HU179415B - Process for producing hydroxy-ethyl-asole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents
Process for producing hydroxy-ethyl-asole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU179415B HU179415B HU79BA3892A HUBA003892A HU179415B HU 179415 B HU179415 B HU 179415B HU 79BA3892 A HU79BA3892 A HU 79BA3892A HU BA003892 A HUBA003892 A HU BA003892A HU 179415 B HU179415 B HU 179415B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- chlorophenyl
- phenyl
- optionally
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új hidroxi-etil-azol-származékok előállítására. Az új vegyületek gyógyászatiig aktívak, így a találmány kiterjed az ezeket hatóanyagként tartalmazó, különösen gombaellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására is.
Ismert, hogy az l-((3-aril)-etil-imidazol-származékok, különösen az l-[2,4-dikIór-j3-(2,4-diklór-benzil-oxi)- fenil-etilj-imidazol-nitrát jó gombaellenes hatással rendelkeznek (lásd például az 1 940 388 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi hatot). E vegyületek hatása azonban in vivő, különösen Candida ellen nem mindig kielégítő.
Azt találtuk, hogy az új (I) általános képletű hidroxi-etil-azol-származékok — a képletben
Az jelentése imidazol- vagy trizolcsoport,
R adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport, és
R* 1 jelentése adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, és e vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddiciós sói erős gombaellenes hatást muitnak.
Kidolgoztuk továbbá e vegyületek előállításának módját is. Eszerint e vegyületek úgy állíthatók elő, hogy
a) (II) általános képletű azolil-metil-fenil-keton-származékokat - a képletben Az és R1 a fenti jelentésű - (III) általános képletű Grignard-vegyületekkel reagáltatunk - a képletben R a fenti jelentésű, és
X halogénatomot, különösen klór- vagy brómatomot jelent hígítószer jelenlétében, vagy
b) (IV) általános képletű l-halegén-etan-2-ol-szár10 mazékokat - a képletben R és R1 a fenti jelentésű, és
Y' halogénatomot, különösen klór- vagy brómatomot jelent 15 (V) általános képletű azolokkal - ahol Az a fenti jelentésű,
Z hidrogénatomot vagy alkálifém-atomot jelent adott esetben savmegkötőszer, és adott esetben hígítószer jelenlétében.
A fenti eljárásokkal előállítható (I) általános képletű hidroxi-etil-azol-származékok savakkal reagáltatva savaddiciós sókká alakíthatók.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással 25 előállítható hidroxi-etil-azol-származékok jó in vitro gombaölő hatás mellett jobb, terápiásán hasznosítható in vivő hatást mutatnak Candida ellen, mint a technika állása szerint ismert l-[2,4-dikIór-2-(2,4-diklor-benzil-oxi)-fenetil]- imidazol-nitrát, amely ezen 30 a hatásterületen az elismerten hatásos anyagok közé tartozik. A találmány szerint előállítható hatóanyagok tehát értékesen gazdagítják a gyógyhatású anyagok körét.
Az (I) általános képletű hidroxi-etil-azol-származékok közül előnyösek azok a vegyületek, amelyekben Az imidazol-1-il-, 1,2,4-triazol-l-il- vagy 1,3,5-triazol-l-il-csoportot jelent, R a korábban megadott és R1 jelentése olyan adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol helyettesítőként különösen a következő csoportok szerepelhetnek: fluor-, klórvagy brómatom, vagy 14 szénatomos, külörösen 1-3 szénatomos alkilcsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Az imidazol-1-il- vagy 1,2,4-triazol-l-il-csoportot jelent, R fenilcsoportot képvisel, amely adott esetben egy: eresen vagy kétszeresen klór- vagy fluoratommal lehet helyettesítve, R1 jelentése a fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet klóratommal, bróm- vagy fluoratommal vagy metilcsoporttal.
Az előállítási példákban felsorolt vegyületeken kívül még a következő, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (la) általános képletű vegyületeket nevezzük meg:
(la) általános képlet
| R | R1 | A |
| 2,4-diklór-fenil | 4-fenil | -CH= vagy -N= |
| -fenil 2-fluor-6- | 4-fenil | -CH= vagy -N= |
| -klór-fenil 2,6-diklór- | 4-fenil | -CH= vagy -N= |
| fenil | 4-fenil | -CH= vagy -N= |
| 2-klór-fenil 3,4-diklór- | 4-fenil | CH= vagy -N= |
| -fenil | 4-fenil | CH= vagy -N= |
| -fenil | 4-(p-klór-fenil) | -CH= vagy -N= |
| 2,4-diklór- | 4-( p-klór- | |
| -fenil | -fenil) | -CH= vagy -N= |
| 2,4-diklór-fenil | 4-(p-klór- -fenil) | -CH= vagy — N= |
| -fenil | 4-(o-klór-fenil) | -CH= vagy -N= |
| 3,4-diklór- | 4-(o-klór- | |
| fenil | -fenil) | -CH= vagy -N= |
| 2,4-diklór- | 4-(o-klór- | |
| -fenil' | -fenil) | -CH= vagy -N= |
| p-fluor-fenil | 4-(p-klór-fenil) | -CH= vagy -N= |
| p-klór-fenil p-fluor- | 4-fenil | -N= |
| -fenil | 4-fenil | _N= |
| p-klór- | ||
| -fenil | 4-(2,4-diklórfenil) | -N= |
| p-fluor-fenil | 4(o-klór-fenil) | -N= |
| p-fluor- | 3-(2,4-diklór- | |
| -fenil) | -fenil) | -N= |
| o-klór- | 4-(o-klór- | |
| -fenil | fenil) | -N= |
| p-klór-fenil | 4-fenil | -N= |
Ha kiindulási anyagként például 4-bifenilil-(imidazol-l-il-metil)-ketont és 4-klór-fenil-magnéáum-kloridot használunk, a reakciót az A) reakcióvázlattal szemléltethetjük [a) eljárásváltozat].
Ha kiindulási anyagként l-(4-bifenilil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-klór-e tanolt és imidazol-nátriumot használunk, a reakciót a B) reakcióvázlattal szemléltethetjük [b) eljárásváltozat].
Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasználható azolil-metil-fenil-ketonok a (II) általános képlettel foglalhatók össze. A képletben Az és R1 a korábban megadott jelentésű, és előnyösen a korábban az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban előnyösként megnevezett atomokat illetve csoportokat jelenti.
A (II) általános képletű azolil-metil-fenil-ketonok új vegyületek. Előállításuk általánosan ismert, szokásos eljárásokkal történhet. Közelebbről úgy járunk el, hogy egy (VI) általános képletű fenacil-halogenidet - a képletben R1 a korábban megadott jelentésű, Hal klór- vagy brómatomot jelent - egy azol-vegyülettel reagáltatunk, hígítószer, például dimetilformamid és savmegkötőszer, például az azol feleslege jelenlétében, 20 “C és 80 C közötti hőmérsékleten (lásd a 3 658 813. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás adatait).
A (II) általános képletű kiindulási anyagok közé tartoznak például a következő vegyületek:
4-bifenilil-imidazol-1 -il-metil-keton, 4-(4’-klór-fenilil)-imidazol-1 -il-metil-keton, 2-bifenilil-imidazol-1 -il-metil-keton, 4-(2’,4’-diklór-bifenilil)-imidazol-l -il-metil-keton, 2-klór-4-bifenilil-imidazol-1 -il-metil-keton, 2-klór-4-(4’-klór-bifenilil)-iniidazol-l-i]-metil-keton, valamint a megfelelő 1,2,4-triazol-l-il- és 1,3,4-triazol-l-il-ketonok.
Az a) eljárásváltozat kiindulási anyagainak másik csoportja a Grignard-reagensek típusába tartozik. Ezek a vegyületek a (III) általános képlettel írhatók le, ahol R a korábban megadott jelentésű, de előnyösen az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban előnyösként felsorolt csoportokat jelenti.
A (III) általános képletű Grignard-reagensek széles körben ismert vegyületek, és a szerves kémia sok területén felhasználásra kerülnek. Ilyen vegyületek például a következők: fenil-magnézium-klorid, 4-klór-fenil-magnézium-klorid, 2,4-diklór-fenil-magnézium-klorid, 2,6-diklür-fenil-magnézium-klorid, 2-klór-6-fluor-fenil-magnézium-klorid,: 2-klór-fenil-magnézium-klorid, 3-klór-fenil-magnézium-klorid, 3,4-diklór-fenil-magnézium-klorid, naft-2-il-magnézium-klorid, 1,2,3,4-tetrahidro -naft-6-il-magnézium-klorid és a megfelelő bromidok.
A b) eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasznált l-halogén-etan-2-il-ok a (IV) általános képlettel foglalhatók össze, ahol R és R1 a korábban megadott jelentésű, és előnyösen az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban előnyösként felsorolt atomokat illetve csoportokat jelenti.
A (IV) általános képletű 1-halogén-etan-2-ol-ok új vegyületek, előállításuk azonban általánosan ismert, szokásos eljárásokkal történhet. Közelebbről úgy járunk el, hogy (VI) általános képletű ketonokat az a) eljárásváltozatnak megfelelően (III) általános képletű Grignard-reagensekkel reagáltatunk (lásd a 2 623 129. számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánösságrahozatali iratot).
A b) eljárásváltozatban felhasznált azolok az (V) általános képlettel foglalhatók össze, ahol Az a korábban megadott jelentésű, de előnyösen az (1) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban előnyösként megnevezett csoportokat jelenti. Z jelentése hidrogénatom, nátrium- vagy káliumatom.
Az (V) általános képletű azolok a szerves kémiában jól ismert vegyületek.
Az a) eljárásváltozatban hígítószerként a Grignard-reakcióknál szokásosan alkalmazott oldószereket használhatjuk. Ide tartoznak előnyösen az éterek, így dietil- éter vagy tetrahidrofurán, és ezek elegyei más szerves oldószerekkel, például benzollal.
Az a) eljárásváltozat szerinti reagáltatás során a reakcióhőmérséklet tág tartományokon belül változtatható. Általában 20 C és 120 °C, előnyösen 30 °C és 80 °C között dolgozunk.
Az a) eljárásváltozatban 1 mól (Π) általános képletű vegyületre előnyösen 3-5 mól Grignard-reagenst számítunk. A kapott (I) általános képletű vegyületek szokásos módon különíthetők el.
A b) eljárásváltozatban hígítószerként előnyösen inért szerves oldószereket használunk. Ide tartoznak előnyösen a ketonok, így dietil-keton, különösen az aceton és metil-etil-keton, nitrilek, így propionitril, különösen acetonitrü, alkoholok, úgy mint etanol vagy izopropanol, éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán, aromás szénhidrogének, például benzol, toluol vagy dildór-benzol, formamidok, különösen dimetil-formamid, és halogénezett szénhidrogének, mint a metilén-klorid, széntetraklorid vagy kloroform.
Ha a találmány szerinti b) eljárásváltozatot savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre, bármely szokásos szervetlen vagy szerves savmegkötőszert felhasználhatunk. Ide tartoznak az alkálifém-karbonátok, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát és nátrium-hidrogénkarbonát, vagy a rövidszénláncú tercier alkil-aminok, cikloalkil-aminok vagy aralkilaminok, például a trietil-amin, Ν,Ν-dimetil-ciklohexil-amin, diciklohexű-metil-amin, N,N-dimetil-benzil-amin, továbbá a piridin és diazabiciklo-oktán. Előnyösen savmegkötőszerként az azol-vegyület feleslegét használjuk.
A b) eljárásváltozatnál a reakcióhőmérséklet széles tartományon belül változtatható. Általában 30-200 °C-on előnyösen az oldószer fonáspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk.
A b) eljárásváltozat szerinti reakció végrehajtása során 1 mól (IV) általános képletű vegyületre előnyösen 1-2,5 mól azol-vegyületet és 1-2,5 mól savmegkötőszert használunk. Ha alkálifém-só jelenlétében dolgozunk, 1 mól (IV) általános képletű vegyületre előnyösen 1-1,5 mól alkálifém-sót használunk. Az (I) általános képletű vegyületek elkülönítése céljából az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot közvetlenül vagy egy szerves oldószerben felvéve vízzel mossuk, a szerves fázist adott esetben nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban megszabadítjuk az oldószertől. A maradékot adott esetben desztillálással, átkristályositással vagy kromatográfiás úton tisztítjuk.
Az (1) általános képletű vegyületek savaddíciós sói bármely fiziológiailag elfogadható sav felhasználásával előállíthatok. Ide tartoznak előnyösen a halogén-hidrogén-savak, például a sósav és a hidrogén-bromid, továbbá a foszforsavak, salétromsav, kénsav, mono- és bifunkcionális karbonsavak és hidroxi-karbonsavak, így ecetsav, maleinsav, borostyánkősav, furmársav, borkősav, citromsav, szalicilsav, szorbinsav, tejsav, valamint a szulfonsavak, így például p-toluol-szulfonsav és 1,5-naftalin-diszulfonsav.
Az (I) általános képletű vegyületek sói egyszerű módon, sóképzési eljárásokkal állíthatók elő. Eljárhatunk például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet feloldjuk egy alkalmas inért oldószerben, és az oldathoz hozzáadjuk a megfelelő savat. így előállíthatjuk például a sósav-addiciós sót, amelyet ismert módon, például szűréssel különíthetünk el és adott esetben inért oldószerrel mosva tisztíthatunk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sói antimikrobiális hatásúak, különösen pedig antimikotikus hatásukkal tűnnek ki Széles antimikotikus hatásspektrummal rendelkeznek, különösen Dermatophyták és saijadzó gombák illetve bifázisú gombák ellen hatásosak. Ilyenek például a Candida-fajok, így a Candida albicais, Epidermophyton-fajok, például Epidermophyton floccosum, Aspergillus-fajok, így Aspergillus niger és Aspergillus fumigatus, a Trichophyton mentagrophytes, Microsporon fajok, így a Miciosporon felineum, valamint a Penicillium fajok, így a Penicillium commune. A mikroorganizmusok felsorolása nem teljes, és az adott példák csak a szemléltetést szolgálják, semmiképpen nem korlátozzák azonban a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hasznosítási lehetőségét.
Az embergyógyászatban például a következő célokra használhatók fel a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek:
Trichophyton mentagrophytes és más Trichophytonfajok, Mikrosporon-fajok, Epidermophyton floccosum, sarjadzó gombák és bifázisos gombák, valamint penészgombák által kiváltott gombás bőr- és szisztemikus betegségek.
Az állatgyógyászatban hasonló célokra használhatók fel a vegyületek.
A találmány kiterjed az új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. Ezek a hatóanyag mellett nem-toxikus, inért, gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagokat tartalmaznak. A készítmények egy vagy több hatóanyagot tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények egységdózisok formájában kerülnek kiszerelésre. Ez azt jelenti, hogy a készítmények kiszerelése történhet tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, kúpok és ampullák formájában, amelyek hatóanyagtartalma az egységdózis tört részének vagy többszörösének is megfelelhet. A dózis egységek tehát 1, 2, 3 vagy 4 egységdózisnak vagy 1/2, 1/3, 1/4 egységdózisnak felelhetnek meg.
Egy egységdózis előnyösen annyi hatóanyagot tartalmaz, amennyire egyszeri alkalmazásnál szükség van. Ez rendszerint a napi dózis felének, harmadának vagy negyedének felel meg.
Nem-toxikus, iner, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokon szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítóanyagokat, töltőanyagokat és formulázási segédanyagokat értünk.
Különösen előnyösek a tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, paszták, zselék, krémek, lemosó oldatok, púderek és permetek formájában kiszerelt készítmények. A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok a hatóanyagot vagy hatóanyagokat a szokásos vivőanyagok mellett tartalmazzák. Ilyenek például a töltő- és szaporítóanyagok, például keményítő, tejcukor, nyerscukor, glükóz, marrnit és kovasav, kötőanyagok, így karboxi-metil-cellulóz, alginát, zselatin, poli(vinil-pirrolidon), nedvességtartó anyagok, így glicerin, oldásgátlók, így paraffin, reszorpdó gyorsítók, például kvaterner ammónium-vegyületek, nedvesítőszerek, például cetil-alkohol, glicerin-monosztearát, adszorpciós szerek, például kaolin vagy bentonit, és srkosítószerek, talkum, kalcium- és magnézium-sztearát, és szilárd poli(etilén-glikol) illetve a felsorolt és hasonló anyagok elegyei.
A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok szokásos módon bevonattal láthatók el. A megfelelő összetétellel biztosíthatjuk, hogy a hatóanyagot csak, vagy elsősorban a bélrendszer egy meghatározott helyén adják le, adott esetben lassítva. Adott esetben a beágyazáshoz például polimer anyagokat, igy gyantákat is használhatunk.
A hatóanyagok egy vagy több korábban megnevezett vivőanyag kíséretében mikrokapszulák formájában is kiszerelhetők.
A kúpok a hatóanyagok mellett szokásos vízoldható vagy vízoldhatatlan hordozóanyagokat is tartalmaznak. Ilyenek például a poli(etilén-glikol) zsírok, például kakaózsír, és nagy szénatomszámú észterek, például 14 szénatomos alkohol 16 szénatomos zsírsavval alkotott észtere, vagy a megadott anyagok elegyei.
A kenőcsök, paszták, krémek és zselék a hatóanyagot a szokásos hordozóanyagok, így például állati és növényi zsírok, gyanták, paraffinok, keményítők, tragant, cellulóz-származékok, poli(etilén-glikol), szilikon, bentonit, kovasav, talkum vagy ezek elegyei kíséretében tartalmazzák.
Az oldatok és emulziók a hatóanyag mellett szokásos hordozóanyagokat, így oldószereket, oldásközvetitöket vagy emulgeátorokat tartalmaznak. Ilyenek például a következők: víz, etilalkohol, izopropil-alkohol, etil-karbonát, etil-acetát, benzil-alkohol, propilén-glikol, 1,3-butilén-glikol, dimetil-formamid, olajok, különösen a gyapotolaj, földimogyoró olaj, kukorica olaj, olívaolaj*, ricinus olaj és szezám olaj, glicerin, glicerin-formát, tetrahidro-furfuril-alkohol, poli(etilén-glikol) és a szorbitán zsírsav-észterei, vagy a megadott anyagok elegyei.
Parenterális adagoláshoz az oldatok és emulziók steril, izotoniás formában is kiszerelhetők.
A szuszpenziók a hatóanyagok mellett szokásos hordozóanyagokat, így folyékony hígítószereket, például vizet, etil-alkoholt, propilén-glikolt, szusz pendálószereket, például etoxilezett izo-sztearil-alkoholokat, poli(etilén-szorbit)-észtert vagy poli(etilén-szorbitánj-észtert, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahieroxidot, bentonitot, agar-agar-t és tragantot vagy a megadott anyagok elegyeit tartalmazzák.
A készítmények tartalmazhatnak még színezőanyagokat, konzerválószereket, és illat- és ízanyagokat, például borsmentaolajat és eukaliptuszolajat, és édesitőanyagokat, például szacharint.
A készítmények a hatóanyagokat általában 0,1-99,5 súly%, előnyösen 0,5-95 súly% mennyiségben tartalmazzák.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények a találmány szerinti hatóanyagokon felül egyéb gyógyászatilag aktív anyagokat is tartalmazhatnak.
A gyógyszerkészítmények előállítása önmagában ismert módon, például a komponensek összekeverésével történik.
A gyógyszerkészítmények lokálisan, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, előnyösen parenterálisan, különösen előnyösen intravénás úton adagolhatok.
A humán- és állatgyógyászatban egyaránt előnyösnek bizonyult egy 24 órás időszakban 1 testsúly kg-ra számítva 10-300, előnyösen 50-200 mg hatóanyag-tartalmú készítmények adagolása, adott esetben több adag formájában.
A megadott adagolástól azonban el lehet térni, az adagolás módjától, a testsúlytól, a beteg állapotától, a felhasznált készítmény típustól, a hatóanyagtól, a kezelés időtartamától és más hasonló tényezőktől függően. így egyes esetekben a fenti megadott hatóanyagmennyiségnél kevesebb hatóanyaggal is megfelelő eredményt lehet elérni, míg más esetekben túl lehet lépni a megadott hatóanyag adagot. Az optimális dózis megállapítása mindig a szakember feladata.
Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a példákra kívánnánk korlátozni.
A) példa
Antimikotikus hatás, in vitro
A kísérlet leírása:
Az in vitro vizsgálatot sorozathígításos technikával, átlagosan 5 x 10* csíra/ml szubsztrát csíratartalmú inokulumokkal hajtottuk végre. A következő táptalajokat használtuk:
a) Dermatophyta-k és penészgombák esetében:
Sabouraud’s milieu d’épreuve
b) élesztőknél: hús-extraktum/szőlőcukor/húsleves.
A tenyésztés hőmérséklete 27 °C, ideje 24-96 óra volt.
A kísérletek szerint a találmány szerint előállított vegyületek nagyon jó minimális gátló koncentrációval rendelkeznek.
B) példa
Antimikrobiális hatás, in vivő (orális), egereken <
A kísérlet leírása:
SPF- CF1 egereket intravénásán megfertőztünk 1 x 106 és 2 x 106 között logaritmikusán növekvő Candida-sejtszámú fiziológiás konyhasó-oldat szusz- 10 penziókkal. A fertőzés előtt egy és után hét órával 50-100 mg/testsúly kg vizsgált készítménnyel kezeltük az állatokat, orálisan.
Eredmény: 15
A kezeletlen állatok 3-6 nappal a fertőzés után elpusztultak. A fertőzés után 6. napon a túlélési ráta a kezeletlen kontroll állatoknál csupán mintegy 5% volt. 20
A kísérlet során a találmány szerinti vegyületek igen jó hatást mutattak. A 6. napon a kezelt állatok között a túlélők aránya 60—90% volt. Ugyanakkor az ismert Miconazol egyáltalán nem mutatott hatást, ha azonos dózisban alkalmaztuk. 25
Különösen ki kell emelni, hogy a találmány szerinti vegyületek részben orálisan is hatásosak egér-aspergillosa esetében.
C) példa
Antimikotikus in vivő hatás (lokálisan) kísérleti tengeri malacokon
A kísérlet leírása:
„Pibright-white” fehér tengeri malacok hátát lenyírtuk, majd az állatokat a hátukon megfertőztük Trichophyton pentagrophytes mikro- és makro-konidiumos szuszpenziójával. A kezeletlen állatok 12 napon belül a dermatophytosis jellegzetes jeleit, pirosodást, a szőr kihullását mutatták, egészen a végső stádiumig a fertőzés helyén. A fertőzött állatokat a fertőzést követő harmadik nappal kezdődően, napi egy alkalommal a találmány szerinti vegyületek 1%-os poli(etilén-glikolos) oldataival kezeltük, lokálisan.
A 14. napon a nem-kezeit kontroll állatok a dermatophytosis jellegzetes képét mutatták, míg az 1., 2., 4., 8, és 10. előállítási példákban előállított vegyületekkel kezelt állatok esetében a fertőzést teljes mértékben sikerült kiküszöbölni.
D) példa
Az (I) általános képletű vegyületek antimikotikus hatása
In vitro
In vivő
Vegyület Minimális gátló koncentráció (a példa) γ/ml száma)
| Irichophyton mentagrophytes | Microsporum canis | Candida albicans | Torolopsis glabrata | Aspergiüus fumigatus | egér Candiose orális | tengeri malac Tichophytic | ||
| helyi | orális | |||||||
| 3 | 1 | 64 | 4 | > 64 | 64 | |||
| 16 | 0,062 | 2 | 4 | 2 | 4 | igen jó hatás | jó hatás | jó hatás |
| 17 | 4 | 64 | 32 | 64 | >64 | jó hatás | gyenge hatás | jó hatás |
| 18 | 1 | 2 | 8 | 64 | 2 | igen jó hatás | jó hatás | jó hatás |
| 19 | 1 | 8 | 32 | 32 | 8 | jó hatás | hatás | |
| 20 | 0,125 | 4 | 32 | 64 | 8 | jó hatás | hatás | |
| 21 | 0,125 | 4 | 32 | 64 | 2 | jó hatás | jó hatás | |
| 22 | 16 | 64 | 32 | 32 | >64 | |||
| 23 | 1 | 8 | 16 | 32 | 16 | jó hatás | enyhe | |
| hatás | ||||||||
| 24 | 1 | 8 | 32 | 32 | 4 | |||
| 25 | <64> 4 | — | > 64 | — | <4 |
Előállítási példák
1. példa $
b) eljárásváltozat
9,5 g (0,175 mól) nátrium-metilát 49 ml metil-alkohollai készült oldatát 20,2 g (0,297 mól) imidazollal reagáltatjuk. Ezután hozzácsepegtetjük 44,3 g 10 (0,135 mól) l-(4-bifenilil)-2-klór-l-(4-fluor-fenil)-etanol 103 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és az elegyet 90 percen át 60 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet az oldószer ledesztillálásával vákuumban betöményítjük, majd a maradékot vízzel hígít-15 juk. A kapott kristályos anyagot acetonitrillel mossuk, etil-alkoholból átkristályosítjuk. 13,5 g (az elméleti érték 28%-a) l-(4-bifenilil)-l-(4-fluor-fenil)-24imidazol-l-il)-etanolt kapunk, amelynek olvadáspontja 220 °C. 20
A kiindulási anyag előállítása
7,3 g (0,33 mól) magnéziumból és 52,5 g (0,3 mól) 4-fluor-bróm-benzolból előállított 4-fluor-fenil- 25 -magnézium-bromid 100 ml dietil-éterrel készült oldatához részletekben hozzáadunk 34,5 g (0,15 mól) 4-fenil-fenacil-kloridot. A reakcióelegyet két órás, visszafolyatás mellett végzett forralás után, vizes ammónium-klorid oldatra öntjük. Az elkülönült éteres 30 fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 44,3 g l-(4-bifenilil)-2-klór-l-(4-fluor-fenil)-etanolt kapunk.
2. példa
b) eljárásváltozat (
7,02 g (0,13 mól) nátrium-metilátból, 14,96 g (0,22 mól) triazolból, 40 g (0,1 mól) l-(2’-klór-4-bifenilil)-2-klór-l-(4-klór-fenil)-etanolból, 36 ml metil-alkoholból és 75 ml dimetil-formamidból kiindulva 3 órás 70°C-on történő reagáltatással, az 1. példával analóg módon 16,2 g (az elméleti érték 40%-a) 1 -(2 ’-klór-4-bifenilil)-1 -(4-klór-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-1il)-etanolt kapunk, melynek olvadáspontja 190 °C.
A kiindulási anyag előállítása
10,69 g (0,44 mól) magnéziumból, 76,6 g (0,4 mól) 4-bróm-klórbenzolból és 52 g (0,2 mól) 4-(2-klór-fenil)-fenacil-kloridból az 1. példával analóg módon 75 g l-(2’-klór4-bifenilil)-2-klór-l-(4-klórfenil)-etanolt állítunk elő.
377 g (2 mól) 2-klór-bifenil 160 ml (2 mól) klór-acetil-kloriddal és 1000 ml metilén-kloriddal készült oldatához 293,7 g (2,2 mól) aluminium-kloridot adagolunk kis részletekben. 18 óra múlva a reakcióelegyet jégre és sósavra öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban, az oldószer ledesztillálása után bepároljuk. A visszamaradó olajat desztillációval tisztítjuk. 478,7 g (az elméleti érték 90%-a) 4-(2-k]ór-fenil)-fenacil-kloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 47 °C.
| Példaszám | R | R1 | Az | O.p.(°C) |
| 4 | p-klór-fenil | 4-(o-klór-fenil)· | imidazol-l-il | 187 |
| 5 | o-klór-fenil | 4-(o-klór-fenil) | imidazol-l-il | 206 |
| 6 | o-klór-fenil | 4-f2,4-diklór-feni]) | imidazol-l-il | 220 |
| 7 | p-klór-fenil | 4-(2,4-diklór-fenil) | imidazol-l-il | 176 |
| 8 | p-fluor-fenil | 4-(o-klór-fenil) | imidazol-l-il | 100 |
| 9 | p-fluor-fenil | 4-(2,4-diklór-fenil) | imidazol-l-il | 225 |
| 10 | p-fluor-fenil | 4-(fenil) | imidazol-l-il | 230 |
| 11 | p-klór-fenil | 4-Cp-klór-fenil) | imidazol-l-il | 188 |
| 12 | p-fluor-fenil | 4-(p-klór-fenil) | imidazol-l-il | 218 |
| 13 | o-klór-fenil | 4-(p-klór-fenil) | imidazol-l-il | 206 |
| 14 | p-klór-fenil | 4-(p-klór-fenil) | 1,2,4-triazol-l-il | 189 |
| 15 | p-fluor-fenil | 4-(p-klór-fenil) | 1,2,4-triazol-1-il | 217 |
| 16 | o-klór-fenil | 4-(p-klór-fenil) | 1,2,4-triazol-l-il | 144 |
| 17 | fenil | 4-(fenil) | imidazol-l-il | 224 |
| 18 | o-klór-fenil | 4-(fenil) | imidazol-l-il | 222 |
| 19 | o-fluor-fenil | 4-(fenil) | imidazol-l-il | 202 |
| 20 | o-fluor-fenil | 4-(p-metil-fenil) | imidazol-l-il | 200 |
| 21 | o-fluor-fenil | 4-(fenil) | 1,2,4-triazol-l-il | 164 |
| 22 | o-fluor-fenil | 4-(fenil) | 1,3,4-triazol-l-il | 170 |
| 23 | o-klór-fenil | 4-(o-klór-fenil) | imidazol-l-il | 206 |
| 24 | o-fluor-fenil | 4-(ö-klór-fenil) | imidazol-l-il | 227 |
| 25 | o-klór-fenil | 4-(p-metii-fenil) | imidazol-l-il | 227 |
| 26 | o-klór-fenil | 4-(p-metoxi-fenil) | imidazol-l-il | 227 |
| 27 | p-klór-fenil | 4-(p-izobutil-fenil) | imidazol-l-il | 227 |
| 28 | o-klór-fenil | 4-(p-klór-fenil) | 1,2,4-triazol- 1-il | 170-133 (HíSOí-só) |
3. példa
a) eljárásváltozat
21,6 g (0,1 mól) 3-klór-fenil-magnézium-bromid 70 ml éterrel készült elegyéhez (előállítás 2,4 g (0,1 mól) magnéziumból és 19,1 g (0,1 mól) 3-bróm-klórbenzolból) 13,1 g (0,05 mól) 4-bifenilil(imidazol-l-il-metil)-ketont adunk részletekben. 500 ml száraz toluol hozzáadása után az étert ledesztilláljuk, és a keletkezett szuszpenziót vizes ammónium-klorid oldattal kezeljük. A toluolos fázist elválasztjuk, szűrjük és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az elegyet a toluol vákuumban történő ledesztillálásával betöményítjük, a kristályos maradékot pedig eldörzsöljük acetonitrillel. Etanolból végzett átkristályosítás után 9,4 g (az elméleti érték 5 0 % - a) 1 -(4-b ifenilil)-1 -(3-klór-fenil)-2-(imidazol-1 -il)-etanolt kapunk, amelynek olvadáspontja 202 °C.
A következő 1. táblázatban megadott vegyületek az a) és b) eljárásváltozat szerint egyaránt előállíthatok.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok:1. Eljárás az (I) általános képletű hidroxi-etil-származékok - a képletbenAz jelentése imidazolil- vagy triazolilcsoport,R adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoportot jelent, ésR1 jelentése adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű azolil-metil-fenil-ketont - a képletben R1 és Az a tárgyi körben megadott jelentésű - egy (III) általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben R a tárgyi körben megadott jelentésű ésX halogénatomot, különösen klór- vagy brómatomot jelent reagáltatunk, hígítószer jelenlétében, vagyb) egy (IV) általános képletű l-halogén-etán-2-ol-t- a képletben R és R1 a tárgyi körben megadott jelentésű, ésY halogénatomot, különösen klór- vagy brómatomot jelent egy (V) általános képletű azollal - ahol Az a tárgyi körben megadott jelentésű ésZ hidrogénatomot vagy alkálifématomot jelent reagáltatunk, adott esetben savmegkötőszer és adott esetben higitószer jelenlétében, és kívánt esetben egy az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatva gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk.
- 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1. igénypont 0 szerint előállított (I) általános képletű vegyületet- Az, R és R1 az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, és adott esetben egy vagy több további, nem szinergetikus, ismert gyógyhatású anyagot legalább egy szokásos gyógyszerészeti vivőanyaggal és adott esetben egyéb szokásos gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
- 3 taiz
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782851116 DE2851116A1 (de) | 1978-11-25 | 1978-11-25 | Hydroxyethyl-azole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU179415B true HU179415B (en) | 1982-10-28 |
Family
ID=6055583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79BA3892A HU179415B (en) | 1978-11-25 | 1979-11-23 | Process for producing hydroxy-ethyl-asole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4301166A (hu) |
| EP (1) | EP0011769B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5573662A (hu) |
| AT (1) | ATE851T1 (hu) |
| AU (1) | AU534447B2 (hu) |
| CA (1) | CA1128528A (hu) |
| DD (1) | DD148219A5 (hu) |
| DE (2) | DE2851116A1 (hu) |
| DK (1) | DK499579A (hu) |
| ES (1) | ES486280A1 (hu) |
| FI (1) | FI65993C (hu) |
| HU (1) | HU179415B (hu) |
| IE (1) | IE48881B1 (hu) |
| IL (1) | IL58775A (hu) |
| NO (1) | NO793674L (hu) |
| NZ (1) | NZ192196A (hu) |
| PH (1) | PH15562A (hu) |
| ZA (1) | ZA796357B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4654332A (en) * | 1979-03-07 | 1987-03-31 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds |
| US4927839A (en) * | 1979-03-07 | 1990-05-22 | Imperial Chemical Industries Plc | Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole |
| US4551469A (en) * | 1979-03-07 | 1985-11-05 | Imperial Chemical Industries Plc | Antifungal triazole ethanol derivatives |
| DE2912288A1 (de) * | 1979-03-28 | 1980-10-09 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von hydroxyethyl-azolen |
| GB2069481B (en) * | 1980-02-13 | 1983-07-27 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives |
| US5395942A (en) * | 1980-06-02 | 1995-03-07 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| AU546200B2 (en) * | 1980-08-18 | 1985-08-22 | Imperial Chemical Industries Plc | Mono-n-substituted 1,2,4-triazoles |
| PH17522A (en) * | 1980-08-28 | 1984-09-13 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions of fungicidal triazole derivatives |
| US4479004A (en) * | 1980-11-03 | 1984-10-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-[2-(4-Diphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl-methyl]-1-H-triazoles |
| DE3106635A1 (de) * | 1981-02-23 | 1982-09-09 | Bayer Ag | Antimykotisches mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von stiften |
| US5466821A (en) * | 1981-03-18 | 1995-11-14 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| DE3111238A1 (de) * | 1981-03-21 | 1982-10-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte triazolylmethyl-oxirane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als zwischenprodukte |
| AU8314482A (en) * | 1981-05-19 | 1982-11-25 | Imperial Chemical Industries Plc | 3-triazolyl(imidazolyl)-2,2 bis phenyl-propionamides |
| JPS5815909A (ja) * | 1981-07-22 | 1983-01-29 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | 抗真菌外用剤 |
| DE3245504A1 (de) * | 1982-12-09 | 1984-06-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung |
| US4610716A (en) * | 1982-12-14 | 1986-09-09 | Ciba-Geigy Corporation | Fluorinated azolyl ethanol growth regulators and microbicides |
| US4624958A (en) * | 1983-04-14 | 1986-11-25 | Pfizer Inc. | Antiprotozoal 1,4-di(p-amidinophenyl)imidazoles |
| US4766140A (en) * | 1984-06-18 | 1988-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
| US4729986A (en) * | 1986-04-24 | 1988-03-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal triazoles and imidazoles |
| US5096889A (en) * | 1987-11-09 | 1992-03-17 | Bayer Ag | Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotics |
| US5194427A (en) * | 1987-11-09 | 1993-03-16 | Bayer Ag | Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotics |
| US5006513A (en) * | 1987-11-09 | 1991-04-09 | Miles Inc. | Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotica |
| US4914087A (en) * | 1988-02-29 | 1990-04-03 | Bayer Ag | Nikkomycin derivatives, antimycotic compositions of nikkomycin derivatives and azole antimycotics |
| US4859693A (en) * | 1988-08-10 | 1989-08-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory carbinoloimidazoles |
| US5049570A (en) * | 1990-01-23 | 1991-09-17 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Pyridylphenyl nitrogen heterocycle-substituted carbinols and derivatives thereof with anti-inflammatory activity |
| DE4027608A1 (de) * | 1990-08-31 | 1992-03-05 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 1-chlor-2-(1-chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlor-phenyl)-propan-2-ol und/oder 2-(1-chlor-cyclopropyl)-2-(2-chlor-benzyl)-oxiran |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2431407C2 (de) * | 1974-06-29 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide |
| GB1569267A (en) * | 1975-12-16 | 1980-06-11 | Ici Ltd | Substituted propiophenones and herbicidal and fungicidal compositions containing them |
| DE2623129C3 (de) * | 1976-05-22 | 1980-04-10 | Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg | U-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl) -propan-2-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
-
1978
- 1978-11-25 DE DE19782851116 patent/DE2851116A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-11-09 US US06/092,806 patent/US4301166A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-13 NO NO793674A patent/NO793674L/no unknown
- 1979-11-14 DE DE7979104484T patent/DE2962527D1/de not_active Expired
- 1979-11-14 EP EP79104484A patent/EP0011769B1/de not_active Expired
- 1979-11-14 AT AT79104484T patent/ATE851T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-21 DD DD79217044A patent/DD148219A5/de unknown
- 1979-11-22 IL IL58775A patent/IL58775A/xx unknown
- 1979-11-22 JP JP15080179A patent/JPS5573662A/ja active Granted
- 1979-11-22 NZ NZ192196A patent/NZ192196A/xx unknown
- 1979-11-23 ZA ZA00796357A patent/ZA796357B/xx unknown
- 1979-11-23 IE IE2242/79A patent/IE48881B1/en unknown
- 1979-11-23 CA CA340,547A patent/CA1128528A/en not_active Expired
- 1979-11-23 FI FI793689A patent/FI65993C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-11-23 ES ES486280A patent/ES486280A1/es not_active Expired
- 1979-11-23 DK DK499579A patent/DK499579A/da unknown
- 1979-11-23 PH PH23325A patent/PH15562A/en unknown
- 1979-11-23 HU HU79BA3892A patent/HU179415B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-11-26 AU AU53173/79A patent/AU534447B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0011769B1 (de) | 1982-04-14 |
| EP0011769A1 (de) | 1980-06-11 |
| ZA796357B (en) | 1980-12-31 |
| JPS638939B2 (hu) | 1988-02-25 |
| IL58775A0 (en) | 1980-02-29 |
| FI793689A (fi) | 1980-05-26 |
| DD148219A5 (de) | 1981-05-13 |
| ES486280A1 (es) | 1980-05-16 |
| FI65993B (fi) | 1984-04-30 |
| AU534447B2 (en) | 1984-02-02 |
| NZ192196A (en) | 1981-04-24 |
| DE2851116A1 (de) | 1980-06-12 |
| IE792242L (en) | 1980-05-25 |
| DE2962527D1 (en) | 1982-05-27 |
| PH15562A (en) | 1983-02-11 |
| NO793674L (no) | 1980-05-28 |
| JPS5573662A (en) | 1980-06-03 |
| ATE851T1 (de) | 1982-04-15 |
| FI65993C (fi) | 1984-08-10 |
| CA1128528A (en) | 1982-07-27 |
| IL58775A (en) | 1984-02-29 |
| IE48881B1 (en) | 1985-06-12 |
| DK499579A (da) | 1980-05-26 |
| US4301166A (en) | 1981-11-17 |
| AU5317379A (en) | 1980-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU179415B (en) | Process for producing hydroxy-ethyl-asole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| FI71134C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antifungicid 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis-(1h-1,2,4-triatsol-1-yl)-propan-2-ol | |
| EP0043419B1 (de) | Antimykotisches Mittel | |
| HU179414B (en) | Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| US4616026A (en) | Antifungal 2-aryl-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)2-propanols | |
| KR870001829B1 (ko) | 비스-트리아졸 유도체의 제조방법 | |
| US4894382A (en) | Substituted 1,3-diazolyl-2-propanols and their use as antimycotic agents | |
| EP0085842B1 (de) | Antimykotische Mittel | |
| US4554286A (en) | Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives | |
| EP0111146B1 (de) | Antimykotische Hydroxyalkyl-azolyl-Derivate | |
| EP0057863B1 (de) | Antimikrobielle Mittel | |
| JPH02172978A (ja) | 置換ビスアゾール、その製造方法およびその医薬としての使用 | |
| EP0022969B1 (de) | Antimykotische Mittel, die Azolyl-alkenole enthalten und ihre Herstellung | |
| HU189632B (en) | Process for producing triazilyl-alkanols and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| JPS638938B2 (hu) | ||
| HU186677B (en) | Process for preparing substituted hydroxy-alkyl-imidazole and -triazole derivatives | |
| US4843089A (en) | Antimycotic agent | |
| KR830002278B1 (ko) | 하이드록시프로필-트리아졸 화합물의 제조방법 | |
| KR830002277B1 (ko) | 하이드록시에틸-아졸 화합물의 제조방법 | |
| FI74280B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara azolderivat. | |
| US4806559A (en) | Novel substituted hydroxyalkyl-azole antimycotic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |