CN114736164B - 1，2，4-三氮唑苯甲酮类化合物或其可药用的盐及其应用 - Google Patents

1，2，4-三氮唑苯甲酮类化合物或其可药用的盐及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种1，2，4‑三氮唑苯甲酮类化合物及其盐在抗真菌药物中的应用，所述化合物结构通式如下：其中R1、R2、R3、R4、R5为卤素、氢、羟基、三氟甲基、甲氧基、芳香基或杂环基、烷烃基的一种或多种。R6、R7为卤素、氢、羟基、三氟甲基、甲氧基、烷烃基的一种或多种。本发明的化合物及其盐具有制备抗真菌类药物的用途，对常见致病真菌如白色念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌及黑曲霉菌等具有良好的抑菌活性。

Description

1，2，4-三氮唑苯甲酮类化合物或其可药用的盐及其应用
技术领域
本发明涉及化合物及用途，特别涉及1，2，4-三氮唑苯甲酮类化合物或其可药用的盐及其应用。
背景技术
三氮唑是指五元杂环中含有三个氮杂原子的化合物，常被看作是咪唑环中的某一碳原子被氮杂原子取代而得到的五元杂环体系。三氮唑类抗真菌剂于20世纪60年代末问世，因其抗真菌谱广、抗真菌活性好、毒副作用较小的特点是目前临床上应用最广的治疗抗真菌感染的药物之一。此类药物的作用机制是通过阻碍真菌细胞膜上麦角甾醇的正常合成，从而影响细胞膜的通透性，使真菌细胞破裂而死亡。该类药物代谢稳定，有多种给药途径，既可口服又可注射，对浅表真菌和深部真菌感染都有明显治疗效果。氟康唑(Fluconazole)是临床广谱性的抗真菌药物，它与蛋白的结合率较低，且生物利用度较高。其对新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲霉菌、烟曲霉菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有良好的抑制活性。伏立康唑(Voriconazole)是于2002年获美国FDA批准上市的氟康唑衍生物类抗真菌药，具有抗菌谱广、抗菌药力强的特点，其口服和静脉给药均具有很好的抗真菌活性。主要用于假丝酵母血症、深部皮下真菌感染和腹部、肾脏、膀胱壁及创口的假丝酵母菌的感染治疗。2006年获美国FDA批准上市的泊沙康唑(Posaconazole)用于难治性疾病或其他药物耐药所引起的真菌感染(如曲霉菌病、结核菌并和镰刀菌病等)，是第一个被FDA批准的用于预防由侵袭性曲霉菌引起病变的抗菌药物。
近年来，由于临床上三氮唑类抗真菌剂的广泛使用，已经出现了大量耐药菌株，使得治疗效果大为降低。同时由于真菌细胞和人体正常细胞同属真核生物，患者长期使用该类药物，容易导致自身肝脏等细胞损伤，因此开发新一代广谱、低毒、高效的三氮唑类抗真菌剂成为药物化学研究的热点。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供1，2，4-三氮唑苯甲酮类化合物或其可药用的盐。
本发明的另一目的是提供所述1，2，4-三氮唑苯甲酮类化合物或其可药用的盐在制备抗真菌剂中的用途。
技术方案：本发明所述1，2，4一三氮唑苯甲酮类化合物或其可药用的盐，结构式如下：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5为卤素、氢、羟基、三氟甲基、甲氧基、芳香基或杂环基、烷烃基中的一种或多种；
R6、R7为卤素、氢、羟基、三氟甲基、甲氧基或烷烃基中的一种或多种。
进一步的，所述卤素为氟、氯、溴、碘的一种或多种，优选氟、氯。
进一步的，所述烷基是指直链或支链的饱和烃基，优选1至5个碳原子。
进一步的，所述芳香基是苯基、取代苯基、双环芳烃，优选苯环上至少一个氢被其同位素、卤素、氰基、C1-4烷基、甲氧基等取代。
进一步地，所述杂环基为三元杂环、四元杂环、五元杂环和六元杂环，优选五元杂环或六元杂环。
进一步地，所述盐为钠盐、盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐，优选钠盐、盐酸盐、苯磺酸盐。
所述的1，2，4-三氮唑苯甲酮类化合物或其可药用的盐，为如下任一种：
(3，5-2-(2-羟苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1)苯甲酮；
(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯甲酮；
(3，5-双(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-甲基苯甲酮；
(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-甲基苯甲酮；
(3，5-双(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-甲氧基苯甲酮；
(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-甲氧基苯甲酮；
(3，5-双(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-氟苯甲酮；
(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-氟苯甲酮；
(3，5-双(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氯苯甲酮；
(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-氯苯甲酮。
所述的1，2，4-三氮唑苯甲酮类化合物或其可药用的盐在制备抗真菌剂中的用途。
所述抗真菌药物除含有活性成分1，2，4-三氮唑苯甲酮类化合物外，还含有药物上可接受的载体、助剂或稀释剂。
有益效果：本发明与现有技术相比，具有如下优势：本发明通过肼类化合物和亚胺类中间体的反应合成了一系列未见报道的1，2，4-三氮唑苯甲酮衍生物，实验发现这些化合物对常见致病真菌如白色念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌和黑曲霉菌等具有良好的抑制活性。
具体实施方式
实施例1，化合物(3，5-2-(2-羟苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1)苯甲酮的合成制备反应式如下：
制备步骤如下：
步骤一：在三口烧瓶中加入化合物a(20mmol，2.74g)、化合物b(24mmol，3.31g)、邻二甲苯(ortho-xylene)40mL，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)0.2mL，吡啶(pyridine)0.3mL。氮气保护下搅拌升温至70℃，慢慢滴加过量二氯亚砜(SOCl2)至溶液不再产生白色气体。继续升温至130℃反应2h，待反应液冷却后加入大量石油醚，析出黄绿色固体，重结晶干燥得纯品c。
步骤二：取化合物c(1mmol，0.24g)加入到三口烧瓶中，加入苯甲酰肼(1.2mmol，0.16g)、乙酸(HAc)0.2mL、乙醇(EtOH)20mL，70℃下搅拌回流反应3h后，柱层析提纯干燥得白色固体，即目标化合物1，(3，5-双(2-羟苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯甲酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.19(s，1H)，11.10(s，1H)，8.27-8.13(m，3H)，7.75(t，J＝7.5Hz，1H)，7.67-7.53(m，4H)，7.50(t，J＝6.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.23(m，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(t，J＝7.8Hz，1H).
实施例2，化合物(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯甲酮的合成制备：
制备步骤：将实施例1中步骤一的化合物b替换成4-三氟甲基水杨酸，其他反应条件不变得目标化合物2，即(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯甲酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.24(s，1H)，11.67(s，1H)，8.19(t，J＝8.6Hz，3H)，7.77(t，J＝7.4Hz，1H)，7.62(p，J＝8.3，7.7Hz，4H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H).
实施例3，化合物(3，5-双(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-甲基苯甲酮的合成制备：
制备步骤：将实施例1中步骤二的苯甲酰肼替换成4-甲基苯甲酰肼，其他反应条件不变得目标化合物3，即(3，5-双(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-甲基苯甲酮。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.22(s，1H)，11.10(s，1H)，8.18(d，J＝7.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，2H)，7.57(dd，J＝8.0，1.8Hz，2H)，7.54-7.46(m，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，3H)，7.31-7.24(m，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，6.80-6.72(m，1H)，2.44(s，3H).
实施例4，化合物(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-甲基苯甲酮的合成制备：
制备步骤：将实施例1中步骤一的化合物b替换成4-三氟甲基水杨酸，步骤二中苯甲酰肼替换成4-甲基苯甲酰肼，其他反应条件不变得目标化合物4，即(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-甲基苯甲酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.29(s，1H)，11.63(s，1H)，8.18(d，J＝7.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(d，J＝6.9Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，3H)，7.24(s，1H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，2.44(s，3H).
实施例5，化合物(3，5-双(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-甲氧基苯甲酮的合成制备：
制备步骤：将实施例1中步骤二的化合物苯甲酰肼换成4-甲氧基苯甲酰肼，其他反应条件不变得目标化合物5，即(3，5-双(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-甲氧基苯甲酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.25(s，1H)，11.10(s，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，3H)，7.63-7.53(m，2H)，7.48(t，J＝7.5Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.23(m，1H)，7.12(d，J＝8.9Hz，2H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，6.81-6.74(m，1H)，3.88(s，3H).
实施例6，化合物(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-甲氧基苯甲酮的合成制备：
制备步骤：将实施例1中步骤一的化合物b替换成4-三氟甲基水杨酸，步骤二中苯甲酰肼替换成4-甲氧基苯甲酰肼，其他反应条件不变得目标化合物6，即(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-甲氧基苯甲酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)614.40(s，1H)，11.62(s，1H)，8.17(t，J＝6.6Hz，1H)，8.12(d，J＝8.9Hz，2H)，7.71(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(t，J＝8.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.13(d，J＝8.9Hz，2H)，7.05(d，J＝10.0Hz，1H)，3.88(s，3H).
实施例7，化合物(3，5-双(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-氟苯甲酮的合成制备：
制备步骤：将实施例1中步骤二的化合物苯甲酰肼换成4-氟苯甲酰肼，其他反应条件不变得目标化合物7，即(3，5-双(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-氟苯甲酮。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.19(s，1H)，11.06(s，1H)，8.24(dd，J＝8.7，5.6Hz，3H)，7.62-7.52(m，2H)，7.50(t，J＝7.5Hz，1H)，7.44(t，J＝8.8Hz，3H)，7.28(t，J＝8.6Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，6.81-6.73(m，1H).
实施例8，化合物(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-氟苯甲酮的合成制备：
制备步骤：将实施例1中步骤一的化合物b替换成4-三氟甲基水杨酸，步骤二中苯甲酰肼替换成4-氟苯甲酰肼，其他反应条件不变得目标化合物8，即(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-氟苯酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.26(s，1H)，11.84(s，1H)，8.23(td，J＝11.4，10.0，6.6Hz，3H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(t，J＝8.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45(t，J＝8.8Hz，3H)，7.24(s，1H)，7.06(d，J＝9.8Hz，1H).
实施例9，化合物(3，5-双(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氯苯甲酮的合成制备：
制备步骤：将实施例1中步骤二的化合物苯甲酰肼换成4-氯苯甲酰肼，其他反应条件不变得目标化合物9，即(3，5-双(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-氯苯甲酮。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.15(s，1H)，11.04(s，1H)，8.18(d，J＝8.6Hz，3H)，7.68(d，J＝2.0Hz，2H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32-7.24(m，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.79-6.71(m，1H).
实施例10，化合物(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-氯苯甲酮的合成制备：
制备步骤：将实施例1中步骤一的化合物b替换成4-三氟甲基水杨酸，步骤二中苯甲酰肼替换成4-氯苯甲酰肼，其他反应条件不变得目标化合物10，即(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-氯苯甲酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.26(s，1H)，11.61(s，1H)，8.26-8.14(m，3H)，7.73-7.65(m，2H)，7.60(t，J＝8.7Hz，2H)，7.50(t，J＝6.9Hz，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.03(d，J＝10.0Hz，1H).
实施例11，考察本发明的1，2，4-三氮唑苯甲酮类化合物对真菌的体外抑制效果：
1.实验用菌株
白色念珠菌、热带念珠菌、平滑念珠菌、黑曲霉菌。
2.试验用药及材料
实验材料：
沙氏培养基、MH液体培养基、试验用菌琼脂培养基、96孔培养孔板、DMSO、磷酸缓冲溶液(PBS)。
对照药物：伏立康唑
3.实验方法
将受试菌种接种到沙氏培养基中在恒温摇床上于37℃下复苏48小时，离心去除上清液，用PBS缓冲溶液洗涤多次后将菌液稀释至0.5麦氏比浊浓度，再将菌液用PBS按1∶1000倍比稀释备用。用DMSO溶解各化合物，配置成1mg/mL的初始药液，阳性对照药物选取伏立康唑。采用肉汤微量稀释法测定各化合物对受试菌种达到90％抑制效果时的最低药液浓度MIC90。具体方法如下：
在96孔板每行第一孔中加入122μLMH肉汤，其余每孔各加入125μL MH肉汤。随后第一孔中加入128μL药液，反复吹打后吸取125μL溶液加入第二孔，再反复吹打第二孔中溶液后吸取125μL溶液加入第三孔中，重复步骤直至第10孔，第10孔弃去125μL溶液。接着每行第1孔至第11孔中加入125uL稀释好的悬菌液，第12孔中加入125ulMH肉汤。最终第1孔至第10孔药液浓度为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/mL，第11孔为生长对照，第12孔为空白对照。将配制好的96孔板置于37℃的摇床中进行培养，约需培养12～24h。培养结束后，选取每组药液中较为澄清的浓度2～3孔，取100ul后用PBS将其稀释至原液的10-2、10-3、10-4、10-5倍。以平板计数法计算抑菌率，抑菌率超过90％的小孔中药液浓度为该化合物的MIC90值。
4.抗真菌敏感性试验结果如下：
由上表实验数据可知，本发明的化合物对白色念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌和黑曲霉菌都具有一定的抑制效果，而且部分化合物的体外抗真菌活性优于伏立康唑。其中，化合物8对这四种真菌的抑制效果最好，可作为潜在抗真菌药物的先导化合物进一步优化研究。

Claims (5)

1.一种1，2，4-三氮唑苯甲酮类化合物或其可药用的盐，为如下任一种：
(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯甲酮；
(3，5-双(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-甲基苯甲酮；
(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-甲基苯甲酮；
(3，5-双(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-甲氧基苯甲酮；
(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-甲氧基苯甲酮；
(3，5-双(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-氟苯甲酮；
(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-氟苯甲酮；
(3，5-双(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氯苯甲酮；
(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-羟基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-4-氯苯甲酮。
2.根据权利要求1所述的1，2，4-三氮唑苯甲酮类化合物或其可药用的盐，其特征在于：所述的盐为钠盐、盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐。
3.权利要求1或2所述的1，2，4-三氮唑苯甲酮类化合物或其可药用的盐在制备抗真菌剂中的用途。
4.根据权利要求3所述用途，其特征在于：所述抗真菌剂中除含有活性成分1，2，4-三氮唑苯甲酮类化合物外，还含有药物上可接受的载体、助剂或稀释剂。
5.根据权利要求3所述用途，其特征在于：所述真菌为白色念珠菌、热带念珠菌、平滑念珠菌或黑曲霉菌。
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CN102276542A (zh) * 2011-05-27 2011-12-14 郑州大学 三氮唑醇类化合物、其制备方法与应用

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