JP6408687B2 - ピラゾロン化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
このように、本分野では、副作用の少ない新規なAMPK作動薬の開発が切望されている。
本発明の第一では、式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R3は、H、C1〜C4アルキル基からなる群から選ばれる基であるか、またはR3は存在しない。
R4は、H、C1〜C4アルキル基、C1〜C4ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、アセチルオキシ基(AcO)、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、シアノ基からなる群から選ばれる基である。
n1は、0、1、または2である。
n2は、0、1、2、または3である。
n3は、0、1、または2である。
Xは、O、NR8からなる群から選ばれ、ここで、R8は、H、C1〜C4アルキル基、C1〜C4ハロアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、フェニル基、C1-C4アルキレンフェニル基からなる群から選ばれる。
破線は、化学結合であるか、または存在しない。)
もう一つの好適な例において、R1は、ハロゲン、トリフルオロメチル基から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたフェニル基である。
もう一つの好適な例において、前記の6〜12員のアリール基は、フェニル基またはナフチル基である。
もう一つの好適な例において、前記のC1〜C4アルキレンフェニル基は、ベンジル基、-C(シクロプロピル)-フェニル基を含む。
R2は、H、メチル基からなる群から選ばれる基であるか、またはR2は存在せず、
R3は、Hからなる群から選ばれる基であるか、またはR3は存在せず、
R4は、Hまたはメチル基で、
R5は、C1〜C4アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基またはベンジル基からなる群から選ばれる基で、ここで、前記のベンジル基における水素原子が任意にヒドロキシ基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、およびC2-C4アルキレン基からなる群から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよく、ここで、ベンジル基のフェニル基における隣接する2つの炭素の水素原子は任意に「-O-(CH2)n-O-」基で置換されてもよく、ここで、n=1、2または3で、
n1、n2、n3は、1で、かつ/または
Xは、OまたはNR8で、ここで、前記のR8は、Hまたはメチル基である。
Xは、NR8で、ここで、前記のR8は、Hまたはメチル基である。
もう一つの好適な例において、前記のC1〜C4アルキル基は、重水素化メチル基である。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、
もう一つの好適な例において、式では、-X-R5は-OCH3である。
もう一つの好適な例において、前記の反応は塩基の存在下で行われ、好ましくは、前記の塩基は、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaH、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
不活性溶媒において、式Iaで表される化合物を式Ibで表される化合物のいずれかと反応させ、式I'化合物を得る工程と、
を含む方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記の工程(2)および工程(3)では、R3はHである。
もう一つの好適な例において、前記工程(1)は、塩基の存在下で行われ、好ましくはEt3Nおよび/またはEtONaのの存在下で行われ、より好ましくはEtONaは新製されたEtONaである。
もう一つの好適な例において、前記工程(3)では、前記の反応は塩基の存在下で行われ、好ましくは、前記の塩基は、LDA、K2CO3、NaOH、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
(i) R5がHではない場合、不活性溶媒において、式Ic化合物を加水分解反応させ、式Id化合物を得る工程と、
を含む。
もう一つの好適な例において、前記の工程(i)はアルカリ金属水酸化物の存在下で行われ、好ましくは、前記のアルカリ金属水酸化物は、LiOH、NaOH、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の工程(ii)は縮合剤の存在下で行われ、好ましくは、前記の縮合剤は、EDCI(1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)、ピリジン/EDC/HOBT、DCC、DCC/HOBt、DCC/DMAP、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は、治療有効量または安全有効量の式I化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する。
もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は、0.0001〜99wt%の式I化合物またはその薬学的に允許許容される塩と、残量の薬学的に許容される担体とを含有する。
もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は、AMPK活性に関連する疾患の治療に使用される。
もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は、糖・脂質代謝障害疾患の治療に使用され、好ましくは、糖尿病、肥満からなる群から選ばれる疾患の治療に使用される。
(a) AMPK作動薬の製造、
(b) AMPKおよび/またはACCリン酸化促進剤の製造、
(c) 体外での非治療的なAMPK活性の活性化、
(d) 体外での非治療的なAMPKおよび/またはACCリン酸化の促進、
(e) AMPK活性に関連する疾患を治療する薬物組成物の製造、
における使用を提供する。
もう一つの好適な例において、体外での非治療的なAMPK活性の活性化に使用される場合、前記の活性化は濃度に依存する活性化である。
もう一つの好適な例において、体外での非治療的なAMPK活性の活性化に使用される場合、前記の活性化は分子レベルの活性化または細胞レベルの活性化である。
もう一つの好適な例において、前記の作動薬は、分子AMPK作動薬である。
もう一つの好適な例において、前記の作動薬は、細胞内AMPK作動薬である。
本発明の第九では、AMPK活性に関連する疾患を治療する方法であって、必要な対象に式I化合物またはその薬学的に許容される塩を施用する方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記の対象は、哺乳動物(例えばヒト)を含む。
本発明者は、長期間にわたって深く研究したところ、直接AMPKを活性化する活性を有し、肥満や糖尿病などを治療する薬物の製造に有用なピラゾロン化合物の製造に成功した。上記の知見に基づき、発明者らは本発明を完成させた。
本発明において、前記のアルキル基は、直鎖または分岐鎖のアルキル基を含み、前記のアルケニル基は、直鎖または分岐鎖のアルケニル基を含み、前記のアルキニル基は、直鎖または分岐鎖のアルキニル基を含み,前記のハロゲンは、F、Cl、BrまたはIで、好ましくはFまたはBrである。
用語「C3〜C7シクロアルキル基」とは、炭素原子を3〜7個有するシクロアルキル基で、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基や類似の基が挙げられる。
用語「5〜10員のヘテロアリール基」とは、炭素原子またはヘテロ原子(N、O、Sから選ばれる)を5〜10個有するヘテロアリール基で、例えばピロリル基、ピリジル基、フリル基や類似の基が挙げられる。
用語「C1〜C4アシル基」とは、「-CO-アルキル基」構造、好ましくは「-CO-C1〜C4アルキル基」構造を有するもので、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、sec-ブチリル基、tert-ブチリル基や類似の基が挙げられる。
用語「C2〜C10のエステル基」とは、炭素原子を2〜10個有する、「-COO-C1〜C9アルキル基」のような構造の基で、例えばCH3COO-、C2H5COO-、C3H8COO-、(CH3)2CHCOO-、n-C4H9COO-、t-C4H9COO-や類似の基が挙げられる。
用語「ハロゲン」とは、F、Cl、BrおよびIである。
本発明は、以下の一般式Iで表される化合物を提供する。
R3は、H、C1〜C4アルキル基からなる群から選ばれる基であるか、またはR3は存在しない。
R4は、H、C1〜C4アルキル基、C1〜C4ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、アセチルオキシ基(AcO)、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、シアノ基からなる群から選ばれる基である。
n1は、0、1、または2である。
n2は、0、1、2、または3である。
n3は、0、1、または2である。
破線は、化学結合であるか、または存在しない。)
もう一つの好適な例において、前記のC1〜C4ハロアルキル基は、C1〜C4フッ素化基を含み、好ましくはトリフルオロメチル基である。
もう一つの好適な例において、R1は、ハロゲン、トリフルオロメチル基から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたフェニル基である。
もう一つの好適な例において、前記の6〜12員のアリール基は、フェニル基またはナフチル基である。
R2は、H、メチル基からなる群から選ばれる基であるか、またはR2は存在せず、
R3は、Hからなる群から選ばれる基であるか、またはR3は存在せず、
R4は、Hまたはメチル基で、
R5は、C1〜C4アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基またはベンジル基からなる群から選ばれる基で、ここで、前記のベンジル基における任意の水素原子が任意にヒドロキシ基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ハロアルコキシ基、またはC2-C4アルキレン基からなる群から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよく、ここで、ベンジル基のフェニル基における隣接する2つの炭素における水素原子は「-O-(CH2)n-O-」基で置換されてもよく、ここで、n=1、2または3で、
n1、n2、n3は、1で、
Xは、OまたはNR8で、ここで、前記のR8は、Hまたはメチル基で、
破線は、化学結合であるか、または存在しない。
Xは、NR8で、ここで、前記のR8は、Hまたはメチル基である。
また、本発明は、式I化合物の製造方法であって、
不活性溶媒において、式Iaで表される化合物を用いて式Ibで表される化合物のいずれかと反応させ、式I'化合物を得る工程と、
を含むことを特徴とする方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記工程(1)は、塩基の存在下で行われ、好ましくはEt3Nおよび/またhEtONaのの存在下で行われ、より好ましくはEtONaは新製されたEtONaである。
もう一つの好適な例において、前記工程(2)では、前記の脱水素反応はパラジウム/炭素、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンからなる群から選ばれる試薬の存在下で、好ましくは10%パラジウム/炭素の存在下で行われる。
もう一つの好適な例において、前記工程(3)では、前記の反応は塩基の存在下で行われ、好ましくは、前記の塩基は、LDA、K2CO3、NaOH、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
(ただし、各基の定義は前記の通りである。式Icおよび式Ieでは、R5は同じでも異なってもよい。)
を含む。
もう一つの好適な例において、前記の工程(ii)は縮合剤の存在下で行われ、好ましくは、前記の縮合剤は、EDCI(1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)、ピリジン/EDC/HOBT、DCC、DCC/HOBt、DCC/DMAP、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の反応は塩基の存在下で行われ、好ましくは、前記の塩基は、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaH、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
上記各反応式において、各基の定義は前記の通りである。
また、本発明は、前記の式I化合物の使用を提供する。
本発明の一つの好適な例において、前記式I化合物はAMPK作動薬の製造に使用され、前記のAMPK活性作動薬は活性化有効量の式I化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。前記の作動薬は、分子AMPK作動薬でも細胞内AMPK作動薬でもよい。
本発明の一つの好適な例において、前記式I化合物はAMPKおよび/またはACCリン酸化促進剤の製造に使用される。
本発明のもう一つの好適な例において、前記式I化合物は体外での非治療的なAMPKおよび/またはACCリン酸化の促進に使用される。
下記製造実施において、NMRはVarian製のMercury-Vx 300M装置によって測定され、NMR基準物質はδ H 7.26 ppm(CDCl3)で、質量分析はAgilent 1200 Quadrupole LC/MS装置が使用され、試薬は主に上海化学試薬公司によって提供され、TLC薄層クロマトグラフィーのシリカゲル板は山東煙台会友シリカゲル開発有限公司製の型番HSGF 254で、化合物の精製に使用された順相カラムクロマトグラフィーのシリカゲルは山東青島海洋化社工場分工場製の型番zcx-11、200-300メッシュである。
エチル 1-(4-(メトキシカルボニル)ベンジル)-4-ピペリドン-3-カルボン酸
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.26 ppm (td, J = 7.2, 1.8 Hz, 3H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 - 8.08 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 1H), 2.81 - 2.53 (m, 2H), 2.35 - 2.16 ppm (m, 2H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.20 (m, 2H), 8.11(d, J = 7.8Hz, 2H),7.98(s, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 4.65(s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.55-3.50 (t, 2H), 2.92 - 2.97 ppm (t, 2H).
(1) 4-((2-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-オキシ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)メチル)安息香酸
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23- 8.21 (m, 2H), 7.98(s, 1H), 7.84(d, J = 8.1Hz, 2H),7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.14(m, 1H), 6.92-6.83 (m,3H),6.33(t,1H),4.65(s, 2H), 4.60(d, J = 5.7Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.55-3.50 (t, 2H), 2.92 - 2.87 ppm (t, 2H)
同様の方法によって化合物を得た。
ZM-6
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26- 8.24 (m, 2H), 7.95(s, 1H), 7.54(d, J = 8.1Hz, 2H),7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.10(m, 1H), 6.93-6.86 (m, 3H),6.75(t,1H),4.68(s, 2H), 4.63(d, J = 5.7Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.56-3.510 (t, 2H), 2.92 - 2.87(t, 2H) , 2.90ppm(s,3H).
ZM-7
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14- 8.12(m, 1H), 8.01-7.90(m, 4H), 7.62(s, 1H), 7.42-7.40(m, 1H), 7.33-7.30(m, 1H), 7.05-7.02(m, 1H), 6.75-6.71 (m, 2H), 6.64-6.61(m,1H), 4.52(s, 2H), 4.44(d, J = 5.7Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.43-3.38 (t, 2H), 2.63 - 2.58 ppm(t, 2H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25- 8.21 (m, 2H), 7.92(s, 1H), 7.84(d, J = 8.1Hz, 2H),7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33-7.30(m, 5H), 7.21 - 7.14(m, 1H), 6.62(t,1H), 4.65(s, 2H), 4.60(d, J = 5.7Hz, 2H), 3.53-3.48 (t, 2H), 2.89 - 2.84 ppm(t, 2H)
ZM-9
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27- 8.21 (m, 2H), 7.92(s, 1H), 7.85(d, J = 8.1Hz, 2H),7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.20-7.15(t, 1H), 6.95-6.87 (m,3H), 6.36(t,1H),4.65(s, 2H), 4.63(d, J = 5.7Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.54-3.50 (t, 2H), 2.92 - 2.87 ppm(t, 2H)
ZM-10
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24- 8.21 (m, 2H), 7.95(s, 1H), 7.82(d, J = 8.1Hz, 2H),7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18- 7.15(m, 1H), 6.13(s, 1H), 4.65(s, 2H), 3.56-3.50(m, 4H), 3.02(s, 3H), 2.92 - 2.86 (t,2H), 1.27-1.24 ppm (t, 3H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22- 8.21 (m, 2H), 7.97(s, 1H), 7.83(d, J = 8.1Hz, 2H),7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.14(m, 1H), 6.46 (s, 2H), 6.31(t,1H), 4.64(s, 2H), 4.61(d, J = 5.7Hz, 2H), 3.90 (s, 9H), 3.54-3.50 (t, 2H), 2.92 - 2.86 ppm (t, 2H)
ZM-12
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23- 8.21 (m, 2H), 7.92(s, 1H), 7.84(d, J = 8.1Hz, 2H),7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.14(m, 1H), 6.85-6.78 (m,3H), 6.38(t,1H), 5.95(s, 2H), 4.65(s, 2H), 4.54(d, J = 5.7Hz, 2H), 3.54-3.50 (t, 2H), 2.91- 2.87 ppm(t, 2H)
ZM-13
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24- 8.21 (m, 2H), 7.96(s, 1H), 7.83(d, J = 8.1Hz, 2H),7.37(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.14(m, 1H), 6.88-6.83 (m,3H), 6.45(t,1H),5.96(s, 2H), 4.62(s, 2H), 4.60(d, J = 5.7Hz, 2H), 3.55-3.50 (t, 2H), 2.92 - 2.87 ppm(t, 2H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23- 8.21 (m, 2H), 7.92(s, 1H), 7.82(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.38-7.36 (m,5H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.14(m, 1H), 6.38(d,1H), 5.36-5.32(m, 1H), 4.64(s, 2H), 3.53-3.48 (t, 2H), 2.90 - 2.85 (t, 2H) , 1.52 ppm (d, 3H)
ZM-15
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24- 8.22 (m, 2H), 7.92(s, 1H), 7.82(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.15(m, 1H), 6.16(t,1H), 4.65(s, 2H), 3.55-3.51 (t, 2H), 3.34-3.29 (t, 2H),2.91 - 2.87 (t, 2H) , 1.86-1.58(m, 5H), 1.28-1.21(m, 4H), 1.06-1. 0.98ppm (m, 2H)
ZM-16
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26- 8.25 (m, 2H), 7.92(s, 1H), 7.83(d, J = 8.1Hz, 2H),7.45 - 7.43(m, 1H),7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33-7.30(m, 1H), 6.89-6.85 (m,3H), 6.43(t,1H), 4.63(s, 2H), 4.58(d, J = 5.7Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.53-3.48 (t, 2H), 2.92 - 2.87 ppm(t, 2H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04- 8.00 (m, 3H), 7.81-7.78(m, 4H), 7.28(d, J = 8.1Hz, 2H), 6.87-6.80 (m, 3H), 4.64(s, 2H), 4.51(t,1H), 3.81 (s, 6H), 3.47-3.44 (t, 2H), 2.83 - 2.78ppm(t, 2H)
ZM-18
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06(s,1H), 7.91-7.88(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.85-7.82(d, J = 8.1Hz, 2H ), 7.77-7.74(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.42-7.39(t, 1H), 7.28(d, J = 8.1Hz, 2H), 6.89-6.80 (m, 3H), 6.30(t,1H), 4.65(s, 2H), 4.56(d,2H), 3.85 (s, 6H), 3.55-3.50 (t, 2H), 2.96 - 2.91ppm(t, 2H)
ZM-19
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24- 8.22 (m, 2H), 7.95(s, 1H), 7.81-7.77(m , 2H), 7.38 - 7.35(m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.89-6.85 (m,3H), 6.43(t,1H), 4.63(s, 2H), 4.58(d, J = 5.7Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.59-3.53 (t, 2H), 2.93 - 2.87(t, 2H) , 2.37ppm(s,3H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24- 8.21 (m, 2H), 7.94(s, 1H), 7.83(d , J = 8.1Hz, 2H), 7.32 (d , J = 8.1Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.91 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.65 (d, J = 11.1Hz, 1H), 6.66(t,1H), 4.64(s, 2H), 4.61(d, J = 5.7Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.54-3.50 (t, 2H), 2.90 - 2.87(t, 2H)
ZM-21
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23- 8.21 (m, 2H), 7.93(s, 1H), 7.81(d, J = 8.1Hz, 2H),7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.14(m, 1H),7.02-6.98(m, 2H), 6.84(d, 1h), 6.39(s,1H), 4.64(s, 2H), 3.87(s,3H), 3.86(s, 3H), 3.53-3.48 (t, 2H), 2.90 - 2.85 (t, 2H) , 1.84ppm (s, 6H)
ZM-22
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23- 8.21(m, 2H), 7.92(s, 1H), 7.82(d, J = 8.1Hz, 2H),7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.14(m, 1H), 6.90-6.81 (m,3H), 6.39(t, 1H), 4.64(s, 2H), 4.56(d, J = 5.7Hz, 2H), 4.12(t, 2H), 3.86(s, 3H), 3.54-3.50 (t, 2H), 2.90- 2.85 (t, 2H), 1.43 ppm (t, 3H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23- 8.21(m, 2H), 7.91(s, 1H), 7.85(d, J = 8.1Hz, 2H),7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.14(m, 1H), 6.90-6.81 (m,3H), 6.35(t, 1H), 4.64(s, 2H), 4.58(d, J = 5.7Hz, 2H), 4.12(t, 2H), 3.86(s, 3H), 3.54-3.50 (t, 2H), 2.91- 2.85 (t, 2H), 1.44ppm (t, 3H)
ZM-27
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.23- 8.21 (m, 2H),8.01(s,1H), 7.87(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.36(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 - 7.16(m, 2H), 6.92-6.90(m,1H), 6.78-6.25 (t,1H), 6.58(t,1H), 4.65(s,2H),4.61(d, J = 5.4Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.55-3.50 (t, 2H), 2.91 - 2.88 ppm (t, 2H)
ZM-28
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24- 8.21 (m, 2H), 7.92(s,1H), 7.82(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17-7.13(m, 1H), 6.86-6.66 (m,3H), 6.35(t,1H), 4.63(s,2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.52-3.47 (t, 2H), 2.89 - 2.85(t, 2H),1.32ppm(s, 4H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23- 8.20 (m, 2H), 7.92(s,1H), 7.84(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20-7.15(m, 1H), 6.86-6.83 (m,3H), 6.38(t,1H), 4.65(s,2H), 4.57(d, J = 6Hz, 2H), 4.51(m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.55-3.50 (t, 2H), 2.91 - 2.86(t, 2H),1.36 ppm(d, J = 6.3Hz ,6H)
ZM-30
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19- 8.14 (m, 2H), 7.77(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.28(m, 1H), 7.17 - 7.14(m, 1H), 6.96-6.91 (m,2H), 6.86-6.82(m, 1H), 6.38(t,1H), 4.65(d, J = 6Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60(q, 2H), 3.19(m,1H), 3.00(dd,J 1 = 10.5, J2 = 1.5Hz, 1H), 2.72-2.70(m, 1H), 2.68-2.63(m, 1H), 2.22-2.19(m, 1H), 2.07-2.04(m, 1H), 1.59ppm(s, 3H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.23- 8.21 (m, 2H), 7.89(s,1H), 7.85(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 - 7.16(m, 2H), 6.77-6.25 (t,1H), 6.75-6.23 (t,1H), 6.59(t,1H), 4.65(s,2H),4.64(d, J = 5.4Hz, 2H), 3.55-3.50 (t, 2H), 2.92 - 2.88 ppm (t, 2H)
ZM-32
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.23- 8.21 (m, 2H), 7.90(s,1H), 7.85(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.34(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 - 7.13(m, 2H), 6.95-6.93(m,1H), 6.82-6.30 (t,1H), 6.55(t,1H), 4.65 (s,2H),4.58(d, J = 5.4Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.55-3.50 (t, 2H), 2.91 - 2.88 ppm (t, 2H)
(1) メチル 4-((2-(2-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-11-メチル-3-オキシ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)メチル)安息香酸
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 - 7.24(m, 1H), 3.93(s,3H), 3.78 (s, 2H), 3.33(s, 2H), 2.97(s, 3H), 2.81-2.77 (t, 2H), 2.63 - 2.59 ppm (t, 2H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 - 7.26(m, 1H), 6.89-6.85(m,3H), 6.70(t,1H), 4.55(d, J = 5.4Hz, 2H), 3.84(s,6H), 3.72 (s, 2H), 3.25(s, 2H), 2.96(s, 3H), 2.81-2.77 (t, 2H), 2.61 - 2.59 ppm (t, 2H)
同様の方法によって以下の化合物を得た。
ZM-24
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 - 7.26(m, 1H), 6.89-6.85(m,3H), 6.70(t,1H), 4.58(d, J = 5.4Hz, 2H), 4.12(t, 2H), 3.86(s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.30(s, 2H), 2.97(s, 3H), 2.81-2.77 (t, 2H), 2.61 - 2.59 (t, 2H), 1.43 ppm (t, 3H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.42(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 - 7.24(m, 1H), 6.85-6.78 (m,3H), 6.35(t,1H), 4.58(d, J = 5.4Hz, 2H), 4.52(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.30(s, 2H), 2.97(s, 3H), 2.81-2.77 (t, 2H), 2.61 - 2.59 (t, 2H), 1.36 ppm(d, J = 6.3Hz ,6H)
ZM-26
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.43(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 - 7.27(m, 1H), 6.89-6.83(m,3H), 6.33(t,1H), 4.58(d, J = 5.4Hz, 2H), 4.12(t, 2H), 3.86(s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.30(s, 2H), 2.97(s, 3H), 2.81-2.77 (t, 2H), 2.61 - 2.59 (t, 2H), 1.43 ppm (t, 3H)
(1) メチル 4-((2-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3a-メチル-3-オキシ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)メチル)安息香酸
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19- 8.15 (m, 2H), 8.02(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.20 - 7.18(m, 1H),3.93 (s, 3H), 3.74-3.58(q, 2H), 3.24-3.19 (m,1H), 3.00(dd,J 1 = 10.5,J2 = 1.5Hz, 1H), 2.75-2.69(m, 1H), 2.68-2.61(m, 1H), 2.24-2.19(m, 1H), 2.07-2.04(m, 1H), 1.59ppm(s, 3H)。
ZM-33
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19- 8.14 (m, 2H), 7.78(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 - 7.14(m, 1H), 6.92-6.83 (m,3H),6.38(t,1H), 4.63(d, J = 6Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.68(q, 2H), 3.18(m,1H), 3.00(dd,J 1 = 10.5,J2 = 1.5Hz, 1H), 2.72-2.70(m, 1H), 2.68-2.63(m, 1H), 2.22-2.19(m, 1H), 2.07-2.04(m, 1H), 1.59ppm(s, 3H)。
ZM-34
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23- 8.21 (m, 2H), 7.95(s, 1H), 7.83(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 - 7.14(m, 1H), 6.90-6.83 (m,3H), 6.56(t,1H), 4.64(s, 2H), 4.56(d, J = 5.7Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.52-3.48(t, 2H), 2.84- 2.89 ppm (t, 2H)
1.試験目的:AMPK(α2β1γ1)のアロステリック活性化が可能な小分子化合物を選別する。
2.試験原理:基質のペプチド断片にAMPKでリン酸化される部位が含まれ、反応系(含2mM MgCl2、400μM DTT、160nM 基質ペプチド、4μM ATPおよび1.6nM AMPK)においてその一方の末端にビオチンが連結される。ビオチン末端において、ビオチンがストレプトアビジン-XL665(アクセプター)と連結し、標識が完成される。45分間のリン酸化反応の後、当該基質から生成したリン酸化基質(すなわち産物)はこの部位を認識する抗リン酸化部位抗体(ドナーが標識されたもの)と結合し、もう一方のビオチンがストレプトアビジン-XL665(アクセプター)と連結することで、PE社のEvisionで生じたFRET信号を検出することができる。最終に、AMPK活性は、波長665nmの読み値と波長615nmの読み値の比(665nm/615nm)で表される。
4.実験方法:
1)200nM AMPK(α2β1γ1)タンパク質を200nM CaMKKβとともに30度で4時間水浴し、AMPKを完全にリン酸化させた。
2)PE社から購入された白色浅底プレートを使用し、酵素反応系(2mM MgCl2、400μM DTT、160nM 基質ペプチド、4μM ATPおよび1.6nM AMPK)を構築し、30度で45分間反応させ、リン酸化ペプチド断片を認識する抗体とXL665を含む検出バッファーを入れ、室温で3時間インキュベートした後信号を検出した。
表1および図1に示すように、化合物ZM-1などの一連の化合物は分子レベルで顕著にAMPKをアロステリック活性化させる能力を有する。
1.検出目的:分子レベルで顕著にAMPKを活性化させる小分子化合物が細胞内AMPKを活性化させる作用を有するか検出する。
2.実験原理:小分子化合物はAMPKをアロステリック活性化させ、その基質であるアセチル補酵素Aカルボキシラーゼ(ACC)のSer-79位のリン酸化につながる。
3.検出試薬:AMPK、phospho-AMPK(T172)、phospho-ACC(S79)、Total ACC抗体はCell Signaling Technologyから購入された。
1)細胞は無血清培地に変えて2時間飢餓させた後、化合物を入れて(0.4%DMSO)1時間処理した後、サンプリングした細胞をPBSで1回洗浄した後、1×SDSゲル仕込み緩衝液(50 mM Tris-HCl (pH6.8),100 mM DTT,2% SDS,10%グリセリン,0.1%ブロモフェノールブルー)を入れて細胞を分解させた(24ウェルプレートに70μl/ウェル入れた)。
2)サンプルを100℃で10分間加熱した後、12000 gで10分間遠心させて上清液を取ってSDS-PAGE電気泳動を行い、条件は、スペーサーゲル:70ボルトで、分離ゲル:90ボルトであった。
3)電気泳動終了後、Biorad湿式転写・電気転写システムによってタンパク質を硝酸セルロースフィルムに転写させた。目的バンドを切り取った後、バンドをブロッキング液(5% BSA含有TBST)に置いて室温で1時間ブロッキングした。その後、バンドを一次抗体溶液に置いて4℃で一晩インキュベートした。
4)翌日、目的バンドをTBSTに置き、室温で3×10分間洗浄した。その後、バンドを二次抗体溶液(ヒツジ抗ウサギとヒツジ抗マウスはいずれも1:8000で、TBSTに溶解させた)に置いて室温で1時間インキュベートし、そしてTBSTでフィルムを3×15分間洗浄した後、ECL試薬で現像した。
図2A、Bに示すように、選ばれた分子レベルで顕著にAMPKを活性化させる小分子のうち、ZM-1は細胞レベルでAMPKに対する活性化効果が最も良く、L6筋細胞を1時間処理した場合、投与量依存的にAMPKを顕著に活性化することができ、かつその下流のACCリン酸レベルが相応に上方調節した。
図3に示すように、異なる濃度のZM-1でHepG2細胞を処理した場合、濃度勾配に依存してAMPK、ACCリン酸化レベルの上方調節に刺激を与えた。
図4に示すように、異なる濃度のZM-1でSDラット初代肝臓細胞を処理した場合、濃度勾配に依存してAMPK、ACCリン酸化レベルの上方調節に刺激を与えた。
Claims (12)
- 式I化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R2は、H、C1〜C4アルキル基からなる群から選ばれる基であるか、またはR2は存在しない。
R3は、H、C1〜C4アルキル基からなる群から選ばれる基であるか、またはR3は存在しない。
R4は、H、C1〜C4アルキル基、C1〜C4ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、アセチルオキシ基(AcO)、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、シアノ基からなる群から選ばれる基である。
R5は、H、C1〜C4アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、C1〜C4アルキレン-C3〜C7シクロアルキル基、フェニル基、C1〜C4アルキレンフェニル基からなる群から選ばれる基で、ここで、前記のフェニル基またはC1〜C4アルキレンフェニル基における水素原子がヒドロキシ基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基からなる群から選ばれる一つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよく、ここで、R5がフェニル基を含む基である場合、前記フェニル基における隣接する2つの炭素の水素原子は任意に「-O-(CH2)n-O-」基で置換されてもよく、ここで、n=1、2または3である。
n2は、1である。
n3は、0、1、または2である。
Xは、O、NR8からなる群から選ばれ、ここで、R8は、H、C1〜C4アルキル基、C1〜C4ハロアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、フェニル基、C1-C4アルキレンフェニル基からなる群から選ばれる。
破線は、化学結合であるか、または存在しない。) - R1は、基における水素原子がハロゲン、トリフルオロメチル基、C1〜C4アルキル基、アダマンチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、置換または無置換のアセチルオキシ基(AcO)、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、シアノ基、置換または無置換のフェニル基、-SO2-NH2からなる群から選ばれる一つまたは複数の置換基で任意に置換された6〜12員のアリール基または5〜10員のヘテロアリール基からなる群から選ばれる基で、
R2は、H、メチル基からなる群から選ばれる基であるか、またはR2は存在せず、
R3は、Hからなる群から選ばれる基であるか、またはR3は存在せず、
R4は、Hまたはメチル基で、
R5は、C1〜C4アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、C1〜C4アルキレン-C3〜C7シクロアルキル基およびベンジル基からなる群から選ばれる基で、ここで、前記のベンジル基における水素原子が任意にヒドロキシ基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、およびC2-C4アルキレン基からなる群から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよく、ここで、ベンジル基のフェニル基における隣接する2つの炭素の水素原子は任意に「-O-(CH2)n-O-」基で置換されてもよく、ここで、n=1、2または3で、
n2、n3は、1で、かつ/または
Xは、OまたはNR8で、ここで、前記のR8は、Hまたはメチル基である、
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - R1は、フェニル基、ベンゾチアゾリル基からなる群から選ばれるアリール基またはヘテロアリール基で、ここで、前記アリール基またはヘテロアリール基における一つまたは複数の水素原子がハロゲン、トリフルオロメチル基、C1〜C4アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、置換または無置換のアセチルオキシ基(AcO)、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、シアノ基、置換または無置換のフェニル基、-SO2-NH2からなる群から選ばれる一つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよく、かつ/または、
Xは、NR8で、ここで、前記のR8は、Hまたはメチル基である、
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - R5は、ベンジル基からなる群から選ばれる基で、ここで、前記のベンジル基における水素原子が任意にヒドロキシ基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、C1-C4フルオロアルキル基、C1-C4フルオロアルコキシ基、およびC2-C4アルキレン基からなる群から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよく、ここで、ベンジル基のフェニル基における隣接する2つの炭素の水素原子は「-O-(CH2)n-O-」基で置換されてもよく、ここで、n=1、2または3であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 以下の群から選ばれる化合物。
- 以下の式Iaで表される化合物。
- 請求項6に記載の式Ia化合物の製造方法であって、
不活性溶媒において、式Ia1化合物を式Ia2化合物と反応させ、式Ia化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の式I化合物の製造方法であって、
不活性溶媒において、式Iaで表される化合物を式Ibで表される化合物のいずれかと反応させ、式I'化合物を得る工程と、
を含むことを特徴とする方法。 - 式I'、I''またはI'''の化合物におけるXがOであり、前記の方法は、さらに、
(i) R5がHではない場合、不活性溶媒において、式Ic化合物を加水分解反応させ、式Id化合物を得る工程と、
を任意に含むことを特徴とする請求項8に記載の製造方法。 - 請求項1または5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含有することを特徴とする薬物組成物。
- (a) AMPK作動薬の製造、
(b) AMPKおよび/またはACCリン酸化促進剤の製造、
(c) 体外での非治療的なAMPK活性の活性化、
(d) 体外での非治療的なAMPKおよび/またはACCリン酸化の促進、
(e) AMPK活性に関連する疾患を治療する薬物組成物の製造、
に使用されることを特徴とする請求項1または5に記載の化合物の使用。 - 活性化有効量の請求項1または5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とするAMPK活性作動薬。
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