSO 로 순차 희석하여 제조)을 넣어 잘 혼합한 후 초기 형광값을 형광 플레이트 판독기(Ex 320nm, Em 450nm)로 실온에서 측정하였다. 상기 플레이트를 37℃에서 5시간 인큐베이션한 후 실온에서 다시 형광 플레이트 판독기(Ex 320nm, Em 405nm)로 형광값을 측정하였다. 반응 용액은 최종 DMSO 농도 0.1%, 최종 효소 농도 50nM, 기질은 5μM로 전체 분석 볼륨은 100㎕였다.
각 처리군의 저해율(%)을 다음과 같은 방법으로 계산하였다:
Figure pat00022
효소 펩티드 기질
MMP-1 Mca-K-P-L-G-L-Dpa-A-R-NH2
MMP-2 Mca-P-L-G-L-Dpa-A-R-NH2
MMP-3 Mca-R-P-K-P-V-E-Nval-W-R-K(Dnp)-NH2
MMP-7 Mca-P-L-G-L-Dpa-A-R-NH2
MMP-8 Mca-P-L-G-L-Dpa-A-R-NH2
MMP-9 Mca-P-L-G-L-Dpa-A-R-NH2
MMP-10 Mca-R-P-K-P-V-E-Nval-W-R-K(Dnp)-NH2
MMP-12 Mca-P-L-G-L-Dpa-A-R-NH2
MMP-13 Mca-P-L-G-L-Dpa-A-R-NH2
TACE Mca-P-L-A-Q-A-V-Dpa-R-S-S-S-R-NH2
그 결과는 표 5에 나타낸 바와 같다. 표 5에서 보는 바와 같이 실시예에 따라 합성된 화합물들은 각각의 MMP 효소의 활성 억제율이 MMP2를 제외하고는 미약하였다(본 발명의 화합물의 선택성이 뛰어나다는 의미임).
실시예 MMP 효소의 활성 억제율 ( IC 50 , μM)
MMP -1 MMP -2 MMP -3 MMP -7 MMP -8 MMP -9 MMP -10 MMP -12 MMP -13 TACE
39 >100 0.18 >100 2.94 16.04 2.58 1.37 7.32
56 >100 0.12 >100 >100 0.70 25.56 2.71 0.79 6.35 >100
72 67.69 0.04 47.72 >100 0.52 10.86 0.79 0.21 1.60 >100
97 >100 0.24 >100 4.68 49.46 13.84 3.88 16.07

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 사이클릭카복실산 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물 중에서 선택되는 화합물:
    화학식 1
    Figure pat00023

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄형 또는 분지형의 C1 - 8알킬, C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 티아졸릴, 이미다졸릴, 몰포닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 이 때 상기 페닐 및 벤질은 각각 독립적으로 치환되지 않거나 C1 - 8알킬, C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시, 하이드록시, 아미노, 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며;
    R3는 수소; 또는 직쇄형 또는 분지형의 C1 - 6알킬이고;
    R4는 수소, 직쇄형 또는 분지형의 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시, 트리플루오로메틸, 페닐, 또는 벤질이고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄형 또는 분지형의 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시, 하이드록시, 아미노, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아세트아미도, 페닐, 페닐아미노, 벤질, 벤질아미노, 티아졸릴, 이미다졸릴, 몰포닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 이 때 상기 페닐 및 벤질은 각각 독립적으로 치환되지 않거나 C1 - 8알킬, C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시, 하이드록시, 아미노, 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며;
    Y는 -C(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)NH-이고;
    Z는 수소, C1 - 8알킬, C3 - 6시클로알킬, 페닐, 벤질, 티아졸릴, 이미다졸릴, 몰포닐, 메톡시벤조일, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀린일, 벤조다이옥솔릴, 피라졸리디닐, 또는 피페리디닐이고, 이때 상기 페닐은 치환되지 않거나 C1 -8 알킬, C1 - 6알킬아미노, C1-6알콕시, 하이드록시, 아미노, 클로로, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 메틸티오, 메탄술포닐아미노, 메틸술피닐아미노, 비스메탄술포닐아미노, 트리플루오로메톡시, 페닐, 아세틸, 페녹시, 벤질옥시, 메탄술폭실 및 메탄술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지고;
    A 및 B는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    Figure pat00024
    은 단일 또는 이중결합이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 8알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 Y가 -C(O)- 또는 -SO2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 Z가, 페닐; 벤질; 또는 C1 - 8알킬, C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시, 하이드록시, 아미노, 클로로, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 메틸티오, 메탄술포닐아미노, 메틸술피닐아미노, 비스메탄술포닐아미노, 메탄술폭실, 및 메탄술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 R3가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 X1 및 X2가 각각 독립적으로 수소, 직쇄형 또는 분지형의 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시, 하이드록시, 아미노, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 페닐, 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 A 및 B가 모두 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 사이클릭카복실산 유도체가 하기 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1) 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    2) 시스-2-(3-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    3) 시스-2-(2-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    4) 시스-2-(2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    5) 시스-2-(2-(4-벤질피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    6) 시스-2-(2-(4-(4-메톡시벤조일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    7) 시스-2-(2-(4-뷰틸피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    8) 시스-2-(2-메틸-6-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    9) 시스-2-(2-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    10) 시스-2-(2-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    11) 시스-2-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    12) 시스-2-(2-(4-p-톨릴피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    13) 시스-2-(2-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    14) 시스-2-(2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    15) 시스-2-(2-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    16) 시스-2-(4,5-다이메톡시-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    17) 시스-2-(2-플루오로-6-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    18) 시스-2-(2,4-다이메틸-6-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    19) 시스-2-(2-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    20) 시스-2-(3-메틸-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    21) 시스-2-(4-메톡시-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    22) 시스-2-(2-메톡시-6-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    23) 시스-2-(4-메틸-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    24) 시스-2-(5-메톡시-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    25) 시스-2-(2-(4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    26) 시스-2-(5-클로로-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    27) 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    28) 시스-2-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)-3-메틸페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    29) 시스-2-(2-(4-(3,4-다이클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    30) 시스-2-(2,4-다이클로로-6-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    31) 시스-2-(2-(4-o-톨릴피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    32) 시스-2-(4,5-다이플루오로-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    33) 시스-2-(3-클로로-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    34) 시스-2-(3-플루오로-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    35) 시스-2-(4-클로로-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    36) 시스-(4R)-4-메틸-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    37) 시스-4,5-다이메틸-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    38) 시스-2-(2-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    39) 시스-2-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    40) 시스-2-(2-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    41) 시스-4,5-다이메틸-2-(2-(4-p-톨릴피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    42) 시스-4,5-다이메틸-2-(2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    43) 시스-2-(2-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    44) 시스-2-(4,5-다이메톡시-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    45) 시스-2-(2-플루오로-6-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    46) 시스-2-(2,4-다이메틸-6-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    47) 시스-2-(2-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    48) 시스-4,5-다이메틸-2-(3-메틸-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    49) 시스-2-(4-메톡시-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    50) 시스-2-(2-메톡시-6-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    51) 시스-4,5-다이메틸-2-(4-메틸-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    52) 시스-2-(5-메톡시-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    53) 시스-2-(2-(4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    54) 시스-2-(5-클로로-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    55) 시스-4,5-다이메틸-2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    56) 시스-2-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)-3-메틸페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    57) 시스-2-(2-(4-(3,4-다이클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    58) 시스-4,5-다이메틸-2-(2-(4-o-톨릴피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    59) 시스-2-(4,5-다이플루오로-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    60) 시스-2-(3-클로로-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    61) 시스-2-(3-플루오로-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    62) 시스-2-(4-클로로-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    63) 시스-2-(2-(4-(비페닐-4-일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    64) 시스-2-(2-(4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    65) 시스-2-(3-클로로-2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    66) 시스-2-(5-(페닐아미노)-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    67) 시스-4,5-다이메틸-2-(4-(4-페닐피페라진-1-카보닐)비페닐-3-일카바모일)사이클로헥산카복실산
    68) 시스-4,5-다이메틸-2-(2-(4-(퀴놀린-3-일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    69) 시스-2-(2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    70) 시스-2-(3-플루오로-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    71) 시스-4,5-다이메틸-2-(2-((R)-3-메틸-4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    72) 시스-2-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)-3-플루오로페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    73) 시스-4,5-다이메틸-2-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    74) 2-(2-(4-(4-(벤질옥시)페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    75) 2-(2-(4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    76) 4,5-다이메틸-2-(2-(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    77) 2-(2-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    78) 2-(5-(벤질아미노)-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    79) 2-(3-아세트아미도-2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    80) 4,5-다이메틸-2-(2-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    81) 2-(2-(4-(4-아세토페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-4,5-다이메틸사이클로헥산카복실산
    82) 4,5-다이메틸-2-(2-(4-(4-페녹시페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    83) 4,5-다이메틸-2-(2-((S)-2-메틸-4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    84) 시스-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
    85) 시스-6-(3-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
    86) 시스-6-(2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
    87) 시스-6-(2-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
    88) 시스-6-(2-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
    89) 시스-4-메틸-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
    90) 시스-6-(2-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-3-메틸사이클로헥스-3-엔카복실산
    91) 시스-6-(2-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-3-메틸사이클로헥스-3-엔카복실산
    92) 시스-6-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-3-메틸사이클로헥스-3-엔카복실산
    93) 시스-3-메틸-6-(2-(4-p-톨릴피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
    94) 시스-6-(2-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-3-메틸사이클로헥스-3-엔카복실산
    95) 시스-3-메틸-6-(2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
    96) 시스-3,4-다이메틸-6-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
    97) 시스-6-(2-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-3,4-다이메틸사이클로헥스-3-엔카복실산
    98) 시스-6-(2-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-3,4-다이메틸사이클로헥스-3-엔카복실산
    99) 시스-6-(2-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-3,4-다이메틸사이클로헥스-3-엔카복실산
    100) 시스-3,4-다이메틸-6-(2-(4-p-톨릴피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
    101) 시스-3,4-다이메틸-6-(2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-3-엔카복실산
    102) 시스-6-(2-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)-3,4-다이메틸사이클로헥스-3-엔카복실산
    103) 2-(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-1-엔카복실산
    104) 2-(3-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-1-엔카복실산
    105) 2-(2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-1-엔카복실산
    106) 2-(2-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐카바모일)사이클로헥스-1-엔카복실산
    107) 시스-2-(메틸(2-(4-페닐피페라진-1-카보닐)페닐)카바모일)사이클로헥산카복실산
    108) 시스-2-(2-(4-페닐피페라진-1-일설포닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산
    109) 시스-4,5-다이메틸-2-(2-(4-페닐피페라진-1-일설포닐)페닐카바모일)사이클로헥산카복실산.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염이, 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 암모늄염, 약학적 유기아민의 비독성염 또는 수용성염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 수화물 또는 용매화물이, 상기 화학식 1의 사이클릭카복실산 유도체에 1 내지 5개의 물분자 또는 알코올 분자가 결합된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이, 아그리카나제(aggrecanase)를 저해하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 아그리카나제가, 아담츠-4(ADAMTS) 또는 아담츠(ADAMTS)-5인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 제1항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 2
    Figure pat00025

    화학식 3
    Figure pat00026

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, X1, X2, Y, Z, A, B 및
    Figure pat00027
    는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  14. 활성 성분으로서 제1항에 따르는 화합물을 포함하는 관절염 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 관절염 질환이, 류마티스 관절염 또는 골 관절염인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이, 정제, 캡슐제, 분제, 과립제, 현탁제, 유제, 시럽제, 또는 주사제 형태인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  17. 활성 성분으로서 제1항에 따르는 화합물을 포함하는 관절염의 예방 또는 치료용 기능성 식품.
  18. 활성 성분으로서 제1항에 따르는 화합물을 포함하는 관절염의 예방 또는 치료용 음료 조성물.
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