ES2552173T3 - 2-Alquinil-6-piridin-2-il-piridazinonas, 2-alquinil-6-piridin-2-il-dihidropiridazinonas, 2-alquinil-6-pirimidin-2-il-piridazinonas y 2-alquinil-6-pirimidin-2-il-dihidropiridazinonas, y su uso como fungicidas - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula**Fórmula** en donde A representa un átomo de N; ------ representa un simple o un doble enlace; R1, R2 y R3 representan, independientemente, un átomo de H, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo alquiltio de C1-C6, un grupo haloalquilo de C1-C6, un grupo haloalcoxi de C1-C6, un grupo haloalquiltio de C1-C6, un grupo fenilo no sustituido o sustituido, o un grupo fenoxi no sustituido o sustituido; R4 representa un átomo de H, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo de C1-C6; y R5 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C8, un grupo alquenilo de C2-C8, un grupo alquinilo de C2-C8, un grupo alcoxi de C1-C8, un grupo haloalquilo de C1-C8, un grupo haloalquenilo de C2-C8, un grupo haloalquinilo de C2-C8 o un grupo haloalcoxi de C1-C8.

Description

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bencilaminobenceno (BABS), bicarbonatos, bifenilo, bismertiazol, bitertanol, bixafen, blasticidina-S, bórax, caldo bordelés, boscalid, bromuconazol, bupirimato, BYF 1047, polisulfuro de calcio, captafol, captán, carbendazim, carboxina, carpropamida, carvona, cloroneb, clorotalonil, clozolinato, Coniothyrium minitans, hidróxido de cobre, octanoato de cobre, oxicloruro de cobre, sulfato de cobre, sulfato de cobre (tribásico), óxido cuproso, ciazofamida, ciflufenamida, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, cumarina, dazomet, debacarb, etilen-bis-(ditiocarbamato) de diamonio, diclofluanida, diclorofeno, diclocimet, diclomezina, diclorán, dietofencarb, difenoconazol, difenzoquat ion, diflumetorim, dimetomorf, dimoxistrobina, diniconazol, diniconazol-M, dinobutón, dinocap, difenilamina, ditianón, dodemorf, acetato de dodemorf, dodina, dodina base libre, edifenfos, enestrobin, epoxiconazol, etaboxam, etoxiquina, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenhexamida, fenoxanilo, fenpiclonil, fenpropidina, fenpropimorf, fentina, acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbam, ferimzona, fluazinam, fludioxonil, flumorf, fluopicolide, fluopiram, fluoroimida, fluoxastrobina, fluquinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutolanilo, flutriafol, folpet, formaldehído, fosetil, fosetil-aluminio, fuberidazol, furalaxil, furametpir, guazatina, acetatos de guazatina, GY-81, hexaclorobenceno, hexaconazol, himexazol, imazalil, sulfato de imazalil, imibenconazol, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, tris(albesilato) de iminoctadina, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarbo, isoprotiolano, isotianil, kasugamicina, clorhidrato de kasugamicina hidratado, cresoxim-metilo, mancobre, mancozeb, mandipropamid, maneb, mepanipirim, mepronilo, meptildinocap, cloruro mercúrico, óxido mercúrico, cloruro mercurioso, metalaxil, mefenoxam, metalaxil-M, metam, metam-amonio, metam-potasio, metamsodio, metconazol, metasulfocarb, yoduro de metilo, isotiocianato de metilo, metiram, metominostrobina, metrafenona, mildiomicina, miclobutanil, nabam, nitrotal-isopropilo, nuarimol, octilinona, ofurace, ácido oleico (ácidos grasos), orisastrobina, oxadixilo, oxina-cobre, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxina, pefurazoato, penconazol, pencicurona, pentaclorofenol, laurato de pentaclorofenilo, pentiopirad, acetato de fenilmercurio, ácido fosfónico, ftalida, picoxistrobina, polioxina B, polioxinas, polioxorim, bicarbonato de potasio, hidroxiquinolina sulfato de potasio, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, clorhidrato de propamocarb, propiconazol, propineb, proquinazid, protioconazol, piraclostrobina, pirazofos, piribencarb, piributicarb, pirifenox, pirimetanilo, piroquilón, quinoclamina, quinoxifén polioxina, quintoceno, extracto de Reynoutria sachalinensis, siltiofam, simeconazol, 2-fenilfenóxido de sodio, bicarbonato de sodio, pentaclorofenóxido de sodio, espiroxamina, azufre, SYP-Z071, SYP-048, SYP-Z048, aceites de alquitrán, tebuconazol, tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metilo, tiram, tiadinilo, tolclofos-metilo, tolilfluanida, triadimefón, triadimenol, triazolopirimidina, triazóxido, triciclazol, tridemorf, trifloxistrobina, triflumizol, triforina, triticonazol, validamicina, vinclozolina, zineb, ziram, zoxamida, Candida oleophila, Fusarium oxysporum, Gliocladium spp., Phlebiopsis gigantea, Streptomyces griseoviridis, Trichoderma spp., (RS)-N(3,5-diclorofenil)-2-(metoximetil)-succinimida, 1,2-dicloropropano, 1,3-dicloro-1,1,3,3-tetrafluoroacetona hidratada, 1-cloro-2,4-dinitronaftaleno, 1-cloro-2-nitropropano, 2-(2-heptadecil-2-imidazolin-1-il)etanol, 1,1,4,4-tetraóxido de 2,3-dihidro-5-fenil-1,4-diti-ina, acetato de 2-metoxietilmercurio, cloruro de 2-metoxietilmercurio, silicato de 2-metoxietilmercurio, 3-(4-clorofenil)-5-metilrodanina, 4-(2-nitroprop-1-enil)fenil-tiocianatemo, ampropilfos, anilazina, azitiram, polisulfuro de bario, Bayer 32394, benodanil, benquinox, bentalurón, benzamacril; benzamacril-isobutilo, benzamorf, binapacril, sulfato de bis(metilmercurio), óxido de bis(tributilestaño), butiobato, cromato o sulfato de cadmio, calcio, cobre o cinc, carbamorf, CECA, clobentiazona, cloraniformetan, clorfenazol, clorquinox, climbazol, bis(3-fenil-salicilato) de cobre, cromato de cobre o cinc, cufraneb, hidracinio sulfato cúprico, cuprobam, ciclafuramida, cipendazol, ciprofuram, decafentín, diclona, diclozolina, diclobutrazol, dimetirimol, dinoctón, dinosulfón, dinoterbón, dipiritiona, ditalimfos, dodicín, drazoxolón, EBP, ESBP, etaconazol, etem, etirim, fenaminosulf, fenapanil, fenitropan, fluotrimazol, furcarbanilo, furconazol, furconazol-cis, furmeciclox, furofanato, gliodina, griseofulvina, halacrinato, Hercules 3944, hexiltiofós, ICIA0858, isopamfós, isovalediona, mebenilo, mecarbinzid, metazoxolón, metfuroxam, diciandiamida de metilmercurio, metsulfovax, milneb, anhídrido mucoclórico, miclozolín, N-3,5-diclorofenil-succinimida, N-3-nitrofenil-itaconimida, natamicina, N-etilmercurio-4-toluensulfonanilida, bis(dimetilditiocarbamato) de níquel, OCH, dimetilditiocarbamato de fenilmercurio, nitrato de fenilmercurio, fosdifén, protiocarb; hidrocloruro de protiocarb, piracarbolid, piridinitrilo, piroxiclor, piroxifur, quinacetol; sulfato de quinacetol, quinazamid, quinconazol, rabenzazol, salicilanilida, SSF-109, sultropén, tecoram, tiadifluor, ticiofeno, tioclorfenfim, tiofanato, tioquinox, tioximid, triamifos, triarimol, triazbutilo, triclamida, urbacid, XRD-563 y zarilamid, IK-1140, propargil amidas y cualquiera de sus combinaciones.

Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con otros compuestos antifúngicos utilizados para controlar infecciones en los mamíferos, para formar mezclas fungicidas y mezclas sinérgicas de los mismos. Los compuestos fungicidas de la presente invención se pueden aplicar conjuntamente con uno o más de otros compuestos antifúngicos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para controlar una variedad más amplia de enfermedades indeseables. Cuando se utilizan conjuntamente con otros compuestos antifúngicos, los compuestos actualmente reivindicados se pueden formular con el(los) otro(s) compuesto(s) antifúngico(s), coadministrar con el(los) otro(s) compuesto(s) antifúngico(s) o aplicar secuencialmente con el(los) otro(s) compuesto(s) antifúngico(s). Los compuestos antifúngicos típicos incluyen, pero no se limitan a ellos, los compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en un azol, tal como el fluconazol, voriconazol, itraconazol, ketoconazol y miconazol, un polieno tal como la anfotericina B, nistatina o liposomal y las formas lípidas de los mismos tales como el Abelcet, AmBisome y Amfocil, un inhibidor nucleótido de la purina tal como la 5-fluorocitosina, una polioxina tal como la nicomicina, y los derivados de la pneumocandina o equinocandina, tales como la caspofungina y la micofungina.

Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con otros plaguicidas, incluyendo insecticidas, nematocidas, miticidas, artropodicidas, bactericidas o las combinaciones de los mismos que sean compatibles con los compuestos de la presente invención en el medio seleccionado para la aplicación, y no

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fosforamidotioato, tales como el acefato, isocarbofos, isofenfos, metamidofos y propetamfos; insecticidas de fosforodiamida, tales como el dimefox, mazidox, mipafox y schradan; insecticidas de oxadiazina, tales como el indoxacarb; insecticidas de ftalimida, tales como el dialifos, fosmet y tetrametrina; insecticidas de pirazol, tales como el acetoprol, cienopirafeno, etiprol, fipronil, pirafluprol, piriprol, tebufenpirad, tolfenpirad y vaniliprol; insecticidas de éster piretroid, tales como la acrinatrina, aletrina, bioaletrina, bartrina, bifentrina, bioetanometrina, cicletrina, cicloprotrina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, gamma-cihalotrina, lambda-cialotrina, cipermetrina, alfacipermetrina, beta-cipermetrina, teta-cipermetrina, zeta-cipermetrina, cifenotrina, deltametrina, dimeflutrina, dimetrina, empentrina, fenflutrina, fenpiritrina, fenpropatrina, fenvalerato, esfenvalerato, flucitrinato, fluvalinato, taufluvalinato, furetrina, imiprotrina, metoflutrina, permetrina, biopermetrina, transpermetrina, fenotrina, praletrina, proflutrina, piresmetrina, resmetrina, bioresmetrina, cismetrina, teflutrina, teraletrina, tetrametrina, tralometrina y transflutrina; insecticidas de éter de piretroid, tales como el etofenprox, flufenprox, halfenprox, protrifenbuto y silafluofeno; insecticidas de pirimidinamina, tales como el flufenerim y pirimidifen; insecticidas de pirrol, tales como el clorfenapir; insecticidas de ácido tetrónico, tales como el espiromesifeno; insecticidas de tiourea, tales como el diafentiurón; insecticidas de urea, tales como el flucofurón y sulcofurón; e insecticidas no clasificados, tales como el closantel, crotamitón, EXD, fenazaflor, fenoxacrim, flubendiamida, hidrametilnón, isoprotiolano, malonobeno, metaflumizona, metoxadiazona, nifluridida, piridabeno, piridalilo, rafoxanida, triarateno, triazamato, meptildinocap, piribencarb y cualquier combinación de los mismos.

Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con ácidos grasos, tales como los ácidos palmítico y pentadecanoico, así como con sales o ésteres de los mismos. Tales mezclas pueden mostrar actividad sinérgica frente a patógenos fúngicos.

Los compuestos tienen unos amplios intervalos de eficacia como fungicidas. La cantidad exacta del material activo a ser aplicada no sólo depende del material activo específico a aplicar, sino también de la acción particular deseada, las especies fúngicas a controlar y la etapa de crecimiento de las mismas, así como de la parte de la planta o de otro producto a ser puestas en contacto con el compuesto. De este modo, todos los compuestos, y las formulaciones que contienen los mismos, puede que no sean igualmente eficaces a concentraciones similares o contra las mismas especies fúngicas.

Los compuestos son eficaces en su utilización con las plantas en una cantidad que inhiba la enfermedad y que sea fitológicamente aceptable. La expresión "cantidad que inhiba la enfermedad y que sea fitológicamente aceptable” se refiere a la cantidad de un compuesto que aniquila o inhibe la enfermedad de la planta para la que se desea el control, pero que no es significativamente tóxica para la planta. Esta cantidad será generalmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.000 ppm (partes por millón), siendo preferida de 1 a 500 ppm. La concentración exacta de compuesto requerida varía con la enfermedad fúngica a controlar, el tipo de formulación empleado, el método de aplicación, las especies particulares de plantas, las condiciones climáticas, y similares. La dilución y la velocidad de aplicación dependerán del tipo de equipo empleado, el método y la frecuencia de aplicación deseada y las enfermedades a controlar, pero normalmente la cantidad eficaz es de aproximadamente 0,01 kilogramos (kg) a aproximadamente 20 kg, de ingrediente activo (i.a.) por hectárea (ha). Como fungicida foliar, un compuesto de la presente invención se aplica normalmente a plantas en crecimiento con una tasa de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5, y preferiblemente de aproximadamente 0,125 a aproximadamente 0,5, kg por hectárea.

Como protector de semillas, la cantidad de producto tóxico aplicada sobre la semilla normalmente se efectúa a una tasa de dosificación de aproximadamente 10 a aproximadamente 250 gramos (g), y preferiblemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 60 g, por 50 kilogramos de semilla. Como un fungicida de suelo, el producto químico se puede incorporar en el suelo o aplicar a la superficie normalmente a una tasa de 0,5 a aproximadamente 20 kg, y preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 kg, por hectárea.

En particular, los compuestos controlan eficazmente una variedad de hongos indeseables que infectan los cultivos de plantas útiles. Se ha demostrado la actividad para varios hongos, incluidos los que causan las siguientes enfermedades de las plantas: Antracnosis del pepino (Collatotrichum lagenarium -COLLLA); tizón del arroz (Pyricularia oryzae -PYRIOR); roya de la hoja del trigo (Puccinia recondite tritici – PUCCRT); mildiu polvoriento del pepino (Erysiphe cichoracearum -ERYSCI) y mancha de la gluma del trigo (Septoria nodorum -LEPTNO).

Adicionalmente, los compuestos son activos contra diversos hongos que infectan a los mamíferos. Se ha demostrado la actividad para varios de tales agentes patógenos, incluidos Candida albicans, C. glabrata,

C. parapsilosis, C. krusei, y C. tropicalis, Aspergillus fumigatus y Cryptococcus neoformans. Por otra parte, los compuestos son activos contra las cepas resistentes a los azoles.

Se entenderá por los expertos en la técnica que la eficacia del compuesto en las anteriores plantas y patógenos de mamíferos demuestra la utilidad general de los compuestos como fungicidas y antifúngicos.

Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar los diversos aspectos de esta invención y no se deben interpretar como limitación a las reivindicaciones.

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Ejemplos de preparación:

Ejemplo comparativo 1. Preparación de 6-(5-cloropiridin-2-il)-2-pent-2-inil-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona (Compuesto 3).

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A. Etano-1,1,2-tricarboxilato de 1,1-di-terc-butil 2-etilo

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En un matraz seco de 1.000 ml, equipado con un agitador magnético, una entrada de nitrógeno, un embudo de adición y un termómetro, se cargaron 9,3 gramos (g) de hidruro de sodio al 60% (0,231 mol) y aproximadamente 400 mililitros (ml) de dimetilformamida (DMF) seca. La suspensión se enfrió a 5ºC con un baño de agua con hielo, y se añadieron gota a gota 50 g de malonato de di-t-butilo (0,231 mol) en aproximadamente 25 ml de DMF seca, a una velocidad tal que se mantuvo la temperatura por debajo de 10ºC (aproximadamente 30 minutos, se produjo desprendimiento de gases y una buena cantidad de formación de espuma). Se retiró el baño de refrigeración y se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos, luego se volvió a enfriar a 5ºC. Luego se añadió gota a gota cloroacetato de etilo (24,7 g; 0,231 mol) en aproximadamente 25 ml de DMF, a una velocidad tal que se mantuvo la temperatura por debajo de 10ºC (aproximadamente 10 minutos). Se dejó que la mezcla reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente durante la noche, mientras que se agitaba bajo atmósfera de nitrógeno.

Se analizó una parte alícuota mediante CG, lo que indicó que el producto deseado era aproximadamente 70%, con aproximadamente 15% de producto dialquilado y 15% de producto sin alquilar. La mezcla de reacción se enfrió rápida y cuidadosamente con aproximadamente 200 ml de agua, y se extrajo con 3x100 ml de éter dietílico. El extracto de éter combinado se lavó con 100 ml de agua y 100 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se sometió a desorción (“stripping”, en inglés). Se proporcionaron 63 g de un líquido amarillento que se destiló fraccionadamente a -0,5 mm de Hg. Se combinaron las fracciones puras para proporcionar 41 g de un líquido transparente e incoloro, que tenía 97% de pureza según la CG. Los datos de la RMN fueron los siguientes: RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 1,25 (t, 3H); 1,48 (s, 18H); 2,05 (d, 2H); 3,65 (t, 1H); 4,15 (q, 2H). La muestra se almacenó en el refrigerador y tuvo un rendimiento de 59% de producto aislado.

B. Cloruro de 5-cloropiridina-2-carbonilo

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En un matraz seco de 250 ml de fondo redondo, equipado con un agitador magnético y un condensador de reflujo, se cargaron 5 g de ácido 5-cloropiridin-2-carboxílico (0,0317 mol), 100 ml de cloruro de metileno y 5 gotas de DMF como catalizador. Parte del sólido no se disolvió. A una porción se le añadió cloruro de tionilo (10 ml; 0,137 mol), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante un total de 7 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se sometió a desorción hasta sequedad y se aislaron 5,1 g de un sólido blanco. Los datos de la RMN fueron los

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E. 6-(5-cloropiridin-2-il)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona

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En un matraz seco de 200 ml, equipado con un agitador magnético y un condensador de reflujo, se cargaron 3,7 g

de 4-(5-cloropiridin-2-il)-4-oxobutanoato de etilo (0,0153 mol), 75 ml de etanol y 0,8 g de hidrato de hidrazina (0,0168

5 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 2 horas. Se analizó una parte alícuota

mediante CG, lo que indicó que no quedaba material de partida, y que había un producto principal. La mezcla de

reacción se enfrió y se vertió en aproximadamente 200 ml de agua, para proporcionar un sólido de color canela que

se recogió mediante filtración al vacío, se lavó con agua y hexano, y se secó durante la noche al vacío a 40ºC. Se

aislaron 2,6 g de un sólido de color canela. Los datos de la RMN fueron los siguientes: RMN de 1H a 300 MHz 10 (CDCl3, TMS=0 ppm) 2,65 (t, 2H); 3,22 (t, 2H), 7,75 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,70 (bs, 1H). La muestra se

almacenó en el refrigerador y tuvo un rendimiento de 81% de producto aislado.

F. 6-(5-cloropiridin-2-il)-2-pent-2-inil-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona

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En una matraz de 100 ml de 3 bocas, equipado con un agitador magnético, un embudo de adición y una entrada de

15 nitrógeno, se cargaron 200 miligramos (mg) de 6-(5-cloropiridin-2-il)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona (0,95 mmol), 3,8 mg de hidruro de sodio al 60% (dispersión en aceite) (0,95 mmol) y 20 ml de DMF seca. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente, seguido de la adición gota a gota de 0,1 ml de cloruro de pentinilo (0,95 mmol) en aproximadamente 5 ml de DMF seca. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y a la mañana siguiente se analizó mediante CCF y CG. No quedaba

20 ningún material de partida, y se formó un producto nuevo. La mezcla de reacción se vertió en aproximadamente 100 ml de agua, y se extrajo con 3x50 ml de acetato de etilo. El extracto de éter combinado se lavó con 100 ml de agua y 100 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó y se sometió a desorción para proporcionar 240 mg de un sólido de color canela con un rendimiento de 92% de producto aislado.

Los datos de la RMN fueron los siguientes: RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 1,15 (t, 3H); 2,20 (m, 2H); 25 2,60 (t, 2H); 3,25 (t, 2H); 4,70 (s, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,50 (s, 1H).

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de la RMN fueron los siguientes: RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 1,15 (t, 3H); 2,20 (m, 2H); 4,95 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,50 (s, 1H). La muestra tuvo un rendimiento de 89% de producto aislado y tenía una pureza >95% según la CG.

Ejemplo comparativo 3

6-(5-cloropiridin-2-il)-2-pent-2-inilpiridazin-3(2H)-ona (Compuesto 8, método II).

A. 2-bromo-5-cloropiridina

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Un matraz de 1.000 ml de tres bocas, de fondo redondo, se equipó con un agitador accionado por aire, un termómetro y un embudo de adición. El embudo de adición se taponó con un adaptador de entrada conectado a un separador de retrosucción de un litro que estaba en comunicación con dos separadores por lavado con una solución de sulfito de sodio al 7%. El matraz se cargó con 280 ml de HBr concentrado (48%). Se añadió en pequeñas porciones 2-amino-5-cloropiridina (42,4 gramos, 329 mmol) a una velocidad tal que la temperatura no excediera de 28ºC. Para enfriar la mezcla de reacción a 5ºC se utilizó un baño de hielo/sal y se añadió bromo (45 ml, d=3,1 g/ml, 87,5 mmol) en porciones tales que la temperatura no excediera de 10ºC. Después de cinco minutos de agitación, la temperatura se enfrió a 5ºC y se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (56,8 gramos, 820 mmol) en aproximadamente 130 ml de agua, durante 90 minutos, a una velocidad tal que la temperatura de reacción no excediera de 10ºC. Durante la adición se observó el desprendimiento de bromo y nitrógeno gaseosos. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante una hora a 5-10ºC. Luego, se añadió gota a gota NaOH acuoso al 50% (d=1,52 g/ml, aproximadamente 160 ml), durante 90 minutos, a una velocidad tal que la temperatura de la reacción no excediera de 10ºC. La suspensión de reacción básica se extrajo con 600 ml de éter (parte del sólido no cristalino no se disolvió y se eliminó con el agente de secado mediante filtración). El extracto de éter se enfrió en un baño de agua con hielo y se lavó con 200 ml de una solución saturada de bisulfito de sodio hasta la neutralidad de un papel de yoduro de almidón. El extracto orgánico se lavó con 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó con MgS04 y se concentró bajo presión reducida para producir un sólido volátil. El baño de agua se mantuvo por debajo de 30ºC durante la desorción. El producto puede desaparecer si se seca en una estufa de vacío. El rendimiento fue de 57,2 gramos y la pureza fue de 95% según la CG. Los datos de la RMN fueron los siguientes: RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 7,20 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,45 (s, 1H).

B. 2-acetil-5-cloropiridina

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Un matraz de dos litros de 4 bocas se equipó con un agitador accionado por aire situado en la parte superior, un termómetro de baja temperatura y un embudo de adición de 250 ml. El sistema de reacción se purgó con nitrógeno durante la noche. En el embudo de adición se cargó con una cánula una solución 1,3M de s-butil-litio (222 ml, 0,289 mol) en ciclohexano. Se cargaron en el matraz 2-bromo-4-cloropiridina (57,72 g; 0,30 mol) y 600 ml de éter anhidro,

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Ejemplo comparativo 4 6-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(pentiloxi)but-2-inil]piridazin-3(2H)-ona (Compuesto 9).

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A. 3-(pentiloxi)prop-1-ino

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En un matraz de 500 ml de 3 bocas, equipado con un agitador magnético, un embudo de adición y un termómetro, se cargaron 140 gramos (g) de hidróxido de sodio en agua al 50% (1,75 mol), 1,88 g de bromuro de tetrabutilamonio (5,83 mmol) y 120 ml de hexano seco. La mezcla de reacción se agitó rápidamente a temperatura ambiente, seguido de la adición gota a gota de 13 g (0,232 moles) de alcohol de propargilo y 43,16 ml (0,35 moles) de bromuro de 10 n-pentilo. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas, después de lo cual se formaron dos fases cuando se detuvo la agitación. La fase superior (orgánica) se recogió por medio de un embudo de separación, y este material se destiló a presión atmosférica. Se combinaron las fracciones más puras para proporcionar 28,2 g de un líquido amarillo pálido transparente que era congruente con la molécula diana tras análisis mediante RMN de 1H. Los datos de la RMN fueron los siguientes: RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 0,95 (m, 3H); 1,33 (m, 4H);

15 1,55 (m, 2H); 2,40 (s, 1H); 3,50 (m, 2H); 4,15 (s, 2H).

B. 4-(pentiloxi)but-2-in-1-ol

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En una matraz de 500 ml de 3 bocas, equipado con un agitador magnético, un embudo de adición y una entrada de nitrógeno, se cargaron 10 gramos (g) de 3-(pentiloxi)prop-1-ino (0,72 mmol) y 140 ml de éter etílico seco. La mezcla 20 de reacción se enfrió a -78ºC con agitación, seguido de la adición gota a gota de 37,5 ml (60 mmol) de una solución 1,6M de n-butil-litio en hexano. Se ajustó la temperatura a 0ºC y se añadieron 5,4 g (180 mmol) de paraformaldehído sólido. Luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se le añadió éter y agua, y se separó la capa de éter, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo vacío en un evaporador rotativo. Se aislaron 9,44 g de un líquido incoloro que era congruente con la estructura

25 deseada tras análisis mediante RMN de 1H a 300 MHz.

Los datos de la RMN fueron los siguientes: RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 0,95 (m, 3H); 1,35 (m, 4H); 1,60 (m, 2H); 2,6 (bs, 1H); 3,50 (m, 4H); 4,15 (s, 2H).

C. Metanosulfonato de 4-(pentiloxi)but-2-inilo

imagen21

En una matraz de 300 ml de 3 bocas, equipado con un agitador magnético, un embudo de adición y una entrada de nitrógeno, se cargaron 7,42 gramos (g) de 4-(pentiloxi)but-2-in-1-ol (0,45 mmol), 70 ml de éter etílico seco y 6,8 g (68 5 mmol) de trietilamina anhidra. La mezcla de reacción se enfrió a 5ºC con agitación, seguido de la adición gota a gota de 4,95 g (43 mmol) de cloruro de metanosulfonilo en 7 ml de éter etílico. Se ajustó la temperatura a 0ºC y se añadieron 5,4 g (180 mmol) de paraformaldehído sólido. Luego, la mezcla se agitó a 10-15ºC durante 6 horas, después se diluyó con otros 40 ml de éter y 70 ml de agua. Se separó la fase orgánica y se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se filtró y se concentró bajo vacío en un evaporador

10 rotativo. Se aislaron 9,5 g de un líquido transparente e incoloro que era congruente con la estructura deseada tras análisis mediante RMN de 1H a 300 MHz.

Los datos de la RMN fueron los siguientes: RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 0,90 (m, 3H); 1,35 (m, 4H); 1,55 (m, 2H); 3,15 (s, 3H); 3,50 (m, 2H); 4,20 (s, 2H); 4,90 (s, 2H).

D. 6-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(pentiloxi)but-2-inillpiridazin-3(2H)-ona

imagen22

En una matraz de 100 ml de 3 bocas, equipado con un agitador magnético, un embudo de adición y una entrada de nitrógeno, se cargaron 2,13 gramos (g) de 6-(5-cloropiridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona (10,3 mmol), 2,20 g de carbonato de potasio (16 mmol) y 50 ml de DMF seca. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente, seguido de la adición gota a gota de 2,54 g de metanosulfonato de 4-(pentiloxi)but-2-inilo 20 (10,8 mmol) en aproximadamente 5 ml de DMF seca. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y a la mañana siguiente se analizó mediante CCF y CG. No quedó material de partida, y se formó un producto nuevo. La mezcla de reacción se vertió en aproximadamente 100 ml de agua, y se extrajo con 3x50 ml de éter etílico. El extracto de éter combinado se lavó con 100 ml de agua y 100 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó, y se sometió a desorción para dar el producto en bruto que se purificó

25 mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Se combinaron las fracciones puras y se concentraron a vacío en un evaporador rotativo para proporcionar 1,3 g de un sólido blanco. Los datos de la RMN fueron los siguientes: RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 0,90 (m, 3H); 1,30 (m, 4H); 1,55 (m, 2H); 3,45 (t, 2H); 4,15 (s, 2H); 5,05 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).

imagen23

imagen24

En un matraz de 20 ml de 1 boca, equipado con un agitador magnético y una entrada de nitrógeno, se cargaron 30 miligramos (mg) de 6-(5-bromopirimidin-2-il)piridazin-3(2H)-ona (0,12 mmol), 33 mg de carbonato de potasio (0,24 mmol) y 5 ml de DMF seca. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente, seguido de la adición, en una porción, de 100 mg de metanosulfonato de dec-2-inilo (0,43 mmol). La 5 mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en aproximadamente 10 ml de agua, y se extrajo con 3x10 ml de acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó, y se sometió a desorción para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (20% de acetato de etilo/80% de hexanos). Se combinaron las fracciones puras y se concentraron bajo vacío en un

10 evaporador rotativo para proporcionar 6 g de un sólido blanco congruente con el compuesto del título tras análisis mediante RMN. Los datos de la RMN fueron los siguientes: RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 0,85 (m, 3H); 1,25 (m, 6H); 1,60-1,65 (m, 4H); 2,15 (m, 2H); 5,05 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 9,00 (s, 2H).

Compuesto

ESTRUCTURA Método de preparación RMN de protón

1

imagen25 Como en el ejemplo comparativo 1 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 1,20 (t, 3H); 2,20 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 3,30 (t, 2H); 4,70 (s, 2H); 7,30 (m, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).

2

imagen26 Como en el ejemplo comparativo 1 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 1,15 (t, 3H); 2,25 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 3,25 (t, 2H); 4,70 (s, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,75 (t, 1H); 8,15 (d, 1H).

3

imagen27 Como en el ejemplo comparativo 1 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 1,15 (t, 3H); 2,20 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 3,25 (t, 2H); 4,70 (s, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,50 (s, 1H).

4

imagen28 Como en el ejemplo comparativo 1 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 1,10 (t, 3H); 2,20 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 3,20 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,10 (d, 1H).

5

imagen29 Como en el ejemplo comparativo 1 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 1,10 (t, 3H); 2,15 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,60 (s, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,55 (m, 1H).

6

imagen30 Como en el ejemplo comparativo 1 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 1,10 (t, 3H); 2,15 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,60 (s, 2H); 7,85 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).

7

imagen31 Como en el ejemplo comparativo 1 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 1,10 (t, 3H); 2,15 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,60 (s, 2H); 7,90 (s, 1H).

8

imagen32 Como en el ejemplo comparativo 3 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 1,15 (t, 3H); 2,20 (m, 2H); 4,95 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,50 (s, 1H).

Compuesto

ESTRUCTURA Método de preparación RMN de protón

9

imagen33 Como en el ejemplo comparativo 4 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 0,90 (m, 3H); 1,30 (m, 4H); 1,55 (m, 2H); 3,45 (t, 2H); 4,15 (s, 2H); 5,05 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).

10

imagen34 Como en el ejemplo comparativo 3 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 0,85 (m, 3H); 1,20-1,60 (m, 8H); 2,25 (m, 2H); 5,05 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,75 (t, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,70 (d, 1H).

11

imagen35 Como en el ejemplo comparativo 3 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 1,10 (t, 3H); 2,20 (m, 2H); 4,95 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,75 (t, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,70 (d, 1H).

12

imagen36 Como en el ejemplo comparativo 3 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 0,85 (m, 3H); 1,15-1,60 (m, 10H); 2,25 (m, 2H); 5,05 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,80 (t, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,65 (d, 1H).

13

imagen37 Como en el ejemplo comparativo 3 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 0,90 (m, 3H); 1,15-1,70 (m, 10H); 2,20 (m, H); 5,05 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,80 (t, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,60 (s, 1H).

14

imagen38 Como en el ejemplo comparativo 3 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 1,15 (t, 3H); 2,20 (m, 2H); 4,95 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,60 (s, 1H).

15

imagen39 Como en el ejemplo comparativo 3 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 1,15 (t, 3H); 2,20 (m, 2H); 5,00 (s, 2H); 7,10 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,35 (m, 2H); 8,90 (s, 1H).

16

imagen40 Como en el ejemplo comparativo 4 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 0,90 (t, 3H); 1,35 (m, 2H); 1,55 (m, 2H); 3,45 (t, 2H); 4,15 (s, 2H); 5,05 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).

Compuesto

ESTRUCTURA Método de preparación RMN de protón

17

imagen41 Como en el ejemplo comparativo 4 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 0,90 (t, 3H); 1,35 (m, 2H); 1,55 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,55 (t, 2H); 5,00 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).

18

imagen42 Como en el ejemplo comparativo 4 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 0,90 (t, 3H); 1,55 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,50 (t, 2H); 5,00 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).

19

imagen43 Como en el ejemplo comparativo 4 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 2,50 (m, 2H); 3,55 (t, 2H); 4,00 (d, 2H); 5,10 (s, 2H); 5,15 (dd, 2H); 5,90 (m, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).

20

imagen44 Como en el ejemplo comparativo 4 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 0,85 (t, 3H); 1,30 (m, 6H); 1,56 (m, 4H); 3,45 (t, 2H); 4,15 (s, 2H); 5,05 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).

21

imagen45 Como en el ejemplo comparativo 4 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 0,90 (t, 3H); 1,35 (m, 2H); 1,56 (m, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,25 (s, 2H); 5,05 (s, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).

22

imagen46 Como en el ejemplo comparativo 4 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 0,90 (t, 3H); 1,60 (m, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,25 (s, 2H); 5,05 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).

23

imagen47 Como en el ejemplo comparativo 4 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 0,85 (m, 6H); 1,10 (m, 1H); 1,40 (m, 3H); 1,70 (m, 1H); 3,55 (m, 2H); 4,15 (s, 2H); 5,05 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).

Compuesto

ESTRUCTURA Método de preparación RMN de protón

24

imagen48 Como en el ejemplo comparativo 4 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 0,85 (t, 3H); 1,25 (m, 8H); 1,55 (m, 2H); 3,50 (t, 2H); 4,15 (s, 2H); 5,00 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).

25

imagen49 Como en el ejemplo comparativo 3 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 5,10 (s, 2H); 5,50 (d, 1H); 5,70 (m, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,60 (s, 1H).

26

imagen50 Como en el ejemplo comparativo 3 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 0,70-0,76 (m, 4H); 1,30 (m, 1H); 4,95 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,60 (s, 1H).

27

imagen51 Como en el ejemplo comparativo 1 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 1,10 (t, 3H); 2,20 (m, 2H); 4,95 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,75 (m, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,35 (d, 1H).

28

imagen52 Como en el ejemplo comparativo 2 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 1,10 (t, 3H); 2,20 (m, 2H); 4,95 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,30 (d, 1H).

29

imagen53 Como en el ejemplo comparativo 2 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 1,10 (t, 3H); 2,20 (m, 2H); 4,95 (s, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,85 (m, 2H); 8,60 (d, 1H).

30

imagen54 Como en el ejemplo comparativo 2 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 1,10 (t, 3H); 2,20 (m, 2H); 4,95 (s, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,85 (m, 2H); 8,55 (s, 1H).

31

imagen55 Como en el ejemplo comparativo 2 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 1,15 (t, 3H); 2,20 (m, 2H); 4,95 (s, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,90 (t, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,20 (d, 1H).

32

imagen56 Como en el ejemplo comparativo 2 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 1,15 (t, 3H); 2,20 (m, 2H); 4,95 (s, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,90 (t, 1H); 8,10 (dd, 1H); 8,20 (d, 1H).

33

imagen57 Como en el ejemplo comparativo 1 RMN de 1H a 300 MHz (CDCl3, TMS=0 ppm) 1,10 (t, 3H); 2,20 (m, 2H); 5,05 (s, 2H); 7,10 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,95 (s, 2H).

imagen58

imagen59

imagen60

imagen61

0,029

1,21

0,034

0,016

Ejemplo 2. Actividad frente a patógenos de las plantas.

Se utilizó un medio de crecimiento de glucosa-base nitrogenada de levadura, que consistía en 20 g de glucosa, 3 g

5 de K2HP04, 3 g de KH2PO4 y 6,7 g de base nitrogenada de levadura (sin aminoácidos), por litro de agua. Se prepararon unas series de dilución del compuesto de ensayo en 100 µl de partes alícuotas de medio YMP en placas de microtitulación de 96 pocillos. Los pocillos se inocularon con 100 µl de una suspensión de esporas de Colletotrichum lagenarium (COLLLA) o Pyricularia oryzae (PYRIOR) preparada en el medio YMP a razón de 2x105 esporas por ml, y se incubaron a 25ºC durante 72 h, antes de evaluar el crecimiento mediante la lectura de las

10 placas en un lector de placas NepheloStar. Se calcularon los valores de EC50 (concentraciones requeridas para una inhibición del crecimiento de 50%) a partir de las curvas de dosis-respuesta. En la Tabla 2 se muestran los valores de EC50 para fungitoxicidad de los compuestos frente a COLLLA y PYRIOR.

Tabla 2. Actividad frente a hongos patógenos de las plantas.

EC50 EC50

COLLLA PYRIOREstructura (µg/ml) (µg/ml)

imagen62

0,113 0,0474

0,758 0,674

0,007 0,192

0,033 0,05

1,16 0,284

imagen63

0,092

0,062

5,75

5,52

3,4

1,01

0,194

0,021

1

1,4

0,0537

0,0371

0,036

0,031

>40

33

>40

>40

8

3,47

13,6

4,42

>40 8,11

imagen64

8,71 5,75

0,048 0,0236

1,81 0,163

Ejemplo 3. Actividad frente a Candida albicans.

Se prepararon unas series de dilución doble del compuesto en 100 µl de partes alícuotas de medio RPMI en placas de microtitulación de 96 pocillos. Los pocillos se inocularon con 100 µl de una suspensión de células de C. albicans a razón de 104 células/ml, y se incubaron a 35ºC durante 48 h. El crecimiento se cuantificó mediante la lectura de las placas en un espectrofotómetro a 490 nm y se calcularon los valores de EC50 a partir de las curvas de dosisrespuesta. En la Tabla 3 se muestran los valores de EC50 para fungitoxicidad de los compuestos frente a COLLLA y PYRIOR.

Tabla 3. Actividad frente a Candida albicans

Estructura

EC50 (µg/ml)

0,091

0,176

0,210

Claims (1)

1. imagen1

   imagen2