HU179414B - Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents

Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDF

Info

Publication number
HU179414B
HU179414B HU79BA3891A HUBA003891A HU179414B HU 179414 B HU179414 B HU 179414B HU 79BA3891 A HU79BA3891 A HU 79BA3891A HU BA003891 A HUBA003891 A HU BA003891A HU 179414 B HU179414 B HU 179414B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
optionally
chlorophenyl
acid
derivatives
Prior art date
Application number
HU79BA3891A
Other languages
English (en)
Inventor
Erik Regel
Karl H Buechel
Ingo Haller
Manfred Plempel
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU179414B publication Critical patent/HU179414B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Liquid Developers In Electrophotography (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új hidroxi-propil-triazol-származékok és savaddíciós sóik előállítására. A vegyületek gyógyhatással, különösen gombaellenes hatással rendelkeznek, igy az ezeket és gyógyászatilag elfogadott savaddíciós sókat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás szintén tárgya a találmánynak.
Ismert, hogy a hidroxi-triazolil-alkán-származékok, így például a fenilrészben szubsztituált 4,4-dimetil-3-hidroxi-2-fenoxi-1 -(1,2,4-triazol-l -il)-pentán-származékok jó gombaellenes hatást mutatnak (lásd a 50 121 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratot). Hatásuk azonban, * különösen Dermatophyta-k ellen nem mindig kielégítő.
1 Azt találtuk, hogy az új (I) általános képletű — a képletben , Az jelentése triazolilcsoport, j R adott esetben egy vagy több halogénatommal ’ helyettesített fenilcsoportot jelent és ,_l R* 1 jelentése adott esetben egy vagy több halogén• atommal helyettesített fenilcsoport hidroxi-propil-triazol-származékok és fiziológiailag elfogadható, savaddíciós sóik kiváló gombaellenes tulajdonságokkal rendelkeznek.
Továbbá azt találtuk, hogy az (I) általános képletű hidroxi-propil-triazol-származékok — ahol R, R1 és Az a fenti jelentésű - úgy állíthatók elő, hogy (IV) általános képletű l-halogén-propán-2-olszári.Tazékokat - a képletben R és R* a fenti jelentésű, Y halogénatomot, különösen klór- vagy brómatomot jelent - triazollal reagáltatunk, adott eset5 ben savmegkötőszer és adott esetben hígítószer jelenlétében. Néhány esetben előnyös lehet a triazol alkálifémsójának, így nátrium- vagy káliumsójának alkalmazása.
A kapott (I) általános képletű hidroxi-propil-tria10 zol-származékok savakkal reagáltatva átalakíthatok a megfelelő savaddíciós sókká.
A találmány szerinti eljárással előállított új, (I) általános képletű hidroxi-propil-triazol-származékok meglepő módon jobb gyógyászati hatást mutatnak.
különösen Dermatophyta-kkal szemben, mint a technika állása szerint ismert hidroxi-triazolil-alkánok, például a fenilrészben szubsztituált 4,4-dimetil-3-hidroxi-2-fenoxi-l-(l,2,4-triazolil-l-il)- pentán-származékok, amelyek szerkezetileg közelálló vegyüle20 tek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát értékesen gazdagítják a gyógyászatilag hatásos vegyületek körét.
Az (I) általános képletű hidroxi-propil-triazolszármazékok közül előnyösek azok a vegyületek, 25 amelyek képletében
Az jelentése 1,2,4-triazol-l-il- vagy 1,3,4-triazol-l-ilcsoport,
R jelentése adott esetben fluor-, klór- vagy bróm30 -atommal helyettesített fenilcsoport, és
R1 jelentése adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal helyettesített fenilcsoport.
Egészen különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
Az a fenti jelentésű,
R jelentése fenilcsoport, amelyet adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen klór-, vagy fluoratom helyettesít, és
R1 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet klór-, bróm- vagy fluoratommal.
Az előállítási példákban megadott vegyületeken kívül a következő (I) általános képletű vegyületeket szeretnénk kiemelni, ahol a képletben Az mindig 1,2,4- illetve 1,3,4-triazol-l-il-csoportot jelent.
R R‘
2-fluor-6-klór-fenil 4-fenil
2,6-diklór-fenil 4-fenü
2-klór-fenil 4-fenil
3,4-diklór-fenil 4-fenil
fenil 4-(4-klór-fenil)
4-fluor-fenil 4-fenil
2-klór-fenil 4-(4-klór-fenil)
4-fluor-fenil 4-(4-klór-fenil)
2,4-diklór-fenil 4-(4-klór-fenil)
4-klór-fenil 4-(2-klór-fenil)
fenil 4-(2-klór-fenil)
4-klór-fenil 4-(2,4-diklór-fenil)
4-fluor-fenil 4-(2-klór-fenil)
4-fluor-fenil 4<2,4-diklór-fenil)
3,4-diklór-fenil 4-(2-klór-fenil)
2,4-diklór-fenil 4-(2-klór-fenil)
2-klór-fenil 4-(2-klór-fenil)
2,6-diklór-fenil 4-(2,4-diklór-fenil)
3,4-diklór-fenil 4-(4 -klór-fenil)
’.,6-diklór-fenil 4-(4-klór-fenil)
'-fluor-fenil 4-(4-fluor-fenil)
Ha például kiindulási anyagként 2-(4-bifen.ilil>3-klór-14/2,4-diklór-feniI>propán-2-ol-t és 1,2,4-triazol-nátriumot használunk, a reakciót a A reakcióvázlattal szemléltethetjük.
Az eljárásban kiindulási anyagként használt 1-halogén-propán-2-ol-okat a (IV) általános képlettel foglalhatjuk össze. Ebben a képletben R, és R1 előnyösen azokat a csoportokat jelenti, amelyeket az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban korábban előnyösként soroltunk fel.
A (IV) általános képletű l-halogén-propán-2-ol-származékok új vegyületek. Előállításuk azonban általánosan ismert módszerekkel történhet. így eljárhatunk úgy, hogy (VI) általános képletű ketonokat (III) általános képletű Grignard-reagensekkel reagáltatunk. (Lásd a 2 623 129. számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratot és az előállítási példákat is).
A találmány szerinti eljárásban higítószerként előnyösen inért szerves oldószereket használunk. Ide tartoznak előnyösen a ketonok, így a dietil-keton, különösen aceton és metil-etil-keton, nitrilek, így propionitril, különösen acetonitril, alkoholok, igy etanol vagy izopropanol, éterek, így a tetrahidrofurán vagy dioxán, aromás szénhidrogének, így benzol, toluol vagy diklór-benzol, és halogénezett szénhidrogének, így metilén-klorid, széntetraklorid vagy kloroform.
A találmány szerinti eljárásban savmegkötőszer jelenlétében dolgozunk. Savmegkötőszerként bármely szokásos szervetlen vagy szerves savmegkötőszer sikerrel alkalmazható. Ide tartoznak az alkálifém-karbonátok, például nátrium-karbonát, káliumkarbonát és nátrium-hidrogén-karbonát, vagy a rövidszénláncú tercier aminok, cikloalkil-aminok vagy aralkil-aminok, például trietil-amin, N,N-dimetil-ciklohexil-amín, diciklohexil-metil-amin, Ν,Ν-dimetil-benzil-amin, továbbá a piridin és a diaza-biciklo-oktán. Előnyösen egy azol-vegyület feleslegét használjuk erre a célra.
Az eljárás szerint a reakcióhőmérséklet széles tartományon belül változtatható. Általában 30-200 qC-on, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk.
Az eljárás gyakorlati megvalósítása során 1 mól (IV) általános képletű vegyületre előnyösen 1-2,5 mól azolt és 1-2,5 mól savmegkötőszert számítunk. Ha alkálifém-sót használunk, előnyösen 1 mól (IV) általános képletű vegyületre 1-1,5 mól alkálifém-sót számítunk. Az (I) általános képletű vegyületek elkülönítése céljából az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot közvetlenül vagy egy szerves oldószerben felvéve, vízzel mossuk, a szerves fázist adott esetben nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban megszabadítjuk az oldószertől. A maradékot adott esetben desztillációval, átkristályosítással vagy kromatográfiás úton tisztítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállításához valamennyi fiziológiailag elfogadható sav felhasználható. Ide tartoznak előnyösen a halogén-hidrogén-savak, így például a sósav és brómhidrogénsav, különösen a sósav, továbbá a foszforsav, salétromsav, kénsav, mono- és bifunkciós karbonsavak, így például ecetsav, maleinsav, borostyánkősav, fumársav, borsav, citromsav, szalicilsav, szorbinsav, tejsav, és a szulfonsavak, igy például a p-toluol-szulfonsav és 1,5-naftalin-diszulfonsav.
Az (I) általános képletű vegyületek sói szokásos sóképzési eljárásokkal, igy például úgy állíthatók elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet feloldjuk egy alkalmas inért oldószerben, és az oldathoz hozzáadjuk a savat, például sósavat. A kapott sót ismert módon, például szűréssel elkülönítjük, és adott esetben inért szerves oldószerrel mosva tisztítjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek antimikrobiális, különösen antimíkotikus hatással rendelkeznek. Igen széles antimíkotikus hatásspektrumuk van, különösen Dermatophyta-k és saijgombák ellen, valamint a bifázisú gombákkal, így például a Candida-fajokkal, így a Candida albicans, Epidermophyton fajokkal, így az Epidermophyton floccosum-mal, Aspergillus fajokkal, így Aspergillus niger-rel és Aspergillus fumigatus-szal, a Trichophyton mentagrophytes-szel, és a Microsporon fajtákkal, így a Microsporon felineum-mal, valamint a Penicillium fajokkal, így a Penicillium commune-vel szem2 ben. A megnevezett gombafajok felsorolása semmiképpen nem jelent korlátozást, csak szemléltető jellegű.
Az embergyógyászatban például a következő alkalmazási lehetőségeket említjük:
A Trichophyton mentagrophytes és más Trichophyton fajták, Mikrosporon fajták, Epidermophyton floccosum, saijgombák és bifázisú gombák, valamint penészgombák okozta bőr- és szisztemikus megbetegedések.
Az állatgyógyászatban például a következő alkalmazási lehetőségek vannak:
Valamennyi bőr- és szisztemikus gombás megbetegedés, különösen azok, amelyeket a fent felsorolt kórokozók okoznak.
A találmány kiteljed az olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek nem-toxikus, inért, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok mellett egy vagy több (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány a dózis-egységek előállítását is magába foglalja. Ez azt jelenti, hogy a készítmények meghatározott egységek, így például tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, kúpok és ampullák formájában szerelhetők ki, amelyek hatóanyag-tartalma az egységdózis egy tört része, vagy többszöröse vagy megegyezik az egységdózissal. A dózis-egységek tehát 1, 2, 3, vagy 4 egységdózist vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4 egységdózist tartalmazhatnak. Egy egységdózis előnyösen azt a hatóanyag-mennyiséget tartalmazza, amelyet a beteg egyszeri alkalmazásnál megkap, és amely általában vagy azonos a napi dózissal, vagy annak fele vagy harmada vagy negyede.
Nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok alatt szilárd, fél-szilárd vagy folyékony hígítószereket, töltőanyagokat és a legkülönfélébb formulázási segédanyagokat értjük
Előnyös kiszerelési formák a tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, granulátumok, kúpok, oldatok, szuszpenziók és emulziók, paszták, zselék, krémek, lemosóoldatok, hintőporok és permetek.
A tablettákban, drazsékban, pirulákban és granulátumokban a hatóanyag(ok) mellett a következő szokásos vivőanyagok lehetnek általában jelen: (a) töltőanyagok, így például keményítő, tejcukor, nyerscukor, glükóz, mannit és kovasav, (b) kötőanyagok, így karboxi-metil-cellulóz, alginát, zselatin, poli(vinil-pirrolidon), (c) nedvességtartó anyagok, például glicerin, (d) szétoszlató anyagok, például agar-agar, kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát, (e) oldódás gátló anygok, így paraffin, (f) reszorpció gyorsítók, például kvaterner ammóniumvegyületek, (g) nedvesítőszerek, így cetil-alkohol, glicerin-monosztearát, (h) adszorpciós anyagok, például kaolin és bentonit, és (i) síkosítóanyagok, például talkum, kalcium- és magnézium-sztearát és szilárd poli(etilén-glikol)-ok, vagy az (a)—(i) pontokban felsorolt anyagok elegyei.
A tabletták, drazsék, pirulák, és granulátumok elláthatók a szokásos, adott esetben áttetszővé tevő adalékokat tartalmazó bevonatokkal és külső héjakkal. Egyes esetekben e kiszerelési formák összetétele biztosítja, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat csak vagy előnyösen csupán a bélrendszer egy meghatározott részében, adott esetben lassítva adják le.
Erre a célra a készítmények például polimer anyagokba, gyantákba vagy más hasonló masszákba ágyazhatok be.
A hatóanyagok adott esetben egy vagy több fent megadott hordozóanyaggal együtt mikrokapszulázott formában is kiszerelhetők.
A kúpok a hatóanyagok mellett szokásos, vízoldható és vízben oldhatatlan hordozóanyagokat, így például poli(etilén-glikol)-okat, zsírokat, például kakaózsírt és nagyobb szénatomszámú észtereket, például egy 14 szénatomos alkohol 16 szénatomos zsírsavval alkotott észterré, és ilyen anyagok keverékeit tartalmazhatják.
A kenőcsök, paszták, krémek és zselék a hatóanyag mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatják. Ilyenek például az állati és növényi zsírok, gyanták, paraffinok, keményítő, tragant, cellulóz-származékok, poli(etilén-glikol)-ok, szilikon, bentonit, kovasav, talkum és cink-oxid vagy ilyen anyagok elegyei.
A hintőporok és permetek a hatóanyag mellett például a következő szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatják: tejcukor, talkum, kovasav, alumínium-hidroxid, kalcium-szilikát és poli-amid por, vagy ilyen anyagok elegyei. A permetek ezen kívül még a szokásos hajtóanyagokat, például klór-fluor-szénhidrogéneket is tartalmazhatnak.
Az oldatok és emulziók a hatóanyag mellett szokásos hordozóanyagokat, így oldószereket, oldásközvetítőket és emulgeátorokat tartalmazhatnak. Ilyenek például a következők: víz, etil-alkohol, izopropil-alkohol, etil-karbonát, etil-acetát, benzil-alkohol, benzil-benzoát, propilén-glikol, 1,3-butilén-glikol, dimetil-formamid, olajok, különösen gyapotmag olaj, földimogyoró olaj, kukoricacsíra olaj, olíva olaj, ricinus olaj és szezám olaj, glicerin, glicerin-formai, tetrahidro-furfuril-alkohol, poli(etilén-glikol)-ok és a szorbitán zsírsav-észterei, vagy ilyen anyagok elegyei.
Parenterális adagolás céljára az oldatok és emulziók steril, a vénei izotóniás formában is kiszerelhetők.
A szuszpenziók a hatóanyagok mellett szokásos hordozóanyagokat, így folyékony hígítóanyagokat, például vizet, etil-alkoholt, propilén-glikolt, szuszpendálószereket, például etoxilezett izosztearil-alkoholokat, poli(oxi-etilén)-szorbit- és -szorbitán-észtereket, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, agar-agart és tragantot, vagy ilyen anyagok elegyeit tartalmazhatják.
A nevezett kiszerelési formák ezen kívül tartalmazhatnak még színezőanyagokat, konzerválóanyagokat, és illat- és ízjavító anyagokat is.
Ilyenek például a borsmentaolaj és az eukaliptuszolaj, valamint az édesítőanyagok, például szacharin.
A gyógyászatilag hatásos anyagok a készítményekben általában előnyösen 0,1-99,5 súly% még előnyösebben 0,5-95 súly% mennyiségben lehetnek jelen a készítmény teljes súlyára számítva.
A fentiekben felsorolt készítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok mellett más gyógyhatással rendelkező anyagokat is tartalmazhatna!;.
A készítmények előállítása szokásos módon, is3 mert módszerekkel, például úgy történik, hogy a hatóanyagokat összekeveijük a hordozóanyagokkal.
A találmány szerint előállított készítmények adagolása történhet lokálisan, parenterálisan és/vagy rektálisan, előnyösen parenterálisan, különösen előnyös intravénás úton.
A humán- és állatgyógyászatban egyaránt előnyösnek bizonyult 24 órára testsúly kg-onként 10—300 mg, előnyösen 50—200 mg hatóanyag alkalmazása, adott esetben több dózis-egység formájában.
Szükség lehet azonban egyes esetekben ettől eltérő dózisok alkalmazására is. A mindenkori adag függ a kezelt betegtől testsúlyától és megbetegedésének súlyosságától, a készítmény formájától, az adagolás módjától, valamint attól az időtartamtól, ameddig a kezelés folyik. így egyes esetekben a fentinél kisebb dózisokkal is kielégítő eredményeket lehet elérni, míg más esetekben túl kell lépni a fenti hatóanyag-tartomány felső határát. A mindenkor szükséges dózis és adagolási mód megállapítását szakember általános szaktudása alapján minden nehézség nélkül el tudja végezni.
Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni.
A) példa
Antimikotikus hatás (in vitro)
A kísérleteket átlagosan 5 x 104 csíra/ml szubsztrát csíra koncentrációjú inokulummal, sorozathígításos technikával végeztük. Táptalajként
a) Dermatophytákhoz és penészgombákhoz Sabouraud’s milieu d’épreuve táptalajt,
b) élesztőgombákhoz húsextraktum-szőlőcukor-húslevél összetételű táptalajt használtunk.
A tenyésztési hőmérséklet 27 °C, a tenyésztési 5 idő 24-96 óra volt.
A kísérletek során a találmány szerinti vegyületek igen jó minimális-gátló koncentráció értéket mutattak, és hatásuk felülmúlta a technika állása szerint ismert vegyületek hatását.
B) példa
Antimikotikus hatás (in vivő, lokális) tengerimalac-trichophytie
Pirbright-fehér fajtájú fehér tengerimalacok hátát leborotváltuk, majd az állatokat beoltottuk Trichophyton mentagrophytes mikro- és makrokonidiumainak szuszpenziójával. A gyógyszeresen nem kezelt 20 állatoknál 12 nap alatt kifejlődött a Dermatophytosis tipikus kórképe, azaz a bőr megvörösödött, az állatok vakaróztak és szőrük kihullott a fertőzés helyén. Az állatok egyrészét a fertőzést követő 3. naptól kezdve napi egy alkalommal a vizsgált talál2'5 mány szerinti vegyületek 1%-os poli(etilén-glikol)-lal oldataival kezeltük, lokálisan.
A 14. napon a kezeletlen kontroll állatok a dermatophytosis jellegzetes kórképét mutatták, míg például az 1. és 3. példák szerint előállított vegyüle30 teket tartalmazó készítmények teljesen meggátolták a fertőzés kialakulását.
C) példa
Néhány találmány szerinti vegyület antimikotikus hatásának számszerű értékét a következő táblázatban adjuk meg:
In vitro In vivő
Előállítási példa száma Trichophyton mentagrophytes Mi erős* porum canis Candida albicans Torulopsis glabrata Aspergillus fumigatus Tengerimalac Trichophytie
2. >64 >64 >64
4. 64 8 >64 — >64
5. >64 - >64 - >64 enyhe hatás
8. >64 - >64 — >64
10. >64 - 64 >64 >64
Előállítási példák
1. példa (1/1) általános képletű vegyület előállítása, ahol az Az = 1,3,4-triazol-l-il-csoport.
3,5 g (0,065 mól) nátrium-metilát 18 ml metil-alkohollal készült oldatát 7,6 g (0,11 mól) 1,2,4-triazol-lal reagáltatjuk. Ezután 19,5 g (0,05 mól) 2-(4-bifenilil)-3-klór-l-(2,4-diklór-fenil)-propán-2-ol 38 ml di metil-tormamiddal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, amelyet 90 percen át 70 C-on tartunk. Az oldószert vákuumban, forgó bepárolón lepároljuk, és a maradékot elkeverjük vízzel. A kapott 60 kristályos anyagot dietil-éterrel mossuk, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. 2,2 g 2-(4-bifenilil)-1-(2,4-diklór-fenil)-3-( 1,3,4-triazol-1 -íl)-pro ján-2-ol-t kapunk, amelynek olvadáspontja 260 °C. Az acetonitril-oldatot (anyalúg) bepároljuk, és a kapott kristályos 65 anyagot dietil-éterrel és jégecettel mossuk.
6,5 g 2-(4-bifenilil)· 1-(2,4-diklór-fenil)-3-( 1,2,4-triazol-l-il)-propán-2-ol-t kapunk, amelynek olvadáspontja 124 °C.
A kiindulási anyag előállítása
0,6 mól 2,4-diklór-benzil-magnézium-klorid, amelyet 15,9 g (0,65 mól) magnéziumból és 117,3 g (0,6 mól) 2,4-diklór-benzil-ldoridból állítottunk elő, 300 ml éténél készült oldatához részletekben 69,3 g (0,3 mól) 4-fenil-fenad]-kloridot adunk. Végül a reakcióelegyet vizes ammónium-klorid oldatra öntjük, az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó olajat petroléterrel extraháljuk, kiszűijük és szárítjuk. 62 g (53%) 2-(4-bifenilil)-3-klór-l-(2,4-diklór-fenil)- propán-2-ol-t kapunk, amelynek olvadáspontja 84 °C.
2. és 3. példák (1/2) általános képletű vegyületek előállítása, ahol a 2. példában Az = 1,2,4-triazol-l-il-csoport, a 3. példában Az - 1,3,4-triazol-l-il-csoport.
17,9 g (0,33 mól) nátrium-metilát 90 ml metilalkohollal készült oldatát 38,3 g (0,56 mól) 1,2,4-triazollal reagáltatjuk. Ezután 82 g (0,254 mól) 2-(4-bifenilil)-3-klór-l-fenil-propán-2-ol 191 ml dimetilformamiddal készült oldatát csepegtetjük a reakció elegyhez, amelyet ezután 90 percen át 60 °C-on tartunk. Az oldószert vákuumban, rotációs bepárolón lepároljuk, a maradékot feloldjuk metilén-kloridban ά vízzel mossuk. A metilén-kloridos oldatot 5 nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat kromatográfiásan különítjük el. 13,8 g 2-(4-bifenilil>l-fenil-3-(l,2,4-triazol-l-il)-propán-2-ol-t és 2,7 g 2-(4-bifenilil>l-feníl-3-(l,3,4-triazol-l-il)-propán-2-ol-t kapunk, ahol az első vegyület olvadáspontja 124 °C, a másodiké 246 °C.
A kiindulási anyag előállítása
24,5 g (1 mól) magnéziumból és 115 ml (1 mól) benzil-kloridból kapott benzil-magnézium-klorid 150 ml dietil-éterrel készült oldatához részletekben hozzáadunk 115,3 g (0,5 mól) 4-fenil-fenacil-kloriiot. A reakcióelegyet 90 percen át visszafolyatás közben melegítjük, majd vizes ammónium-klorid oldatra öntjük. Az elválasztott éteres fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat petroléterrel eldörzsölve kristályosítjuk. 50 g (31%) 2-(4-bifenilil)-3-klór-l-fenil-propán-2-ol-t kapunk, amelynek olvadáspontja 96 °C.
Az 1 -3. példák szerint állíthatók elő a következő 1. táblázatban megadott vegyületek.
1. Táblázat (I) általános képletű vegyületek
Példaszám R R1 Az Olvadáspont (°C) illetve törésmutató
5 4-klór-fenil 4-fenil 1,3,4-triazol-l-il 250
6 4-klór-fenil 4-fenil 1,2,4-triazol-l-il 104
7 4-klór-fenil 4-(4-klór-fenil) 1,2,4-triazol-l-il 144
8 4-klór-fenil 4-(2-klór-fenil) 1,3,4-triazol-l-il 175
9 4-klór-fenil 4-(2-klór-fenil) 1,2,4-triazol-l-il n?°: 1,5992
10 4-klór-fenil 4-(2,4-dildór-fenil) 1,2,4-triazol-l-il 18b
11 4-klór-fenil 4-(2,4-diklór-fenil) 1,3,4-triazol-l-il
12 4-klór-fenil 4-(klór-fenil) 1,3,4-triazol-l-il (H2SO4-SÓ)
13 fenil fenil 1,2,4-triazol-l-il 176
Szabadalmi igénypontok:

Claims (2)

1. Eljárás az (I) általános képletű hidroxi-propil-triazol-származékok - a képletben Az jelentése triazolilcsoport, R jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített fenilcsoport, és R* jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített fenilcsoport és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy 65 valamely (IV) általános képletű l-halogén-propán-2-ol-származékot - a képletben R és R1 a tárgyi körben megadott jelentésű, és
Y halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot 60 jelent - triazollal vagy alkálifém-sójával reagáltatunk, adott esetben savmegkötőszer és adott esetben hígítószer jelenlétében, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet egy savval reagáltatva a megfelelő savaddíciós sóvá alakítunk.
1/9414
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű hidroxi-propil-triazol-származékot - a képletben Az, R és R1 az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóját egy vagy több szokásos gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben egyéb gyógyszerkészítésben szokásos segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészít· 5 ménnyé alakítunk.
2 képletrajz
HU79BA3891A 1978-11-25 1979-11-23 Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents HU179414B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782851086 DE2851086A1 (de) 1978-11-25 1978-11-25 Hydroxypropyl-triazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU179414B true HU179414B (en) 1982-10-28

Family

ID=6055560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79BA3891A HU179414B (en) 1978-11-25 1979-11-23 Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4381306A (hu)
EP (1) EP0011768B1 (hu)
JP (1) JPS55108860A (hu)
AT (1) ATE324T1 (hu)
AU (1) AU536920B2 (hu)
CA (1) CA1130296A (hu)
DD (1) DD146824A5 (hu)
DE (2) DE2851086A1 (hu)
DK (1) DK152493C (hu)
ES (1) ES486279A1 (hu)
FI (1) FI65992C (hu)
HU (1) HU179414B (hu)
IE (1) IE48880B1 (hu)
IL (1) IL58782A (hu)
NO (1) NO793673L (hu)
NZ (1) NZ192195A (hu)
PH (1) PH16119A (hu)
ZA (1) ZA796356B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4551469A (en) * 1979-03-07 1985-11-05 Imperial Chemical Industries Plc Antifungal triazole ethanol derivatives
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US4927839A (en) * 1979-03-07 1990-05-22 Imperial Chemical Industries Plc Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole
AU542623B2 (en) * 1980-05-16 1985-02-28 Bayer Aktiengesellschaft 1-hydroxyethyl-azole derivatives
DE3018865A1 (de) * 1980-05-16 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimikrobielle mittel
EP0123160B1 (en) * 1980-08-18 1992-10-28 Zeneca Limited Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and plant growth regulators and compositions containing them
EP0046337A3 (en) * 1980-08-20 1982-09-15 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant and pharmaceutical fungicides and as plant growth regulators and compositions containing them
JPS5764614A (en) * 1980-08-28 1982-04-19 Ici Ltd Pharmaceutically or veterinarily antibacterial composition and method of controlling or sterilizing microbes of candida or trichophyton genus
AT375359B (de) * 1980-09-02 1984-07-25 Ici Plc Verfahren zur herstellung von neuen verbindungen
AU8314482A (en) * 1981-05-19 1982-11-25 Imperial Chemical Industries Plc 3-triazolyl(imidazolyl)-2,2 bis phenyl-propionamides
DE3232647A1 (de) * 1982-09-02 1984-03-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte tert.-butanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antimykotische mittel
DE3245504A1 (de) * 1982-12-09 1984-06-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
EP0117100B1 (en) * 1983-02-16 1986-12-10 Pfizer Limited Triazole antifungal agents
US5006513A (en) * 1987-11-09 1991-04-09 Miles Inc. Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotica
US5096889A (en) * 1987-11-09 1992-03-17 Bayer Ag Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotics
ATE72119T1 (de) * 1987-11-09 1992-02-15 Bayer Ag Antimycotische zusammensetzungen aus nikkomycin- verbindungen und antimycotischem azol.
US5194427A (en) * 1987-11-09 1993-03-16 Bayer Ag Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotics
EP0440608A1 (en) * 1987-12-17 1991-08-14 E.I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
US4914087A (en) * 1988-02-29 1990-04-03 Bayer Ag Nikkomycin derivatives, antimycotic compositions of nikkomycin derivatives and azole antimycotics
US5098920A (en) * 1990-05-04 1992-03-24 G. D. Searle & Co. 1h-substituted-1,2,4-triazole compounds and methods of use thereof for treatment of cardiovascular disorders
US5155117A (en) * 1991-04-12 1992-10-13 G. D. Searle & Co. 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4002763A (en) * 1972-09-26 1977-01-11 Bayer Aktiengesellschaft 1,2,4-Triazole antimycotic compositions and use thereof
DE2324424A1 (de) * 1973-05-15 1974-12-05 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
DE2431407C2 (de) * 1974-06-29 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide
GB1569267A (en) * 1975-12-16 1980-06-11 Ici Ltd Substituted propiophenones and herbicidal and fungicidal compositions containing them
DE2623129C3 (de) * 1976-05-22 1980-04-10 Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg U-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl) -propan-2-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2705679A1 (de) * 1977-02-11 1978-08-17 Bayer Ag Antimikrobielle mittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE2851086A1 (de) 1980-06-04
ZA796356B (en) 1980-12-31
NO793673L (no) 1980-05-28
ATE324T1 (de) 1981-11-15
IE48880B1 (en) 1985-06-12
CA1130296A (en) 1982-08-24
FI65992B (fi) 1984-04-30
JPS6258355B2 (hu) 1987-12-05
IL58782A0 (en) 1980-02-29
US4381306A (en) 1983-04-26
IL58782A (en) 1984-02-29
DD146824A5 (de) 1981-03-04
FI793688A (fi) 1980-05-26
DE2961083D1 (en) 1981-12-24
IE792241L (en) 1980-05-25
PH16119A (en) 1983-06-30
AU536920B2 (en) 1984-05-31
ES486279A1 (es) 1980-05-16
FI65992C (fi) 1984-08-10
DK152493C (da) 1988-07-25
EP0011768A1 (de) 1980-06-11
NZ192195A (en) 1981-10-19
JPS55108860A (en) 1980-08-21
DK152493B (da) 1988-03-07
EP0011768B1 (de) 1981-10-21
DK499679A (da) 1980-05-26
AU5317279A (en) 1980-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0043419B1 (de) Antimykotisches Mittel
HU179414B (en) Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
HU179415B (en) Process for producing hydroxy-ethyl-asole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
EP0120276B1 (de) Substituierte Di-bzw. Triazolylalkyl-carbinole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antimykotische Mittel
EP0005250B1 (de) Hydroxypropyl-imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
KR870001829B1 (ko) 비스-트리아졸 유도체의 제조방법
US4894382A (en) Substituted 1,3-diazolyl-2-propanols and their use as antimycotic agents
DE3204795A1 (de) Azolyl-phenoxy-tetrahydrofuran-2-yliden-methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie antimikrobielle mittel, die diese stoffe enthalten
EP0085842B1 (de) Antimykotische Mittel
US4554286A (en) Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives
EP0057863B1 (de) Antimikrobielle Mittel
HU189632B (en) Process for producing triazilyl-alkanols and pharmaceutical compositions containing them as active agents
JPS638938B2 (hu)
US4904682A (en) Treating mycoses with triazolylalkanols
HU186677B (en) Process for preparing substituted hydroxy-alkyl-imidazole and -triazole derivatives
EP0308781A2 (de) Antimykotische Mittel
DE3028337A1 (de) Antimikrobielle mittel
US4284639A (en) Combating fungi with 1-phenoxy-2-(2,4-dichlorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethan-2-ones and -ols
KR830002278B1 (ko) 하이드록시프로필-트리아졸 화합물의 제조방법
DE3436452A1 (de) Antimykotisches mittel
EP0313984A1 (de) Substituierte Azolylmethylcarbinole und diese enthaltende Arzneimittel
US4806559A (en) Novel substituted hydroxyalkyl-azole antimycotic agents
KR830002277B1 (ko) 하이드록시에틸-아졸 화합물의 제조방법
JPH01102065A (ja) 抗糸状菌剤
DE2918897A1 (de) Antimikrobielle mittel

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee