JP5734837B2 - 2−アルキニル−6−ピリジン−2−イルピリダジノン、2−アルキニル−6−ピリジン−2−イルジヒドロピリダジノン、2−アルキニル−6−ピリミジン−2−イルピリダジノン及び2−アルキニル−6−ピリミジン−2−イルジヒドロピリダジノン並びに殺真菌剤としてのそれらの使用 - Google Patents
2−アルキニル−6−ピリジン−2−イルピリダジノン、2−アルキニル−6−ピリジン−2−イルジヒドロピリダジノン、2−アルキニル−6−ピリミジン−2−イルピリダジノン及び2−アルキニル−6−ピリミジン−2−イルジヒドロピリダジノン並びに殺真菌剤としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
Aは、N又はCR6を表し、
−−−−−−は、単又は二重結合を表し、
R1、R2、R3及びR6は、独立にH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキルチオ、非置換若しくは置換フェニル又は非置換若しくは置換フェノキシを表し、
R4は、H、ハロゲン、シアノ又はC1〜C6アルキルであり、
R5は、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C8ハロアルケニル、C2〜C8ハロアルキニル又はC1〜C8ハロアルコキシであり、
ただし、AがCR6を表す場合、R1、R2、R3及びR6は、すべてHであるとは限らない]。
本発明はまた、以下の発明を含む。
[2]農業上許容されるアジュバント又は担体と混合された殺真菌上有効な量の上記[1]に記載の化合物を含む殺真菌組成物。
[3]真菌、土壌、植物、根、茎葉、種子又は寄生を予防するべき場所、或いは前記真菌の増殖培地に殺真菌上有効な量の上記[1]に記載の化合物を施用することを含む、真菌を防除する方法。
[4]真菌、土壌、植物、根、木、茎葉、種子又は寄生を予防するべき場所、或いは前記真菌の増殖培地に殺真菌上有効な量の上記[1]に記載の化合物を施用することを含む、木材腐朽菌を防除する方法。
[5]哺乳動物に殺真菌上有効な量の上記[1]に記載の化合物を施用することを含む、哺乳動物を感染させる可能性がある真菌病原体を防除する方法であって、真菌病原体がカンジダ属種(Candida species)、アスペルギルス属種(Aspergillus species)、フサリウム属種(Fusarium species)、コクシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)、クリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ヒストプラスマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)、小胞子属種(Microsporum species)及び白癬菌属種(Tricophyton species)からなる群から選択される、上記方法。
[6]木材に殺真菌上有効な量の上記[1]に記載の化合物を施用することを含む、木材を保存する方法。
[7]真菌、土壌、植物、根、木、茎葉、種子、寄生を予防するべき場所の1つ、及び植物病原性生物の増殖培地に殺真菌上有効な量の上記[1]に記載の化合物を施用することを含む、植物病原性生物を防除する方法であって、植物病原性生物がいもち病菌(Pyricularia oryzae)、コレトトリウム・ラゲナリウム(Colletotrichum lagenarium)、コムギうどんこ病菌(Erysiphe graminis)、コムギ赤さび病菌(Puccinia recondita)、ヘルミントスポリウム属種(Helminthosporium species)、フサリウム属種(Fusarium species)、トマト輪紋病菌(Alternaria solani)、コムギふ枯病菌(Septoria nodorum)、スクレロチニア属種(Sclerotinia species)、キウリうどんこ病菌(Sphaerotheca fuliginea)、サーコスポラ属種(Cercospora species)、ブドウうどんこ病菌(Uncinula necator)及びリンゴうどんこ病菌(Podosphaera leucotricha)からなる群から選択される、上記方法。
1.6−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−ペント−2−イニル−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(化合物3)の調製
磁気撹拌機、窒素入口、滴下漏斗及び温度計を装着した乾燥1000mlフラスコに、9.3グラム(g)の60%水素化ナトリウム(0.231モル)及び約400ミリリットル(mL)の乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)を加えた。スラリーを氷水浴で5℃に冷却し、50gのマロン酸ジ−t−ブチル(0.231モル)を約25mLの乾燥DMFに溶解して、温度を10℃以下に維持する速度で1滴ずつ加えた(約30分、ガスの発生、かなりの量の発泡が起る)。冷却浴を除去し、反応物を室温に約10分間にわたって加温し、次いで、5℃に再び冷却した。クロロ酢酸エチル(24.7g;0.231モル)を約25mLのDMFに溶解して、温度を10℃以下に維持する速度で1滴ずつ加えた(約10分)。窒素中で一夜撹拌しながら、反応物を徐々に室温に加温した。
試料は、冷蔵庫に保存し、59%の分離収率を示した。
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した乾燥250mL丸底フラスコに、5gの5−クロロピリジン−2−カルボン酸(0.0317モル)、100mLの塩化メチレン及び触媒としての5滴のDMFを加えた。固体の一部は溶解しなかった。塩化チオニル(10mL;0.137モル)を一度に加え、反応物を合計7時間還流させた。冷却した後、反応物を乾燥するまでストリッピングし、5.1gの白色固体を分離した。NMRデータは次のとおりである:300 MHz 1H NMR (CDCl3, TMS=0 ppm) 1.25 (t, 3H); 1.48 (s, 18H); 2.05(d, 2H); 3.65 (t, 1H); 4.15 (q, 2H).
試料は、冷蔵庫に保存し、59%の分離収率を有していた。試料は、さらに精製せずに用いたが、91%の分離収率を示した。
磁気撹拌機、窒素入口、滴下漏斗及び温度計を装着した乾燥500mLフラスコに、8.6gの1,1−ジ−tert−ブチル2−エチルエタン−1,1,2−トリカルボン酸エステル(0.028モル)、200mLの塩化メチレン及び7.9mLのトリエチルアミンを加えた。約5mLの塩化メチレンに溶解した5.0gの塩化5−クロロピリジン−2−カルボニル(0.028モル)を温度を30℃以下に維持する速度で1滴ずつ加えながら、溶液を窒素中で室温で撹拌した。反応物を窒素中で室温で一夜撹拌した。一部をGCにより分析したところ、反応は本質的に完結したことが示された。フラスコの内容物を1000mL分液漏斗に移し、追加の200mLの塩化メチレンを加えた。塩化メチレン溶液を2X100mLの水、100mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ストリッピングして、主として所望の生成物であった9.9gの浅黄色液体を得た。NMRデータは次のとおりである:300 MHz 1H NMR (CDCl3, TMS=0 ppm) 1.25 (t, 3H); 1.48 (s, 18H); 3.50(s, 2H); 4.15 (q, 2H); 7.85 (d, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.6 (s, 1H).
試料は、さらに精製せずに用いたが、80%の分離収率を示した。
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した乾燥250mL丸底フラスコに、9.9gの1,1−ジ−tert−ブチル2−エチル−2−(5−クロロピリジン−2−イル)−エチレン−1,1−2−トリカルボン酸エステル(0.0224モル)、150mLのトルエン及び1.0gのp−トルエンスルホン酸一水和物(0.0052モル)を加えた。反応物を加熱して還流し、GC及びTLCにより出発物質が検出されなくなるまで還流を継続させた(合計約5時間)。反応物を室温に冷却し、約200mLの水に注加した。反応物を3X100mLのエチルエステルで抽出し、合わせた有機抽出物を100mLの水、100mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ストリッピングして、所望の生成物とトルエンの混合物であったと思われた9.2gの暗色液体を得た(NMRにより約40%ケトエステル)。NMRデータは次のとおりである:300 MHz 1H NMR (CDCl3, TMS=0 ppm) 1.30 (t, 3H); 2.80 (t, 2H); 3.60 (t, 2H), 4.20 (q, 2H); 7.85 (d, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.70 (s, 1H).
試料は、さらに精製せずに用いた。推定収率は、約70%であった。
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した乾燥200mLフラスコに、3.7gのエチル4−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−オキソブタン酸エステル(0.0153モル)、75mLのエタノール及び0.8gのヒドラジン水和物(0.0168モル)を加えた。反応物を約2時間加熱して還流した。一部をGCにより分析したところ、出発物質は残存せず、1つの主生成物が示された。反応物を冷却し、約200mLの水に注加して、黄褐色固体を得て、これを真空ろ過により収集し、水、ヘキサンで洗浄し、真空中40℃で一夜乾燥した。2.6gの黄褐色固体が分離された。NMRデータは次のとおりである:300 MHz 1H NMR (CDCl3, TMS=0 ppm) 2.65 (t, 2H); 3.22 (t, 2H), 7.75 (d, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.70 (bs, 1H).
試料は、冷蔵庫に保存し、81%の分離収率を示した。
磁気撹拌機、滴下漏斗及び窒素入口を装着した100mL三頚フラスコに、200ミリグラム(mg)の6−(5−クロロピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(0.95mモル)、3.8mgの60%水素化ナトリウム(油分散)(0.95mモル)及び20mLの乾燥DMFを加えた。反応混合物を室温で約30分間撹拌した後、約5mLの乾燥DMFに溶解した0.1mLの塩化ペンチニル(0.95mモル)を1滴ずつ加えた。反応物を室温で一夜撹拌し、翌朝TLC及びGCにより確認した。出発物質は残存せず、1つの新たな生成物が生成した。反応物を約100mLの水に注加し、3X50mLの酢酸エチルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を100mLの水、100mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、ストリッピングして240mgの黄褐色固体を得た(分離収率92%)。NMRデータは次のとおりである:300 MHz 1H NMR (CDCl3, TMS=0 ppm) 1.15 (t, 3H); 2.20 (m, 2H); 2.60 (t, 2H); 3.25 (t, 2H); 4.70 (s, 2H); 7.75 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.50 (s, 1H).
6−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−ペント−2−イニルピリダジン−3(2H)−オン(化合物8方法I)の調製
磁気撹拌機及び還流冷却器を装着した乾燥100mLフラスコに、2.0gの6−(5−クロロピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(0.00955モル)及び約25mLの氷酢酸を加えた(一部の固体は溶解しなかった)。臭素(0.5mL;0.00955モル)を一度に加え、反応物を徐々に加熱して還流した。約15分間の還流の後、脱色した。一部をTLCにより分析したところ、出発物質は残存せず、1つの新たな生成物が生成したことが明らかになった。反応物を冷却し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を約300mLの水に注加し、撹拌したところ黄褐色固体が得られ、これを真空ろ過により収集し、水、ヘキサンで洗浄し、真空中40℃で一夜乾燥した。1.9gの黄褐色固体を分離した。NMRデータは次のとおりである:300 MHz 1H NMR (DMSO d-6, TMS=0 ppm) 7.10 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.11 (d, 1H) 8.70 (d, 1H); 13.4 (bs, 1H).
試料は、96%の分離収率を示した。
磁気撹拌機、滴下漏斗及び窒素入口を装着した100mL三頚フラスコに、150ミリグラム(mg)の6−(5−クロロピリジン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(0.72mモル)、200mgの炭酸カリウム(1.44mモル)及び20mLの乾燥DMFを加えた。反応混合物を室温で約30分間撹拌した後、約2mLの乾燥DMFに溶解した82mgの塩化ペンチニル(0.8mモル)を1滴ずつ加えた。反応物を室温で一夜撹拌し、翌朝TLC及びGCにより確認した。出発物質は残存せず、1つの新たな生成物が生成した。反応物を約100mLの水に注加し、3X50mLの酢酸エチルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を100mLの水、100mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、ストリッピングして175mgの黄褐色固体を得た。NMRデータは次のとおりである:300 MHz 1H NMR (CDCl3, TMS=0 ppm) 1.15 (t, 3H); 2.20 (m, 2H); 4.95 (s, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.30 (d, 1H); 8.50 (s, 1H).
試料は、89%の分離収率を示し、GCにより>95%の純度であった。
6−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−ペント−2−イニルピリダジン−3(2H)−オン(化合物8、方法II)
1000mL三頚丸底フラスコに空気駆動撹拌機、温度計及び滴下漏斗を装着した。滴下漏斗の上に7%亜硫酸ナトリウムを含む2つの洗気トラップに通気孔を付けた1リットルの逆流止めのトラップに接続した入口アダプタをかぶせた。フラスコに280mLの濃HBr(48%)を加えた。2−アミノ−5−クロロピリジン(42.4g、329mモル)を温度が28℃を超えないような速度で少量ずつ加えた。氷/塩浴を用いて反応物を5℃に冷却し、臭素(45ml、d=3.1g/ml、87.5mモル)を温度が10℃を超えないように少しずつ加えた。5分間の撹拌の後に温度を5℃に冷却し、約130mLの水中亜硝酸ナトリウム(56.8g、820mモル)の溶液を反応温度が10℃を超えないような速度で90分間にわたり1滴ずつ加えた。添加中に臭素及び窒素の放出が認められた。反応物を5〜10℃で1時間撹拌した。次いで、50%水性NaOH(d=1.52g/ml、約160ml)を反応温度が10℃を超えないような速度で90分間にわたり1滴ずつ加えた。塩基性の反応物スラリーを600mLのエーテルで抽出した(一部の非結晶性固体が溶解せず、ろ過により乾燥剤とともに除去した)。エーテル抽出物を氷水浴中で冷却し、ヨウ素デンプン紙に対して中性となるまで200mLの飽和重亜硫酸ナトリウムで洗浄した。有機抽出物を100mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、揮発性固体を得た。ストリッピング中、水浴を30℃以下に維持した。真空オーブン中で乾燥する場合、生成物が消失し得る。収量は57.2gであり、純度はGCにより95%であった。NMRデータは次のとおりである:300 MHz 1H NMR (CDCl3, TMS=0 ppm) 7.20 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 8.45 (s, 1H).
2リットル四頚フラスコにオーバーヘッド空気駆動式撹拌機、低温温度計及び250mL滴下漏斗を装着した。反応装置一式を窒素で一夜フラッシュした。ブチルリチウム(222ml、0.289モル)の1.3Mシクロヘキサン溶液をカニューレで滴下漏斗に加えた。2−ブロモ−4−クロロピリジン(57.72g;0.30モル)及び600mLの無水エーテルをフラスコに加え、次いで、アセトン/ドライアイス浴中で冷却した。得られたスラリーの温度は、−76℃であった。s−ブチルリチウムを−74℃以下の温度に維持する速度で加えた。添加を完了したとき、滴下漏斗を20mLの無水エーテルですすぎ、次いで、30.7mLのジメチルアセトアミド(0.330モル)及び30mLの無水エーテルを加えた。s−ブチルリチウムの添加の完了の10分後に、再び温度を−74℃以下に維持しながら、ジメチルアセトアミド溶液を反応混合物に1滴ずつ加えた。この添加は、約40分を要した。ジメチルアセトアミド添加を完了した後1時間にわたって反応混合物を−76℃に保持し、次いで、浴を除去し、−30℃に加温した。この温度で冷却浴を交換し、200mLの3NHClを用いて反応を停止させた。反応混合物を室温に加温した。エーテル層を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、1重量当量のシリカゲルでスラリーとし、セライトでろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体は、橙色であった。生成物をヘキサンから再結晶して、29.35gの生成物を橙色/黄褐色固体として得た。NMRデータは次のとおりである:300 MHz 1H NMR (CDCl3, TMS=0 ppm) 2.70 (s, 3H); 7.85 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.63 (s, 1H).
室温の36mLでメタノール中5.05gの2−アセチル−5−クロロピリジン(32.4mモル)のスラリーに、60mLの水及び4.8gの50%グリオキシル酸(32.4mモル)を加えた。炭酸カリウム(8.96g、2当量)を注意深く加え(発泡)、反応混合物を窒素中で室温で一夜撹拌した。翌日、スラリーをロータリーエバポレータで部分的にストリッピングして、メタノールを除去した(最高浴温度30℃)。スラリーを分液漏斗に移し、塩化メチレンで2回抽出した。水相を丸底フラスコに戻し、13.7mLの酢酸で(発泡)、続いて1.9gのヒドラジン水和物(38mモル)で注意深く処理した。反応混合物を2時間還流した。それは非常に黒くなった。冷却しながら、pHが7になるまで炭酸カリウムを注意深く加えた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ろ過し、水で洗浄した。固体を真空オーブン中で50℃で乾燥した。生成物は、4.13gの微細な黒色固体であった。NMRデータは次のとおりである:300 MHz 1H NMR (DMSO d-6, TMS=0 ppm) 7.10 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.11 (d, 1H) 8.70 (d, 1H); 13.4 (bs, 1H).
ピリダジノンの収率は、61%であった。
例2Bのとおりである。
6−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−(ペンチルオキシ)ブト−2−イニル]ピリダジン−3(2H)−オン(化合物9)
磁気撹拌機、滴下漏斗及び温度計を装着した500mL三頚フラスコに、140グラム(g)の50%水酸化ナトリウム水溶液(1.75モル)、1.88gの臭化テトラブチルアンモニウム(5.83mモル)及び120mLの乾燥へキサンを加えた。反応混合物を室温で急速に撹拌した後、13g(0.232モル)のプロパギルアルコール及び43.16ml(0.35モル)の臭化n−ペンチルを1滴ずつ加えた。反応物を3時間還流し、その後、撹拌を止めたときに2相が形成した。上(有機)相を分液漏斗により収集し、この物質を大気圧で蒸留した。最純留分を合わせて、1HNMRによる分析により標的分子と一致していた28.2gの透明浅黄色液体を得た。NMRデータは次のとおりである:300 MHz 1H NMR (CDCl3, TMS=0 ppm) 0.95 (m, 3H); 1.33 (m, 4H); 1.55 (m, 2H); 2.40 (s, 1H); 3.50 (m, 2H); 4.15 (s, 2H).
磁気撹拌機、滴下漏斗及び窒素入口を装着した500mL三頚フラスコに、10グラム(g)の3−(ペンチルオキシ)プロプ−1−イン(0.72mモル)及び140mLの乾燥エチルエーテルを加えた。反応混合物を撹拌しながら−78℃に冷却した後、37.5ml(60mモル)の1.6Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液を1滴ずつ加えた。温度を0℃に調節し、5.4g(180mモル)の固体パラホルムアルデヒドを加えた。次いで、混合物を室温で一夜撹拌した。エーテル及び水を混合物に加え、エーテル層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ロータリーエバボレーターで真空中で濃縮した。300MHz1HNMRによる分析で所望の構造と一致していた9.44gの無色液体が分離された。NMRデータは次のとおりである:300 MHz 1H NMR (CDCl3, TMS=0 ppm) 0.95 (m, 3H); 1.35 (m, 4H); 1.60 (m, 2H); 2.6 (bs, 1H); 3.50 (m, 4H); 4.15 (s, 2H).
磁気撹拌機、滴下漏斗及び窒素入口を装着した300mL三頚フラスコに、7.42グラム(g)の4−(ペンチルオキシ)ブト−2−イン−1−オール(0.45mモル)、70mLの乾燥エチルエーテル及び6.8g(68mモル)の無水トリエチルアミンを加えた。反応混合物を撹拌しながら5℃に冷却した後、7mlのエチルエーテル中4.95g(43mモル)の塩化メタンスルホニルを1滴ずつ加えた。温度を0℃に調節し、5.4g(180mモル)の固体パラホルムアルデヒドを加えた。次いで、混合物を10〜15℃で6時間撹拌し、次いで、さらなる40mlのエーテル及び70mlの水で希釈した。有機相を分離し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。ろ過し、ロータリーエバボレーターで真空中で濃縮した。300MHz1HNMRによる分析で所望の構造と一致していた9.5gの無色液体が分離された。NMRデータは次のとおりである:300 MHz 1H NMR (CDCl3, TMS=0 ppm) 0.90 (m, 3H); 1.35 (m, 4H); 1.55 (m, 2H); 3.15 (s, 3H); 3.50 (m, 2H); 4.20 (s, 2H); 4.90 (s, 2H).
磁気撹拌機、滴下漏斗及び窒素入口を装着した100mL三頚フラスコに、2.13グラム(g)の6−(5−クロロピリジン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(10.3mモル)、2.20gの炭酸カリウム(16mモル)及び50mLの乾燥DMFを加えた。反応混合物を室温で約30分間撹拌した後、約5mLの乾燥DMF中2.54gの4−(ペンチルオキシ)ブト−2−イニルメタンスルホン酸エチル(10.8mモル)を1滴ずつ加えた。反応物を室温で一夜撹拌し、翌朝TLC及びGCにより確認した。出発物質は残存せず、1つの新たな生成物が生成した。反応物を約100mLの水に注加し、3X50mLのエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を100mLの水、100mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、ストリッピングして、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、ロータリーエバボレーターで真空中で濃縮して、1.3gの白色固体を得た。NMRデータは次のとおりである:300 MHz 1H NMR (CDCl3, TMS=0 ppm) 0.90 (m 3H); 1.30 (m, 4H); 1.55 (m, 2H); 3.45 (t, 2H); 4.15 (s, 2H); 5.05 (s, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.30 (d, 1H); 8.55 (s, 1H).
6−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−2−デカ−2−イニルピリダジン−3(2H)−オン(化合物34)
磁気撹拌機、滴下漏斗及び温度計を装着した500mL三頚フラスコに、6.63グラム(g)のピリミジン−2−オール塩酸塩(50mモル)及び250mLの水を加えた。次いで、8.33ml(50mモル)の6M水性NaOHを加えた後、9.0g(56mモル)の臭素を15分間にわたって1滴ずつ加えた。反応物を室温で約30分間撹拌した。数滴の亜硫酸ナトリウム溶液を加えて残留臭素を放出し、ストリッピングして乾固した。残留物を熱エタノールに溶解し、ろ過し、ストリッピングして、NMRによる分析で表題化合物と一致していた5.75gの固体を得た。NMRデータは次のとおりである:300 MHz 1H NMR (DMSO-d6, TMS=0 ppm) 8.45 (s 2H);
磁気撹拌機、還流冷却器及び温度計を装着した100mL一頚フラスコに、5.75グラム(g)の5−ブロモピリジン−2−オール(32.8mモル)及び50mLのオキシ塩化リンを加えた。溶液を加熱して2時間還流し、冷却し、ロータリーエバボレーターで真空中で濃縮した。NMRによる分析で表題化合物と一致していた6.3gの白色固体が分離された。NMRデータは次のとおりである:300 MHz 1H NMR (CDCl3, TMS=0 ppm) 8.70 (s 2H);
磁気撹拌機、窒素入口及び温度計を装着した50mL一頚フラスコに、3.16グラム(g)の5−ブロモ−2−クロロピリミジン(16.3mモル)及び20mLの無水ジメチルスルホキシドを加えた。溶液を約5℃に冷却し(凍結し始めた)、シアン化ナトリウム(0.8g、16.3mモル)を一度に加えた。徐々に室温に加温し、さらに3時間撹拌した。次いで、溶液を約100mLの水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバボレーターで真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)により、NMRによる分析で表題化合物と一致していた0.85gの白色固体を得た。NMRデータは次のとおりである:300 MHz 1H NMR (CDCl3, TMS=0 ppm) 8.95 (s 2H);
磁気撹拌機、窒素入口及び温度計を装着した50mL一頚フラスコに、0.68グラム(g)の5−ブロモピリミジン−2−カルボニトリル(3.7mモル)及び20mLの無水エーテルを加えた。溶液を約0℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム溶液(エーテル中3.0M;1.1ml、3.3mモル)を1滴ずつ加えた。徐々に室温に加温し、塩化アンモニウム水溶液で反応を止めた。3X50mlのエーテルで抽出し、食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ロータリーエバボレーターで真空中で濃縮した。このように得られた粗生成物を酢酸エチル及びヘキサンを用いたシリカゲル上クロマトグラフにかけて、NMRによる分析で表題化合物と一致していた0.22gの白色固体を得た。NMRデータは次のとおりである:300 MHz 1H NMR (CDCl3, TMS=0 ppm) 2.75 (s, 3H); 9.00 (s 2H).
磁気撹拌機、窒素入口及び温度計を装着した50mL一頚フラスコに、0.22グラム(g)の1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)エタノン(1.09mモル)、0.17g(1.1mモル)のグリオキシル酸並びに2.5mLのメタノール及び2.5mLの水を加えた。この溶液に、0.3g(2.2mモル)の炭酸カリウムを加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。次いで、ロータリーエバボレーターで真空中でメタノールを濃縮し、得られた水溶液を5mlの塩化メチレンで2回洗浄した。次いで、水溶液に0.6mlの酢酸及び0.07g(1.4mモル)のヒドラジン一水和物を加えた。この溶液を2時間還流し、次いで、5℃に冷却した。得られた固体を真空ろ過により収集して、NMRによる分析で標的化合物と一致していた30mgの褐色固体を得た。NMRデータは次のとおりである:300 MHz 1H NMR (CDCl3, TMS=0 ppm) 2.75 (s, 3H); 9.00 (s 2H).
磁気撹拌機及び窒素入口を装着した20mL一頚フラスコに、30ミリグラム(mg)の6−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(0.12mモル)、33mgの炭酸カリウム(0.24mモル)及び5mLの乾燥DMFを加えた。反応混合物を室温で約30分間撹拌した後、100mgのデカ−2−イニルメタンスルホン酸エステル(0.43mモル)を一度に加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を約10mLの水に注加し、3X10mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を10mLの水、10mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、ストリッピングして粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/80%へキサン)により精製した。純粋画分を合わせて、ロータリーエバボレーターで真空中で濃縮して、NMRによる分析で表題化合物と一致していた6gの白色固体を得た。NMRデータは次のとおりである:300 MHz 1H NMR (CDCl3, TMS=0 ppm) 0.85 (m 3H); 1.25 (m, 6H); 1.60-1.65 (m, 4H); 2.15 (m, 2H); 5.05 (s, 2H); 7.05 (d, 1H); 8.35 (d, 1H); 9.00 (s, 2H).
[実施例]
以下の方法を用いてミクロソームΔ−9脂肪酸デサチュラーゼ酵素を調製した。100mlずつのグルコース−酵母エキス培地(0.4%酵母エキス及び2%グルコース)を含む2つの250mLフラスコに、American Type Culture Collectionから入手したサッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)株12341を接種し、250rpmで振とうしながら30℃で48時間増殖させた。細胞を用いて、3.6リットルの培地を含む4リットルフラスコに接種した。細胞を90rpmで緩やかに振とうしながら30℃で24時間増殖させた。細胞を4℃で2500×Gで5分間遠心分離し、細胞ペレットを氷冷水に懸濁し、再遠心分離することにより2回洗浄し、次いで、等量の冷0.1Mリン酸カリウム緩衝液、pH7.2に再懸濁した。細胞は、18000psiの出力圧力でフレンチプレスでホモジナイズすることによって溶解し、ホモジネートを4℃で8000×Gで20分間遠心分離した。上清をグラスウールの栓に通してろ過して、浮遊脂質層を除去し、次いで、4℃で100000×Gで90分間遠心分離し、得られたミクロソームペレットをDounceホモジナイザーを用いて10mlの氷冷0.1Mリン酸カリウム緩衝液、pH7.2に懸濁して、約10mg/mlのタンパク質濃度を得た。調製物をドライアイス/メタノールで分割して凍結し、−80℃で保存した。
水1リットル当たり20gのグルコース、3gのK2HPO4、3gのKH2PO4及び6.7gの酵母窒素源基礎培地(アミノ酸を含まない)からなるグルコース−酵母窒素源基礎増殖培地を用いた。試験化合物の希釈系列は、96ウエルマイクロタイタープレートにYMP培地の100μl分割量を入れて調製した。1ml当たり2×105胞子で調製したYMP培地中コレトトリクム・ラゲナリウム(Collectotrichum lagenarium)(COLLLA)又はいもち病菌(Pyricularia oryzae)(PYRIOR)の100μl胞子懸濁液をウエルに接種し、NepheloStarプレートリーダーでプレートを読み取ることによって増殖を評価する前に25℃で72時間インキュベートした。用量反応曲線からEC50値(増殖の50%の抑制に必要な濃度)を計算した。COLLLA及びPYRIORに対する化合物の真菌毒性のEC50値を表2に示す。
化合物の2倍希釈系列は、96ウエルマイクロタイタープレートにRPMI培地の100μl分割量を入れて調製した。ウエルに104細胞/mlの100μlカンジダ・アルビカンス細胞を接種し、35℃で48時間インキュベートした。分光光度計で490nmでプレートを読み取ることによって増殖を定量化し、用量反応曲線からEC50値を計算した。COLLLA及びPYRIORに対する化合物の真菌毒性のEC50値を表3に示す。
Claims (7)
- 以下の式
の化合物[式中、
Aは、Nを表し、
−−−−−−は、単又は二重結合を表し、
R1、R2、及びR 3 は、独立にH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキルチオ、非置換若しくは置換フェニル又は非置換若しくは置換フェノキシを表し、
R4は、H、ハロゲン、シアノ又はC1〜C6アルキルであり、
R5は、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C8ハロアルケニル、C2〜C8ハロアルキニル又はC1〜C8ハロアルコキシである]。 - 農業上許容されるアジュバント又は担体と混合された殺真菌上有効な量の請求項1に記載の化合物を含む殺真菌組成物。
- 真菌、土壌、植物、根、茎葉、種子又は寄生を予防するべき場所、或いは前記真菌の増殖培地に殺真菌上有効な量の請求項1に記載の化合物を施用することを含む、真菌を防除する方法。
- 真菌、土壌、植物、根、木、茎葉、種子又は寄生を予防するべき場所、或いは前記真菌の増殖培地に殺真菌上有効な量の請求項1に記載の化合物を施用することを含む、木材腐朽菌を防除する方法。
- 木材に殺真菌上有効な量の請求項1に記載の化合物を施用することを含む、木材を保存する方法。
- 真菌、土壌、植物、根、木、茎葉、種子、寄生を予防するべき場所の1つ、及び植物病原性生物の増殖培地に殺真菌上有効な量の請求項1に記載の化合物を施用することを含む、植物病原性生物を防除する方法であって、植物病原性生物がいもち病菌(Pyricularia oryzae)、コレトトリウム・ラゲナリウム(Colletotrichum lagenarium)、コムギうどんこ病菌(Erysiphe graminis)、コムギ赤さび病菌(Puccinia recondita)、ヘルミントスポリウム属種(Helminthosporium species)、フサリウム属種(Fusarium species)、トマト輪紋病菌(Alternaria solani)、コムギふ枯病菌(Septoria nodorum)、スクレロチニア属種(Sclerotinia species)、キウリうどんこ病菌(Sphaerotheca fuliginea)、サーコスポラ属種(Cercospora species)、ブドウうどんこ病菌(Uncinula necator)及びリンゴうどんこ病菌(Podosphaera leucotricha)からなる群から選択される、上記方法。
- R1、R2、およびR3のうちの少なくとも1つが、ハロゲンまたはC1〜C6ハロアルキルを表す、請求項1に記載の化合物。
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