JPS611661A - ピリジン誘導体 - Google Patents
ピリジン誘導体Info
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- JPS611661A JPS611661A JP12055784A JP12055784A JPS611661A JP S611661 A JPS611661 A JP S611661A JP 12055784 A JP12055784 A JP 12055784A JP 12055784 A JP12055784 A JP 12055784A JP S611661 A JPS611661 A JP S611661A
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- Japan
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- formula
- compound
- acid
- hydrogen
- txa2
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は次の一般式
る化合物およびその塩に関する。 □（産業上
の利用分野） 本発明の一般式（１）め化合物はトｐンポキサンＡ２（
以下ＴＸＡ２）合成阻害作用を有しており。
の利用分野） 本発明の一般式（１）め化合物はトｐンポキサンＡ２（
以下ＴＸＡ２）合成阻害作用を有しており。
Ｔ Ｘ Ａｘが関与する疾患、たとえば狭心症、心筋、
梗塞のような虚血性、心、疾−および脳血管障害、
゛血栓症の予防および治療に有用である。
梗塞のような虚血性、心、疾−および脳血管障害、
゛血栓症の予防および治療に有用である。
（従来の技術）
ＴＸＡ２は生体内でアラキドン酸より生合成される生理
活性物質である。さらにくわしく説明すると、アラキド
ン酸はシクロオキシゲナーゼによりプロスタグランディ
ンＧ２（以下ＰＧＧ２）。
活性物質である。さらにくわしく説明すると、アラキド
ン酸はシクロオキシゲナーゼによりプロスタグランディ
ンＧ２（以下ＰＧＧ２）。
さらにプロスタグランディンＨ２（以下ＰＧ）Ｉ２）と
なる。このＰＣＯ２とＰＣｌ３から種りの酵素によって
プリスタサイクリン（以下Ｐ Ｇ Ｉｚ） ｌプロスタ
グランディン−（以下ｐＧｔ）、プロスタグランディン
Ｆ２ａ （以″″Ｆ Ｐ Ｇ １＊ａ ） ＊ ＴｘＡ
２等が産生される。Ｔ Ｘ ｋ２の生理活性については
強力な血小板凝集促進作用と血管収縮作用が知られてい
る６一部の狭心症患者では狭心発作時にＴ Ｘ Ａ、産
生の充逸する例が知られている。
なる。このＰＣＯ２とＰＣｌ３から種りの酵素によって
プリスタサイクリン（以下Ｐ Ｇ Ｉｚ） ｌプロスタ
グランディン−（以下ｐＧｔ）、プロスタグランディン
Ｆ２ａ （以″″Ｆ Ｐ Ｇ １＊ａ ） ＊ ＴｘＡ
２等が産生される。Ｔ Ｘ ｋ２の生理活性については
強力な血小板凝集促進作用と血管収縮作用が知られてい
る６一部の狭心症患者では狭心発作時にＴ Ｘ Ａ、産
生の充逸する例が知られている。
（Ｍ、 Ｔａｄａら、 Ｃ１ｒｃｕ１．ａｔｉｏｎ、
６４巻、６号、１１０７頁、１９８１年）。
６４巻、６号、１１０７頁、１９８１年）。
ＴＸＡ２の産生を抑制する薬物としてはアスピリン、イ
ンドメサシンを代表とするシクロオキシゲナーゼ阻害薬
とダシキシベン（４−（２−（１−イミダゾリル）エト
キり安息香酸塩酸塩）を代表とするＴ Ｘ Ａ２合成酵
素阻害薬が知られている。
ンドメサシンを代表とするシクロオキシゲナーゼ阻害薬
とダシキシベン（４−（２−（１−イミダゾリル）エト
キり安息香酸塩酸塩）を代表とするＴ Ｘ Ａ２合成酵
素阻害薬が知られている。
前者のシクロオキシゲナーゼ阻害薬はＴ Ｘ Ａ２の産
生を抑制すると同時にＰ Ｇ Ｉ２やＰ Ｇ Ｉ２等の
他のプロスタグランディン類の産生も阻害する。
生を抑制すると同時にＰ Ｇ Ｉ２やＰ Ｇ Ｉ２等の
他のプロスタグランディン類の産生も阻害する。
Ｐ Ｇ Ｉ２はＴ Ｘ Ａ２と相反する生理活性、すな
わち強力な血小板凝集阻害作用と血管拡張作用を有して
いるので、ＰＧＩｇの生成抑制は狭心症、心筋梗塞等の
虚血性の疾患にとって好ましいとはいえない。一方、Ｔ
ＸＡ２合成酵素阻害薬はＴＸＡ２の産生は抑制するが他
のプロスタグランディン類、すなわちｐＧＩ２．ＰＣ＆
等の産生量をむしろ増加するので虚血性の疾患には後者
がより好ましいといえる。
わち強力な血小板凝集阻害作用と血管拡張作用を有して
いるので、ＰＧＩｇの生成抑制は狭心症、心筋梗塞等の
虚血性の疾患にとって好ましいとはいえない。一方、Ｔ
ＸＡ２合成酵素阻害薬はＴＸＡ２の産生は抑制するが他
のプロスタグランディン類、すなわちｐＧＩ２．ＰＣ＆
等の産生量をむしろ増加するので虚血性の疾患には後者
がより好ましいといえる。
しかしながら、既知のＴＸＡ２合成酵素阻害薬であるダ
シキシベンもより高濃度ではシクロオキシゲナーゼ阻害
作用を発現する。従って、より選択性の高いＴ Ｘ Ａ
２合成阻害作用を有する化合物が望まれる。
シキシベンもより高濃度ではシクロオキシゲナーゼ阻害
作用を発現する。従って、より選択性の高いＴ Ｘ Ａ
２合成阻害作用を有する化合物が望まれる。
本発明者らは、従来のＴＸＡ２合成抑制作用を有する化
合物のかかる欠点を克服すべく一意検討した結果本発明
を完成した。
合物のかかる欠点を克服すべく一意検討した結果本発明
を完成した。
すなわち１本発明は一般式（Ｉ）の化合物およびその塩
に関するものである。
に関するものである。
塩としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸および７マル
酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸。
酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸。
シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩、又Ｈ１が水
素原子である場合にはカルボキシル基のナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩およびカルシウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ土類金属塩があげられる。
メタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩、又Ｈ１が水
素原子である場合にはカルボキシル基のナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩およびカルシウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ土類金属塩があげられる。
次に本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造法を説明する
。
。
一般式（１）の化合物の代表的な製造法として。
ピリジルアルキルが１．２．８．４−テトラヒドロナフ
タレンの２位に置換した化合物の製造法を以（コゴ′ン （Ｖ） （
工′）（式中、Ｒ２は低級アルキル基を２ｍは０〜４の
整数を示し、ルは前記に同じである。）すなわち１式（
ｎ）の化合物を式儂）の化合物と酢酸およびピリジンの
混合物中で加熱反応させると式（ｗ）の化合物が生成す
る。これをメタノール。
タレンの２位に置換した化合物の製造法を以（コゴ′ン （Ｖ） （
工′）（式中、Ｒ２は低級アルキル基を２ｍは０〜４の
整数を示し、ルは前記に同じである。）すなわち１式（
ｎ）の化合物を式儂）の化合物と酢酸およびピリジンの
混合物中で加熱反応させると式（ｗ）の化合物が生成す
る。これをメタノール。
エタノール等のアルコールもしくは酢酸中でパラジウム
炭もしくは白金を触媒として接触還元することにより式
（Ｉ）においてピリジルアルキル式（ｆ）の化合物を製
造することができる。式（１’）の化合物をエタノール
等のアルコール中水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、
得られる生成物を粗製のままアルコール中濃塩酸と処理
すると式（Ｖ）の化合物が生成する。これをパラジウム
炭または白金を触媒としてエタノール、メタノール等の
アルコールまたは酢酸中で接触還元することにより式（
１）においてピリジルアルキルが１，２゜８．４−テト
ラヒドロナフタレンの２位に置換しＲ１が水素原子でＡ
が一〇Ｈ２−である式＜ｒ＞の化合物を製造することが
できる。
炭もしくは白金を触媒として接触還元することにより式
（Ｉ）においてピリジルアルキル式（ｆ）の化合物を製
造することができる。式（１’）の化合物をエタノール
等のアルコール中水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、
得られる生成物を粗製のままアルコール中濃塩酸と処理
すると式（Ｖ）の化合物が生成する。これをパラジウム
炭または白金を触媒としてエタノール、メタノール等の
アルコールまたは酢酸中で接触還元することにより式（
１）においてピリジルアルキルが１，２゜８．４−テト
ラヒドロナフタレンの２位に置換しＲ１が水素原子でＡ
が一〇Ｈ２−である式＜ｒ＞の化合物を製造することが
できる。
このようにして得られた式（ｒ）または式＜ｎの化合物
を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリまた
は塩酸、硫酸等の無機酸を用いて加水分解することによ
り式（Ｉ）においてピリジルアルキルがｌ、 ！、 ８
．４−テトラヒドロナフタレンの２位に置換し Ｒ１が
水素原子でＡが−ｃ）１２−または−Ｘ−である化合物
を製造することができる。
を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリまた
は塩酸、硫酸等の無機酸を用いて加水分解することによ
り式（Ｉ）においてピリジルアルキルがｌ、 ！、 ８
．４−テトラヒドロナフタレンの２位に置換し Ｒ１が
水素原子でＡが−ｃ）１２−または−Ｘ−である化合物
を製造することができる。
更に９式（りにおいてピリジルアルキル力１．２゜ラジ
ンと反応させることにより式（１）においてピリジルア
ルキルが１．２．８．４−テトラヒドロナフタレンの２
位に置換しＲ１が水素原子でＡが−Ｚ＝゛７あ、化、Ｅ
、、□２オ、ユよッ７．６゜（発明の効果） 本発明の式（１）の化合物は強力なＴＸＡ２合成阻害作
用を有する。その活性の強度についてはラット血液より
得られる多血小板血漿（ＰＲＰ）にアラキドン酸を添加
して産生されるＴ Ｘ Ａ２の安定代謝物であるトロン
ボキサンＢ２（以下ＴＸＢ２）の産生量を特異的放射免
疫分析法（ラジオイムノアッセイ法（ｎｘＡ法））にて
測定シ。
ンと反応させることにより式（１）においてピリジルア
ルキルが１．２．８．４−テトラヒドロナフタレンの２
位に置換しＲ１が水素原子でＡが−Ｚ＝゛７あ、化、Ｅ
、、□２オ、ユよッ７．６゜（発明の効果） 本発明の式（１）の化合物は強力なＴＸＡ２合成阻害作
用を有する。その活性の強度についてはラット血液より
得られる多血小板血漿（ＰＲＰ）にアラキドン酸を添加
して産生されるＴ Ｘ Ａ２の安定代謝物であるトロン
ボキサンＢ２（以下ＴＸＢ２）の産生量を特異的放射免
疫分析法（ラジオイムノアッセイ法（ｎｘＡ法））にて
測定シ。
無投与群と比較してＴＸＡ２合成に対する５０％阻止モ
ル濃度（Ｉ ｃｓｏ値）を求めた。また、ＴｘＡ２合成
抑制に対する選択性については次に述べる方法により求
めた。シクロオキシゲナーゼを阻害するとＰＣＩＣ２の
産生量が減少するが、ＴＸ Ａ２合成酵素を阻害すると
Ｐ Ｇ Ｒ２の産生量は増加するので、先のＴＸＢ２産
生量を測定する際にＰ Ｇ Ｒ２の産生量を測定し、無
投与群のそれと比較してＰＣＩＣ２産生増加量を求める
。これとＴＸＢＺＪ生抑制量との比を求めてこれをＴＸ
Ａ２合成抑制の選択性指標とした。この指標が大きい程
ＴＸＡ２合成抑制の選択性が高いことを意味する。
ル濃度（Ｉ ｃｓｏ値）を求めた。また、ＴｘＡ２合成
抑制に対する選択性については次に述べる方法により求
めた。シクロオキシゲナーゼを阻害するとＰＣＩＣ２の
産生量が減少するが、ＴＸ Ａ２合成酵素を阻害すると
Ｐ Ｇ Ｒ２の産生量は増加するので、先のＴＸＢ２産
生量を測定する際にＰ Ｇ Ｒ２の産生量を測定し、無
投与群のそれと比較してＰＣＩＣ２産生増加量を求める
。これとＴＸＢＺＪ生抑制量との比を求めてこれをＴＸ
Ａ２合成抑制の選択性指標とした。この指標が大きい程
ＴＸＡ２合成抑制の選択性が高いことを意味する。
本発明の化合物は既知のＴＸＡ２合成酵素阻害薬のダシ
キシベンに比して強力でかつ選択性に優れたＴ Ｘ Ａ
２合成阻害作用を有していた。
キシベンに比して強力でかつ選択性に優れたＴ Ｘ Ａ
２合成阻害作用を有していた。
以下２本発明を実施例および試験例によって説明する。
実施例１ ｅ−（ａ−ピリジルメチル）−６−オキソ
−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカル
ボン酸エチル （１）６−（８−ピリジルメチリデン）−５−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒトｏ−９−す７タレンカルボ
ン酸エチル ５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒトｏ−２−ナフ
タレンカルボン酸エチＡ１５．０９を８−ビリ ゛ジン
アルデヒド２．５ｇ、酢酸１０−およびピペリジン１０
−と混合し、１００℃で４時藺攪拌する。減圧濃縮し、
残留物を酢酸エチ″ルに溶かし、１０％塩酸にて抽出す
る。塩酸層を分取し炭酸水素ナトリウムにて中和し、り
只ロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧
濃縮し、残香をシリカゲルカラムクロマトにテ精製して
淡黄色結晶５．６９を得る。融点１１２〜１１４℃。
−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカル
ボン酸エチル （１）６−（８−ピリジルメチリデン）−５−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒトｏ−９−す７タレンカルボ
ン酸エチル ５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒトｏ−２−ナフ
タレンカルボン酸エチＡ１５．０９を８−ビリ ゛ジン
アルデヒド２．５ｇ、酢酸１０−およびピペリジン１０
−と混合し、１００℃で４時藺攪拌する。減圧濃縮し、
残留物を酢酸エチ″ルに溶かし、１０％塩酸にて抽出す
る。塩酸層を分取し炭酸水素ナトリウムにて中和し、り
只ロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧
濃縮し、残香をシリカゲルカラムクロマトにテ精製して
淡黄色結晶５．６９を得る。融点１１２〜１１４℃。
（ｚ）ｏ−（ａ−ピリジルメチル）−５−オキソ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸
エチル 上記で製した化合物６．８９をエタノール５゜−および
酢酸エチル５〇−中で１０％パラジウム炭１ｇを用いて
接触還元する。水素の吸収終了後、触媒を濾去し、濾液
−減圧濃縮する。残香をシリカゲルカラムクロマトにて
精製して表題化合物の油状物４．８９を得る。
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸
エチル 上記で製した化合物６．８９をエタノール５゜−および
酢酸エチル５〇−中で１０％パラジウム炭１ｇを用いて
接触還元する。水素の吸収終了後、触媒を濾去し、濾液
−減圧濃縮する。残香をシリカゲルカラムクロマトにて
精製して表題化合物の油状物４．８９を得る。
’Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒスペクトル（（ＪＣ１３）δ：１．４
０ （８Ｈ，ｔ、−０偽ａＨ２ｃＪ（３＞１．８〜２．
２ （２Ｈ１１１＋１ナシタレン７位水素）２．６〜８
．６ （５Ｈ，ｍ、ナフタレン６．８位水素。
０ （８Ｈ，ｔ、−０偽ａＨ２ｃＪ（３＞１．８〜２．
２ （２Ｈ１１１＋１ナシタレン７位水素）２．６〜８
．６ （５Ｈ，ｍ、ナフタレン６．８位水素。
メチレン水素）
４．８６ （２Ｈ，Ｑ、 −００ｚｅ）ｈｃＨｓ ）７
．１〜８．５ （７８，ｍ、芳香環水−）実施例２ ６
−（８−ピリジルメチル）−５−オキソ−５，６，，７
，８−テトラ艷ドロートナ７タレンタルボン酸塩酸塩 実施例１で製した６−（１−ピリジルメチル）−５−オ
キソ−５，６，フ、８−テトラヒドロー２−ナフタレン
カルボン酸エチル４．５９を水酸化ナトリウム８．５ｇ
、水１００ｇＩＬｔと混合し、１００″Ｃに８時間加熱
攪拌する。冷後、酢酸にて中和し析出する結晶を濾集水
洗する。エタノールにけん濁し、塩化水素−エタノール
溶液を加え減圧乾固し、メタノールより再結晶して表題
化合物の無色結晶２．５９を得る。融点２８９〜２５０
”Ｃ０元素分析値 ０１７Ｈ１６ＮＯ３・ＨＣｌとして
計算値 Ｃ６４，２５，Ｈ５，０８，Ｎ ４．４１実験
値 Ｃ６４，４０，Ｈ４，９７，Ｎ ４．０８実施例８
６−（８−ピリジルメチル）−５−ヒドラゾノー５．
６．７．８−テトラヒドロ−２−す７タレンカルボン酸
塩酸塩 実施例２で製した６−（３−ピリジルメチル）−５−オ
キソ−１３，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸塩酸塩１．６９を８０％ヒドラジンヒ）−ｙ
） ２ ｇ＋水酸化カリウム１．９９およびエチレン
グリコール２ｏ−と混和し、１２０″Ｃで４時間加熱す
る。冷−後反応液を水に注加い酢酸を加えて中和する。
．１〜８．５ （７８，ｍ、芳香環水−）実施例２ ６
−（８−ピリジルメチル）−５−オキソ−５，６，，７
，８−テトラ艷ドロートナ７タレンタルボン酸塩酸塩 実施例１で製した６−（１−ピリジルメチル）−５−オ
キソ−５，６，フ、８−テトラヒドロー２−ナフタレン
カルボン酸エチル４．５９を水酸化ナトリウム８．５ｇ
、水１００ｇＩＬｔと混合し、１００″Ｃに８時間加熱
攪拌する。冷後、酢酸にて中和し析出する結晶を濾集水
洗する。エタノールにけん濁し、塩化水素−エタノール
溶液を加え減圧乾固し、メタノールより再結晶して表題
化合物の無色結晶２．５９を得る。融点２８９〜２５０
”Ｃ０元素分析値 ０１７Ｈ１６ＮＯ３・ＨＣｌとして
計算値 Ｃ６４，２５，Ｈ５，０８，Ｎ ４．４１実験
値 Ｃ６４，４０，Ｈ４，９７，Ｎ ４．０８実施例８
６−（８−ピリジルメチル）−５−ヒドラゾノー５．
６．７．８−テトラヒドロ−２−す７タレンカルボン酸
塩酸塩 実施例２で製した６−（３−ピリジルメチル）−５−オ
キソ−１３，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸塩酸塩１．６９を８０％ヒドラジンヒ）−ｙ
） ２ ｇ＋水酸化カリウム１．９９およびエチレン
グリコール２ｏ−と混和し、１２０″Ｃで４時間加熱す
る。冷−後反応液を水に注加い酢酸を加えて中和する。
析出する粉末を濾集し塩化水素−エタノール溶液と混和
し、減圧濃縮する。残香をメタノールおよびエーテルの
混液より再結晶して表題化合物の粉末０．９７を得る。
し、減圧濃縮する。残香をメタノールおよびエーテルの
混液より再結晶して表題化合物の粉末０．９７を得る。
融点２７５℃（分解）。
元素分析値 （ｌｑ ７Ｈ１ｒＮｓ Ｏｚ −２ＨＯＩ
として計算値 Ｃ５５，４４，Ｈ５，２０，Ｎ １１．
４１実験値 Ｃ５５，８９，Ｈ５，５Ｂ、 Ｎ １１
．６１実施例４ ６−（３−ピリジルメチル）−５，６
゜７．８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エ
チル （１）６−（８−ピリジルメチル）−７，８−ジヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸エチル実施例１で製した６
−（８−ピリジルメチル）−５−オキソ−５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−す７タレン力ルポン酸エチル３
ｇをエタノール５０−に溶かし、水素化ホウ素ナトリウ
ム０．９２を少量づつ加え、室温にて１時間加熱還流す
る。減圧濃縮し残香に水を加えクロロホルムにて抽出す
る。抽出液を水洗し乾燥後減圧濃縮し油状物を得る。こ
の油状物をエタノール８Ｑｉに溶かし、濃塩酸２０−を
加え５時間加熱還流する。炭酸水素ナトリウムにて中和
した後、減圧濃縮し残香をシリカゲルカラムクロマトに
て精製して表題化合物の油状物１．８７を得る。
として計算値 Ｃ５５，４４，Ｈ５，２０，Ｎ １１．
４１実験値 Ｃ５５，８９，Ｈ５，５Ｂ、 Ｎ １１
．６１実施例４ ６−（３−ピリジルメチル）−５，６
゜７．８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エ
チル （１）６−（８−ピリジルメチル）−７，８−ジヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸エチル実施例１で製した６
−（８−ピリジルメチル）−５−オキソ−５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−す７タレン力ルポン酸エチル３
ｇをエタノール５０−に溶かし、水素化ホウ素ナトリウ
ム０．９２を少量づつ加え、室温にて１時間加熱還流す
る。減圧濃縮し残香に水を加えクロロホルムにて抽出す
る。抽出液を水洗し乾燥後減圧濃縮し油状物を得る。こ
の油状物をエタノール８Ｑｉに溶かし、濃塩酸２０−を
加え５時間加熱還流する。炭酸水素ナトリウムにて中和
した後、減圧濃縮し残香をシリカゲルカラムクロマトに
て精製して表題化合物の油状物１．８７を得る。
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（ａＤｅ、ｇ３）シ：ＩＪ ６ （８
Ｈ，ｔ、 −００２０Ｈ２０Ｈ３）２．０〜２．４ （
２Ｈ，ｍ、す７タレン７位水素）２．６〜２．９ （２
Ｈ，ｍ、ナフタレン８位水素）ａ、５ （２Ｈ，ｍ、−
■す） ４．３２ （２Ｈ，ｑ、−ＣＯｚＣＨｘＣＨ３）６．２
１ （ＩＨ＋ ｍ、ナフタレン５位水素）６．９〜８．
４５ （７Ｈ，ｍ、芳香環水素）（２）６−（３−ピリ
ジルメチル） −５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
ナフタレンカルボン酸エチル 上記で製した化合物１．８ｇをエタノール１００−に溶
かし、１０％パラジウム炭１ｇを用いて接触還元する。
Ｈ，ｔ、 −００２０Ｈ２０Ｈ３）２．０〜２．４ （
２Ｈ，ｍ、す７タレン７位水素）２．６〜２．９ （２
Ｈ，ｍ、ナフタレン８位水素）ａ、５ （２Ｈ，ｍ、−
■す） ４．３２ （２Ｈ，ｑ、−ＣＯｚＣＨｘＣＨ３）６．２
１ （ＩＨ＋ ｍ、ナフタレン５位水素）６．９〜８．
４５ （７Ｈ，ｍ、芳香環水素）（２）６−（３−ピリ
ジルメチル） −５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
ナフタレンカルボン酸エチル 上記で製した化合物１．８ｇをエタノール１００−に溶
かし、１０％パラジウム炭１ｇを用いて接触還元する。
水素の吸収終了後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮し表
題化合物の油状物１．８９を得る。
題化合物の油状物１．８９を得る。
＋Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒスペクトル（ａＤａｔｓ ）δ：１、
ａ ａ （８Ｈ，ｔ、 −ＱＯ２ｃＨ２ＣＨ３）１．８
〜２．８ （２Ｈ，ｍ、す７タレン４ｈ位水素）２．４
〜ｓ、ｓ （７Ｈ，ｍ、す７タレン５．６．８位水素。
ａ ａ （８Ｈ，ｔ、 −ＱＯ２ｃＨ２ＣＨ３）１．８
〜２．８ （２Ｈ，ｍ、す７タレン４ｈ位水素）２．４
〜ｓ、ｓ （７Ｈ，ｍ、す７タレン５．６．８位水素。
メチレン水素）
４．３２ （２Ｈ，ｑ、 −００ｚＯ％ ＣＨ３）７．
０〜８．５ （７１（、ｍ、芳香環水素）実施例５ ６
−（８−ピリジルメチル）−５，６゜７．８−テトラヒ
ドロ−２−ナフタレンカルボン酸塩酸塩 実施例４で製した６−（８−ピリジルメチル）−５，６
，７，８−テトラヒドロ−２−す７タレンカルボン酸エ
チル１．８ｇを６Ｎ−塩酸５０−と混合し４時間加熱還
流後、減圧乾固する。得られた残香をメタノールより再
結晶して表題化合物の無色結晶１．０４９を得る。融点
２２２〜２２６℃。
０〜８．５ （７１（、ｍ、芳香環水素）実施例５ ６
−（８−ピリジルメチル）−５，６゜７．８−テトラヒ
ドロ−２−ナフタレンカルボン酸塩酸塩 実施例４で製した６−（８−ピリジルメチル）−５，６
，７，８−テトラヒドロ−２−す７タレンカルボン酸エ
チル１．８ｇを６Ｎ−塩酸５０−と混合し４時間加熱還
流後、減圧乾固する。得られた残香をメタノールより再
結晶して表題化合物の無色結晶１．０４９を得る。融点
２２２〜２２６℃。
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒスペクトル（ジメチルスルホキシド−
ｄ６）δ ： １．８〜２．２ （２Ｈ，ｍ、ナフタレン７位水素）２
．４〜８Ｊ （７Ｈ，ｍ、ナフタレン５．６．８位水素
。
ｄ６）δ ： １．８〜２．２ （２Ｈ，ｍ、ナフタレン７位水素）２
．４〜８Ｊ （７Ｈ，ｍ、ナフタレン５．６．８位水素
。
メチレン水素）
７．１〜８．９ （７Ｈ，ｍ、芳香環水素）元素分析値
ＧＩｔＨｌｔＮＯｚ・Ｈｏｔとして計算値 ０６７．
２１． Ｈ５，９７，Ｎ ４．６１実験値 Ｃ６７，
１７，Ｈ６，０２，Ｎ ４．５５試験例 体重２８０〜８２０ｇの雄性ウィスター今道系う、トよ
りベンドパルビタール麻酔下に心ＷＡ穿刺にてクエン酸
加血（血液９容に対して８．１８％クエン酸ナトリウム
１容を添加）を採取し、室温、２８０ｘりで７分間遠心
した。
ＧＩｔＨｌｔＮＯｚ・Ｈｏｔとして計算値 ０６７．
２１． Ｈ５，９７，Ｎ ４．６１実験値 Ｃ６７，
１７，Ｈ６，０２，Ｎ ４．５５試験例 体重２８０〜８２０ｇの雄性ウィスター今道系う、トよ
りベンドパルビタール麻酔下に心ＷＡ穿刺にてクエン酸
加血（血液９容に対して８．１８％クエン酸ナトリウム
１容を添加）を採取し、室温、２８０ｘりで７分間遠心
した。
得られた上清（ＰＲＰ）をｐｐｐ（乏血小板血漿）で希
釈して、抽小板数を５ Ｘ １０”個／Ｉ＋！／に調整
し、以下の試験に用いた。ｐｐｐとしてはＰＲＰ分離後
の残金を１，５００Ｘりで１０分間遠心し、その上清を
用いた。
釈して、抽小板数を５ Ｘ １０”個／Ｉ＋！／に調整
し、以下の試験に用いた。ｐｐｐとしてはＰＲＰ分離後
の残金を１，５００Ｘりで１０分間遠心し、その上清を
用いた。
ＴＸＡ２およびＰＧＥ２生成反応とその測定検体溶液１
０μｌに上記のＰＲＰ ９０μｌを加え１分間振とうし
たのち、この混合液の９０μｌをとって５ｍＭのアラキ
ドン酸ナトリウム溶液１０μｌと合一し、室温で振とう
した。５分間振とうしたのち、この混液の１０μｔをと
って１００μＭのフルルビブリ７エン溶液９０μ！中に
加え反応を停止した。反応液をｌｏｏＯＸｇで５分間遠
心し、得られた上清中のＴＸＢ２（ＴＸＡ２の安定分解
物）とＰＧＫ２濃度をＭｏｒｒｉｓらのラジオイムノア
ッセイ法（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ２１．７７
１゜１９８１ ）に従って測定した。各検体および試薬
は生食液またはメタノールに濃厚溶液となるように溶解
し、生食液で適当な濃度まで希釈して用いた。
０μｌに上記のＰＲＰ ９０μｌを加え１分間振とうし
たのち、この混合液の９０μｌをとって５ｍＭのアラキ
ドン酸ナトリウム溶液１０μｌと合一し、室温で振とう
した。５分間振とうしたのち、この混液の１０μｔをと
って１００μＭのフルルビブリ７エン溶液９０μ！中に
加え反応を停止した。反応液をｌｏｏＯＸｇで５分間遠
心し、得られた上清中のＴＸＢ２（ＴＸＡ２の安定分解
物）とＰＧＫ２濃度をＭｏｒｒｉｓらのラジオイムノア
ッセイ法（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ２１．７７
１゜１９８１ ）に従って測定した。各検体および試薬
は生食液またはメタノールに濃厚溶液となるように溶解
し、生食液で適当な濃度まで希釈して用いた。
ＴＸＡ２合成抑制率を下記式にて算出し、ＴＸＡ２合成
抑制活性を、５０％の抑制率を示す検体の濃度（Ｉ （
３ｓｏ ）で表わした。
抑制活性を、５０％の抑制率を示す検体の濃度（Ｉ （
３ｓｏ ）で表わした。
血、小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制により、Ｔ
ＸＢ２のみならずＰＧＩＣ２およびＰ Ｇ Ｆ２ａの生
成が抑制されること（Ｈａｍｂｅｒｇら、 Ｐｒｏｃ、
Ｎａｔ。
ＸＢ２のみならずＰＧＩＣ２およびＰ Ｇ Ｆ２ａの生
成が抑制されること（Ｈａｍｂｅｒｇら、 Ｐｒｏｃ、
Ｎａｔ。
Ａｃａｄ、 ８ｃｉ、 ＵＳＡ、 ７１．８８２４．１
９７４ ）、 逆に。
９７４ ）、 逆に。
Ｔ Ｘ Ａｚ合成酵素の欠乏または抑制によりＰ Ｇ
＆ ＋Ｐ Ｇ Ｆ、、およびＰＧＤ２の生成が増加する
こと（Ｄｅｆｒｅｙｎ ｃ）、 Ｂｒｏｔ、 Ｊ、 Ｈ
ａｅｍａｔｏｌ、 ５す、２９，１９８１）が知られて
いる。そこで、下記式にて、ＴＸＡ２合成抑制の選択性
指標を算出し、ＴＸＡ２合成酵素とシフ田オキシゲナー
ゼの両酵素に対する作用の関係を示した。
＆ ＋Ｐ Ｇ Ｆ、、およびＰＧＤ２の生成が増加する
こと（Ｄｅｆｒｅｙｎ ｃ）、 Ｂｒｏｔ、 Ｊ、 Ｈ
ａｅｍａｔｏｌ、 ５す、２９，１９８１）が知られて
いる。そこで、下記式にて、ＴＸＡ２合成抑制の選択性
指標を算出し、ＴＸＡ２合成酵素とシフ田オキシゲナー
ゼの両酵素に対する作用の関係を示した。
ＴＸｋ合成抑制の選択性指標
この数値が大きいｉｆど、 ＴＸＡ２合成抑制作用が強
く、シクロオキシゲナーゼ抑制作用が弱いことを意味す
る。
く、シクロオキシゲナーゼ抑制作用が弱いことを意味す
る。
試験例にて得られた本発明化合物の活性を以下の表に示
す。
す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を、ｎ
は１〜５の整数を、Ａは−ＣＨ＿２、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼で表わされる基を示す。）で表わされる化合物およ
びその塩
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12055784A JPS611661A (ja) | 1984-06-12 | 1984-06-12 | ピリジン誘導体 |
| PH31127A PH22076A (en) | 1983-08-25 | 1984-08-20 | Benzocycloalkane derivative |
| CA000461690A CA1253866A (en) | 1983-08-25 | 1984-08-23 | Benzocycloalkane derivatives |
| YU1447/84A YU43583B (en) | 1983-08-25 | 1984-08-23 | Process for preparation of benzocycloalkane derivatives |
| AU32381/84A AU547979B2 (en) | 1983-08-25 | 1984-08-24 | Heterocycloalkyl benzocycloalkane derivatives |
| EP84110139A EP0135177B1 (en) | 1983-08-25 | 1984-08-24 | Benzocycloalkane derivatives |
| IE217084A IE58352B1 (en) | 1983-08-25 | 1984-08-24 | Benzocycloalkane derivatives |
| AT84110139T ATE48416T1 (de) | 1983-08-25 | 1984-08-24 | Benzocycloalkanderivate. |
| DE8484110139T DE3480652D1 (de) | 1983-08-25 | 1984-08-24 | Benzocycloalkanderivate. |
| ES535429A ES8607905A1 (es) | 1983-08-25 | 1984-08-24 | Procedimiento para preparar nuevos derivados de benzocicloalcano. |
| KR1019840005180A KR910008349B1 (ko) | 1983-08-25 | 1984-08-25 | 벤조사이클로알칸 유도체를 제조하는 방법 |
| US06/644,284 US4665188A (en) | 1983-08-25 | 1984-08-27 | Certain [(1-imidazolyl)-lower-alkylene]-tetrahydronaphthalenecarboxylic acids or corresponding idan-carboxylic acids which are thromboxane A2 |
| US06/901,694 US4777257A (en) | 1983-08-25 | 1986-08-29 | Certain tetrahydronaphthyl or indanylcarboxylates and derivatives thereof which inhibit the synthesis of thromboxane |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12055784A JPS611661A (ja) | 1984-06-12 | 1984-06-12 | ピリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS611661A true JPS611661A (ja) | 1986-01-07 |
| JPH0466234B2 JPH0466234B2 (ja) | 1992-10-22 |
Family
ID=14789252
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12055784A Granted JPS611661A (ja) | 1983-08-25 | 1984-06-12 | ピリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS611661A (ja) |
-
1984
- 1984-06-12 JP JP12055784A patent/JPS611661A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0466234B2 (ja) | 1992-10-22 |
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