FI96030C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen tetraliinien, kromaanien ja niitä läheisesti muistuttavien yhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoisia välituotteita - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen tetraliinien, kromaanien ja niitä läheisesti muistuttavien yhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoisia välituotteita Download PDF

Info

Publication number
FI96030C
FI96030C FI884806A FI884806A FI96030C FI 96030 C FI96030 C FI 96030C FI 884806 A FI884806 A FI 884806A FI 884806 A FI884806 A FI 884806A FI 96030 C FI96030 C FI 96030C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
arh
title
product
cis
methoxy
Prior art date
Application number
FI884806A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI884806A0 (fi
FI884806A7 (fi
FI96030B (fi
Inventor
James Frederick Eggler
Anthony Marfat
Jr Lawrence Sherman Melvin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI884806A0 publication Critical patent/FI884806A0/fi
Publication of FI884806A7 publication Critical patent/FI884806A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI96030B publication Critical patent/FI96030B/fi
Publication of FI96030C publication Critical patent/FI96030C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/253—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

- 96030
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen tetraliinien, kromaanien ja niitä läheisesti muistuttavien yhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoisia välituotteita 5 Tämä keksintö koskee menetelmää jäljempänä kuvatun kaavan I mukaisten substituoitujen tetraliinien, kromaanien ja niitä läheisesti muistuttavien yhdisteiden valmistamiseksi. Inhiboimalla 5-lipoksigenaasientsyymiä ja/tai 10 salpaamalla leukotrieeni-reseptoreita yhdisteet ovat käyttökelpoisia ehkäistäessä ja/tai hoidettaessa astmaa, niveltulehdusta, hilsetystautia, haavaumia, sydänlihasin-farktia ja näitä lähellä olevia sairaustiloja nisäkkäissä. Tämä keksintö koskee myös välituoteyhdisteitä, jotka ovat 15 käyttökelpoisia syntesoitaessa mainittuja kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Kreft ym., US-patentissa 4 661 596, selostavat yhdisteitä, jotka ovat disubstituoituja naftaleeneja, di-hydronaftaleeneja tai tetraliineja, joiden kaava on 20 25 jossa pisteviivat esittävät mahdollisia kaksoissidoksia, Ra on 2-pyridyyli, 2-kinolyyli, 2-pyratsinyyli, 2-kinoksali-nyyli, 2-tiatsolyyli, 2-bentsotiatsolyyli, 2-oksatsolyy-li, 2-bentsoksatsolyyli, l-alkyyli-2-imidatsolyyli tai 1-alkyyli-2-bentsimidatsolyyli ja Rb on hydroksi, alempi al-30 koksi, alempi alkyyli tai perfluorialkyyli. Kuten tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteetkin, nämä yhdisteet inhibioivat lipoksigenaasi-entsyymiä ja vaikuttavat leukotrieeni D4:n vaikutusten vastaisesti ja ovat siten käyttökelpoisia ehkäistäessä ja hoidettaessa astmaa.
35 Tässä käytetty kemiallinen nimistö noudattaa ylei sesti nimistöä "I.U.P.A.C. Nomenclature of Organic . Chemistry, 1979 Edition", Pergammon Press, New York, 1979.
• 96030 2 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten, raseemisten tai optisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden rakennekaava on Y .Y1 5 ^^lr<^V><V'xl'<CH2ln.'Rl z) (I) jossa 10 n on 0 tai 1; m on 0 tai kokonaisluku 1-3; X on CH2, 0, S, SO, S02, NH tai NC^-alkyyli; XI on CH2, O, S, SO tai S02; Y ja Y1 muodostavat yhdessä karbonyyliryhmän tai Y 15 ja Y1 ovat erillisinä, jolloin Y on vety ja Y1 on hydroksi tai asyylioksiryhmä, joka hydrolysoituu muodostaen hydrok-siryhmän fysiologisissa olosuhteissa; Z on CH2, CHCHj, CH2CH2 tai CH2CH2CH2;
Zx on CH tai N; 20 R on 2-, 3- tai 4-pyridyyli, 2-, 3-, 4- tai 8-kino- lyyli, 1-, 3- tai 4-isokinolyyli, 3- tai 4-pyridatsinyyli, 3- tai 4-kinnolinyyli, 1-ftalatsinyyli, 2- tai 4-pyrimi-dinyyli, 2- tai 4-kinatsolinyyli, 2-pyratsinyyli, 2-kinok-salinyyli, 1-, 2- tai 3-indolitsinyyli, 2-, 4- tai 5-ok-. 25 satsolyyli, 2-bentsoksatsolyyli, 3-, 4- tai 5-isoksatso- lyyli, 5-bentso[c]isoksatsolyyli, 3-bentso[d]isoksatsolyy-li, 2-, 4- tai 5-tiatsolyyli, 2-bentsotiatsolyyli, 3-, 4-tai 5-isotiatsolyyli, 5-bentso[c]isotiatsolyyli, 3-bent-so[d]isotiatsolyyli, l-(Cx_4-alkyyli)-2-, -4- tai -5-imidat-30 solyyli, l-(Cx_4-alkyyli )-2-bentsimidatsolyyli, l-(Cx_4-al-kyyli )-3-, -4- tai -5-pyratsolyyli, 2-(Cx_4-alkyyli)-3(2H)-indatsolyyli tai l-(Cx_4-alkyyli)-3(lH)-indatsolyyli; tai yhdessä mainituista ryhmistä hiilessä on mono- tai disubs-tituenttina samanlaisia tai erilaisia substituentteja, 35 joita ovat bromi, kloori, fluori, Cx_4-alkyyli, trifluorime-tyyli, hydroksi, hydroksimetyyli tai C1.4-alkoksi, tai vie-·. rekkäisissä hiilissä trimetyleeni, tetrametyleeni, -CH2- 0-CH2- tai -0-CH2-0-; ja
II
- 96030 3 R1 on sitoutunut aromaattisen tai heteroaromaatti-sen hiilen välityksellä ja on fenyyli, naftyyli, pyridyy-li, kinolyyli, isokinolyyli, pyridatsinyyli, kinnolinyyli, ftalatsinyyli, pyrimidinyyli, naftyridinyyli, pyrrolyyli, 5 N-(C1.4-alkyyli )pyrrolyyli, indolyyli, N-iC^-alkyyli )-indo- lyyli, isoindolyyli, N-fC^-alkyyli)isoindolyyli, indolit-sinyyli, pyratsolyyli, l-(C1.4-alkyyli )pyratsolyyli, indat-solyyli, l-iC^-alkyyli)-lH-indatsolyyli, 2-(C1_4-alkyyli)-2H-indatsolyyli, imidatsolyyli, 1-iC^alkyyli)-imidatsolyy-10 li, bentsimidatsolyyli, l-(C1.4-alkyyli)bentsimidatsolyyli, furyyli, bentsofuranyyli, isobentsofuranyyli, oksatsolyy-li, bentsoksatsolyyli, isoksatsolyyli, bentso[c]isoksatso-lyyli, bentso[d]isoksatsolyyli, tienyyli, bentsotiofenyy-li, isobentsotienyyli, tiatsolyyli, bentsotiatsolyyli, 15 isotiatsolyyli, bentso[c]isotiatsolyyli tai bentso[d]iso- tiatsolyyli; tai, vain kun joko X1 on CH2 tai m on ainakin 2, R1 on sitoutunut heterosyklisen typen välityksellä ja on 1-pyrrolyyli, 1-indolyyli, 2-isoindolyyli, 1-pyratsolyyli, 1(lH)-indatsolyyli, 2(2H)-indatsolyyli, 1-imidatsolyyli 20 tai 1-bentsimidatsolyyli; tai R1 on yksi mainituista ryhmistä, joissa on hiilessä mono- tai disubstituenttina samoja tai erilaisia ryhmiä, joita ovat bromi, kloori, fluori, hydroksi, hydroksimetyy-li, C1.4-alkyyli, C1.4-alkoksi, karboksi tai (C1.4-alkoksi )-25 karbonyyli, tai vierekkäisissä hiilissä on substituenttina trimetyleeni, tetrametyleeni, -CH2-0-CH2- tai -0-CH2-0-; tai tertiäärisessä typessä on substituentti muodostaen N-oksi-din, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio-suolan tai farmaseuttisesti hyväksyttävän kationisuolan 30 valmistamiseksi, kun yhdisteessä on karboksiryhmä.
Menetelmälle on tunnusomaista, että (a) yhdiste, jonka kaava on Y Y1 )l\ J (Z) 4 - 96030 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R-CH2-X2, 5 jossa X2 on nukleofiilisesti korvattavissa oleva ryhmä, emäksen läsnä ollessa; (b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y ja Y1 ovat erillisinä, jolloin Y on vety ja Y1 on hydroksi, pelkistetään esimuodostettu kaavan I mukainen 10 yhdiste, jossa Y ja Y1 ovat yhdessä ja muodostavat karbo-nyyliryhmän; (c) kaavan 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y ja Y1 ovat yhdessä ja muodostavat karbonyyliryh-män ja X1 on O tai S, 15 (i) yhdiste, jonka kaava on M „ 2 20 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
R1 (CH2 )„SH tai R1 (CH2 )eOH
25 rodium(II)asetaattidimeerin läsnä ollessa; tai (ii) yhdiste, jonka kaava on
O
Il Br 30 sAjrY i saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 35
R1(CH2).SH tai R1(CH2)eOH
emäksen läsnä ollessa; • ·
II
5 - 96030 (d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y ja Y1 ovat yhdessä ja muodostavat karbonyyliryh-män ja X1 on CH2, hydrataan yhdiste, jonka kaava on
5 O
II
^0^ii^YVsi^CHiCH2,mRl
l^AxA
10 tai (e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X1 on SO tai S02, hapetetaan esimuodostettu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X1 on S; (f) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 15 jossa Y ja Y1 ovat erillisinä, jolloin Y on vety ja Y1 on asyylioksiryhmä, asyloidaan esimuodostettu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y ja Y1 ovat erillisinä, jolloin Y on vety ja Y1 on hydroksi; ja haluttaessa, (g) muutetaan esimuodostettu kaavan I mukainen yh-20 diste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolak- si, tai kun siinä on karboksiryhmä, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi kationisuolaksi.
Valmistuksen helppoudesta ja arvokkaasta biologisesta aktiivisuudesta johtuen kaavan I mukaisissa edulli-. 25 sissa yhdisteissä, olipa Y:n ja Y*:n merkitys mikä tahansa, n on 1, m on 0, X ja X1 ovat kumpikin itsenäisesti CH2 tai O, Z och CH2, Z1 on CH, R on 2-, 3- tai 4-pyridyyli, 2-ki-nolyyli, 6-fluori-2-kinolyyli, 5-fluori-2-bentsotiatsolyy-li tai 2-pyratsinyyli ja R1 on fenyyli, 3-metoksifenyyli, 30 4-metoksifenyyli, 3-metoksikarbonyylifenyyli, 4-metoksi-karbonyylifenyyli, 3-karboksifenyyli, 4-karboksifenyyli, 2-pyridyyli tai 3-pyridyyli.
Edullisimmassa yhdisteessä, kun Y ja Y1 yhdessä muodostavat karbonyyliryhmän, n on 1, m on 0, X on O, X1 on 35 CH2, Z on CH2, Z1 on CH, R on 2-kinolyyli ja R1 on 3-pyri-dyyli.
• 96030 6
Kun Y on H ja Y1 on OH, edullisimpia ovat raseemiset tai optisesti aktiiviset yhdisteet, joiden suhteellinen stereokemiallinen kaava on
5 OH
ui) 10 tai
OH
uQ
erityisesti sellaiset kaavan II tai III mukaiset raseemiset tai optisesti aktiiviset yhdisteet, joissa X ja X1 ovat 20 kumpikin 0 tai CH2, R on 2-kinolyyli, 6-fluori-2-kinolyyli tai 5-fluori-2-bentsotiatsolyyli ja Rl on 3-pyridyyli, 3-karboksifenyyli tai 4-metoksifenyyli.
Mainittuja farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo-additiosuoloja ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, suo-25 lat HCl:n, HBr:n, HN03:n, H2S04:n, H3P04:n, CH3S03H:n, p- CH3C6H4S03:n, CH3C02H:n, glukonihapon, viinihapon, maleiini-hapon ja meripihkahapon kanssa. Kun kyseessä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on lisäksi emäksinen typpi, on tietenkin mahdollista muodostaa dihappoadditiosuoloja 30 (esim. dihydrokloridia) samoin kuin tavallista monohappo-additiosuolaa. Mainittuja farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationisuoloja ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, ammonium-, N,N* -dibentsyylietyleenidiamiini-, N-metyyliglukamiini- (meglu-35 miini), etanoliamiini- ja dietanoliamiinisuolat.
Viittaus Y*:een asyylioksiryhmänä, joka hydrolysoituu hydroksiryhmäksi fysiologisissa olosuhteissa, koskee
II
- 96030 7 estereitä, jotka ovat tyyppiä, joista käytetään usein nimitystä "esiastelääkkeet" (pro-drugs). Tällaiset esterit ovat nykyisin yhtä hyvin tunnettuja ja yleisiä lääkealalla kuin farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Tällaisia es-5 tereitä käytetään tavallisesti lisäämään absorptiota suun kautta annettaessa, mutta joka tapauksessa ne hydrolysoituvat helposti in vivo kantahydroksiyhdisteeksi. Edullisimpia asyylioksiryhmiä ovat sellaiset, joissa asyyliosa on luonnossa esiintyvän L-a-aminohapon α-aminoasyylitähde,
3.0 O O J
-C-(CH2)pNR2R3, -C-CHNH2(CH2)qNR2R3, -C-(CH2 )rCOOH tai O
-<!!hNH2(CH2).COOH; jolloin R2 ja R3 ovat erillisinä ja ovat kumpikin itsenäi-15 sesti vety tai C^-alkyyli tai R2 ja R3 ovat yhdessä typen kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostaen pyrrolidii-ni-, piperidiini-, perhydroatsepiini- tai morfoliiniren-kaan; p on kokonaisluku 1-4; 20 g on kokonaisluku 1-3; r on kokonaisluku 2 tai 3; ja s on kokonaisluku 1-3.
Tämä keksintö koskee myös arvokkaita välituoteyh-disteitä, joiden rakennekaava on ; 25 Y,2^3 b 30 jossa * n, X, z ja Z1 ovat edellä määriteltyjä ja ensimmäi sessä vaihtoehdossa Y2 ja Y3 muodostavat yhdessä karbonyyliryhmän tai Y2 35 ja Y3 ovat erillisinä, jolloin Y2 on vety ja Y3 on hydroksi; ja R“ on hydroksi tai bentsyylioksi; β · 96030
Rb ja Rc ovat erillisinä, jolloin Rb on vety ja Rc on -X1-(CH2)b-R1; ja m, X1 ja R1 ovat edellä määriteltyjä, tai toisessa vaihtoehdossa 5 Rb ja Rc muodostavat yhdessä hydroksimetyleeni- tai diatsoryhmän; tai Rb ja Rc ovat erillisinä, jolloin Rb on vety ja Rc on bromi;
Ra on R6^^0\ ; ja R6 on fenyyli tai sillä on jokin edellä määritelty 10 R:n merkitys.
Vastineiden n, m, X, X1, Z, Z1, R ja R1 edulliset merkitykset ovat myöskin edellä määriteltyjä.
Esillä olevaa keksintöä kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisesti. Tämä keksintö on toteutettavissa helpos-15 ti. Huomioimatta geometrisia (cis-trans)- tai optisia iso meerejä, kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Y + Y1 = kar-bonyyli tai Y = H ja Y1 * OH ja X1 * CH2, S tai O, valmistetaan kemiallisten muuntamisten mukaisesti, jotka on esitetty yhteenvetona kaavioissa 1, 2 ja 3, joissa symbolit 20 n, m, X, Z, Z1, R ja R1 ovat edellä määriteltyjä. Näissä kaavioissa esiintyvät erilaiset muuntamiset, samoin kuin muuntamiset, jotka ovat välttämättömiä kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Y:llä, Y1:llä ja Xx:llä on muita merkityksiä, ja menetelmiä cis-trans- ja optisten . 25 isomeerien erottamiseksi, on myös selostettu yksityiskoh taisesti jäljempänä.
Kaavion 1 kondensointi suoritetaan tyypillisesti fenoliryhmän ollessa esitetyssä suojatussa muodossa, metyylin ollessa edullinen suojaryhmä vain X*:n ollessa CH2. 30 Edullisissa olosuhteissa käytetään tarvittavaa aldehydiä mooli-ylimäärin ja mooli-ylimäärin sekundääristä amiinia, kuten pyrrolidiinia tai piperidiiniä emäksenä. (On selvää, että tällainen emäs helpottaa kondensoitumista muodostamalla enamiini-välituoteyhdisteen.)
II
• i 9 - 96030
Kaavio 1 kun X^~ = CH^ m Y+Y^= karbonyyli X^CHj 4
Katalyyttinen hydraus
R5=R
O O ,
Il II CH(CH-) R1 5 5 2 m
R O I Kondensaatio ^ ^ | I
^(CH-^CHO * ί^ζ^^χ>Ζ)η (A) (B) V5=ch3 / C-alkyloii^ti Katalyyttinen hydraus χ2αΙ2<α12>ι/ R5=CH, / \ .
R — * Il CH- (CH~) R1 c Δ Δ R =C,-HcCH- CH3OnKcS 6 5 2 )L l!L (Z)n n „ V (C) \ Ύ \ HBr ___ (IV) ensimmäisessä (IV) ensimmäisessä vaihtoehdossa vaihtoehdossa
Ra= bentsyylioksi RS= hydroksi 2 3 2 3 Y +Y = karbonyyli Y +Y = karbonyyli xl= ch2 x1= ch2 . R5=R, CH3, tai CgH5CH2 2 X =nukleofiilisesti korvautuva ryhmä kuten I, Br, Cl, CH3S03 tai E-ch3c6h4so3 • i 10 - 96030 * 2 . _ w « Ή Β Β Ή Ή ΒΒΒ __ Ο tt H Η (/) μ « W V) V Ο Μ >. s Ο Ο Β*20>»«Η Ψ) β TJ Ή Ή « ^ 5 ® >» Π£ Η £ Β BO ^ Λ n a ο >> Ϋ - .
Β u >> ι< ο --η-* lue » ο \ Ϊ5®3 ·* -η χ un \ ϊ ' *-Η tn -H C >* · \ (β C β C a »1 V ® V C 4 V ν \3 ® > s " ™ '2 ** « > «^ ^ aj * Χ> O Ä Β * ® |4 — >4 υ h — re υ τ» > « + * Τν > n w M HJ Ν Η .S' \ M Hl CM «Ή * \ \ ι—ι \ C0 « Β Μ Β •Η » « Ή Β Β «λ 10 Β Β *Η OT β) « 4J ® Ο ►* β Ο Ή Λ Ό ►» Ή Β *Ό Β ~ Ή .C Ή C Β β Ή JS Ή X 4-1 Ο ^ αι to ο *-» >ν :Β β β ο g ο Λ W go M t η *. I υ o b Ο β |uo * ^ CJ ^-C ^ <0 Ή - Ή J3 μ ►J β Ή Ό J* «. M W Β Ή Ό >·
r» £5bH<N *Η C Β X CM
">£^* Ä « > “ - * πη ~ χ υ — ϊ υ " > n + >n»n Ο M «J ΓΜ Η Μ »0 CM «Η -η χ -η - α χ χ « * * > U - - n e ο -η / 3 3 5 / 3 / -=Π £/ -=1 5/ « / Ή Μ * · Β Μ η β ·η υ «
>» « rH I
co/c aso/Hj Ο / β) tn O ai Ο
ί . It h X |.*C
^ M U _i f\J β) MJrf® " « X » * —· « υ --* -► w υ *Η Ί! “ X « £ X « + -ι “* « -1
XX XX
_.C Ή τ4 Ή Μ 4 Η Β 4 ΙΑ Η __*Τ Β >» Β Β Μ ►% / *“Λ η β >> β β ο ►> / \ O OC ΒΟΉ Β θ'-/ χ Β ---fc Ό O u Β Ό Ή Ο -\ 7 Β «Λ χ> £ _^ Ή J3 χ J3 ,- \ / _ Ο « Β ^ Κ ,Λ Λ ρ W « X M w \/rt Vj bob Π W *λ β ο β β ή ) ..... \ W CQ (I υ j U K g 4-1 4-» ϋ! Β / -Λ w Β Μ κ ^ « φ ·Η£ I3·Μ <\ Ν οΐ „* . 2 s V !ΐ ίη, ο §
Vv // S _ “* χ * ο »' ί> ι ϊϊ β V .7 \ C + Β I 02 > 4 (Ν Η -Η —y- \ ·Η ><ΝΛ*Ή Η «XX Β / \ S ΜΧ05Χ — χ o w 1-1 ^Γ* Β \ «H I-1 O sd \ . w Β »/ Β\ . \ f βΤΪ « £ < 3 ¥\ / »f. * -η « β Β \ / Uw®vj3: ο-η A « \ / γοοβΟ S S - « \ / *2 Eg ε CO Μ ΒΒ \ / Ο ζ ‘ Ο Ή \ / 1,3 nJ Μ
S ΰ a ^ Ϊ \*» \/ 04 3 S λ S
* -s* Ι"! νβ y ο ^ ^ χ^ x s υ Λ ο ^ 0ä S “ o X _Μ 2S-S -Π JP /\ «η Ή “ -ι (N II CJ4Ä 2SP »\ ^/Χ ή Β Β Β β ή u J ^ i; υ \ — νο / \ »α«Βυ •η'χ “γ« 3 a S m 'μ\ “" / \ U!*I* ^ Β s , 2 \ ”«/ \ «HS "aa *Β id 3 π U _ / \ ΣΒ ή ^ ^ i m Μ *—« >< 02 O I / \ V5 - ΓΆ _ ΓΜ e > + +« ' U uu'gsslx • £ ti" ^mSu5u -N ^ >4 02 X B Br-t’—'*Ow / —\ _ Β Ή _ ^ H O «Ή ' - / \ ® 7 Ή H 3 pj w o' °=( * -§x «x¥yc \ / — 3« O S — * e Ό (N 1ΪΛ /· ~\ o β o λ u id \o o 02 x - - / — \w S^5ä5Ww« λ w / —t\ tn .e β} ή k i4 (\ M Ή Ή «Se Ό Ή ---ψ Β Ή \\ /5* ο« . .o —jie \\ // υ > I ι υ Μ υ
Ν-J η υ - I
'—;—- ~ χ β2 ο *η ο
/ > + + I X H
- * Ο Η ΓΊ .Q »H + fH
>4 oi χ χχ
II
11 - 96030
Reaktio suoritetaan tavallisesti reaktion suhteen inertissä liuottimessa, alempien alkoholien, kuten metano-lin, ollessa erityisen hyvin tähän tarkoitukseen soveltuva. Tässä muuntamisessa tarvittavilla lämpötilaolosuhteil-5 la ei ole ratkaisevaa merkitystä, esim. välillä 0 - 70 eC oleva lämpötila on yleensä tyydyttävä, ympäristön lämpötilan ollessa mukavuussyistä erityisen hyvin sopiva.
Tässä ja muualla tässä selostuksessa käytetty ilmaisu "reaktion suhteen inertti liuotin" tarkoittaa liuo-10 tinta, joka ei ole vuorovaikutuksessa lähtöaineiden, rea-genssien, välituoteyhdisteiden tai tuotteiden kanssa tavalla, jolla olisi haitallisia vaikutuksia halutun tuotteen saantoon. Kaavion 1 C-alkylointi suoritetaan muuttamalla ensin ketoni (A) litiumsuolakseen, tavallisesti in 15 situ, antamalla reaktion tapahtua pääasiallisesti yhden mooliekvivalentin kanssa vahvaa, steerisesti estynyttä emästä, kuten litiumdi-isopropyyliamidin kanssa, joka reaktio suoritetaan tavallisesti alhaisessa lämpötilassa (esim. noin -40 - -80 eC:ssa, tarkoituksenmukaisesti kui-20 vajää-asetonihauteen lämpötilassa). Suolan annetaan puolestaan reagoida alkylointiaineen, edullisesti erittäin reaktiokykyisen jodidin kanssa, jota käytetään tavallisesti mooliylimäärin, jolloin läsnä on mooli-ylimäärin heksa-metyylifosforiamidia, nyt korkeammassa lämpötilassa (esim.
, 25 noin 0-40 °C:ssa). Tarkoituksenmukaista on, että jälkim mäiset reagenssit lisätään kylmään litiumsuolaliuokseen ja lämpötilan annetaan kohota ympäristön lämpötilaan reaktion edistyessä. Suolan valmistus ja alkylointireaktio suoritetaan tavallisesti samassa reaktion suhteen inertissä 30 liuottimessa (esim. tetrahydrofuraanissa). Alan asiantuntijalle on ilmeisen selvää, että alkylointireagenssin ‘ kaikkien vapaiden hydroksi- tai karboksiryhmien on oltava suojatussa muodossa (katso yllä).
Kaavioiden 1, 2 ja 3 katalyyttiset hydraustransfor-35 maatiot (debentsyloinnit, H2-additiot kaksoissidoksiin) suoritetaan tavallisissa olosuhteissa, yleensä reaktion « » 12 96030 suhteen inertissä liuottimessa, ja edullisesti käyttämällä jalometallikatalyyttiä ja kohtuullisia lämpötilaolosuhteita (esim. noin 0-70 eC:ssa) ja vetypainetta (esim. noin 1-10 ilmakehän painetta). Vaikka korkeampien paineiden 5 ollessa tietyissä tapauksissa ehkä toivottavia, sellaiset kohtuulliset paineet mahdollistavat paljon yksinkertaisemman ja kustannuksiltaan halvemman laitteiston käytön. Sopivia jalometallikatalyyttejä ovat platina, palladium, renium, rodium ja rutenium, joko tyypiltään kantajalla 10 olevaa tai kantajaa sisältämätöntä, samoin kuin niiden tunnetut katalyyttiset yhdisteet, kuten oksidit, kloridit jne. Esimerkkejä sopivista katalyyttikantajista ovat hiili, piidioksidi ja bariumsulfaatti. Katalyytit voivat olla edeltä käsin muodostettuja tai muodostettuja in situ pel-15 kistämällä ensin katalyyttisen yhdisteen sopiva suola. Esimerkkejä edullisista katalyyteistä ovat 5-%:inen palladium hiilellä, 5-%:inen platinaa hiilellä, 5-%:inen ro-diumia hiilellä, platinakloridi, palladiumkloridi, plati-naoksidi ja ruteniumoksidi. Edullisin tässä tapauksessa on 20 hiilellä oleva palladium. Liuottimia, jotka tavallisesti soveltuvat tähän hydraukseen, ovat alemmat alkoholit, etyyliasetaatti ja tetrahydrofuraani.
Metyylieetterit (kaavan C mukaiset yhdisteet) kaaviossa 1 lohkaistaan vastaavan fenolijohdannaisen muodos-. 25 tamiseksi, jälleen tavallisin menetelmin; esimerkiksi, käyttämällä väkevää HBr:a tai BBr3;a, jotka kumpikin on esitetty esimerkkeinä jäljempänä.
Kaavioissa 2 ja 3 esitetyt fenolialkyloinnit ja kaavion 2 bromin syrjäytysreaktio edustavat kukin tavalli-30 siä nukleofiilisiä syrjäytysreaktioita. Nämä syrjäytys-reaktiot suoritetaan yleensä emäksen läsnä ollessa, joka on riittävän vahva muuttamaan syrjäytyvän fenolin, alkoholin tai tiolin suolakseen ja jota on läsnä vähintään riittävin määrin neutraloimaan sivutuotehapon (HX2, Hbr). Subs-35 traateissa, joissa on alifaattinen alkoholiryhmä [esim. yhdiste (IV), jossa Y2 on H ja Y3 on OH], emäksiä, jotka 9
II
96030 13 ovat riittävän vahvoja muuttamaan tuon ryhmän anioniksi, käytetään yleensä enintään määrin, jotka riittävät muuttamaan happamamman fenolin suolaksi. Kun jommassa kummassa reagensseista on happamuudeltaan samanlainen tai happamam-5 pi ryhmä kuin nukleofiilisesti syrjäytyvän yhdisteen ryhmä, sellaiset mahdolliset häiritsevät ryhmät on parasta liittää suojatussa muodossa (esim. heteroaromaattinen fe-noliryhmä metoksina tai bentsyylioksinä, karboksiryhmä metyyli- tai bentsyyliesterinä, jotka ovat poistettavissa 10 hydrolysoimalla tai hydrogenolysoimalla menetelmien mukaisesti, jotka on esitetty yksityiskohtaisesti muualla tässä selitysosassa). Nämä nukleofiiliset syrjäytysreaktiot suoritetaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa, edullisesti sellaisessa, joka on paljon vähemmän hapan kuin syr-15 jäytyvä fenoli, alkoholi tai merkaptaani. Edullisia ovat polaariset, aproottiset liuottimet, kuten dimetyyliform-amidi tai asetoni, tavallisesti mooliylimääränä kahdesta reagenssista helpommin saatavissa olevaa. Lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, esim. noin 10 - 70 °C on ta-20 vallisesti tyydyttävä ympäristön lämpötilan ollessa tarkoituksenmukaisin. Eräässä edullisessa variantissa fenoli, alkoholi tai merkaptaani muutetaan palautumattomasti anioniksi emäksen, kuten natriumhydridin, kanssa. Toisissa edullisissa varianteissa käytetään emäksenä K2C03:a Nai:n . 25 läsnä ollessa, tai Cs2C03:a emäksenä Csl:n läsnä ollessa.
Erikoistapauksessa kun X - NH, tällaiset nukleofiiliset syrjäytykset suoritetaan tavallisesti NH-ryhmän ollessa suojattu, esim. N-bentsyylijohdannaisena (joka poistetaan myöhemmin hydraamalla) tai N-alkanoyyli- tai N-30 sulfonyylijohdannaisena (joka poistetaan myöhemmin sopi vissa hydrolyysiolosuhteissa; esimerkiksi N-tosyylijohdan-nainen hydrolysoidaan lämmittämällä etikkahapon ja väkevän HC1:n seoksessa).
Kaavion 2 formylointi esittää tavanomaista konden-35 sointityyppistä ketonin reaktiota alkyyliformiaatin kanssa. Tämä reaktio tapahtuu tavallisesti aproottisessa, 14 96030 reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten tolueenis-sa, vahvan emäksen, kuten natriumhydridin, läsnä ollessa kohtuullisissa lämpötiloissa (esim. 0-70 °C:ssa, tarkoituksenmukaisesti ympäristön lämpötilassa). Seuraava kon-5 versio diatsoyhdisteeksi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti tosyyliatsidin ollessa reagenssina, jolloin reaktio suoritetaan yleensä alhaisessa lämpötilassa (esim. noin -10 - -60 eC:ssa), jolloin läsnä on mooli-ylimäärin tertiääristä amiinia (esim. trietyyliamiinia) reaktion suhteen 10 inertissä liuottimessa, kuten CH2Cl2:ssa. Diatsoyhdisteen annetaan puolestaan reagoida sopivan alkoholin tai merkap-taanin kanssa katalyyttisen rodium(II)diasetaattidimeeri-määrän läsnä ollessa halutun eetterin tai tioeetterin muodostamiseksi. Jälkimmäinen muuntaminen suoritetaan taval-15 lisesti vedettömässä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa, jonkin verran kohotetussa lämpötilassa, esim. noin 50 - 100 °C:ssa. Substituenttialkoho-li- tai -karboksiryhmät, joiden ei ole tarkoitus reagoida, ovat edullisesti suojattuja tämän transformaation aikana, 20 kuten edellä käsiteltyjen nukleofUlisten syrjäytysreakti-oiden ollessa kysymyksessä.
Kaavion 3 "pelkistys"-reaktiot edellyttävät ketonin pelkistämistä sekundääriseksi alkoholiksi, johon on saatavissa useita selektiivisiä reagensseja. Milloin muita . 25 LiAlH4:llä pelkistyviä ryhmiä (kuten karboksi, metoksikar- bonyyli) ei ole läsnä, tuo reagenssi soveltuu hyvin tähän tarkoitukseen. Toisaalta NaBH4 on edullinen pelkistysainee-na, kun sellaisia pelkistyviä ryhmiä on läsnä. Kummassakin tapauksessa nämä hydridipelkistykset suoritetaan tavalli-30 sesti reaktion suhteen inertissä liuottimessa (kuten tet-rahydrofuraanissa tapauksessa LiAlH4 metanolissa tai meta-' ' ’ nolin ja tetrahydrofuraanin yhdistelmässä tapauksessa
NaBH4). Kummassakaan tapauksessa lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, noin 0 - 50 eC:n lämpötilan ollessa 35 yleensä tyydyttävä ja ympäristön lämpötilan ollessa edullinen. Tämä pelkistysvaihe tarjoaa mahdollisuuden valmis- • >.
il 15 96030 taa cis- ja trans-Isomeerien seosta (jotka on kuvattu kaavoissa II ja III), ja tässä hydrldlpelklstyksessä se on tavallisesti havaittava tulos. Jos erityisesti halutaan jompaa kumpaa näistä Isomeereistä, tavallisesti on löydet-5 tävlssä pelkistysmenetelmä ja olosuhteiden sarja, joka suosii haluttua Isomeeriä. Esimerkiksi NaBH4-pelkistys ce-slumkloridin läsnä ollessa suosii yleensä voimakkaasti cls-lsomeerln muodostumista. Katalyyttinen hydraus on myös yleisesti käyttökelpoinen pelkistysmenetelmä, joka suori-10 tetaan tavallisesti olosuhteissa, jotka ovat jossain määrin voimakkaampia kuin edellä selostetut (esim. pidennetty aika, suurempi katalyytin määrä, korkeampi lämpötila ja/-tai korkeampi paine). Hydraus suoritetaan ensisijaisesti sellaisten substraattien yhteydessä kuin 15 0 x 1 - r1 . xx>.
20 joissa ei ole muuta helposti hydrautuvaa ryhmää. Pd/C-katalyytillä on erityisesti taipumus suosia cis-isomeerin muodostumista. Kuitenkin vaihtelemalla katalyyttiä ja olosuhteita, on mahdollista modifioida tuota taipumusta tai 25 jopa kääntää se vastakkaiseksi. Kun tässä pelkistyksessä . · · muodostuu sekä cis- että trans-isomeereja, ne ovat yleensä erotettavissa standardin mukaisin kemiallisin menetelmin (esim. selektiivinen tai fraktiokiteytys, kromatografointi ja niin edelleen).
30 Haluttaessa saada yhdisteitä, joissa X1 on SO tai S02, niitä valmistetaan tavallisesti vastaavista kaavan I tai IV mukaisista yhdisteistä, joissa ryhmä X1 S:nä on jo paikallaan. Hapettavana aineena käytetään yleensä peroksi-deja. Erityisen tarkoituksenmukainen reagenssi tähän tar-35 koitukseen on m-klooriperbentsoehappo. Sulfidin annetaan reagoida pääasiallisesti yhden mooliekvivalentin kanssa • · 96030 ίο tätä reagenssia sulfoksidin saamiseksi ja ainakin kahden mooliekvivalentin kanssa sulfonin saamiseksi reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuten CH2Cl2tssa. Lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, esim. 0 - 60 °C:n ollessa 5 yleensä tyydyttävä ja ympäristön lämpötilan ollessa edullinen. Kuitenkin, kun X on S, ja haluttaessa yhdisteitä, joissa X1 on SO tai S02, näitä muodostuu edullisesti sulfi-nyloimalla tai sulfonyloimalla tavanomaiseen tapaan subs-tituoimatonta kaavan A, D tai E mukaista ketoniyhdistettä. 10 Kaavan I mukaisissa ketoniyhdisteissä, joissa Y ja Y1 muodostavat karbonyyliryhmän, ja kaava IV mukaisen yhdisteen ensimmäisessä vaihtoehdossa, on asymmetrinen hiili α-asemassa, joka on karbonyyliryhmän vieressä, ja ne ovat sen vuoksi raseemisia yhdisteitä, jotka ovat erotettavissa 15 optisesti aktiivisiksi enantiomeereiksi (esim. muuttamalla rasemaatti diastereomeerisuoloiksi optisesti aktiivisella hapolla), jotka ovat tavallisesti erotettavissa fraktio-kiteytysmenetelmällä. Vaihtoehtoisesti, jos substraatissa on karboksiryhmä, erotettavissa olevia diastereomeerisuo-20 loja muodostuu optisesti aktiivisen orgaanisen amiinin kanssa. Optinen aktiivisuus voidaan saada aikaan myös käyttämällä optisesti aktiivista reagenssia vaiheessa, jossa muodostuu asymmetrinen hiili, esim. käyttämällä hyd-rausvaiheessa optisesti aktiivista, Viilkinson-tyyppistä 25 katalyyttiä tai jalometallia, joka on optisesti aktiivisella kantajalla. Optisesti aktiivisia ketoneja saadaan myös hapettamalla uudelleen tavalliseen tapaan seuraavan kappaleen optisesti aktiivista alkoholia, esim. Jones-hapetusta käyttäen, joka on esitetty esimerkkinä seuraa-30 vassa.
Kaavan I ja IV mukaisissa hydroksiyhdisteissä, joissa Y (tai Y2) on vety ja Y1 (tai Y3) on OH, on kaksi sellaista asymmetristä hiiltä - vastaten kahta rasemaattia ja neljää optisesti aktiivista yhdistettä. Toinen näistä 35 rasemaateista on edellä mainittu cis-isomeeri ja toinen on trans-isomeeri. Kumpikin näistä rasemaateista on erotet- t 11 17 96030 tavissa enantiomeeripareiksi diastereomeerisuolojen avulla, kuten edellä olevassa kappaleessa on yksityiskohtaisesti mainittu. Edullisinta on kuitenkin muuttaa raseemi-nen alkoholi vastaaviksi diastereomeeriestereiksi tai 5 -uretaaneiksi, jotka muodostetaan optisesti aktiivisen hapon tai isosyanaatin kanssa. Tällaisia kovalenttisesti sidottuja johdannaisia voidaan yleensä käsitellä laajemmin vaihdeltavin erotusmenetelmin (esim. kromatografoimalla) kuin diastereomeerisuoloja. Tällaisia diastereoisomeeries-10 tereitä muodostetaan alkoholista ja optisesti aktiivisesta haposta standardimenetelmin, tavallisesti menetelmin, joihin sisältyy hapon aktivointi, esim. happokloridina, seka-anhydridinä alkyyliklooriformiaatin kanssa tai dehydratoi-van kytkentäaineen, kuten disykloheksyylikarbodiimidin, 15 kanssa. Edullinen optisesti aktiivinen happo tässä tapauksessa on S-O-asetyylimantelihappo. Sen jälkeen, kun muodostuneet diastereomeeriesterit on erotettu, esim. kromatografisin menetelmin, ne hydrolysoidaan tavanomaisin menetelmin, esim. vesipitoisella hapolla tai vesipitoisella 20 emäksellä, jolloin saadaan enantiomeerisiä, optisesti aktiivisia alkoholeja.
Tämän keksinnön esiastelääke-estereitä valmistetaan samanlaisin menetelmin, joita on käytetty esterien synteesissä edellä olevassa kappaleessa. Estereitä a-aminohap- . 25 pojen kanssa, luonnon L-aminohapot mukaan lukien, valmis tetaan yleensä sopivasta aminohaposta, jossa a-aminoryh-mä, substituentti-NH2- tai NH-ryhmät (esim. lysiini, orni-tiini, arginiini, histidiini, tryptofaani), hydroksiryhmät (seriini, homoseriini, treoniini, tyrosiini), merkaptoryh-30 mät (kysteiini) ja substituenttikarboksiryhmät (glutamii-nihappo, asparagiinihappo) ovat suojatussa muodossa (esim.
t ‘‘ N-bentsyylioksikarbonyyli, 0- ja S-bentsyyli), jolloin suojaus tavallisesti poistetaan hydraamalla katalyyttises-ti seuraavassa vaiheessa. Samalla tavalla, kun kyseessä 35 ovat esterit, joissa on primäärisiä tai sekundäärisiä ami-nosubstituentteja, suojattaviin aminoryhmiin kytketään • • .
xe ^30 happoja. Tällainen suojaus on tietenkin tarpeeton happojen kanssa, joissa on tertiäärisiä amino-substituentteja. Lopuksi karboksi-substituoituja estereitä valmistetaan tar-koituksenmukaisimmin syklisestä anhydridistä: 5 0_\ ^>-0 .
Mitä tulee kaavan I mukaisten yhdisteiden biologi-10 seen aktiivisuuteen, tunnettua on, että arakidonihappo metabolisoituu nisäkkäissä kahta selvästi toisistaan erottuvaa tietä, toisen johtaessa prostaglandiinien ja trom-boksaanien muodostumiseen, toisen useiden hapetustuotteiden muodostumiseen, joita nimitetään leukotrieeneiksi, 15 joita merkitään kirjainnumeroyhdistelmin, kuten B4, C4 ja D4. Ensimmäisenä vaiheena tässä hapetustiessä on arakido-nihapon hapettuminen 5-lipoksigenaasientsyymin vaikutuksesta, entsyymin, jota tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet tavallisesti inhiboivat, salvaten täten 20 kaikkien leukotrieenien synteesin. Se sinänsä aiheuttaa mekanismin, joka riittää tekemään nämä yhdisteet käyttökelpoisiksi hoidettaessa tai estettäessä astmaa (jolloin pidetään ilmeisenä, että LTC4 ja LTD4 ovat välittäjinä), niveltulehdusta (jolloin pidetään ilmeisenä, että LTB4 on 25 tulehduksen välittäjänä), hilsetystautia (jolloin pidetään ilmeisenä, että LTB4 on välittäjänä), haavaumia (jolloin pidetään ilmeisenä, että LTC4 ja LTD4 ovat välittäjinä) ja sydänlihasinfarktia (jolloin pidetään ilmeisenä, että LTB4 on välittäjänä). Täydentäessään tätä entsyymiä ehkäisevää 30 aktiivisuutta näiden yhdisteiden yleisenä kykynä on vaikuttaa leukotrieenin D4 vastaisesti (se on, ne salpaavat LTD4-reseptoreita). Yleensä nämä yhdisteet vaikuttavat myös leukotrieenin B4 vastaisesti. Leukotrieenejä koskevan yleiskatsauksen saamiseksi katso julkaisua Bailey ym., 35 Ann. Reports Med. Chem. 17 (1982) 203 - 217.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden in vitro -aktiivi-.· suus testataan seuraavasti. RBL-l-soluja, joita pidetään
II
19 • 96030 yksikerroksisessa muodossa, kasvatetaan 1 tai 2 päivää pyörivässä viljelmässä Minium Essential Medium -väliaineessa (Eagle), jossa on Earl's Salts -suoloja ja 15 % naudan sikiön seerumia ja jota on täydennetty antibioot-5 ti/antimykoottiliuoksella (GIBCO). Solut pestään kerran RPMI 1640:llä (GIBCO) ja suspendoidaan uudelleen seokseen, jossa on RPMI 1640:ää ja 1 pmol/l glutationia solutihey-deksi 1 x 10 solua/ml. 0,5 ml solususpensiota inkuboidaan 30 °C:ssa 0,001 ml:n kanssa lääkeaineen dimetyylisulfoksi-10 diliuosta 10 minuutin ajan. Reaktio käynnistetään lisäämällä samanaikaisesti 0,005 ml (14C)-arakidonihappoa etanolissa ja 0,002 ml A23l87:ää dimetyylisulfoksidissa lopullisten konsentrastioiden saamiseksi 5,0- ja vastaavasti 7,6-mikromolaarisiksi. Viiden minuutin inkuboinnin jälkeen 15 30 °C:ssa, reaktio pysäytetään lisäämällä 0,27 ml aseto- nitriili/etikkahapposeosta (100/0,3), ja väliaine selkeytetään sentrifugoimalla. Tuotteen profiilianalyysi tehdään injektoimalla 0,2 ml selkeytettyä supernatanttia HPLC:hen. Radioaktiivisten tuotteiden erottuminen saadaan aikaan PAX 20 CN -radiaalikolonnissa (sisähalkaisija 5 mm, Waters) liuo-tinseoksella asetonitriili/H20/etikkahappo (0,1 %) lineaarisen asetonitriiligradientin ollessa 35 %:sta 70 %:iin 15 minuutin aikana 1 ml/minuutti. Kvantitatiivinen määritys suoritetaan Berthold Radioactivity Monitor -laitteella, . 25 joka on varustettu sisäänrakennetulla integraattorilla ja • 1 0,2 ml:n virtauskennolla, joka sekoittaa 2,4 ml/minuutti Omnifluor'ia (NEN) kolonnista poistuvaan liuokseen. Integ-raatioyksiköt kunkin tuotteen osalta lasketaan prosenttina kokonaisintegraatioyksiköistä ja niitä verrataan sitten 30 keskimääräisiin kontrollitasoihin. Tulokset ilmoitetaan "prosenttina kontrollista" ja esitetään graafisesti lääke-ainekonsentraation logaritmiin verrattuna. IC50-arvot arvioidaan graafisen tarkastelun avulla.
Leukotrieeni D4 (LTD4) -reseptorikoe testaa yhdis-35 teen kykyä kilpailla radioaktiivisella merkillä varustetun • 1 20 96030 LTD4:n kanssa spesifisistä LTD4-reseptorikohdista marsun keuhkokalvoissa. Tässä kokeessa normaaleja, 3-4 viikon ikäisiä marsuja sopeutetaan standardiolosuhteissa kolme päivää ennen tappamistaan. Lopullinen eläimen elinikä on 5 24-31 päivää. Marsut tainnutetaan iskulla niskan selkä mykseen, ja veri lasketaan pois leikkaamalla yhteinen pää-valtimo. Rintaontelo avataan ja keuhkot poistetaan, huuhdellaan 50-millimolaarisella Tris-puskurilla (pH 7,0) ja pannaan puhtaaseen puskuriin. Tässä ja kaikissa seuraavis-10 sa toiminnoissa koko kudosta ja puskuria pidetään jäissä koko preparoinnin ajan, ja kaikki sentrifugoinnit suoritetaan 4 °C:ssa. Keuhkoputket ja sidekudos leikataan keuhkoista. Kudos punnitaan ja pannaan 50 ml:n polykarbonaat-tiputkiin, joissa on puskuria suhteessa 1 g kudosta/3 ml 15 puskuria. Kudosta homogenoidaan Tekmar Tissumizer -homoge-nisaattorilla täydellä nopeudella 30 sekunnin ajan ja sentrifugoidaan Sorvali SS-34 -roottorilla kierrosnopeuden ollessa 3 250 kierrosta minuutissa 15 minuuttia. Superna-tanttia sentrifugoidaan kierrosnopeuden ollessa 19 000 20 kierrosta/min 10 minuuttia. Saatua pilleriä suspendoidaan uudelleen puskurissa Tissumizer-homogenisaattorilla keskinopeudella (asento 75) 10 sekunnin ajan. Saatua uusinta-suspensiota sentrifugoidaan jälleen kierrosnopeudella 19 000 kierrosta/min 10 minuuttia. Saatua pilleriä sus-, 25 pendoidaan uudelleen Tissumizer-homogenisaattorilla hi- taalla nopeudella (asento 50) 10 sekuntia 1 ml:ssa pusku-ria/g lähtökudosta. Tätä lopullista suspensiota sekoitetaan 4 °C:ssa jaettaessa tasaerin polypropyleeniputkiin ja varastoidaan -70 °C:ssa. 12 x 75 mm:n polystyreeniputkeen 30 suoritetaan seuraavat lisäykset: (1) 25 μΐ yhtä seuraavista aineista: *' A. dimetyylisulfoksidia (kokonaissitoutumisen mää rittämiseksi ) B. 1 pmol/l LTD4:ää (epäspesifisen sitoutumisen 35 määrittämiseksi) C. 30 nmol/1 - 100 pmol yhdistettä dimetyylisulfok- . * sidissa • * 11 21 96030 (2) 0,025 ml 3H-LTD4:ää (spesifinen aktiivisuus 30 -60 Ci/mol) 50 nunol/1 Trisiä (pH 7,0) + 10 pmol/l L-kyste-iiniä (12 000 - 15 000 cpm/0,025 ml) (3) 0,2 ml laimennettua membraanivalmistetta 5 (1 mg/ml) (preparaatti laimennetaan 50 pmol/l Tris-pusku- riin, jossa on MgCl2:a siten, että 200 pl:ssa proteiinia MgCl2-konsentraatioksi saadaan 20 pmol/l).
Reaktioputkia inkuboidaan 25 °C:ssa 30 minuuttia. Kuhunkin putkeen lisätään neljä millilitraa kylmää Tris-10 puskuria, jossa on 10 pmol/l MgCl2:a. Sisällöt suodatetaan nopeasti Whatman GF/C -suodattimen läpi Yeda-erotuslait-teella. Suodatin pestään kolme kertaa 4 ml:11a Tris-MgCl2-puskuria. Suodatin siirretään pieneen tuikepulloon. Lisätään ultrafluorituikenestettä. Pullo peitetään, sitä se-15 koitetaan ja lasketaan kolme tuntia. Spesifinen sitoutu-misprosentti lasketaan käyttämällä kaavaa SB-% = (X - NSB)/(TB - NSB), jossa X = näytteen cpm NSB - epäspesifisen sitoutumisen cpm 20 RB = kokonaissitoutumisen cpm
Spesifinen sitoutumisprosentti esitetään graafisesti yhdisteen konsentraation funktiona. IC50 on konsentraa-tio, jossa SB on 50 %. Ki lasketaan käyttämällä kaavaa:
Ki = (IC50)/[1 + (L/Kd)], ·· 25 jossa L * lisätyn ligandin konsentraatio (pmol/l) = li sätty cpm/l-mikromolaarisen 3H-LTD4:n cpm KD 1 pmol/l (dissosiaatiovakio)
Ihmisen polymorfonukleaarisia leukosyyttejä käytetään koemolekyylien kilpailukyvyn mittaamiseen 3H-LTB4:n 30 kanssa sitoutumisesta LTB4-reseptoriin. Tässä kokeessa . neutrofiilit eristetään heparinisoidusta ihmisen perife- raalisesta verestä (tavallisesti 100 ml) käyttämällä Hypa-que-Ficoll-gradienttia (tiheys 1,095 g/ml). Solujen uudel-leensuspendoimiseen käytetään Hanks'in tasapainoitettua 35 suolaliuosta (HBSS), jossa on 0,1 g/100 ml naudan seerumi-albumiinia (HBSS-BSA). Yksivaiheisella Hypaque-Ficoll-tek- • · 22 96030 nilkalla saadaan erittäin puhtaita neutrofiilipolulaatioi-ta (yli 95 %). Solun elinkelpoisuus määritetään trypan blue -värin poisjäämisen avulla (oltava yli 95 %), ja neutrofiilien toiminnallinen eheys määritettiin nitroblue-5 tetratsolium-pelkistyksen avulla (oltava yli 85 %:sesti positiivinen). Kokeessa käsiteltävät yhdisteet liuotetaan dimetyylisulfoksidiin 100 pmol/l:n pitoisuutena. Nämä liuokset laimennetaan 500-kertaisesti käyttämällä HBSS-BSA:ta. 100-mikromolaarinen lääkeainekonsentraatio saadaan 10 aikaan lisäämällä laimennettu näyte 0,5 ml:n tasaeränä reaktioputkeen. Valmistetaan sarjalaimennukset 1:3 ja 1:5 (tarkoituksenmukaisesti), ja 0,5 ml:n tasaerä näistä laimennuksista lisätään inkubointiputkeen. Silikoboraatti-putkiin (12 x 75 mm) pannaan 3H-LTB4:ää (NEN; spesifinen 15 radioaktiivisuus suurempi kuin 180 Ci/mmol; 0,005 ml absoluuttisessa etanolissa). Sitten lisätään tilavuudeltaan 0,5 ml lääkeaineliuosta (katso edellä). Sitoutumisreaktio käynnistetään lisäämällä 0,5 ml jääkylmiä neutrofiilejä solutiheyden ollessa 5 x 106 solua/ml, ja reaktion anne-20 taan jatkua 4 °C:ssa 30 minuuttia. Inkubointi päätetään suodattamalla nopeasti Whatman GF/C -lasisuodattimen läpi vapaan ligandin erottamiseksi sitoutuneesta, radiomerki-tystä ligandista. Suodattimet pestään kolme kertaa 3 ml:11a jääkylmää HBSS:ää, kuivataan, pannaan 4 ml:aan 25 Ultrafluor'ia ja suoritetaan laskenta. Kokonaissitoutumi- nen määritetään suodattimena olevana CPM:nä (soluun liittynyt), kun radiomerkittyä ligandia on inkuboitu neutrofiilien kanssa kaiken kilpailevan aineen poissa ollessa. Epäspesifinen sitoutuminen saadaan selville inkuboimalla 30 soluja radiomerkityn ligandin sekä 1 pmol/l kylmän LTB4:n
.* kanssa. Spesifinen sitouminen on kokonaissitoutumisen CPM
• · korjattuna epäspesifisen sitoutumisen CPM osalta. Jokainen putki korjataan epäspesifisen sitoutumisen osalta. Radio-merkityn ligandin puolimaksimaaliset syrjäytyrniskohdat 35 lasketaan graafisen analyysin avulla spesifisen sitoutu-misprosentin puolilogaritmikäyrästä (kilpailevaa tekijää ·· ei läsnä) konsentraatioon verrattuna.
Il 23 - 96030
Kaavan I mukaisten yhdisteiden arvioimiseksi in vivo, niitä testataan niin sanotulla PAF-tappavuuskoe -menetelmällä:
Materiaalit: 5 Hiiret: CDl-urokset, kaikki suunnilleen samanpai- noisia (noin 26 grammaa), 12 ryhmää kohden.
Väliaine suun kautta tapahtuvaa lääkeaineen antoa varten: EES (5 % etanolia, 5 % emulforia, 90 % suolaliuosta); varastoitu huoneenlämpötilassa.
10 Lääkeaineet: Rutiiniseulontaa varten 50 mg/kg, 20 mg lääkeainetta liuotetaan 4 ml:aan EES:ää käyttämällä sonikaatiota sonikaattorihauteessa tai jauhamalla Ten Broeck -jauhimessa lääkeaineen liuottamiseksi tarvittaessa. Jos liukoisuus on yhä ongelmana, lääkeainetta käyte-15 tään suspensiona.
Väliaine laskimonsisäistä ruiskutusta varten: Suolaliuos, jossa on 2,5 mg/ml naudan seerumin albumiinia (BSA, Sigma nro A4378) ja 0,05 mg/ml Propranolol'ia (Sigma nro P0884); valmistettu tuoreena päivittäin ja pidetty 20 huoneenlämpötilassa.
Verihiutaleen aktivoiva tekijä (PAF): 10-mikromo-laarinen varastoliuos valmistetaan liuottamalla 1 mg PAF:ää (Calbiochem nro 429460) 0,18 ml:aan etanolia. Tätä varastoidaan -20 °C:ssa ja laimennetaan väliaineella (kat-- 25 so edellä) käyttöpäivänä. Käytettävä PAF:n konsentraatio kalibroidaan siten, että ruiskutettuna 0,1 ml/10 grammaa kohden kehon painoa se tappaa noin 80 % käsittelemättömistä kontrolleista. Tämä määrä on tavallisesti noin 0,028 g/kg (laimennus varastoliuoksesta 1:2 034). Liuos 30 valmistetaan lasisäiliöissä, ja sitä käytetään lasiruisku-jen kanssa PAF:n aiheuttaman pinta-adheesion minimoimiseksi. Sitä pidetään huoneenlämpötilassa.
Positiivinen kontrolli: fenidonia käytetään 25 mg/kg (sen likimääräinen EDS0).
35 Menetelmä: 45 minuuttia ennen PAF-injektointia hiiriä käsitel-·· lään antamalla lääkeainetta suun kautta käyttämällä tätä • 96030 0,1 ml/kehon painon 10 grammaa kohden. 34 - 45 minuutin kuluttua ne pannaan lämmityslampun alle häntälaskimon väljentämiseksi PAF-injektiota varten. PAF:ää ruiskutetaan laskimonsisäisesti 0,1 ml/kehon painon 10 grammaa kohden, 5 ja kuolema seuraa tavallisesti 30 minuutin kuluessa, harvoin 60 minuutin kuluttua. Tulokset ilmoitetaan kuollei-suusprosenttina kontrolleihin verrattuna. Koska koe näyttää olevan herkkä endogeenisille katekoliamiineille (so. β-agonistit suojaavat hiirtä), tämän piilevän ongelman 10 voittamiseksi käytetään Propranolol'ia. Auttaa myös, jos hiiret ovat aklimoituneet huoneeseen ennen testausta ja jos huonemelu ja lämpötila pidetään kohtuullisena ja vakiona. Lämpölampun etäisyys on kalibroitava siten, että se mahdollistaa verisuonen laajentumisen aiheuttamatta ha-15 väittävää stressiä hiirelle. Hiiren paastottamista pitäisi välttää.
Muunnelmia: 1. Suun kautta tapahtuvan annostuksen antoaikaa voidaan vaihdella.
20 2. Laskimonsisäinen lääkeaineen annostus on mah dollista ruiskuttamalla lääkeainetta PAF:n kanssa sama tilavuus samassa väliaineessa edellä selostetulla tavalla. Yhteisruiskutusta varten PAF valmistetaan halutun konsent-raation suhteen kaksinkertaisena suolaliuokseen BSA:n ja 25 Propranolol * in kanssa kuten edellä ja lääkeaine valmistetaan halutun konsentraation suhteen kaksinkertaisena samaan väliaineeseen. Näitä kahta valmistetta sekoitetaan keskenään sama tilavuus välittömästi ennen injektointia.
Käyttöä varten astman, niveltulehduksen, hilsetys-30 taudin ja maha-suolihaavaumien ehkäisemiseksi tai hoitami-seksi nisäkkäässä, ihminen mukaan lukien, kaavan I mukais- • · ta yhdistettä annetaan 5-lipoksigenaasia ehkäisevä ja/tai leukotrieenireseptoria salpaava määrä noin 0,5 - 50 mg/-kg/päivä yhtenä annoksena tai jaettuina päivittäisinä an-35 noksina. Edullinen annosalue on 2 - 20 mg/kg/päivä, joskin erikoistapauksissa, hoitavan lääkärin harkinnasta riip- •« li 25 96030 puen, laajemmalla alueella olevat annokset voivat olla välttämättömiä. Edullinen antotie on tavallisesti anto suun kautta, mutta parenteraalinen anto (esim. lihaksensisäinen, laskimonsisäinen, ihonalainen) on edullinen eri-5 koistapauksissa, esim. absorption suun kautta ollessa vahingollinen esim. sairauden takia tai kun potilas on kykenemätön nielemään.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä annetaan yleensä farmaseuttisten koostumusten muodossa, 10 jotka sisältävät ainakin yhtä kaavan I mukaisista yhdisteistä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän väliaineen tai laimentimen kanssa. Tällaisia koostumuksia formuloidaan tavanomaiseen tapaan käyttämällä hyväksi kiinteitä tai nestemäisiä väliaineita tai laimentimia, jotka sovel-15 tuvat haluttuun antotarkoitukseen: esimerkiksi suun kautta antoa varten tablettien, kovien tai pehmeiden gelatiini-kapselien, suspensioiden, rakeiden, jauheiden ja näiden kaltaisten valmisteiden muotoon; ja parenteraalista antoa varten injektoitavien liuosten tai suspensioiden ja näiden 20 kaltaisten valmisteiden muotoon.
Tätä keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein, rajoittumatta kuitenkaan niiden yksityiskohtiin.
Esimerkki 1 6-metoksi-3-(3-pyridyyli)metyleeni-4-kromanoni *· 25 25 °C:ssa olleeseen seokseen, jossa oli 20,0 g 25 (0,112 moolia) 6-metoksi-4-kromanonia ja 18,09 g (0,169 moolia) 3-pyridiinikarbaldehydiä 100 ml:ssa metanolia, lisättiin 14,1 ml (0,169 moolia) pyrrolidiinia. Saatua liuosta sekoitettiin 60 tuntia 25 eC:ssa, jäähdytettiin 30 O eC:seen ja suodatettiin, jolloin saatiin 17,07 g (57 %) .* otsikon yhdistettä, sp. 127 - 131 °C.
MS (m/e) 267 (M+), 238, 161, 150 (100 %), 135 ja 107. IR (CHC13) 1671 (OO), 1614, 1589 ja 1566 cm-1. ^-NMR (CDC13) delta (ppm): 3,79 (s, 0CH3), 5,23 (d, J=l,5 Hz, CH2), 6,86 35 (d, J*8 Hz, C-8H), 7,06 (dd, J=8, 2 Hz, C-7H), 7,37 (d, J-1,5 Hz, vinyyliH), 7,36, 7,58, 7,75, 8,52 ja 8,57 mul-·· tipletit, 5ArH).
2« 96030
Analyysi, laskettu yhdisteelle cigHi3N03: C 71,90; H 4,90; N 5,24 %
Saatu; C 71,72; H 4,85; N 5,16 %
Esimerkki 2 5 6-metoksi-3-(3-pyridyylimetyyli)-4-kromanoni
Seosta, jossa oli 25,2 g (94,4 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta ja 2 g yhdistelmää 5 %
Pd/C/50 % H20 litrassa etyyliasetaattia, hydrattiin 35 psigsn vetypaineessa 18 tuntia. Reaktioseos suodatet-10 tiin piimään läpi pesemällä etyyliasetaatilla, ja yhdistetty suodos ja pesuneste haihdutettiin öljyksi. Tritu-roimalla tätä öljyä di-isopropyylieetterin kanssa saatiin otsikon yhdistettä kiteinä, sp. 82-84°C.
MS (m/e) 269 (M+) , 252, 177, 150 (100%), 135, 118 15 ja 107. IR (CHC13) 1685 (C=0), 1618 ja 1578 cm"1. 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 2?71 (dd, J=15, 10 Hz, 1 CH2Ar), 2;86 (m, CH), 3,19 (dd, J=15, 6 Hz, lCH2Ar), 3,75 (s, OCH3), 4,07 (dd, J=ll, 8 Hz, 1CH20) , 4,30 (dd, J=11, 6 Hz, 1CH20), 6182 (d, J=9 Hz, C-8H), 7,03 (dd, 20 J=9, 2 Hz, C-7H), 7,10 (dd, J=7, 7 Hz, C-5 PyrH), 7,27 (d, J=2 Hz, C-5H), 7,53 (d, J=7 Hz, C-4 PyrH) ja 8,45 (m, 2 PyrH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle cigHi5N03: C 71,13; H 5,57; N 5,12 % 25 Saatu: C 71,31; H 5,58; N 5,15 %
Esimerkki 3 6-hydroksi-3-(3-pyridyylimetyyli)-4-kromanoni
Seosta, jossa oli 13,75 g (51,1 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta, 46 ml väkevää bromivetyhappoa 30 ja 47 ml etikkahappoa, lämmitettiin kiehuttaen 10 tuntia ja sitten sekoitettiin 12 tuntia 25°C;ssa. Reaktioseos * ; kaadettiin 470 ml;aan jäitä ja vettä ja pH säädetiin ar voon 7,5-8 kiinteällä natriumvetykarbonaatilla. Muodostunutta sakkaa sekoitettiin 0,5 tuntia, suodatettiin, pes-35 tii vedellä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 11,79 g (90 %) otsikon yhdistettä, sp. 163-166°C.
II
• 0 27 96030 MS (m/e) 255 (M+, 100%), 241, 163, 136, 120 ja 108. IR(KBr) 1687 (OO) , 1625, 1598 ja 1582 cm”1.
^H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 2;69 (dd, J=ll, 17 Hz, lCH2Ar), 3,10 (m, CH ja lCH2Ar), 4,11 (dd, J-ll, H 5 Hz, 10CH2), 4 ,27 (dd, J-ll, 5 Hz, lOCHj), 6,85 (d, J=8 Hz, C-8H), 6^98 (dd, J=8, 2 Hz, C-7H), 7,07 (d, J=2 Hz, C-5H), 7,31 (dd, J-9, 8 Hz, C-5 PyrH), 7^67 (d, J=8 Hz, C-4 PyrH), 8,42 (m, 2 PyrH) ja 9,48 (s, OH).
10 Analyysi, laskettu yhdisteelle CncH,-NO-, . l/4Ho0:
Id Id d Z
C 69,35; H 5,24; N 5,39 %
Saatu: C 69,39; H 5,08; N 5,37 %
Esimerkki 4 cis- ja trans-3-(3-pyridyyli)metyylikromaani-4,6-dioli 15 0°C:ssa olleeseen liuokseen, jossa oli 17,86 g (70,0 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta 150 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 150 ml metanolia, lisättiin 7,94 g (0,21 moolia) natriumboorihydridiä pienin erin liiallisen vaahtoamisen välttämiseksi. Reaktioseosta se-20 koitettiin 18 tuntia 0-25°C:ssa ja sitten poistettiin liuottimet haihduttamalla kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan vettä ja 100 ml:aan 4-norm. kloorivetyhap-poa (kylmää) ja sekoitettiin 20minuuttia. Saatu liuos tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumvetykarbonaatilla 25 ja seos uutettiin useaan kertaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi (tämä aine on monohydraattia). Hydraatio häiritsee seuraavassa alkylointivaiheessa, joten hydraat-ti-vesi korvattiin etanolilla tislaamalla kolme kertaa 30 aseotrooppisesti pyörivässä haihduttimessa käyttämällä kullakin kerralla 100 ml etanolia. Saatu öljy kuivattiin ·! vakuumissa vaahdoksi, joka H-NMR-analyysin perusteella on 3:5-seosta trans:cis-isomeereja kompleksina 0,3 moolin kanssa etanolia.
35 MS (m/e) 257 (M+), 137, 120 ja 101.
« · 28 9 6 0 3 0 1H-NMR{DMSO-dg)delta(ppm): 1,02 (t, J=7 Hz, CH3 of
EtOH) , 2,02 ja 2,13 (m, CH) , 2,42 (m, lCH2Ar) , 2,72 (m, lCH2Ar), 3,40 (m, CH2 of EtOH), 3;72 (m, ICHjO), 3,84 (m, CH20), 3,97 (m, 1CH20), 4,17 ( D20-vaihdon 5 jälkeen, d, J=4 Hz, trans isomeeri CHOD) , 4,22 ( D20-vaih-don jälkeen, d, J=2 Hz, cis isomeeriCHOD), 4,22 (t, J-6 Hz, OH of EtOH), 5 r 33 (d, J=6 Hz, OH), 5,42 (a, J=6 Hz, OH), 6,55, 6,70, 7,28, 7,58, 7,67 ja 8,28 (m, 7 ArH), 8 r 77 ja 8,81 (s, OH).
10 Esimerkki 4A
cis-3-(3-pyridyyli)metyylikromaani-4,6-dioli
Seos, jossa oli esimerkin 3 otsikon tuotetta (6,0 g, 0,023 moolia) ja seriumkloridi-heptahydraattia (CeCl^ · 7H20; 5,25 g, 0,0141 moolia) metanolissa (125 ml), 15 jäähdytettiin 0-5°C:seen ja lisättiin kolmena eränä nat-riumboorihydridiä (0,445 g, 0,0117 moolia). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia. Metanoli poistettiin sitten vakuumissa ja vaahtomaista jäännöstä käsiteltiin kyllästetyn NH4Cl-liuoksen kanssa, minkä jäl-20 keen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin MgSO^illa ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa vaahdoksi. Vaahtoa käsiteltiin tolueenin kanssa ja sitten tislattiin suurtyhjössä useita tunteja. Tämä toistettiin vielä kaksi kertaa, jolloin saatiin otsikon tuotetta 25 (5,7 g, 94 %). ^H-NMR-analyysi (katso edellistä esimerkkiä) •« · ' ' osoitti siinä olevan trans-isomeerin ohella noin 4 % epä puhtautta.
Esimerkki 5 cis- ja trans-3-(3-pyridyylimetyyli-6-(2-kinolyyli)-30 metoksi-4-kromanoli 0°C:ssa olevaan liuokseen, jossa oli 18,3 g *! (71,2 mmoolia) seoksena 3:5 trans- ja cis-3-(3-pyridyyli)- metyylikromaani-4,6-diolia ja 13,3 g (75,1 mmoolia) 2-(kloorimetyyli)kinoliinia 75 ml:ssa kuivaa dimetyyliform-35 amidia, lisättiin 1,80 g (75,1 mmoolia) natriumhydridiä 60-prosenttisena mineraaliöljysuspensiona. Reaktioseosta
• I
29 .. 96030 sekoitettiin tunnin ajan 0-20°C:ssa, minkä jälkeen laimennettiin lisäämällä ylimäärin kyllästettyä ammoniumklori-dia. Laimennettu reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen uute pestiin kahdesti kyllästetyllä natrium-5 kloridilla, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi. Tämä raaka tuote puhdistettiin kromatografioimal-la kolonnissa kilolla silikageeliä eluoimalla seoksella 10 % isopropanolia/10 % etyyliasetaattia/80 % dikloori-metaania, jolloin saatiin eluoitumisjärjestyksessä otsikon 10 cis-isomeeria, 10,31 g (36 %), sp. 107-110°C, ja raakaa trans-isomeeria, joka kromatografioitiin uudelleen 750 g:11a silikageeliä, jolloin saatiin otsikon trans-isomeeria, 4,89 g (17 %), sp. 123-126°C metyleenikloridi/eetteri-seok-sesta uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
15 cis-isomeeri: MS (m/e) 398 (M+), 288, 261 , 256, 238, 210 ja 142 (100%). IR (CKC13) 3591, 3285 (OH), 1617, 1601 ja 1577 cm"1. XH-NMR(CDCl^)delta(ppm): 2 r 22 (m, C-3H) , 2,59 (dd, J=12, 6 Hz, lCH2Ar), 2.87 (dd, J=12, 8 Hz, lCH2Ar), 4,00 (m, OCH2), 4,40 (d, 20 J=3,37 Hz, CHOH), 5,22 (s, CH20), 6;73 (d, J=8 Hz, C-8H), 6,82 (d, J=2 Hz, C-5H), 6,85 (dd, J=8, 2 Hz, C-7H), 7,18 (m, ArH), 7,48 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,55 (m, 2ArH), 7,66 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,75 (d, J=8 Hz, ArH), 7,95 (d, J=8 Hz, ArH), 8,10 (d, J=8 Hz, ArH), 25 8,40 (m, ArH) ja 8,47 (m, ArH).
! Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H22N2°35 C 75,36; H 5,56; N 7,03 %
Saatu: C 75,15; H 5,55; N 6,89% trans-isomeeri;MS (m/e) 398 (M+), 288, 261, 256 30 3a 142 (100%). IR (Ch*Cl3) 3583, 3302 (OH), 1618, 1601 ja 1577 cm"1. 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 2,15 (m, C-3H) , 2,48 (dd, J=13, 8 Hz, lCH2Ar) , 2,69 (dd, J=13, 6 Hz, lCH2Ar), 3,85 (dd, J=12, 6 Hz, ICHjO), 4,15 (dd, J=12, 3 Hz, 1CH20), 4,41 (d, J=3T95 Hz, CHOH), 5,27 (s, 35 CH?0) , 6177 (d, J=8 Hz, C-8H) , 6,90 (dd, J=8, 2Hz, C-7H), 7,16 (m, ArH), 7,46 (m, 2ArH), 7,63 (d, J=S Hz, ArH), 7,69 (n, ArH), 7,79 (d, J=8 Hz, ArH), 8,02 (d, ·· J=8 Hz, ArH), 8,15 (d, J=8 Hz, ArH), 8,36 (m, 2ArH) .
30 96030
Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H22N2°3: C 75,36; H 5,56; N 7,03 %
Saatu: C 75,15; H 5,55; N 6,89 %
Esimerkki 5A
5 cis-3-(3-pyridyyli)metyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoli
Liuokseen, jossa oli 10 g (38,8 mmoolia) esimerkin 4A otsikon tuotetta ja 7,02 g (39,5 mmoolia) 2-kloorime-tyylikinoliinia 70 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 10 yhtenä eränä 1,58 g (39,5 mmoolia) natriumhydridiä (60-prosenttista mineraaliöljydispersiota). Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia 25°C:ssa, laimennettiin ylimäärin käytetyllä kyllästetyllä ammoniumkloridilla, ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja 15 kyllästetyllä natriumkloridillä, kuivattiin magnesium- sulfaatilla ja haihdutettiin vaahdoksi, joka kiteytettiin ja kiteytettiin uudelleen kloroformi-di-isopropyylieetteri-seoksesta, jolloin saatiin 11,1 g (72 %) tämän otsikon tuotetta, joka oli identtinen edellisen esimerkin cis-20 tuotteen kanssa.
Esimerkki 6 3S,4S- ja 3R,4R-3-(3-pyridyyli)metyyli-6-(2-kinolyyli)-metoksi-4-kromanyyli-R-O-asetyylimandelaatti 0°C:ssa olleeseen liuokseen, jossa oli 4,00 g 25 (10,1 mmoolia) kahden edellisen esimerkin otsikon cis- *' isomeeriä, 2,30 g (11,8 mmoolia) (R)-(-)-O-asetyylimante- lihappoa ja 1,44 g (11,8 mmoolia9 4-N,N-dimetyyliamino-pyridiiniä 20 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 2,27 g (11,0 mmoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä. Reaktioseos-30 ta sekoitettiin 16 tuntia lämmittäen 25°C:ssa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin öljyksi. Kromatogra-fioimalla tämä raaka tuote kolonnissa 600 g:11a silika-geeliä eluoimalla seoksella 3 % isopropanolia/5 % etyyli-asetaattia/92 % dikloorimetaania, saatiin eluoitumisjär-35 jestyksessä 1,78 g (31 %) otsikon 3S,4S-diastereomeeria ja 2,08 g (36 %) otsikon 3R,4R-diastereomeeria öljyinä.
• i .
Il 3i 96030 3S,4S-isomeeri: MS (m/e) 574 (M+) , 397, 381, 288, 238, 149, 147 ja . 142 (100%). IR(CHC13) 1745 (C=0), 1619, 1600 ja 1578 cm"1.
1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 1.91 (dd, J=15, 10 Kz, lCH2Ar), 2,2 (lCH2Ar peittona 2f23), 2,23 (s, Ac), 5 2,35 (m, C-3H), 3,87 (m, 0CH2), 5,29 (s, CH20), 5,93 (d, J=3 Hz, C-4H), 5.98 (s,mandelaatti CH), 6,76 (d, J=9Hz, C-8H), 6,96 (m, C-5, 7H) ja 7,1-8.5 (9m, 15 ArH) .
3R,4R-isomeeri: MS (m/e) 574 (M+), 397, 381, 288 10 (100%), 261, 238, 147 ja 142. IR(CHC13) 1742 (c=0), 1619, 1601 ja. 1577 cm"1.
1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 2,22 (s, Ac), 2,48 (m, C-3H), 2,57 (dd, J=14, 9 Hz, ICHjAr), 2,83 (dd, J=14, 6 Hz, lCH2Ar), 3,98 (m, OCHj), 5,08 (m, CH20), 5,99 (s, 15 mandelaatti CH),5,93 (d, J=3 Hz, C-4H) , 6,59 (s, J=3 Hz, C-5H), 6,69 (d, J=9 Hz, C-8H), 6,84 (dd, J=9, 3 Hz, C-7H) ja 7,1-8,5 (8m, 15 ArH).
Näiden isomeerien rakenne ja absoluuttinen stereo-kemia osoitettiin röntgensäde-kristallografia-analyysien 20 avulla. Tätä tarkoitusta varten 3S,4S-isomeeri kiteytettiin uudelleen metanolista, sp. 135-136°C.
£«/20 = -7f78° (tetrahydrofuraani, c = 0,0465)
Analyysi, laskettu yhdisteelle C35^3oN2^6: C 73,15; H 5,26; N 4,88 % . 25 Saatu: C 72,88; H 4,89; N 5,00 %
Samaa tarkoitusta varten 3R,4R-isomeeri kiteytettiin uudelleen CHCl3/heksaaniseoksesta, sp. 126,5-128°C.
= +50,65° (tetrahydrofuraani, c = 0,034)
Analyysi, laskettu yhdisteelle C35H3qN206 * 1^H20: 30 C 72,59; H 5,31; N 4,84 % ;·; Saatu: C 72,39; H 5,30; N 4,80 %
Esimerkki 7 3S-(3-pyridyyli)metyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-4S-kromanoli 35 Seosta, jossa oli edellisen esimerkin otsikon 3S,4S-diastereomeeriesteriä 1,78 g (3,10 mmoolia) ja « 4,92 g (35,7 mmoolia) kaliumkarbonaattia seoksessa, 32 96030 jossa oli 38 ml metanolia, 38 ml tetrahydrofuraania ja 10 ml vettä, sekoitettiin 16 tuntia 25°C:ssa. Orgaaninen liuotin poistettiin pyörivässä haihduttimessa ja jäännös liuotettiin 500 ml:aan vettä ja 150 ml:aan dikloorimetaa-5 nia. Orgaaninen kerros kuivattiin vesikerroksen 100 ml:n erillä kolme kertaa uutettujen uutteiden kanssa magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi. Tämä raaka tuote kiteytettiin di-isopropyylieetteri/dikloorimetaa-niseoksesta, jolloin saatiin 1,06 g (88 %) otsikon yh-10 distettä, sp. 137-138°C, = -98,40° (CH-jOH, c = 0,01045).
MS (ro/e) 398 (M+ 100%), 288, 263, 256, 238 ja 142. IR (CHC1,) 3589, 3244 (OK), 1618, 1600 ja 1577 -1 ero 15 1H-NMR(CDCl^)delta(ppm) : 2,24 (m, C-3H), 2,16 (dd, J=14, 8 Hz, lCH2Ar), 2,89 (dd, J-14, 8 Hz, lCHjAr), 4,02 (m, 0CH2), 4,41 (d, J=3 Hz, C-4H), 5f22 (s, CH20), 6175 (d, J-8 Hz, C-8H), 6,83 (d, J=2 Hz, C-5H), 6,86 (dd, J=8, 2 Hz, C-7H), 7,2 (ra, lArH), 7,49 (m, lArH), 20 7,57 (m, 2ArH), 6,67 (ddd, J=8, 8, 2 Hz, lArH), 7.77 (d, J=8 Hz, lArH), 7,98 (d, J=8 Hz, lArH), 8,11 (d, J=8 Hz, lArH), 8,42 (m, lArH) ja 8,49 (d, J=2 Hz, lArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H22N2°3: C 75,36; H 5,56; N 7,03 % 25 Saatu: C 75,06; H 5,36; N 7,00 % «
Esimerkki 8 3R-(3-pyridyyli)metyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-4R-kromanoli
Edellisen esimerkin menetelmällä esimerkin 6 otsi-30 kon 3R,4R-diastereomeeriesteri, 2,08 g (3,62 mmoolia), muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 1,15 g (80 %), ki-;*. teytettiin di-isopropyylieetteri/dikloorimetaaniseokses- ta, sp. 137-138°C, = +98,40° (CH-jOH, c = 0,00985).
m Λ · .
Il 33 96030 MS (m/e) 398 (M+) , 288, 261, 256, 238 ja 142 (100%). IR(CHC13) 3588, 3285 (OH), 1619, 1600 1577cm”1. 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 2r24 (m, C-3H), 2;61 (dd, J=14, 8, lCH2Ar), 2,89 (dd, J=14, 8 Hz, 5 lCH2Ar), 4,02 (m, OCH2), 4,41 (d, J-3 Hz, C-4H), 5,22 (s, CH20), 6.75 (d, J=8 Hz, C-8H), 6f83 (d, J=2 Hz, C-5H), 6,86 (dd, J-8, 2 Hz, C-7H), 7,2 (m, 1 ArH), 7,49 (m, lArH) , 7^7 (m, 2 ArH), 6,67 (ddd, J=8, 8, 2 Hz, lArH), 7,77 (d, J=8 Hz, lArH), 7f98 (d, J=8 Hz, lArH), 10 8,11 (d, J=8 Hz, lArH), 8,42 (m, lArH) ja 8,49 (d, J=2
Hz, lArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H22N2°3: C 75,36; H 5,56; N 7,03 %
Saatu: C 75,19; H 5,38; N 6,97 % 15 Esimerkki 9 6-bentsyylioksi-3-fenoksi-4-kromanoni
Liuos, jossa oli 17 g 3-diatso-6-bentsyylioksi-4-kromanonia ja 17 g fenolia 100 ml:ssa tolueenia, lämmitettiin öljyhauteessa 110°C:seen. Lisättiin yhtenä eränä 20 rodium(II)asetaattidimeeriä (50 mg). Typen kehittymisen päätyttyä (5 minuuttia) reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin 10-prosenttisella natriumhydroksidilla ylimääräisen fenolin poistamiseksi. Orgaaninen kerros kuivattiin natrium-25 sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa tuotetta, joka puhdistettiin kromatogra-fioimalla kolonnissa silikageelillä eluoimalla dikloori-metaanilla, jolloin saatini 2,6 g tuotetta, sp. 100-102°C. 1H-NMR (CDC13)delta(ppm): 4,4 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 30 4,88 (s, 2H), 6,82-7,40 (m, 13H).
Esimerkki 10 6-hydroksi-3-fenoksi-4-kromanoni
Seosta, jossa oli 2,76 g edellisen esimerkin otsikon tuotetta, 60 ml etyyliasetaattia ja 850 mg 10-35 prosenttista Pd/C-katalyyttiä, hydrattiin 44 psigrn paineessa 4 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja • .
3« - 96030 suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon tuotetta keltaisena kiinteänä aineena, sp.
142-146°C.· MS (m/e) laskettu yhdisteelle C^gH^204: 256,0736? 5 saatu 256,0713.
^H-NMR(asetoni-dg)delta(ppm): 4,6 (ra, 2H), 4,15 (dd, 1H), 6,8-7,3 (m, 8H).
Esimerkki 11 cis- ja trans-3-fenoksikroraaani-4,6-dioli 10 Liuokseen, jossa oli 1,86 g edellisen esimerkin otsikon tuotetta 50 mlrssa tetrahydrofuraania, lisättiin 550 mg litiumaluminiumhydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia, sitten laimennettiin vedellä, tehtiin happamek-si pH-arvoon 4 laimealla kloorivetyhapolla ja uutettiin 15 etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa tuoteseosta, jota trituroitiin Cl^C^in kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin puhdasta otsikon cis-tuotetta, 650 mg, sp. 207-208°C. Suodos haih-20 dutettiin kuiviin vakuumissa ja erotettiin kromatografioi-malla kolonnissa silikageelillä eluoimalla kloroformi/eet-teriseoksella. Saatiin kaikkiaan 800 mg polaarittomampaa cis- ja 450 mg polaarisempaa trans-tuotetta (sp. 144-146°C). cis-isomeeri: MS (m/e) 258 (M+) 25 ^H-NMR(asetoni-dg)delta(ppm): 4,00-4,18 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,5-7,40 (m, 8H).
trans-isomeeri: *H-NMR(asetoni-dg)delta(ppm): 4,25 (s, 2H), 4,5-4,7 (m, 2H), 6,55-7,3 (m, 8H).
Esimerkki 12 30 cis-3-fenoksikromaani-4,6-dioli
Seosta, jossa oli 10,04 g esimerkin 9 otsikon tuo-: tetta, 200 ml metanolia, 100 ml tetrahydrofuraania ja 1 g 10-prosenttista Pd/C-katalyyttiä, hydrattiin 44 psig:n paineessa 24 tuntia. Katalyytti otettiin talteen suodat-35 tamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin li 35 96030 saatiin raakaa tuotetta, jota trituroitiin dikloorimetaa-nin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin 4,9 g otsikon tuotetta, jonka ominaisuudet olivat identtiset edellisen esimerkin otsikon cis-tuotteen ominaisuuksien kanssa.
5 Esimerkki 13 ( + )-cis-3-fenoksi-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoli
Liuokseen, jossa oli 800 mg edellisen esimerkin otsikon tuotetta ja 835 mg 2-kloorimetyylikinoliinia 55 mlrssa dimetyyliformamidia, lisättiin 299 mg 50-pro-10 senttistä NaH:ä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 3 tuntia, kaadettiin sitten veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa tuotetta, joka puhdistettiin tritu-15 roimalla eetterin kanssa, jolloin saatiin 455 mg otsikon tuotetta, sp. 151-153°C.
1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 4,1-4,3 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,55 (d, J=l), 6,65-8,0 (m, 14H), 8,40 (d, J=1, 1H).
20 Esimerkki 14 (+)-trans-3-fenoksi-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoli Liuokseen, jossa oli 450 mg esimerkin 11 otsikon trans-tuotetta ja 461 mg 2-kloorimetyylikinoliinia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 168 mg 50-prosent-25 tista natriumhydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen-! lämpötilassa 3 tuntia, kaadettiin sitten veteen ja uutet tiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa tuotetta, joka puhdistettin kroma-30 tografroimalla kolonnissa silikageelillä eluoimalla di-kloorimetaanilla ja kiteyttämällä uudelleen CH2Cl2/iso-;*. propyylieetteriseoksesta, jolloin saatiin 160 mg otsikon tuotetta, sp. 127°C.
Esimerkki 15 35 ( + )-cis-6-(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi-3-fenoksi- 4-kromanoli
Seosta, jossa oli 256 mg esimerkin 11 otsikon cis- » · · 36 '96030 tuotetta, 221 mg 2-kloorimetyyli-6-fluoribentsotiatsolia, 415 mg kaliumkarbonaattia, 165 mg natriumjodidia ja 25 ml asetonia, lämmitettiin kiehuttaen yön ajan. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja epäorgaaniset aineet 5 poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa tuotetta, joka puhdistettiin kro-matografioimalla kolonnissa silikageelillä eluoimalla CH2Cl2/eetteriseoksella ja trituroimalla eetterin kanssa, jolloin saatiin 150 mg tuotetta, sp. 144-145°C.
10 MS laskettu yhdisteelle C^H^gNFS: 423,0940; saatu 423,0914.
^H-NMR(asetoni-dg)delta(ppm): 4,2-4,45 (m, 2H), 4,85 (s, 1H) , 5,05 (s, 1H), 5,5 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 7H), 7,75 (d, J=2, 1H), 8,05 (m, 1H).
15 Esimerkki 16 3S,4R- ja 3R,4S-3-fenoksi-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanyyli-R-O-asetyylimandelaatti
Liuokseen, jossa oli 1,96 g esimerkin 13 otsikon tuotetta, 710 mg dimetyyliaminopyridiiniä ja 1,13 g (R)-20 (-)-O-asetyylimantelihappoa 125 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 1,2 g disykloheksyylikarbodi-imidiä. Reaktio-seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan. Saostunut disykloheksyyli-urea poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 25 tuoteseosta. Se erotettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä eluoimalla dikloorimetaani/isopropyyli-eetteriseoksella. Polaarittomampi tuote kerättiin talteen ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seok-sesta, jolloin saatiin 610 mg tuotetta, sp. 92-94°C.
30 Polaarisempi tuote kerättiin talteen ja kiteytettiin uudelleen eetteri/heksaaniseoksesta, jolloin saatiin ;* 577 mg tuotetta, sp. 107-108°C.
Toinen näistä diastereomeeri-cis-yhdisteistä omaa otsikon 3S,4R-kromanyylin stereokemiallisen rakenteen ja 35 toinen 3R,4S-kromanyylin stereokemiallisen rakenteen.
Vaikkakaan niiden absoluuttista stereokemiallista rakennetta ei ole vielä itsenäisesti määritetty, perustuen • · ·
II
37 96030 sen polarisuuteen ja optiseen rotaattioon, uskotaan, että polaarittomampi isomeeri on 3S,4R-diastereoisomeeri.
Esimerkki 17 (-)-3S*-fenoksi-6-(2-kinolyyli)metoksi-4R*-kromanoli 5 Seosta, jossa oli 610 mg edellisen esimerkin po- laarittomampaa esteriä, 1,7 g kaliumkarbonaattia, 4 ml vettä, 13 ml metanolia ja 13 ml tetrahydrofuraania, sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön ajan. Ylimääräinen kaliumkarbonaatti poistettiin suodattamalla ja suodos 10 haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa tuotetta, joka puhdistettiin liuottamalla etyyliasetaattiin ja pesemällä vedellä. Etyyliasetaattikerros kuivatti! ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 400 mg otsikon tuotetta, sp. 155-157°C Z^7D = -21,6° (c = 0,005, 15 tetrahydrofuraani).
Tämän cis-tuotteen absoluuttisen stereokemiallisen rakenteen uskotaan olevan 3S,4R.
Esimerkki 18 ( + )-3R*-fenoksi-6-(2-kinolyyli)metoksi-4S*-kromanoli 20 Seosta, jossa oli 577 mg polaarisempaa esimerkin 16 mandelaattiesteriä, 1,6 g kaliumkarbonaattia, 4 ml vettä, 13 ml tetrahydrofuraania ja 13 ml metanolia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön ajan. Ylimääräinen kaliumkarbonaatti poistettiin suodattamalla ja suodos 25 haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä. Etyyliasetaattikerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 300 mg tuotetta, sp. 159-160°C. Ώ = +19,6° (c = 0,005, tetrahydrofuraani). Tämän cis-tuotteen abso-30 luuttisen stereokemiallisen rakenteen uskotaan olevan 3R,4S, i‘ Esimerkki 19 6-bentsyylioksi-3-(4-metoksifenoksi)-4-kromanoni
Korvaamalla fenoli mooliekvivalenttimäärällä 4-35 metoksifenolia, esimerkin 9 menetelmää käytettiin muuttamaan 3-diatso-6-bentsyylioksi-4-kromanoni (22 g) tämän otsikon tuotteeksi? 6,8 g, sp. 98-100°C.
» · r · 38 96030
Esimerkki 20 (+)-cis-3-(4-metoksifenoksi)-4,6-kromaanidioli
Edellisen esimerkin tuote (6,8 g) muutettiin esimerkin 12 menetelmällä tämän otsikon tuotteeksi; 2,7 g, 5 sp. 189-189°C.
1H-NMR(DMSO-d6)delta(ppm): 3,70 (s, 3H), 4,05-4,30 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 6,50-7,10 (m, 7H). Esimerkki 21 (+)-cis-3-(4-metoksifenoksi)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-10 kromanoli
Edellisen esimerkin tuote (2,7 g) muutettiin esimerkin 13 menetelmällä tämän otsikon tuotteeksi; 1,1 g, sp. 131-132°C.
1H-NMR(DMSO-d6)delta(ppm): 3,65 (s, 3H), 4,05-4,3 (m, 2H), 15 4,55 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,55 (d, J=l, 1H), 6,70,8,5 (m, 13H).
Esimerkki 22 ( + )-cis-6-(5—fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi-3-(4-metoksifenoksi)-4-kromanoli 20 Esimerkin 20 otsikon tuote (0,70 g) muutettiin esi merkin 15 menetelmällä tämän otsikon tuotteeksi; 0,11 g, sp. 180-181°C.
MS (m/e) laskettu yhdisteelle C24H20N^5FS: 453,1047; saatu: 453,1043.
25 Esimerkki 23 : (+)- ja (-)-cis-3-(4-metoksifenoksi)-6-(2-kinolyyli)- metoksi-4-kromanoli
Esimerkkien 16, 17 ja 18 menetelmin esimerkin 21 otsikon tuote (3,55 g) erotettiin otsikon tuotteiksi: 30 (+)-iosmeeri, 0,29 g, sp. 152-154°C, Ä?D = +40,0° (c = 0,005, CH2CI2); sen uskotaan olevan 3S,4R-isomeeria. (-) -isomeeri, 0,40 g, sp. 152-154°C, /©?7D - -42,9° (c = 0,005, CH2CI2); sen uskotaan olevan 3R,4S-isomeeria. Esimerkki 24 35 6-bentsyylioksi-3-(3-metoksifenoksi)-4-kromanoni
Korvaamalla fenoli mooliekvivalenttimäärällä 3-me-toksifenolia, esimerkin 9 menetelmää käytettiin 3-diatso-
II
3, 96030 6- bentsyylioksi-4-kromanonin (76 g) muuttamiseksi tämän otsikon tuotteeksi, 5,5 g, sp. 98-100°C.
1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 3,85 (s, 3H), 4,45-4,65 (m, 2H), 5,0-5,2 (m, 3H), 6,5-7,6 (m, 12H).
5 Esimerkki 25 ( + )-cis-3-(3-metoksifenoksi)-4,6-kromaanidioli
Esimerkin 12 menetelmällä edellisen esimerkin tuote (5,5 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi (2,3 g, sp. 187-189°C).
10 MS (m/e) laskettu yhdisteelle ci5Hig°5: 288,0998; saatu 288,0989.
Esimerkki 26 (+)-cis-3-(3-metoksifenoksi)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoli 15 Esimerkin 13 menetelmällä edellisen esimerkin tuote (2,26 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 3,5 g, sp. 128-129°C.
Esimerkki 27 7- bentsyylioksi-3,4-dihydro-4-fenoksi-l-bentsoksepin- 20 5(2H)-oni
Liuokseen, jossa oli 1,4 g fenolia 50 ml:ssa tetra-hydrofuraania, lisättiin 720 mg 50-prosenttista natrium-hydridiä. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 4,5 g raakaa 7-bentsyylioksi-4-bromi-25 3,4-dihydro-l-bentsoksepin-5(2H)-onia. Reaktioseosta se- : koitettiin huoneenlämpötilassa 5 tuntia. Tetrahydrofuraa- ni haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä. Etyyliasetaatti-kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin 30 kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa tuotetta, joka puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen metanolista, jolloin saatiin 2 g otsikon tuotetta, sp. 112-114°C.
MS (m/e) laskettu yhdisteelle C28H20°4: 360,1361; saatu: 360,1401.
40 96030
Esimerkki 28 3,4-dihydro-7-hydroksi-4-fenoksi-l-bentsoksepin-5(2H)-oni Seosta, jossa oli 2 g edellisen esimerkin tuotetta, 200 mg 10-prosenttista Pd/C:tä ja 50 ml metanolia, hyd-5 rattiin Parr'in ravistimessa 50 psig:n paineessa 2,5 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 1,5 g raakaa tuotetta, jota käytettiin puhdistamatta seuraavas-sa vaiheessa.
10 Esimerkki 29 cis- ja trans-2,3,4,5-tetrahydro-4-fenoksi-l-bentsoksepii-ni-5,7-dioli
Liuokseen, jossa oli 3,5 g edellisen esimerkin tuotetta 100 mlrssa tetrahydrofuraania, lisättiin 1 g litium-15 aluminiumhydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 minuuttia, sitten lisättiin vettä, tehtiin happameksi pH-arvoon 4 laimealla suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin va-20 kuumissa, jolloin saatiin tuoteseosta. Se erotettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä eluoimalla dikloorimetaani/eetteriseoksella, jolloin saatiin 0,9 g polaarittomampaa otsikon trans-tuotetta ja 1,2 g polaari-sempaa otsikon cis-tuotetta, molempia öljyinä.
25 Esimerkki 30 : ( + )-trans-2,3,4,5-tetrahydro-4-fenoksi-7-(2-kinolyyli)- metoksi-l-bentsoksepin-5-oli
Liuokseen, jossa oli 840 mg edellisen esimerkin otsikon trans-tuotetta 25 ml:ssa dimetyyliformamidia, 30 lisättiin 154 mg 50-prosenttista NaH:ä. 20 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin 570 mg 2-kloorimetyylikino-liinia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan, kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliase-35 taatilla. Etyyliasetaattikerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin
II
41 96030 saatiin raakaa tuotetta. Se puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen dikloorimetaani/isopropyylieetteriseoksesta, jolloin saatiin 820 mg tuotetta, sp. 128-129°C.
Esimerkki 31 5 (+)-cis-2,3,4,5-tetrahydro-4-fenoksi-7-(2-kinolyyli)- metoksi-l-bentsoksepin-5-oli
Liuokseen, jossa oli 950 mg esimerkin 29 otsikon cis-tuotetta 25 mlrssa dimetyyliformamidia, lisättiin 173 mg 50-prosenttista natriumhydridiä. 20 minuutin se-10 koittamisen jälkeen lisättiin 641 mg 2-kloorimetyylikino-liinia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan, kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros kuivattiin natriumsulfaatil-la ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 15 raakaa tuotetta, joka puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen metyyliasetaatti/heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 200 mg otsikon tuotetta, sp. 130-132°C.
Esimerkki 32 7-bentsyylioksi-2,3-dihydro-4-(3-pyridyylioksi)-1-20 bentsoksepin-5(2H)-oni
Esimerkin 27 menetelmällä, korvaamalla fenoli moo-liekvivalentilla 3-hydroksipyridiiniä, 7-bentsyylioksi- 4-bromi-3,4-dihydro-l-bentsoksepin-5(2H)-oni (4,1 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi (2,6 g), sp. 140-141°C. 25 MS (m/e) laskettu yhdisteelle C22H19N04: 361,1392; ; saatu: 361,1396.
Esimerkki 33 2,3-dihydro-7-hydroksi-4-(3-pyridyylioksi)-1-bentsoksepin-5(2H)-oni 30 Esimerkin 28 menetelmällä edellisen esimerkin otsi kon tuote (3,3 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 2,5 g, sp. 182-185°C.
Esimerkki 34 cis- ja trans-2,3,4,5-tetrahydro-4-(3-pyridyylioksi)-1-35 bentsoksepin-5,7-dioli
Esimerkin 29 menetelmällä edellisen esimerkin tuote (2,5 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi.
42 96030 cis-isomeeri, 1,1 g, polaarisempi.
^H-NMR(asetoni-dg)delta(ppm): 2,2-2,4 (m, 2H), 3,90-4,15 (m, 2H), 4,90 (t, J=4, 1H), 5,20 (s, 1H), 6,70-8,35 (m, 7H) .
5 trans-isomeeri, 0,84 g, sp. 154-155°C, polaarittomampi. Esimerkki 35 (+)-trans-2,3,4,5-tetrahydro-4-(3-pyridyylioksi)-7-(2-kinolyyli)metoksi-l-bentsoksepin-5-oli
Esimerkin 30 menetelmällä edellisen esimerkin 10 otsikon trans-tuote (0,80 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 0,23 g, sp. 134-136°C.
MS (m/e) laskettu yhdisteelle C25H22N2°4: ^14,1579; saatu: 414,1635.
Esimerkki 36 15 (+)-cis-2,3,4,5-tetrahydro-4-(3-pyridyylioksi)-7-(2- kinolyyli)metoksi-l-bentsoksepin-5-oli
Esimerkin 31 menetelmällä esimerkin 34 otsikon cis-tuote (1,1 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 0,35 g.
20 1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 2,40 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,80 (d, 1H), 6,9-8,5 (m, 13H).
Esimerkki 37 7-bentsyylioksi-3,4-dihydro-4-(3-(metoksikarbonyyli)-25 fenoksi)-l-bentsoksepin-5(2H)-oni : Esimerkin 27 menetelmällä, korvaamalla fenoli ek- vimoolimäärällä metyyli-3-hydroksibentsoaattia, 7-bentsyy-lioksi-4-bromi-3,4-dihydro-l-bentsoksepin-5(2H)-oni (17,3 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 10,9 g, 30 sp. 134-136°C.
MS (m/e) laskettu yhdisteelle ^22^9^04: 361,1392; saatu 361,1396.
• r 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 2,40 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,95 (s, 3H) , 4,0 (m, 1H) , 4,6 (m, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 5,30 35 (t, J=4, 1H), 6,9-7,7 (m, 12H).
II
43 96030
Esimerkki 38 3, 4-dihydro-7-hydroksi-4-(3-(inetoksikarbonyyli) fenoksi) -l-bentsoksepin-5(2H)-oni
Esimerkin 28 menetelmällä edellisen esimerkin ot-5 sikon tuote (10,9 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 6.3 g.
Esimerkki 39 cis- ja trans-2,3,4,5-tetrahydro-4-(3-metoksikarbonyyli)-fenoksi)-l-bentsoksepin-5,7-dioli 10 Liuokseen, jossa oli 4,7 g edellisen esimerkin otsikon tuotetta 100 ml:ssa metanolia, lisättiin 550 mg natriumboorihydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan, sitten lisättiin vettä. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös liuotettiin etyy-15 liasetaattiin ja pestiin vedellä. Etyyliasetaattikerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa tuoteseosta. Se erotettiin kromatografroimalla kolonnissa silikageelillä, eluoi-malla dikloorimetaani/eetteriseoksella, jolloin saatiin 20 1,14 g polaarittomampaa otsikon trans-tuotetta ja 1,3 g polaarisempaa otsikon cis-tuotetta.
cis-isomeeri, ^H-NMR(CDCl^)delta(ppm): 2,1 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,8-4,1 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 6,5-7,6 (m, 7H).
25 trans-isomeeri, ^H-NMR(CDCl^)delta(ppm): 2,1 (m, 1H), 2,3 . (m, 1H) , 3,7 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,15 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,6-7,6 (m, 7H).
Esimerkki 40 ( + )-trans-2,3,4,5-tetrahydro-4-(3-metoksikarbonyyli)-30 fenoksi-7-(2-kinolyyli)metoksi)-l-bentsoksepin-5-oli
Esimerkin 30 menetelmällä edellisen esimerkin otsikon tuote (1,1 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 1.3 g, tie (eetteri) Rf 0,65.
» « 44 96030
Esimerkki 41 (+)-cis-2,3,4,5-tetrahydro-4-(3-metoksikarbonyyli)fenoksi- 7-(2-kinolyyli)metoksi-l-bentsoksepin-5-oli
Esimerkin 31 menetelmällä esimerkin 39 otsikon 5 cis-tuote (1,3 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 0,6 g.
1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 2,25 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,85 (m, 1H) , 5,1 (s, 1H) , 5,3 (s, 2H), 6,85-8,3 (m, 13H) .
Esimerkki 42 (+)-cis-2,3,4,5-tetrahydro-4-(3-karboksifenoksi)-7-(2-kinolyyli)metoksi-l-bentsoksepin-5-oli
Liuokseen, jossa oli 630 mg edellisen esimerkin otsikon tuotetta 100 ml:ssa metanolia ja 25 ml tetrahydro-15 furaania, lisättiin 10 ml 5-norm. NaOHsa. Reaktioseosta lämmitettiin vesihauteella 10 minuuttia. Haihtuvat osat haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös liuotettiin veteen ja tehtiin happameksi pH-arvoon 5 laimealla HCl:lla. Saostunut tuote kerättiin talteen suodattamalla ja annet-20 tiin kuivua ilmassa, 0,21 g, sp. 110-116°C (hajoten): MS (m/e) laskettu yhdisteelle C27H23N06: 457,1525; saatu: 457,1541.
Esimerkki 43 (+)-trans-2,3,4,5-tetrahydro-4-(3-karboksifenoksi)-7-(2-25 kinolyyli)metoksi -l-bentsoksepin-5-oli : Liuokseen, jossa oli 1,3 g esimerkin 40 otsikon tuotetta 100 ml:ssa metanolia ja 25 mlrssa tetrahydro-furaania, lisättiin 10 ml 5-norm. NaOH:a. Reaktioseosta lämmitettiin vesihauteella 10 minuuttia. Haihtuvat osat 30 haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös liuotettiin veteen ja tehtiin happameksi pH-arvoon 5. Saostunut otsikon tuote kerättiin talteen suodattamalla ja puhdistettiin trituroimalla isopropyylieetterin kanssa, 0,13 g, sp. 186-188°C.
35 MS (m/e) yhdisteelle C27H23N06: 457,1525; saatu 457,1576.
II
45 96030
Esimerkki 44 6-bentsyylioksi-3-(3-(metoksikarbonyyli)bentsylideeni)- 4-kromanoni
Seosta, jossa oli 17 g 6-bentsyylioksi-4-kromanonia, 5 11,3 g 3-karbometoksibentsaldehydiä, 14,4 g pyrrolidii- nia, 100 ml tetrahydrofuraania ja 300 ml metanolia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön ajan. Haihtuvat osat haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin raakaa tuotetta, joka puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa 10 silikageelillä eluoimalla dikloorimetaanilla. Tuotefrak-tiot yhdistettiin ja konsentroitiin öljyksi, joka kiteytyi trituroitaessa metanolin kanssa, jolloin saatiin 17,2 g otsikon tuotetta, sp. 109-112°C.
Esimerkki 45 15 6-hydroksi-3-(3-(metoksikarbonyyli)bentsyyli)-4-kromanoni
Seosta, jossa oli 17 g edellisen esimerkin tuotetta, 1,7 g 10-prosenttista Pd/C-katalyyttiä, 200 ml tetrahydrofuraania ja 200 ml metanolia, hydrattiin Parr'in ravisti-messa 40 psigrn paineessa 3 tuntia. Katalyytti poistet-20 tiin suodattamalla ja haihtuvat aineet haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 10,6 g otsikon tuotetta. ^H-NMR(asetoni-dg)delta(ppm): 2,65-3,30 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,2 (dd, J=4, J=8, 2H), 6,80-8,30 (m, 7H).
Esimerkki 46 25 cis- ja trans-3-(3-(metoksikarbonyyli)bentsyyli)kromaani-. 4,6-dioli
Esimerkin 39 menetelmillä edellisen esimerkin tuote muutettiin näiksi kromatografioiduiksi otsikon tuotteiksi suunnilleen samoin saannoin. Tämä cis-isomeeri, sp.
30 135-137°C, on polaarittomampi ja trans-isomeeri, sp.
158-160°C, on polaarisempi; tie (CH2C12:eetteri = 7:3)
Rf 0,25 ja vastaavasti 0,20.
Esimerkki 47 (+)-cis-3-(3-(metoksikarbonyyli)bentsyyli)-6-(2-kinolyyli)-35 metoksi-4-kromanoli
Esimerkin 30 menetelmällä edellisen esimerkin otsikon cis-tuote muutettiin tämän otsikon tuotteeksi suun-:- nilleen samoin saannoin.
46 96030
Esimerkki 48 (+)-trans-3-(3-(metoksikarbonyyli)bentsyyli)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoli
Esimerkin 30 menetelmällä esimerkin 46 otsikon 5 trans-tuote muutettiin tämän otsikon tuotteeksi suunnilleen samoin saannoin, sp. 153-154°C.
MS (m/e) laskettu yhdisteelle C28H25N05: 455,1733; saatu: 455,1721.
Esimerkki 49 10 (+)-cis-3-(3-karboksibentsyyli)-6-(2-kinolyyli)metoksi- 4-kromanoli
Esimerkin 42 menetelmällä esimerkin 47 otsikon tuote (0,50 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 0,14 g, sp. 165-168°C.
15 Esimerkki 50 (+)-cis-6-(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi-3-(3-(metoksikarbonyyli)bentsyyli)-4-kromanoli
Esimerkin 15 menetelmällä esimerkin 46 otsikon cis-tuote (0,74 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 0,70 g, 20 sp. 171-173°C.
Esimerkki 51 (+)-cis-3-(3-karboksibentsyyli)-6-(5-fluori-2-bentso-tiatsolyyli)metoksi-4-kromanoli
Esimerkin 42 menetelmällä edellisen esimerkin ot-25 sikon tuote (0,70 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, . 0,40 g, sp. 208-210°C.
Esimerkki 52 (+)-trans-3-(3-karboksibentsyyli)-6-(2-kinolyyli)metoksi- 4-kromanoli 30 Esimerkin 43 menetelmällä esimerkin 48 otsikon tuo te (0,5 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 0,1 g, sp. 206-209°C.
Esimerkki 53 (+)-trans-6-(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi-3-(3-35 (metoksikarbonyyli)bentsyyli)-4-kromanoli
Esimerkin 15 menetelmällä esimerkin 46 otsikon trans-tuote muutettiin tämän otsikon tuotteeksi suunnil-* leen samoin saannoin.
Il 47 96030
Esimerkki 54 (+)-trans-6-(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi-3-(3-(karboksibentsyyli-4-kromanoli
Esimerkin 43 menetelmällä edellisen esimerkin otsi-5 kon tuote (0,45 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 0,33 g, sp. 189-190°C.
Esimerkki 55 6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoni
Seosta, jossa oli 6-hydroksi-4-kromanonia (10,0 g, 10 0,0609 moolia), 2-kloorimetyylikinoliinia (11,9 g, 0,0670 moolia), natriumjodidia (10,0 g, 0,0670 moolia), kaliumkarbonaattia (25,3 g, 0,183 moolia) ja asetonia (200 ml), kiehutettiin yön ajan ^-atmosfäärin suojaamana. 17 tunnin kuluttua reaktioseos näytti vaaleammalta ja 15 tlc-analyysi (10 % etyyliasetaatti/CH2Cl2) osoitti lähtöaineen muuttuneen täydellisesti lievästi polaaritto-mammaksi tuotteeksi. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos konsentroitiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (400 ml), pestiin H20:lla ja suolaliuok-20 sella, kuivattiin MgSO^slla, ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa tummanruskeaksi öljyksi. Puhdistamalla silika-geelikolonnissa eluoimalla seoksella 10 % etyyliasetaat-ti/CH2Cl2 saatiin otsikon tuotetta harmahtavan valkeana kiinteänä aineena, 15,3 g (82 %), sp. 112-114°C; tie 25 (etyyliasetaatti:CH2Cl2 = 1:9) Rf 0,30.
Esimerkki 56 3-/¾-(metoksikarbonyyli)bentsylideeni7-6-(2-kinolyyli)-metoksi-4-kromanoni
Esimerkin 1 menetelmällä edellisen esimerkin tuote 30 (5,0 g, 0,0164 moolia), metyyli-4-formyylibentsoaatti (3,2 g, 0,0194 moolia) ja pyrrolidiini (9,37 ml, 0,0286 . ; moolia) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 5,36 g; tie (isopropyylieetteri) Rf 0,25.
48 96 030
Esimerkki 57 3- /4-(metoksikarbonyyli)bentsyyli7-6-(2-kinolyyli)-metoksi-4-kromanoni
Edellisen esimerkin otsikon tuotetta (3,6 g) hyd-5 rattiin 50 ml:ssa tetrahydrofuraania Parr'in ravistimessa 45 psig:n paineessa 0,40 g:lla katalyyttiä 10 % Pd/C tuntia. Katalyytti otettiin talteen suodattamalla piimään läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa otsikon tuotetta (2,9 g), joka puhdistettiin tri-10 turoimalla eetterin kanssa, 1,38 g.
MS (m/e) laskettu yhdisteelle C28H23N05: 453,1596; saatu: 453,1552.
Esimerkki 58 cis- ja trans-3-/4-(metoksikarbonyyli)bentsyyli7-6-(2-15 kinolyyli)metoksi-4-kromanoli
Esimerkin 4 menetelmällä, paitsi että liuottimena käytettiin pelkästään metanolia ja kromatografiointi-eluenttina CH2Cl2/etyyliasetaattiseosta 10:1, edellisen esimerkin tuote (1,3 g) muutettiin 1,4 g:ksi raakaseosta, 20 joka erotettiin 0,14 g:ksi polaarittomampaa otsikon cis-tuotetta, sp. 138-140°C ja 0,13 g:ksi polaarisempaa otsikon trans-tuotetta, sp. 152-154°C.
MS (m/e) laskettu yhdisteelle C28N25N05: 455,1733; saatu: 455,1695.
25 Esimerkki 59 (+)-trans-3-(4-karboksibentsyyli)-6-(2-kinolyyli)metoksi- 4- kromanoli
Esimerkin 43 menetelmällä edellisen esimerkin otsikon trans-tuote (0,24 g) muutettiin tämän otsikon tuot-30 teeksi, 0,1 g, sp. 214-215°C.
Esimerkki 60 :* (+)-cis-3-(4-karboksibentsyyli)-6-(2-kinolyyli)-metoksi- 4-kromanoli
Esimerkin 42 menetelmällä esimerkin 58 otsikon cis-35 tuote (0,19 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 0,06 g, sp. 199-201°C.
II
• · 49 96030 MS (m/e) laskettu yhdisteelle C27H23N05: 441,1576; saatu: 441,1578.
Esimerkki 61 3-hydroksimetyleeni-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoni 5 Liuokseen, jossa oli esimerkin 55 otsikon tuotetta (7,00 g, 0,0229 moolia) ja ylimäärin etyyliformiaattia (35 ml) tolueenissa (80 ml) huoneenlämpötilassa argonin suojaamana, lisättiin annoksittain 5 minuutin aikana 2,2 g (0,0458 moolia) 50-prosenttista natriumhydridin mineraali-10 öljyseosta. Kellanvihreätä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 2 pisaraa etanolia reaktion käynnistämiseksi. 5 minuutin kuluessa seos muuttui punaisen oranssiseksi ja kehittyi kaasua ja reaktio oli lievästi eksoterminen. Seosta sekoitettiin 15 huoneenlämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen tie (5 % CH-jOH/C^C^) osoitti lähtöaineen konversion tapahtuneen täydellisesti polaarisemmaksi tuotteeksi. Reaktioseos kaadettiin 400 ml:aan jäävettä, pH säädettiin arvoon 5 2- norm. HCl:llä, ja uutettiin etyyliasetaatilla (500 ml).
20 Orgaaninen kerros pestiin H20:lla ja suolaliuoksella, kuivattiin MgSO^:lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa pastamaiseksi keltaiseksi kiinteäksi aineeksi. Tritu-roitaessa toistuvasti heksaanien kanssa mineraaliöljyn poistamiseksi, saatiin otsikon tuotetta 85 %:n saannoin; 25 tie (CH30H:CH2C12 = 1:19) Rf 0,40.
I Esimerkki 62 3- diatso-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoni
Liuokseen, jossa oli edellisen esimerkin otsikon tuotetta (7,60 g, 0,023 moolia) ja kuivaa trietyyliamii-30 nia (6,4 ml, 0,046 moolia) kuivassa CH2Cl2:ssa (100 ml) -30°C:ssa (kuivajää-asetonihaude), lisättiin tiputtamalla 20 minuutin aikana liuos, jossa oli tosyyliatsidia (4,5 g, 0,023 moolia) CH2Cl2:ssa (25 ml). Reaktioseoksen annettiin lämmetä asteettain huoneenlämpötilaan yön ajan sekoittaen. 35 18 tunnin kuluttua tie (20 % etyyliasetaattia/C^C^) osoitti lähtöaineen kadonneen täydellisesti ja oli muodostunut polaarittomampaa tuotetta. Seosta käsiteltiin 1-norm.
• ·« 50 96030
NaOH:n (100 ml) kanssa ja sekoitettiin 10 minuuttia. Suolaliuoksella käsittelyn jälkeen kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros laimennettiin 200 ml :11a etyyliasetaattia. Sen jälkeen metyleenikloridi poistettiin va-5 kuumissa. Etyyliasetaattijäännös pestiin IVOilla ja suolaliuoksella, kuivattiin MgSO^:lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin tämän otsikon tuotetta tummankeltaisena kiinteänä aineena, 6 g (90 %); tie (etyyliasetaatti :CH2C12 = 1:4) Rf 0,27.
10 Esimerkki 63 3-fenyylitio-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoni
Suspensioon, jossa oli edellisen esimerkin otsikon tuotetta (3,0 g, 0,0091 moolia) ja tiofenolia (3,0 ml, 0,029 moolia) 15 ml:ssa kuivaa tolueenia 70°C:ssa, lisät-15 tiin 4 mg rodium(II)asetaattidimeeriä. Reaktioseos tuli heti. homogeeniseksi, muuttuen tummaksi ja kehittyi kaasua. Tlc-analyysi (20 % etyyliasetaattia/Ci^C^) osoitti lähtöaineen muuttuneen täydellisesti pääosin polaarittomammaksi tuotteeksi. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin etyy-20 liasetaatilla (50 ml), pestiin 1-norm. NaOH:lla (3 x 50 ml), H20:lla ja suolaliuoksella, kuivattiin MgSO^rlla, ja konsentroitiin vakuumissa tummanruskeaksi öljyksi. Puhdistamalla silikageelikolonnissa kromatografioimalla, eluoi-malla seoksella 10 % etyyliasetaattia CI^C^, saatiin ot-25 sikon tuotetta, 1,83 g (49 %); tie (etyyliasetaatti:CH2Cl2 : = 1:4) Rf 0,50.
Esimerkki 64 3-(2-pyridyylitio)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoni
Edellisen esimerkin menetelmällä käyttämällä kroma-30 tograf iointieluenttina seosta 15 % etyyliasetaattia/Ci^C^ , esimerkin 62 otsikon tuote (2,00 g) ja 2-merkaptopyridiini muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 1,13 g (45 %); tie (etyyliasetaatti = 1:4) Rf 0,57.
Esimerkki 65 35 3-bentsyylioksi-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoni
Esimerkin 63 menetelmin esimerkin 62 otsikon tuote (2,00 g) ja bentsyylialkoholi muutettiin tämän otsikon • · < 51 96030 tuotteeksi, 0,94 g (38 %); sp. 113-115°C; tie (etyyliasetaatti :CH2C12 - 1:4) Rf 0,69.
Esimerkki 66 (+)-cis- ja trans-3-fenyylitio-6-(2-kinolyyli)metoksi-5 4-kromanoli
Suspensioon, jossa oli esimerkin 63 otsikon tuotetta (1,85 g, 0,00447 moolia) 70 ml:ssa metanolia 0-5°C:ssa, lisättiin annoksittain 208 mg (0,00538 moolia) natrium-boorihydridiä. Reaktioseos lämmitettiin sekoittaen huo-10 neenlämpötilaan, laimennettiin sitten 20 ml:11a tetra-hydrofuraania, jolloin saatiin homogeeninen seos, joka 1,2 tunnin sekoittamisen jälkeen konsentroitiin vakuumis-sa ja jäännös liuotettiin 400 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin 1^0:11a ja suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla, 15 ja konsentroitiin vakuumissa keltaisen-valkeaksi vaahdoksi. Puhdistaminen suoritettiin kromatografioimalla silikageeli-kolonnissa eluoimalla seoksella 20 % etyyli-asetaattia/CH2Cl2. Polaarittomampi otsikon cis-tuote eristettiin valkeana kiinteänä aineena (1,11 g, 60 %).
20 Kiteyttämällä uudelleen isopropanoli/heksaaniseoksesta saatiin 1,04 g valkeita kiteitä, sp. 144-146°C. Polaari-sempaa otsikon trans-tuotetta saatiin seoksena, jossa oli epäpuhtautena pieni määrä polaarittomampaa tuotetta. Se kromatografioitiin uudelleen käyttämällä samaa eluenttia, 25 jolloin saatiin 400 mg (22 %) otsikon trans-tuotetta valkeana, vaahtomaisena kiinteänä aineena. Kiteyttämällä uudelleen tolueeni-heksaaniseoksesta saatiin 280 mg valkeita kiteitä, sp. 100-102°C.
cis-isomeeri, IR(KBr) 750, 1015, 1210, 1500 cm-1.
30 MS (m/e) 415,1191.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H2iN03S: C 72,27; H 5,09; N 3,37 %
Saatu: C 72,78; H 5,42; N 3,36 % trans-isomeeri, IR(KBr) 750, 1015, 1215, 1500 cm 1. 35 MS (m/e) 415,1311.
Analyysi, laskettu kuten cis-isomeerille. Saatu: C 72,10; H 5,02 N 3,30 % * · 52 96030
Esimerkki 67 (+)-cis- ja trans-3-pyridyylitio-6-(2-kinolyyli)metoksi- 4-kromanoli
Edellisen esimerkin menetelmällä esimerkin 64 otsi-5 kon tuote (1,11 g) muutettiin tämän otsikon tuotteiksi käyttämällä kromatograafisessa erotuksessa eluenttina seosta 40 % etyyliasetaattia/CH2Cl2.
cis-isomeeri, 0,50 g (45 %), sp. 136-138°C.
IR(KBr) 1210, 1500 cm"1. MS (m/e) 416,1239.
10 Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H20N2°3S: C 69,21; H 4,84; N 6,73 %
Saatu: C 68,88; H 4,86; N 6,47 % trans-isomeeri, 0,44 g (39 %), sp. 52-55°C.
IR(KBr) 1500-1.
15 Analyysi, laskettu kuten cis-isomeerille.
Saatu: C 68,33; H 4,82; N 6,45 %.
Esimerkki 68 (+)-cis-3-(bentsyylioksi)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoli 20 Esimerkin 66 menetelmällä esimerkin 65 otsikon tuote, 0,70 g, muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, tässä tapauksessa eristämättä vastaavaa trans-isomeeria. Kroma-tografioimalla silikageelillä käyttämällä eluenttina seosta 30 % etyyliasetaattia/CH2Cl2, saatiin puhdistettua otsikon 25 tuotetta, 0,53 g (75 %), sp. 134-136°C.
IR(KBr) 1495-1, MS (m/e) 413,1579 (M+)..
Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H23N04: C 75,33; H 5,61; N 3,39 %
Saatu: C 75,29; H 5,62; N 3,34 % 30 Esimerkki 69 (+)-cis-3-(fenyylisulfinyyli)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoli
Liuokseen, jossa oli esimerkin 66 otsikon cis-tuotetta (240mg, 0,57 mmoolia) CH2Cl2:ssa (25 ml) 0°C:ssa, 35 lisättiin 125 mg (0,57 mmoolia) m-klooriperbentsoehappoa. Reaktioseosta sekoitettiin 0°C:ssa 2 tuntia, minkä jälkeen • · 11 53 96030 tic (5 % MeOH/CI^C^) osoitti lähtöaineen muuttuneen täydellisesti polaarittomammaksi tuotteeksi. Reaktioseos laimennettiin Cl^C^illa (50-70 ml), pestiin kyllästetyllä NaHCO^Jlla, IVOilla ja suolaliuoksella, kuivattiin 5 Na2SO^:Lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa harmahtavan valkeaksi vaahtomaiseksi, kiinteäksi aineeksi. Puhdistamalla kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä eluoi-malla seoksella 5 % MeOH/CH2Cl2 saatiin otsikon sulfoksidi-tuotetta valkeana kiinteänä aineena, 240 mg, 96 %. Kiteyt-10 tämällä uudelleen heksaani-tolueeniseoksesta saatiin valkeata kiteistä tuotetta, sp. 174-176°C.
IR(KBr) 1500"1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle ^g^^NO^S: C 69,59; H 4,91; N 3,25 % 15 Saatu: C 69,90; H 4,93; N 3,21 %
Esimerkki 70 (+)-trans-3-(fenyylisulfinyyli)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoli
Huoneenlämpötilassa olleeseen liuokseen, jossa oli 20 esimerkin 66 otsikon trans-tuotetta (230 mg, 0,55 mmoolia) metanolissa (30 ml), lisättiin liuos, jossa oli KHSO^ra (oksoni-monopersulfaattia; 340 mg, 0,55 mmoolia) ^Orssa (10 ml). 0,5 tunnin kuluttua reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (300 ml) ja ^Orlla (300 ml). Orgaaninen 25 kerros erotettiin, pestiin H20:lla (2 x 300 ml) ja suolaliuoksella (300 ml), kuivattiin Na2SO^:lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa vaahtomaiseksi kiinteäksi aineeksi. Puhdistamalla kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä eluoimalla seoksella 5 % MeOH/C^C^ saatiin otsikon 30 sulfoksidituotetta vaahtomaisena kiinteänä aineena (185 mg, 77 %). Kiteyttämällä uudelleen isopropanoli/heksaaniseok-• sesta saatiin 170 mg valkeata kiinteätä ainetta, sp.
169-171°C. IR(KBr) 1490-1.
Esimerkki 71 35 (+)-cis-3-(bentseenisulfonyyli)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4- kromanoli
Osittaiseen liuokseen, jossa oli esimerkin 66 »« 96030 54 otsikon cis-tuotetta (500 mg, 1,20 mmoolia) 50 ml:ssa kuumaa metanolia, lisättiin liuos, jossa oli KHSO^ia (2,20 g, 3,58 mmoolia) H20:ssa (20 ml). Lisättäessä oksoniliuos reaktioseos muuttui maitomaiseksi ja muodostui valkeata 5 saostumaa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa. 5 minuutin kuluttua tie (20 % etyyliasetaattia/CH2Cl2) osoitti lähtöaineen muuttuneen kokonaan kahdeksi polaari-semmaksi tuotteeksi suunnilleen suhteessa 1:1, todennäköisesti sulfoksidiksi ja sulfoniksi. Reaktioseosta sekoitet-10 tiin vielä 25 minuuttia ja laimennettiin sitten H20:lla (200 ml) ja etyyliasetaatilla (250 ml). Orgaaninen kerros, joka sisälsi yhä merkittävän määrän liukenematonta kiinteätä ainetta, pestiin 2 x H20:Lla ja suolaliuoksella ja suodatettiin, jolloin saatiin 170 mg valkeata kiinteätä 15 ainetta. Suodos kuivattiin sitten Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä, joka muuttui hitaasti kiinteäksi. Kromatografioimalla silikageeli-kolonnissa eluoimalla seoksella 20 % etyyliasetaattia/ CH2C12 saatiin 300 mg (56 %) otsikon sulfonituotetta val-20 keana kiinteänä aineena. Kiteyttämällä uudelleen isopropa-noli/heksaaniseoksesta saatiin 280 mg valkeata kiinteätä ainetta, sp. 168-171°C. IR(KBr) 1500-1.
MS (m/e) laskettu: 447,1140; saatu: 447,1149. Esimerkki 72 25 6-metoksi-3-(3-pyridyylioksi)-4-kromanoni
Huoneenlämpötilassa olleeseen liuokseen, jossa oli 3-hydroksipyridiiniä (7,55 g, 0,0778 moolia) dimetyyli-formamidissa (400 ml), lisättiin annoksittain 3,74 g (0,0780 moolia) 50-prosenttista natriumhydridiä. Seosta 30 sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 20,0 g (0,0778 moolia) 3-bromi-6-metoksi-,\ 4-kromanonia, kaikki kerralla. Saatua punaisenoranssista seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen tie (20 % etyyliasetaattia/CH2Cl2) osoitti lähtö-35 aineen muuttuneen kokonaan polaarisemmiksi tuotteiksi. Reaktioseos kaadettiin 1,2 litraan H20:ta, pH säädettiin
II
55 96030 arvoon 8-9 1-norm. NaOH:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 800 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin H20:lla ja suolaliuoksella, kuivattiin Na2SO^:lla ja haihdutettiin vakuu-missa keltaiseksi öljyksi. Puhdistamalla flash-kromatogra-5 fioimalla kolonnissa käyttämällä 2,3 kg hienoa silikagee-liä ja eluoimalla seoksella, jossa oli 20 % etyyliasetaat-tia/CH2Cl2:ssa, saatiin otsikon tuotetta vaaleankeltaisena kiinteänä aineena 3,6 %:n saannoin, sp. 135-136°C.
Esimerkki 73 10 6-hydroksi-3-(3-pyridyylioksi)-4-kromanoni
Liuokseen, jossa oli edellisen esimerkin otsikon tuotetta (1,60 g, 5,90 mmoolia) 150 ml:ssa kuivaa CH2Cl2:a -78°C:ssa, lisättiin ruiskulla 11,8 ml (11,8 mmoolia) 1-mol. booritribromidia 30 minuutin aikana. Saadun punai-15 sen seoksen annettiin lämmetä vähitellen -20°C:seen sekoittaen ja pantiin sitten jäädytyslaitteeseen (-10°C) yön ajaksi. Seuraavana päivänä reaktioseosta sekoitettiin 0-5°C:ssa (jäähaude) tunnin ajan, minkä jälkeen lisättiin 150 ml H20:ta. Seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia 0-5°C:ssa 20 ja sitten kerrokset erotettiin. Orgaaninen faasi uutettiin 150 ml :11a H20:ta ja yhdistettyjen vesiuutteiden pH säädettiin arvoon 8 1-norm. NaOH:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 kertaa, kaikkiaan 600 ml:lla). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla, ja 25 konsentroitiin vakuumissa keltaiseksi kiinteäaksi aineeksi. Raaka tuote kromatografioitiin silikageeli-flash-kolonnis-sa eluoimalla seoksella 5 % CH30H/CH2C12, jolloin saatiin otsikon tuotetta keltaisena kiinteänä aineena, 640 mg (42 %); tie (CH30H:CH2C12 = 1:19) Rf 0,21.
30 Esimerkki 74 cis-6-hydroksi-3-(3-pyridyylioksi)-4-kromanoli :* Liuokseen, jossa oli edellisen esimerkin otsikon tuotetta (640 mg, 2,49 mmoolia) CH^OH/tetrahydrofuraani-seoksessa 2:1 (45 ml) 0-5°C:ssa, lisättiin 96 mg (2,49 35 mmoolia) natriumboorihydridiä. Keltaista liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa ja se muuttui melkein värittömäksi • · 56 96030 5 minuutissa, jona ajankohtana tie (10 % MeOHra/C^C^) osoitti lähtöaineen muuttuneen kokonaan polaarisemmaksi tuotteeksi 1 Lisättiin vielä noin 20 mg NaBH^:ä, seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja haihdutettiin sitten kuiviin 5 vakuumissa. Raaka seos puhdistettiin flash-kromatografioi-malla lyhyessä silikageelikolonnissa, eluoimalla seoksella 10 % CH^OH/C^C^/ jolloin saatiin tämän otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena, 610 mg (94 %), sp. 194-197°C.
Esimerkki 75 10 (+)-cis-6-(6-fluori-2-kinolyyli)metoksi-3-(3-pyridyylioksi)- 4-kromanoli
Huoneenlämpötilassa olleeseen liuokseen, jossa oli edellisen esimerkin otsikon tuotetta (450 mg, 1,74 mmoolia) ja 6-fluori-2-kloorimetyylikinoliinia (374 mg, 1,91 mmoo-15 lia) dimetyyliformamidissa (17 ml), lisättiin annoksittain 92 mg (1,91 mmoolia) 50-prosenttista natriumhydridiä öljyssä. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa, värin muuttuessa vähitellen vaaleankeltaisesta ruskeaksi. Tunnin kuluttua tie (10 % CH^OH/c^C^) osoitti muodostuneen pää-20 osin polaarittomampaa tuotetta ja lähtöainetta oli jäljellä vain jälkiä. Reaktioseos kaadettiin 200 ml:aan H20:ta ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin ^Otlla ja suolaliuoksella, kuivattiin Na_SO.:lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa tummankel-25 täiseksi öljyksi. Puhdistamalla flash-kromatografioimalla .1! silikageelikolonnissa eluoimalla seoksella 5 % CH^OH/ CH2CI2» saatiin otsikon tuotetta harmahtavanvalkeana kiinteänä aineena, 460 mg (63 %). Kiteyttämällä uudelleen iso-propyylieetteri-C^C^-seoksesta saatiin 420 mg valkeata, 30 kiteistä kiinteätä ainetta, sp. 157-159°C.
IR(KBr) 1240, 1480, 1495 cm"1.
MS (m/e) 418,1302.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C24Hi9FN2°4: C 68,89; H 4,58? N 6,69 % 35 Saatu: C 69,207 H 4,41; N 6,62 % 11 · 57 96030
Esimerkki 76 (+)-cis-3-(3-pyridyylioksi)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoli
Edellisen esimerkin menetelmin, korvaamalla 6-5 fluori-2-kloorimetyylikinoliini mooliekvivalentilla 2- kloorimetyylikinoliinia esimerkin 74 otsikon tuote (0,26 g) muutettiin tämän otsikon kromatografioiduksi tuotteeksi, 0,35 g (88 %), joka myöskin kiteytettiin uudelleen isopro-pyylieetteri/CI^C^-seoksesta, sp. 126-128°C.
10 IR(KBr) 1500 cm-1. MS (m/e) 400,1433.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H20N2°4: C 71,99; H 5,03; N 7,00 %
Saatu: C 71,52; H 4,90; N 6,86 %
Esimerkki 77 15 (+)-cis-6-(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi-3-(3- pyridyylioksi)-4-kromanoli
Esimerkin 75 menetelmällä, korvaamalla 6-fluori-2-kloorimetyylikinoliini mooliekvivalentilla 2-kloorimetyyli- 5-fluoribentsotiatsolia esimerkin 74 otsikon tuote (0,40 g) 20 muutettiin täksi kromatografioiduksi otsikon tuotteeksi; 0,19 g (29 %), joka myöskin kiteytettiin uudelleen iso-propyylieetteri/C^C^-seoksesta, sp. 213-215°C.
IR(KBr) 1260, 1495 cm”1. MS (m/e) 424,0870.
Esimerkki 78 25 (+)-cis-6-(2-pyridyyli)metoksi-3-(3-pyridyylioksi)-4- *! kromanoli
Esimerkin 75 menetelmällä, korvaamalla 6-fluori-2-kloorimetyylikinoliini mooliekvivalentilla 2-pikolyyli-kloridia ja korvaamalla kromatografiointieluentti etyyli- 30 asetaatila, esimerkin 74 otsikon tuote (0,246 g) muutettiin täksi kromatografioiduksi otsikon tuotteeksi, 0,19 g . (57 %) , joka myöskin kiteytettiin uudelleen isopropyyli- eetteri/CI^C^-seoksesta, sp. 148-150°C.
IR(KBr) 1270, 1435, 1500, 1590 cm”1.
35 Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H18N2°4: C 68,56; H 5,18; N 8,00 %
Saatu: C 68,19; H 4,77; N 7,81 % •„ 58 96030
Esimerkki 79 (+)-cis-6-(3-pyridyyli)metoksi-3-(3-pyridyylioksi)-4-kromanoli
Esimerkin 75 menetelmällä, korvaamalla 6-fluori-2-5 kloorimetyylikinoliini mooliekvivalentilla 3-pikolyyli-kloridia ja käyttämällä kromatografiointieluenttina seosta 10 % metanolia/etyyliasetaatti, esimerkin 74 otsikon tuote (0,25 g) muutettiin täksi kromatografioiduksi otsikon tuotteeksi, 0,23 g (66 %), joka kiteytettiin uudelleen 10 edellisen esimerkin tavalla, sp. 139-141°C.
IR(KBr) 1425, 1500, 1575 cm"1. MS (m/e): 350,1272 (M+) .
Esimerkki 80 (+)-cis-6-(4-pyridyyli)metoksi-3-(3-pyridyylioksi)-4-15 kromanoli
Esimerkin 75 menetelmällä, korvaamalla 6-fluori-2-kloorimetyylikinoliini mooliekvivalentilla 4-pikolyyli-kloridia ja käyttämällä samaa kromatografiointieluenttia kuin edellisessä esimerkissä esimerkin 74 otsikon tuote 20 (0,259 g) muutettiin täksi kromatografioiduksi otsikon tuotteeksi, 0,23 g (66 %), joka kiteytettiin uudelleen samalla tavalla kuin esimerkissä 78, sp. 149-151°C.
IR(KBr) 1260, 1280, 1490, 1575 cm"1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle 25 C 68,56; H 5,18; N 8,00 % " Saatu: C 68,12; H 5,12; N 7,78 %
Esimerkki 81 6-metoksi-3-(2-tiatsolyyli)metyleeni-4-kromanoni
Esimerkin 1 menetelmällä 6-metoksi-4-kromanoni 30 (3,97 g, 0,0223 moolia) ja 2-tiatsolikarbaldehydi (3,00 g, 0,0265 moolia) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, joka kiteytettiin uudelleen metanolista, 1,20 g (20 %) , sp. 130-132°C, tie (CH30H:CH2C12 = 1:19) Rf 0,67.
Esimerkki 82 35 3-(3-indolyyli)metyleeni-6-metoksi-4-kromanoni
Esimerkin 1 menetelmällä 6-metoksi-4-kromanoni (10,0 g) ja 3-indolikarbaldehydi muutettiin tämän otsikon ·»
II
59 96030 tuotteeksi, joka kiteytettiin uudelleen CH30H/CH2C12-seoksesta, 16,7 g (98 %), sp. 217-219°C.
Esimerkki 83 6-metoksi-3-(2-tiatsolyyli)metyyli-4-kromanoni 5 Esimerkin 2 menetelmällä esimerkin 81 otsikon tuote (1,20 g, 0,0044 moolia) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, joka kiteytettiin uudelleen heksaaneista, 1,01 g (83 %), sp. 71-73°C; tie (etyyliasetaatti:CH2C12 = 1:1)
Rf 0,39.
10 Esimerkki 84 3-(3-indolyyli)metyyli-6-metoksi-4-kromanoni
Esimerkin 2 menetelmällä esimerkin 82 otsikon tuote (15,5 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, joka kiteytettiin uudelleen isopropanoli/heksaaniseoksesta, 12,5 g 15 (80 %), sp. 121-123°C.
Esimerkki 85 6-hydroksi-3-(2-tiatsolyyli)metyyli-4-kromanoni
Esimerkin 3 menetelmällä esimerkin 83 otsikon tuote (2,10 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, joka 20 kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteri/heksaaniseokses-ta, 1,80 g (95 %), sp. 150-152°C; tie (CH-0H:CH9C1- = 1:19) Rf 0,23.
Esimerkki 86 6-hydroksi-3-(3-indolyyli)metyyli-4-kromanoni 25 Esimerkin 73 menetelmällä esimerkin 84 otsikon tuo- : te (2,50 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 0,43 g (18 %), sp. 188-190°C.
Esimerkki 87 cis- ja trans-3-Z~(2-tiatsolyyli)metyyli7kromaani-4,6-dioli 30 Esimerkin 4 menetelmällä esimerkin 85 otsikon tuote (1,74 g) muutettiin raakatuotteeksi, puhdistettiin muttei erotettu flash-kromatografioimalla kolonnissa silikageelil-lä, eluoimalla CH3OH:CH2Cl2-seoksella 1:9, jolloin saatiin tämän otsikon tuotteita seoksena, 1,73 g (98 %), sp. 50°C.
• · 60 56030
Esimerkki 88 cis- ja trans-3-Zr(3-indolyyli)metyyljJkromaani-4,6-indoli Esimerkin 4 menetelmällä esimerkin 86 otsikon tuote (0,40 g) muutettiin tämän otsikon tuotteiden seok-5 seksi, 0,40 g, ps. 78°C (hajoten).
Esimerkki 89 (+)-cis- ja trans-6-(2-kinolyyli)metoksi-3-(2-tiatsolyyli)-metyyli-4-kromanoli
Esimerkin 5 menetelmällä, käyttämällä cis-trans-10 isomeerien kromatograafisessa erotuksessa eluenttina
Cl^OI^CI^C^-seosta 1:39, ja kiteyttämällä lopputuotteet uudelleen isopropyylieetteri-heksaaniseoksesta, esimerkin 87 otsikon tuoteseos muutettiin polaarittomammaksi otsikon cis-tuotteeksi, 0,28 g (40 %), sp. 50°C (hajoten) ja 15 polaarisemmaksi otsikon trans-tuotteeksi, 0,27 g (39 %) , sp. 125-127°C.
cis-isomeeri, IR(KBr) 1210, 1495 cm trans-isomeeri, IR(KBr) 1225, 1495, 3280 cm Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H20N2°3S: 20 C 68,30; H 4,98; N 6,93 %
Saatu: C 68,19; H 4,75; N 6,60 %
Esimerkki 90 (+)-cis- ja trans-6-(6-fluori-2-kinolyyli)metoksi-3-(2-tiatsolyyli)metyyli-4-kromanoli 25 Esimerkin 5 menetelmällä, käyttämällä samaa eluent- • tia kuin edellisessä esimerkissä alkukromatografiointiin, esimerkin 87 otsikon tuotteiden seos (0,45 g) ja 2-kloori-metyyli-6-fluorikinoliini muutettiin polaarittomammaksi otsikon cis-tuotteeksi, jota trituroitiin heksaanien kans-30 sa, 0,18 g (24 %), sp. 47°C (hajoten) ja raa'aksi, polaarisemmaksi trans-isomeeriksi. Jälkimmäinen puhdistettiin “ kromatografioimalla kolonnissa, käyttämällä eluenttina soesta 30 % heksaania/etyyliasetaatti, jolloin näin saatiin otsikon trans-tuotetta, 0,24 g (33 %), joka kiteytet-35 tiin uudelleen isopropyylieetteri/CI^C^-seoksesta, sp. 159-161°C.
li 6i 96030 cis-isomeeri, IR(KBr) 1210, 1500 cm *.
MS (m/e) 422,1057.
trans-isomeeri, IR(KBr) 1220, 1495 cm *.
MS (m/e) 422,1103.
5 Analyysi, laskettu yhdisteelle C 65,39; H 4,53; N 6,63 %
Saatu: C 64,81; H 4,00; N 6,20 %
Esimerkki 91 (+)-cis- ja trans-6-(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi-10 3-(2-tiatsolyyli)metyyli-4-kromanoli
Esimerkin 5 menetelmällä esimerkin 87 otsikon tuotteiden seos (0,43 g) ja 2-kloorimetyyli-5-fluoritiatsoli muutettiin otsikon tuotteiden raakaseokseksi. Otsikon trans-isomeeri kiteytettiin raakatuotteesta CH^CNilla, 15 saanto 0,08 g (12 %) tätä isomeeriä, sp. 168-170°C.
Emäliuos haihdutettiin kuiviin ja kromatografioitiin kolonnissa silikageelillä käyttämällä esimerkin 89 eluent-tia, jolloin saatiin cis-isomeeria 0,14 g, joka kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteri/CH2Cl2-seoksesta, sp.
20 138-140°C.
cis-isomeeri, IR(KBr) 1220, 1500 cm-*.
MS (m/e) 428,0689.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C2iHi7FN2°3S2: C 58,73; H 4,22; N 6,52 % 25 Saatu: C 58,66; H 4,03; N 6,42 % trans-isomeeri, IR(KBr) 1430, 1460, 1500 cm-*.
MS (m/e) 428,0689.
Analyysi, laskettu kuten cis-isomeerille.
Saatu: C 58,71; H 4,09; N 6,50 % 30 Esimerkki 92 (+)-cis-3-(3-indolyyli)metyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-/ kromanoli
Esimerkin 5 menetelmällä, eristämättä tässä tapauksessa vastaavaa trans-isomeeria, esimerkin 88 otsikon tuo-35 teseos (0,38 g) ja 2-kloorimetyylikinoliini muutettiin käyttämällä kromatografiointieluenttina seosta 40 % etyyli-asetaattia/heksaani tämän otsikon polaarittomammaksi 62 96030 tuotteeksi, 0,163 g (29 %), joka kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteri/heksaaniseoksesta, sp. 60°C.
MS (m/e) 436,1762.
Esimerkki 93 5 (+)-cis-6-(2-pyridyyli)metoksi-3-(3-pyridyyli)metyyli-4- kromanoli
Esimerkin 5 menetelmällä, käyttämällä kromatogra-fiointieluenttina seosta 10 % isopropanolia/CI^C^, mutta eristämättä tässä tapauksessa vastaavaa trans-isomeeria, 10 esimerkin 4 otsikon tuotteiden seos (1,00 g) ja 2-piko-lyylikloridi muutettiin täksi otsikon polaarittomammaksi tuotteeksi samoin saannoin, ja kiteytettiin uudelleen iso-propanoli/heksaaniseoksesta, sp. 108-110°C.
IR(KBr) 1220, 1505 cm”1. MS (m/e) 348,1500.
15 Analyysi, laskettu yhdisteelle C2iH20N3°3: C 72,40; H 5,79; N 8,04 %
Saatu: C 72,30; H 5,66; N 7,87 %
Esimerkki 94 (+)-cis- ja trans-6-(l-metyyli-2-bentsimidatsolyyli)-20 metoksi-3-(3-pyridyyli)metyyli-4-kromanoli
Esimerkin 5 menetelmällä, käyttämällä edellisen esimerkin kromatografiointieluenttia, esimerkin 4 otsikon tuotteiden seos (0,97 g) muutettiin tämän otsikon polaarittomammaksi cis-tuotteeksi, 0,5 g (30 %), joka kiteytet-25 tiin uudelleen isopropanoli/heksaaniseoksesta, sp. 151-V . 153°C ja polaarisemmaksi otsikon trans-tuotteeksi, 0,27 g, (18 %), joka myöskin kiteytettiin uudelleen isopropanoli/ heksaaniseoksesta, sp. 181-183°C.
cis-isomeeri, IR(KBr) 1215, 1500 cm 30 MS (m/e) 401,1717.
trans-isomeeri, IR(KBr) 1490 cm MS (m/e) 401,1721.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H23N3®3: C 71,80; H 5,77; N 10,47 % 35 Saatu: C 70,63; H 5,67; N 10,14 %
II
63 96030
Esimerkki 95 cis-6-(3-pyridyyli)metoksi-3-(3-pyridyyli)metyyli-4-kromanoli ·
Esimerkin 89 menetelmällä esimerkin 4A tuote 5 (0,70 g) ja 3-pikolyylikloridi muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 0,61 g (64 %), sp. 145-147°C.
IR(KBr) 1500 cm-1. MS (m/e) 348,1464 (M+)
Analyysi, laskettu yhdisteelle C2iH20N2°3: C 72,40; H 5,79; N 8,04 % 10 Saatu: C 72,01; H 5,77; N 7,98 %
Esimerkki 96 cis-6-(4-pyridyyli)metoksi-3-(3-pyridyyli)metyyli-4-kromanoli
Esimerkin 89 menetelmällä esimerkin 4A tuote 15 (0,70 g) ja 4-pikolyylikloridi muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 0,57 g (60 %), sp. 100-102°C.
IR(KBr) 1220, 1500 cm"1. MS (m/e) 348,1474 (M+). Analyysi, laskettu kuten edellisen esimerkin osalta.
Saatu: C 72,19; H 5,72; N 7,81 % 20 Esimerkki 97 7,8-dihydro-7-metyyli-3-(2-kinolyyli)metoksi-5(6H)-kinoliini
Esimerkin 55 menetelmällä 7,8-dihydro-3-hydroksi- 7-metyyli-5(6H)-kinoloni ja 2-kloorimetyylikinoliini muu-25 tettiin tämän otsikon tuotteeksi 67 %:n saannoin, sp.
V 141-144°C.
MS (m/e) laskettu: 318,1365; saatu: 318,1325. Esimerkki 98 7-metyyli-6(8H)-(3-pyridyyli)metyleeni-3-(2-kinolyyli)-30 metoksi-5(7H)-kinoloni
Esimerkin 1 menetelmällä edellisen esimerkin otsi- « .* kon tuote muutettiin tämän otsikon tuotteeksi 54 %:n saan noin .
MS (m/e) 407,2 (M+); tie (CH2C12:etanoli = 19:1) 35 Rf 0,12.
64 '96030
Esimerkki 99 cis- ja trans-7,8-dihydro-7-metyyli-6-(3-pyridyyli)-metyyli-3-(2-kinolyyli)metoksi-5(6H)-kinoloni
Esimerkin 2 menetelmällä edellisen esimerkin otsi-5 kon tuote muutettiin tämän otsikon tuotteiden seokseksi 42 %:n saannoin: MS (m/e) 409,1 (M+) ; tie (CH2C12:etanoli = 9:1)
Rf 0,5. Tämän tuotteen uskotaan olevan 6,7-cis- ja 6,7-trans-isomeerien seosta, vaikkakaan sellainen mahdollisuus, 10 että tuote sisältää pääasiallisesti jompaa kumpaa näistä isomeereistä, ei ole poissuljettu.
Esimerkki 100 5.6.7.8- tetrahydro-c- ja t-7-m&yyli-c-6-(3-pyridyyli)metyy- li-3-(2-kinolyyli)metoksi-r-5-kinololi 15 ja 5.6.7.8- tetrahydro-c- ja t-7-metyyli-t-6-(3-pyridyyli)-me tyyli-3-(2-kinolyyli)metoksi-r-5-kinololi
Esimerkin 4 menetelmällä, paitsi käyttämällä liuottimena etyyliasetaattia, edellisen esimerkin tuote muutet-20 tiin tämän otsikon kromatograafisesti erotetuiksi tuotteiksi, joista on käytetty julkaisun IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979, Ed., s. 477-8, mukaisia nimityksiä. Kummankin näistä tuotteista uskotaan olevan kahden yhdisteen seosta, joista toisessa 7-metyyliryhmä on cis(c) 25 (r:n) osalta asemassa 5-hydroksiryhmään nähden ja toises- sa 7-metyyliryhmä on trans(t) (r:n) osalta asemassa 5- hydroksiryhmään nähden. Kuitenkaan mahdollisuus, että kummassakin näistä tuotteista on pääasiallisesti jompaa kumpaa näistä c-7- tai t-7-isomeereista, ei ole poissul-30 jettu.
r-5, c-6-isomeeri (t): saanto 47 %, sp. 179-181°C; j polaarittomampi; MS (m/e) 411,3 (M+), eksakti massa, las kettu: 411,1945, saatu: 411,1941.
r-5, t-6-isomeeri (t): saanto 10 %, sp. 190-195°C; 35 polaarisempi; MS (m/e) laskettu: 411,1945, saatu: 411,1896. Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H25N3^2: C 75,89; H 6,12; N 10,21 %
Saatu: C 75,78; H 6,22; N 9,82 %
II
65 96030
Esimerkki 101 6(8H)-hydroksimetyleeni-7-metyyli-3-(2-kinolyyli)metoksi-5(7H)-kinoloni
Esimerkin 61 menetelmällä esimerkin 97 otsikon tuo-5 te muutettiin tämän otsikon tuotteeksi 99 %:n saannoin; tie (CH2Cl2:etanoli = 19:1) Rf 0,6.
Esimerkki 102 6(8H)-diatso-7-metyyli-3-(2-kinolyyli)metoksi-5(7H)-kinoloni 10 Esimerkin 62 menetelmällä edellisen esimerkin otsi kon tuote muutettiin tämän otsikon tuotteeksi 99 %:n saannoin; tie (CH2C12:etanoli = 19:1) Rf 0,25.
Esimerkki 103 cis- ja trans-7,8-dihydro-7-metyyli-6-fenoksi-3-(2-kinolyy-15 li)metoksi-5(6H)-kinoloni (Katso esimerkkiä 99 re-isomeerirakenteen huomautuksen osalta.)
Esimerkin 63 menetelmällä edellisen esimerkin otsikon tuote ja fenoli muutettiin tämän otsikon tuotteiden 20 seokseksi 50 %:n saannoin; MS (m/e) 410,1 (M+); tie (CH2C12:etanoli = 19:1)
Rf 0,56.
Esimerkki 104 5.6.7.8- tetrahydro-c- ja t-7-metyyli-c-6-fenoksi-3-(2- 25 kinolyyli)metoksi-r-5-kinololi • « ·.· ia 5.6.7.8- tetrahydro-c- ja t-7-metyyli-t-6-fenoksi-3-(2-kinolyyli)metoksi-r-5-kinololi (Katso esimerkkiä 100 re-nimitysten ja isomeeri-30 rakenteen huomautusten osalta.)
Esimerkin 66 menetelmällä edellisen esimerkin otsikon tuotteet muutettiin tämän otsikon kromatograafisesti erotetuiksi tuotteiksi.
r-5, c-6-isomeeri (t): saanto 43 %, sp. 166-167°C; 35 polaarittomampi; MS (m/e) laskettu: 412,1787, saatu: 412,1829.
66 56030 r-5, t-6-isomeeri (t): saanto 6 %, sp. 129-132°C; polaarisempi; MS (m/e) laskettu 412,1787, saatu: 412,1778.
Esimerkki 105 5 6(8H)-bentsylideeni-3-bentsyylioksi-7-metyyli-5(7H)- kinoloni
Esimerkin 1 menetelmällä 3-bentsyylioksi-7,8-di-hydro-3-metyyli-5(6H)-kinoloni ja bentsaldehydi muutettiin tämän otsikon tuotteeksi 95 %:n saannoin; MS laskettu: 10 355,1752; saatu: 355,1567.
Esimerkki 106 cis- ja trans-6-bentsyyli-7,8-dihydro-3-hydroksi-7-metyyli-5(6H)-kinoloni (Katso esimerkkiä 99 re-isomeerirakenteen huomau-15 tuksen osalta.)
Esimerkin 2 menetelmällä edellisen esimerkin otsikon tuote muutettiin tämän otsikon tuotteiden seokseksi 67 %:n saannoin; MS (m/e) 267,1 (M+) ; tie (CH2C12:etyyliasetaatti = 9:1) Rf 0,08.
20 Esimerkki 107 5,6,7,8-tetrahydro-6-bentsyyli-7-metyyli-3,5-kinoliini-dioleja
Esimerkin 4 menetelmällä edellisen esimerkin otsikon tuotteet muutettiin tämän otsikon tuotteiksi 99 %:n 25 saannoin, joiden katsottiin olevan polaarisuudeltaan : samanlaisten r-5,c-6,c-7-; r-5,t-6,c-7-; r-5,c-6,t-7-; ja r-5,t-6,t-7 -geometristen isomeerien seosta; tie (CH2C12:CH30H = 9:1) Rf 0,3.
Esimerkki 108 30 c-6-bentsyyli-5,6,7,8-tetrahydro-c- ja t-7-metyyli-3-(2-kinolyyli)metoksi-r-5-kinololi i. ja t-6-bentsyyli-5,6,7,8-tetrahydro-c- ja t-7-metyyli-3-(2-kinolyyli)metoksi-r-5-kinololi 35 (Katso esimerkkiä 100 re-nimitysten ja isomeeri- rakenteen huomautusten osalta.)
II
67 96030
Esimerkin 5 menetelmällä edellisen esimerkin tuote muutettiin tämän otsikon kromatograafisesti erotetuiksi tuotteiksi.
r-5, c-6-isomeeri (t): saanto 18 %, sp. 146,5-5 147,5°C; polaarittomampi. MS (m/e) laskettu: 410,1994, saatu 410,2045.
r-5, t-6-isomeeri (t): saanto 18 %, sp. 151-151,5°C; polaarisempi. MS (m/e) laskettu: 410,1994, saatu: 410,1998.
Esimerkki 109 10 (+)-cis- ja trans-3-(3-pyridyyli)metyyli-6-(2-kinoksalinyy- li)metoksi-4-kromanoli
Esimerkin 5 menetelmällä, käyttämällä kromatogra-fioinnissa gradienttieluointia CH2C12:CH^OH-seoksin 39:1, 29:1 ja lopuksi 19:1, esimerkin 4 otsikon tuotteet 15 ja 2-kloorimetyylikinoksaliini muutettiin kromatograafises ti erotetuiksi otsikon tuotteiksi, cis kiteytetitin uudelleen tolueenista ja trans kiteytettiin uudelleen CH2Cl2:sta.
cis-isomeeri, saanto 16 %, sp. 168,5-169,5°C; polaarittomampi. MS (m/e) laskettu: 399,1583, saatu: 20 399,1569.
trans-isomeeri, saanto 8 %, sp. 141,5-143°C; polaarisempi. MS (m/e) laskettu: 399,1583, saatu: 399,1571.
Esimerkki 110 cis-3-(4-metoksifenoksi)-6-(2-pyridyyli)metoksi-4-kromanoli 25 Esimerkin 13 menetelmällä, käyttämällä flash- ν' kromatograf ioinnissa eluenttina CH2C12 : isopropanoliseosta 39:1 ja suorittamalla uusintakiteytys isopropyylieetteri/ CH2Cl2-seoksesta tuotteen puhdistamiseksi, esimerkin 20 otsikon tuote ja 2-pikolyylikloridi muutettiin tämän ot-30 sikon tuotteeksi 26 %:n saannoin, sp. 117-118°C.
MS laskettu: 379,1420, saatu: 379,1412.
I. Esimerkki 111 cis-6-(6-fluori-2-kinolyyli)-3-(4-metoksifenoksi)-4-kromanoli 35 Esimerkin 13 menetelmällä, käyttämällä flash- kromatografioinnissa eluenttina CH2C12:isopropanoliseosta ♦ * 96030 68 35:1 ja suorittamalla uusintakiteytys C^C^ssta tuotteen puhdistamiseksi, esimerkin 20 otsikon tuote (0,20 g, 0,69 mmoolia) ja 6-fluori-2-kloorimetyylikinoliini muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 0,104 g (34 %), sp. 151-5 153,5°C.
MS laskettu: 447,1486, saatu: 447,1494.
Esimerkki 112 cis-6-(6-fluori-2-kinolyyli)-3-(3-metoksifenoksi)-4-kromanoli 10 Esimerkin 13 menetelmällä, käyttämällä flash-kro- matografioinnissa eluenttina CI^Clj:isopropanoliseosta 49:1 ja suorittamalla uusintakiteytys kuten edellisessä esimerkissä, esimerkin 25 otsikon tuote (0,37 g, 0,00128 moolia) ja 2-kloorimetyyli-7-fluorikinoliini muutettiin 15 kolonnissa tämän otsikon tuotteeksi, 0,39 g, uusintaki-teytyksen jälkeinen saanto 0,113 g, sp. 131-132°C.
MS (m/e) laskettu 447,1486, saatu: 447,1497. Esimerkki 113 cis-3-(3-metoksifenoksi)-6-(2-pyridyyli)metoksi-4-20 kromanoli
Esimerkin 13 menetelmällä, käyttämällä flash-kro-matografioinnissa eluenttina CI^C^:heksaani:isopropanoliseosta 40:9:1 ja suorittamalla uusintakiteytys tolueeni: heksaaniseoksesta 1:1, esimerkin 25 otsikon tuote (0,37 g, 25 0,00128 moolia) ja 2-pikolyylikloridi muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 0,15 g (30 %), sp. 105-107°C.
MS (m/e) laskettu: 379,1424, saatu: 379,1394. Esimerkki 114
Diastereomeerisia cis-6-(6-fluori-2-kinolyyli)-metoksi-3-30 (3-pyridyylioksi)-4-kromanyyli-N-(R-l-naftyylietyyli)- karbamaatteja I, Esimerkin 75 otsikon tuote (0,93 g, 0,0022 moolia), tolueeni (30 ml) ja R-(1-naftyylietyyli) isosyanaatti (2,0 g, 0,01 moolia) yhdistettiin luetellussa järjestykses-35 sä ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 18 tuntia, jonka ajan kuluttua tie (CI^C^ iCH^OH = 19:1) osoitti konversion 1 li · 96030 69 polaarittomammaksi tuotteeksi olevan ainakin 95 %. Reak-tioseos jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan, pestiin 3 x 10 ml:11a H20:Ta ja I^O-kerros pestiin takaisin 2x8 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yh-5 distettiin, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin hartsiksi (2,83 g), joka flash-kromatografioitiin silika-geelillä käyttämällä eluenttina tolueeni:etyyliasetaatti-seosta 1:1, jolloin saatiin puhdistettua otsikon diaste-reoisomeeriseosta, 1,2 g. Diastereoisomeerit erotettiin 10 HPLC:n avulla heksaani:etyyliasetaattiseoksen 53:47 ollessa eluenttina, jolloin saatiin polaarittomampaa diastereoiso-meeria, 0,52 g; diastereoisomeeriseosta, joka soveltui uudelleen kierrätykseen, 0,23 g; ja polaarisempaa diaste-reoisomeeria, 0,31 g.
15 Esimerkki 115 (-)-cis-6-(6-fluori-2-kinolyyli)metoksi-3-(3-pyridyylioksi)- 4-kromanoli
Liekillä kuivattuun pulloon pantiin kuivan N2:n suojaamana peräkkäin edellisen esimerkin polaarittomampaa 20 diastereoisomeeria (0,497 g, 0,81 mmoolia), bentseeniä (30 ml), trietyyliamiinia (0,404 g, 0,56 ml, 0,004 moolia) ja HSiCl^sa (0,542 g, 0,40 ml, 0,004 moolia) voimakkaasti sekoittaen. Seosta sekoitettiin 61 tuntia huoneenlämpötilassa, jonka ajan kuluttua tie (CH2C12:CH^OH = 19:1) osoit-25 ti konversion tapahtuneen täydellisesti yhdeksi ainoaksi polaarisemmaksi tuotteeksi. Reaktioseos laimennettiin 60 ml :11a I^O:ta, pH säädettiin arvoon 7 1-norm. NaOH:lla ja saatu emulsio suodatettiin piimään läpi. Suodatetut faasit erotettiin ja vesifaasi pestiin 2 x 30 ml:11a etyyli-30 asetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin 3
MgS04:lla ja kuiva liuos yhdistettiin 3 cm :n kanssa sili-• kageeliä ja seos haihdutettiin kuiviin. Kuiva silikageeli/ tuoteseos pantiin silikageelikromatografiointikolonniin, joka eluoitiin CH2C12:isopropanoliseoksella 19:1 ja saatu 35 kromatografioitu otsikon tuote kiteytettiin uudelleen me-tanolista, 0,16 g, sp. 163-164°C, jonka uskottiin olevan 3S,4R-isomeeria.
; = _57° Z® = CH2Cl2:ssa/.
70 96030
Esimerkki 116 (+)-cis-6-(6-fluori-2-kinolyyli)metoksi-3-(3-pyridyyli-oksi)-4-kromanoli
Edellisen esimerkin menetelmällä esimerkin 112 polaa-5 risempi diastereoisomeeri (0,30 g, 0,49 mmoolia) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 1,0 g, sp. 163,5-164,5°C, jonka uskotaan olevan 3R,4S-isomeeria, = +57°C £c = 1,1 CH2Cl2:ssa7.
Esimerkki 117 10 cis-6-(6-fluori-2-kinolyyli)metoksi-3-(3-metoksifenoksi)- 4-kromanyyli-N,N-dimetyyliglysinaatti
Esimerkin 112 otsikon tuote (0,10 g, 0,22 mmoolia) liuotettiin CH2CH2:iin (3 ml). Sitten lisättiin 4-(dimetyy-liamino)-pyridiiniä (0,043 g, 0,35 mmoolia), N,N-dimetyyli-15 glysiinihydrokloridia (0,038 g, 0,26 mmoolia) ja disyklo-heksyylikarbodi-imidiä (0,050 g, 0,26 mmoolia) luetellussa järjestyksessä ja seosta sekoitettiin 18 tuntia, jonka ajan kuluttua tie (tolueeni:etyyliasetaattiseos 1:1/1 % trietyyliamiinia) osoitti konversion tapahtuneen täydelli-20 sesti yhdeksi ainoaksi polaarisemmaksi tuotteeksi. Reak-tioseos kromatografioitiin suoraan silikageelikolonnissa käyttämällä eluenttina seosta tolueeni:etyyliasetaatti 1:1/1 % trietyyliamiinia, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena, 0,10 g (86 %).
25 MS (m/e) 532,3 (M+); tie (tolueeni:etyyliasetaatti = 1:1/1 % trietyyliamiini) Rf 0,32.
Esimerkki 118 cis-6-(6-fluori-2-kinolyyli)metoksi-3-(3-metoksifenoksi)- 4-kromanyyli-N,N-dimetyyliglysinaatti-dihydrokloridi 30 Edellisen esimerkin tuotteeseen (0,10 g, 0,19 mmoo lia) , joka oli liuotettu 5 ml:aan absoluuttista etanolia, • lisättiin 0,475 ml (0,475 mmoolia) 1-norm. HCl:a ja seosta sekoitettiin useita minuutteja, sitten haihdutettiin kuiviin ja sitten haihdutettiin uudelleen kuiviin 3x5 ml:n 35 kanssa absoluuttista etanolia ja lopuksi kerran 5 ml:n kanssa CH2Cl2:a, jolloin saatiin otsikon tuotetta valkeana * kiinteänä aineena, 0,11 g (95,6 %), sp. 149-152°C.
Il 7i - 96030
Esimerkki 119 cis-3-(3-metoksi fenoksi)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanyyli-N,N-dimetyyliqlysinaatti
Liuokseen, jossa oli esimerkin 26 otsikon tuotetta 5 (0,493 g), 4-(dimetyyliamino)pyridiiniä (0,226 g) ja N,N- dimetyyliglysinaatti-hydrokloridia (0,193 g) 30 ml:ssa Cl^C^sa, lisättiin liuos, jossa oli disykloheksyylikarbo-di-imidiä 5 ml:ssa CH2Cl2:a. 18 tunnin sekoittamisen jälkeen disykloheksyyli-ureasivutuote otettiin talteen suodat-10 tamalla ja suodos haihdutettiin öljymäiseksi kiinteäksi aineeksi, joka kromatografioitiin silikageelikolonnissa eetterin ollessa eluenttina, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 0,44 g.
1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 2,15 (s, 6H), 3,15 (s, 2H), 3,80 15 (s, 3H), 4,30 (d, J=5Hz, 2H), 4,90 (m, 1H), 6,30 (d, J=3, 1H), 6,30-8,30 (m, 13H).
Esimerkki 120 cis-3-(3-metoksifenoksi)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanyy-li-N,N-dimetyyliglysinaatti-dihydrokloridi 20 Edellisen esimerkin otsikon tuotteen (0,44 g) annet tiin reagoida esimerkin 118 menetelmällä, mutta reaktio-seos haihdutettiin yksinkertaisesti kuiviin ja otsikon tuote kiteytettiin isopropanolista, 0,39 g, joka hajaantuu lämmitettäessä sulamatta.
25 Esimerkki 121 *. cis-3-(4-metoksifenoksi)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4- kromanyyli-N,N-dimetyyliglysinaatti
Esimerkin 119 menetelmällä esimerkin 21 otsikon tuote (0,40 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 0,43 g, 30 tie (etyyliasetaattiiCH^OH = 9:1) Rf 0,5.
Esimerkki 122 : cis-3-(4-metoksifenoksi)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanyy- li-N,N-dimetyyliglysinaatti-dihydrokloridi
Esimerkin 120 menetelmällä edellisen esimerkin otsi-35 kon tuote (0,35 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 0,31 g; hajaantuu lämmitettäessä sulamatta.
96030 72
Esimerkki 123 cis-3-fenoksi-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanyyli-N,N-dimetyyliglysinaatti
Esimerkin 119 menetelmällä esimerkin 13 otsikon 5 tuote (0,40 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 0,43 g.
1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 2,20 (2, 6H), 3,10 (s, 2H), 4,30 (d, J=5, 2H), 4,90 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,30 (d, J=3, 1H), 6.80- 8,30 (m, 14H).
10 Esimerkki 124 cis-3-fenoksi-6-<2-kinolyyli)metoksi-4-kromanyyli-N,N- dimetyyliglysinaatti-dihydrokloridi
Esimerkin 120 menetelmällä edellisen esimerkin otsikon tuote muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 0,40 g, 15 sp. 157°C (hajoten).
Esimerkki 125 6-bentsyylioksi-3-(4-metoksi-3-(metoksikarbonyyi)bentsyli-deeni)-4-kromanoni
Esimerkin 44 menetelmällä 6-bentsyylioksi-4-kromano-20 ni (20,95 g) ja 4-metoksi-3-metoksikarbonyylibentsaldehydi muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 25,75 g (73 %); tie (CI^C^: eetteri = 19:1) Rf 0,70.
Esimerkki 126 6-hydroksi-3-(4-metoksi-3-(metoksikarbonyyli)bentsyyli)-25 4-kromanoni
Esimerkin 45 menetelmällä edellisen esimerkin otsikon tuote (25,75 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 13,2 g (64,5 %); tie (eetteri) Rf 0,40.
1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 2,60-3,20 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 30 3,95 (s, 3H), 4,1 (d, J=3, 1H), 4,35 (d, J=3, 1H), 6.80- 7,70 (m, 6H).
• Esimerkki 127 cis- ja trans-3-(4-metoksi-3-(metoksikarbonyyli)bentsyyli- 4,6-kromaanidioli 35 Esimerkin 39 menetelmällä, käyttäen kromatogra- fiointierotuksessa eluenttina seosta 10 % eetteriä/CI^C^» li 96030 73 edellisen esimerkin otsikon tuote (13,2 g) muutettiin tämän otsikon polaarittomammaksi cis-tuotteeksi, 6,2 g, tie (CI^Cl^:eetteri = 7:3) Rf 0,30 ja polaarisemmaksi otsikon trans-tuotteeksi, 3,94 g, tie (CHjC^: eetteri = 5 7:3) Rf 0,25.
Esimerkki 128 cis-3-(4-metoksi-3-(metoksikarbonyyli)bentsyyli)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoli
Esimerkin 30 menetelmällä edellisen esimerkin otsi-10 kon cis-tuote (1,0 g) ja 2-kloorimetyylikinoliini muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, puhdistettiin kromatogra-fioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluentti-na seosta 5 % eetteriä/CH2Cl2/ 0,50 g.
1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 2,3-2,9 (m, 3H), 2,90 (s, 3H), 15 2,95 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 6.70- 8,20 (m, 12H).
Esimerkki 129 cis-6-(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi-3-(4-metoksi-3-(metoksikabronyyli)bentsyyli)-4-kromanoli 20 Esimerkin 15 menetelmällä esimerkin 127 otsikon cis-tuote (1,0 g) ja 2-kloorimetyyli-5-fluoribentsotiatso-li muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, joka puhdistettiin kromatografioimalla kuten edellisessä esimerkissä, 0,84 g, ps. 160-162°C.
25 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 2,3-2,9 (m, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,95 (s, 3H) , 4,0 (d, J=2, 2H) , 4,40 (s, 1H) , 5,30 (s, 2H) , 6.70- 7,80 (m, 9H).
Esimerkki 130 trans-3-(4-metoksi-3-(metoksikarbonyyli)bentsyyli)-6-(2-30 kinolyyli)metoksi-4-kromanoli
Esimerkin 30 menetelmällä esimerkin 127 otsikon t • trans-tuote (1,0 g) ja 2-kloorimetyylikinoliini muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, joka puhdistettiin kromatogra-fioimalla kuten esimerkissä 128, 0,88 g.
35 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 2,1-2,8 (m, 3H), 2,90 (s, 6H), 4,10 (d, J=4, 1H), 4,4 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,70-8,20 (m, 12H).
» 7Λ · 96030 74
Esimerkki 131 trans-6-(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi-3-(4-metoksi-3-(metoksikarbonyyli)bentsyyli)-4-kromanoli
Esimerkin 15 menetelmällä esimerkin 127 otsikon 5 trans-tuote (0,60 g) ja 2-kloorimetyyli-5-fluoribentso-tiatsoli muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, joka puhdistettiin kromatografroimalla esimerkin 128 mukaisesti, 0,43 g.
1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 2,1-2,8 (m, 3H), 2,90 (s, 6H), 10 4,15 (d, J=4, 1H), 4,4 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,70-7,80 (m, 9H).
Esimerkki 132 cis-3-(3-karboksi-4-metoksibentsyyli)-6-(2-kinolyyli)-metoksi-4-kromanoli 15 Esimerkin 42 menetelmällä esimerkin 128 otsikon tuote (0,88 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 0,25 g, sp. 167-169°C.
Esimerkki 133 cis-3-(3-karboksi-4-metoksibentsyyli)-6-(5-fluori-2-20 bentsotiatsolyyli)metoksi-4-kromanoli
Esimerkin 42 menetelmällä esimerkin 129 otsikon tuote (0,83 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 0,56 g, sp. 197-198°C.
Esimerkki 134 25 trans-3-(3-karboksi-4-metoksibentsyyli)-6-(2-kinolyyli)-metoksi-4-kromanoli
Esimerkin 42 menetelmällä esimerkin 130 otsikon tuote (0,50 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 0,35 g, sp. 172-174°C.
30 Esimerkki 135 trans-3-(3-karboksi-4-metoksibentsyyli)-6-(5-fluori-2-• bentsotiatsolyyli)metoksi-4-kromanoli
Esimerkin 42 menetelmällä esimerkin 131 otsikon tuote (0,42 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 0,28 g, 35 sp. 149-151°C.
II
4 '96030 75
Esimerkki 136 2-bentsyyli-3,4-dihydro-7-metoksi-l(2H)-naftalenoni -78°C:ssa olleeseen liuokseen, jossa oli litiumdi-isopropyyliamidia (43,8 mlssta (0,312 moolia) di-isopropyy-5 liamiinia 280 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 119 mlrsta (0,298 moolia) 2,5-norm. butyylilitiumia) lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 50 g (0,285 moolia) 7-metoksi-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatua reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia -78°C:ssa.
10 Jäähdytyshaude pantiin 0°C:n jäähauteeseen, minkä jälkeen lisättiin heti nopeasti 38 ml (0,32 moolia) bentsyylibro-midia. Sitten lisättiin heksametyylifosforiamidia (106 ml, 0,60 moolia) ja saatua liuosta sekoitettiin 25°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos lisättiin kyllästettyyn NH4Cl:iin ja 15 kyllästettyyn NaCl:iin, kuivattiin MgSO^slla ja haihdutettiin öljyksi, joka puhdistettiin kromatografroimalla kolonnissa kilolla silikageeliä eluoimalla seoksella 10 % eetteriä/heksaani, jolloin saatiin 20 g (26 %) otsikon yhdistettä öljynä.
20 Ms (m/e) 266 (M+), 175 ja 91. IR (CHClj) 1677, 1608, 1491 cm**1. 1H-NMR (CDCl^, 300 MHz) delta (ppm) : 1t70 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,5-2,9 (m, 4H), 3,42 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 3,79 (s, OCH-j) , 6.98 (dd, J=8, 2 Hz,
ArH), 7,07 (d, J=8 Hz, ArH), 7,2 (m, 5ArH) ja 7,49 (d, 25 J=2 Hz, ArH).
V Esimerkki 137 2-bentsyyli-3,4-dihydro-7-hydroksi-l(2H)-naftalenoni
Seosta, jossa oli 9,00 g (33,8 moolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta 32 ml:ssa etikkahappoa ja 32 ml 30 väkevää HBr:a, lämmitettiin kiehuttaen 8 tuntia. Reaktio-seos jäähdytettiin ja lisättiin hitaasti 150 ml:aan jäitä • · ·; ja vettä. Saostuneet neulamaiset kiteet koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 8,46 g (99 %) otsikon yhdistettä. Osa siitä kiteytettiin 35 uudelleen eetteri/heksaaniseoksesta, 158-160°C (hajoten).
• · .
- 96030 76 MS (m/e) 252 (M+) , 174, 161, 133, 115, 106 ja 91.
IR (KBr) 1677, 1610 cm"1. 1H-NMR(CDClj-DMSO-dg, 300 MHz)delta(ppm): 1,57 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,4-2,7 (m, 4H), 3,28 (dd, J=14, 3 Hz, 1H), 6;83 (dd, J=8, 2 5 Hz, ArH), 6,91 (d, J=8 Hz, ArH), 7,08 (m, 5 ArH), 7,33 (d, J-2 Hz, ArH) ja 8,86 (s, OH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci7Hig°2: C 80,93; H 6,39 %
Saatu: C 81,25; H 6,16 % 10 Esimerkki 138 2-bentsyyli-7-(2-kinolyyli)metoksi-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenoni
Seosta, jossa oli 3,87 g (15,4 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta, 4,7 g (22,9 mmoolia) 2-kloori-15 metyylikinoliinia, 17,9 g (54,9 mmoolia) keesiumkarbonaat-tia ja 220 mg (0,849 mmoolia) keesiumjodidia 33 ml:ssa asetonia, lämmitettiin kiehuttaen 15 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin eetterillä ja suodatettiin. Haihduttamalla suodos kuiviin saatiin öljyä. Tämä raaka 20 tuote kiteytettiin eetteri-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 4,17 g (69 %) otsikon yhdistettä, sp. 117-118°C.
MS (m/e) 393 (M+), 143, 142, 115 ja 91. IR (CHC13) 1678, 1604, 1568 cm"1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 1,72 .(m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,5-3;0 25 (m, 4H), 3,46 (m, 1H), 5,40 (s, OCH3), 7,2 (m, 7H), 7,52 (dd, J=8, 8 Hz, lArH), 7,65 (m, 3ArH), 7,80 (d, J=8 Hz, ArH), 8,07 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,17 (d, J=8 Hz, ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C27H23N02: 30 C 82,42; H 5,89; N 3,56 %
Saatu: C 82,32; H 5,91; N 3,51 % .*; „ Esimerkki 139 cis- ja trans-2-bentsyyli-l,2,3,4-tetrahydro-7-(2-kinolyyli) metoksi-l-naftoli 35 0°C:ssa olleeseen liuokseen, jossa oli 3,00 g (7,63 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta «
II
96030 77 100 mlsssa metanoli:tetrahydrofuraaniseosta 1:1, lisättiin annoksittain 1,5 g (39,5 mmoolia) natriumboorihydri-diä ja reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin pyörivässä haihduttimessa ja jään-5 nös liuotettiin etyyliasetaatin ja kyllästetyn NaCl:n seokseen. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä NaCl:lla, kuivattiin MgSO^slla ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, joka puhdistettiin keskipaineista nestekromatografiointia käyttäen silikageelillä eluoimalla seoksella 66 % eette-10 riä/heksaani, jolloin saatiin eluoitumisjärjestyksessä 1,09 g (36 %) otsikon cis-tuotetta ja 1,68 g (56 %) otsikon trans-tuotetta öljyinä. Kiteyttäminen suoritettiin di-isopropyylieetteri-dikloorimetaaniseoksesta, jolloin saatiin 850 mg cis- ja 1,30 g trans-isomeeria.
15 cis-isomeeri, sp.113-115° C.; MS (m/e) 395 (M+), 286, 142, 130, 115 ja 91. IR (CHCl-j) 3596, 3435, 1602, 1576 cm-1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 1j5-1,9 (m, 3H), lr96 (m, 1H), 2.5-2,84 (m, 2H ja OH), 2,90 (m, 1H), 4 r 42 (bs, OCH), 5,31 (s, OCH2), 6,96 (dd, 20 J=8, 2 Hz, ArH), 6,92 (d, J=2 Hz, ArH), 6 ^ 99 (J=8 Hz,
ArH), 7,22 (m, 5ArH), 7,50 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,60 (d, J=8 Hz, ArH), 7,69 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,78 (d, J=8 Hz, ArH), 8,03 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,13 (d, J=8 Hz, ArH).
25 Analyysi, laskettu yhdisteelle C27H25N02: C 82,00; H 6,37; N 3,54 %
Saatu: C 82,11; H 6,36; N 3,50 % trans-isomeeri, sp. H2-113° C.; MS (m/e) 395 (M ), 304, 303, 286, 143, 142, 115 ja 91. IR (CHCl^) 30 3578, 3350, 1601, 1576 cm"1. 1H-NMR(CDCl^, 300 MHz)delta(ppm): 1,20 (m, 1H), 1;9 (m, 3H), 2,43 (dd, :· J=12, 8 Hz, 1H) , 2,62 (m, 1H ja OH), 3r03 (dd, J=13, 5
Hz, 1H), 4,19 (dd, J=7, 7 Hz, OCH), 5,32 (s, OCH2), 6,92 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 6,94 (d, J=8 Hz, ArH), 7.15 35 (m, 5ArH), 7,48 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,62 (d, J=8 Hz,
ArH), 7,62 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,76 (d, J=8 Hz, ArH), 8,02 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,12 (d, J=8 Hz, ArH).
• · « 78 96030
Analyysi, laskettu yhdisteelle C27H25N02: C 82,00; H 6,37; N 3,54 %
Saatu: C 82,18; H 6,39; N 3,49 %
Esimerkki 140 5 trans-2-bentsyyli-l,2,3,4-tetrahydro-7-(2-kinolyyli) -metoksi-l-naftoli-hydrokloridi 0°C:ssa olleeseen liuokseen, jossa oli 1,00 g (2,53 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon trans-tuotetta 100 ml:ssa etanolia, lisättiin 2,53 ml 1-norm. kloorivety-10 happoa (2,53 mmoolia). Reaktioliuotin haihdutettiin pois rotaatiohaihduttimessa ja jäännös laimennettiin 100 ml:11a etanolia ja haihdutettiin kuiviin, menettely, joka toistettiin 3 kertaa kuivan aineen saamiseksi. Jäännös kiteytettiin dikloorimetaani-eetteriseoksesta, jolloin saatiin 15 855 mg (78 %) otsikon yhdistettä, sp. 183-185°C.
1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 1,40 (m, 1H), 1r8-2r05 (m, 2H), 2r47 (dd, J=13, 8 Hz, 1H), 2,73 (m, 2H), 3 f19 (dd, J=14, 4 Hz, 1H), 4t50 (d, J=7 Hz, OCH), 5 j 85 (d, J=15 Hz, OCH2 1H), 5,99 (d, J=15 Hz, OCH2 1H), 20 6f86 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 6,97 (d, J»8 Hz, ArH), 7,26 (m, 5ArH), 7f54 (d, J=2 Hz, ArH), 7.86 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 8r08 (m, 3ArH), 8.75 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,98 (d, J=8 Hz, ArH).
Esimerkki 141 25 1R,2R ja IS,2S-(trans)-2-bentsyyli-l,2,3,4-tetrahvdro-7- (2-kinolyyli)-metoksi-l-naftyyli-R-O-asetyylimandelaatti 0°C:ssa olleeseen liuokseen, jossa oli 2,00 g (10,3 mmoolia) (R)-O-asetyylimantelihappoa ja 1,26 g (10,3 mmoolia) 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä 16 ml:ssa 30 CH2Cl2:a, lisättiin 3,40 g (8,60 mmoolia) esimerkin 139 otsikon trans-tuotetta, ja sen jälkeen 1,95 g (9,46 mmoo- • ♦ •j lia) disykloheksyylikarbodi-imidiä. Reaktioseosta sekoi tettiin sitten 25°C:ssa 24 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin raa'aksi öljyksi. Tämä öljy 35 puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa 500 g:11a silikageeliä eluoimalla seoksella 50 % eetteriä/heksaani, • · i 79 96030 jolloin saatiin eluoitumisjärjestyksessä 1,93 g (39 %) otsikon 1R,2R-tuotetta ja 2,03 g (41 %) otsikon lS,2S-tuo-tetta. Edellinen kiteytettiin eetteri/heksaaniseoksesta.
IR, 2R-diastereomeeri, sp. 150-151°C; MS (m/e) 5 571 (M+), 378, 296, 286, 261, 241, 142, 125, 111, 97 ja 85. IR (CHC13) 1741, 1602, 1600 cm"1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppro): 1,28 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2f22 (s, CH3C0) , 2,24 (m, 1H) , 2,36 *(m, 1H) , 2.66 (m, 2H) , 2r96 (dd, J=13, 3 Hz, 1H), 4,94 (d, J=15 Hz, OCH2 1H), 10 5.04 (d, J*=15 Hz, OCH2 1H) , 5,90 (d, J=7 Hz, OCH) , 5f94 (s, OCH), 6,36 (d, J=2 Hz, ArH), 6f81 (dd, J=8, 2 Hz,
ArH), 6.96 (d, J=8 Hz, ArH), 7,1-7,3 (m, 9ArH), 7,56 (m, 3ArH), 7,75 (dd, J=8 Hz, ArH), 7,85 (d, J=8 Hz, lArH), 8,11 (d, J=8 Hz, lArH) ja 8,20 (d, J=8 Hz, 15 ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^NO,.: C 77,74; H 5,83; N 2,45 %
Saatu: C 78,30; H 5,87; N 2,41 % IS, 2S-diastereomeeri, 1H-NMR(CDC13, 300 20 MHz)delta(ppm): 1,20 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2,26 (s, CH3CO), 2f45 (dd, J=15, 2 Hz, 1H), 2,65 (m, 2H), 5,36 (AB-kuvio, OCH2), 5,91 (d, J=7 Hz, OCH), 5,98 (s, OCH), 6,85-7,04 (m, 5ArH), 7,2 (m, 4ArH), 7,38 (m, 3ArH), 7,55 (m, 2ArH), 7r72 (m, 25 2ArH), 7,84 (d, J=8 Hz, lArH), 8,11 (d, J=8 Hz, ArH) *· ja 8,21 (d, J=8 Hz, ArH).
Esimerkki 142 lR,2R-2-bentsyyli-l,2,3,4-tetrahydro-7-(2-kinolyyli)metyy-li-l-naftoli 30 Seosta, jossa oli 1,70 g (2,98 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon 1R,2R-tuotetta ja 4,75 g (34,4 mmoolia) :· kuivaa K2C03:a 35 ml:ssa tetrahydrofuraania, 35 ml meta- nolia ja 9 ml vettä, sekoitettiin 25°C:ssa 20 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin pyörivässä haihduttimessa ja 35 jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 300 ml vettä ja 100 ml eetteriä. Yhdistetyt orgaaninen kerros ja kaksi • · • 96030 80 muuta 100 ml:n eetteriuutetta kuivattiin MgSO^:lla ja haihdutettiin kuiviin. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen CH2Cl2/heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 1,10 g (93 %) tämän otsikon yhdistettä, so. 130-132°C.
5 IR (CHC13) 3580, 3387, 1602, 1580 cm"1. MS (m/e) 395 (M+) , 376, 366, 348, 303, 286, 253, 143, 142, 115 ja 91. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): lf25 (m, 1H), 1,80 (d, J=7 Hz, OH), lT84-2f6 (m, 2H), 2 r 48 (dd, J=16, 10 Hz, 1H), 2r67 (m, 2H), 3,07 (dd, J=15, 6 Hz, 10 1H), 4,43 (dd, J=7, 7 Hz, OCH), 5,37 (s, OCH2), 6,85 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 6,98 (d, J=8 Hz, ArH), 7,1-7,4 (m, 6ArH), 7,52 (dd, J*8, 8 Hz, ArH), 7,66 (d, J=8 Hz,
ArH), 7,71 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,81 (d, J=8 Hz, ArH), 8,06 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,16 (d, J=8 Hz, ArH).
15 Analyysi, laskettu yhdisteelle C27H25N02: C 82,00; H 6,37; N 3,54 %
Saatu: C 81,90; H 6,42; N 3,51 % /¾^0 = -55,3° (met ano li c = 0,01).
Esimerkki 143 20 IS,2S-2-bentsyyli-l,2,3,4-tetrahydro-7-(2-kinolyyli)-metoksi-l-naftoli Käyttämällä edellisen esimerkin menetelmää 700 milligrammasta (1,23 mmoolia) esimerkin 141 otsikon 1S,2S-tuotetta saatiin 393 mg (81 %) tämän otsikon yhdistettä, 25 joka kiteytettiin uudelleen dikloorimetaani/di-isopropyy-lieetteriseoksesta, sp. 131-132°C.
IR (CHC13) 3581, 3375, 1602, 1493 cm'1. MS (m/e) 395 (M+), 376, 303, 286, 253, 143, 142, 115 ja 91.
Z&7p°= +55,26° (metanoli c = 0,01026).
30 Esimerkki 144 trans-2-bentsyyli-l,2,3,4-tetrahydro-7-(2-kinolyyli)-:* metoksi-l-naftyyli-4-piperidiinobutyraatti-dihydroklo- ridi 0°C:ssa olleeseen liuokseen, jossa oli 935 mg 35 (4,52 mmoolia) 4-piperidiinovoihappo-hydrokloridia, 733 mg (6,01 mmoolia) 4-(Ν,Ν-dimetyyliamino)pyridiiniä ja 1,49 g « ·
II
81 96030 (3,77 mmoolia) esimerkin 139 otsikon trans-tuotetta 7,5 ml:ssa CH2Cl2?a, lisättiin 852 mg (4,14 mmoolia) di-sykloheksyylikarbodi-imidiä. Saatua reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 25°C:ssa, sitten suodatettiin ja suodos 5 haihdutettiin öljyksi. Jälkimmäinen puhdistettiin kromato-grafioimalla kolonnissa 120 g:11a silikageeliä eluoimalla seoksella 10 % metanolia-CH2Cl2, jolloin saatiin toista öljyä, joka liuotettiin 100 ml:aan etanolia. Lisättiin 1-norm. kloorivetyhappoa (7,54 ml) ja reaktioseos haihdu-10 tettiin kuiviin rotaatiohaihduttimessa. Jäännös liuotettiin kahdesti 100 ml saan etanolia ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen CH2Cl2:sta ja di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 2,00 g (85 %) otsikon yhdistettä, sp.
15 132-135°C.
IR (KBr) 1745, 1648, 1606 cm"1. MS (m/e) 549 (M+-2HC1), 405, 286, 170, 142, 98 ja 91.
1H-NMR(DMSO-dg, 300 MHz)delta(ppm): 1,3-2,1 (m), 2,1-3,0 (m), 3,36 (m, 2H), 5,47 (s, 0CH2), 5,73 (d, J=7 20 Hz, OCH), 6,80 (d, J=2 Hz, ArH), 7,00 (dd, J=8, 2 Hz,
ArH), 7 f10 (d, J=8 Hz, ArH), 7,13-7,32 (m, 5ArH), 7,73 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,81 (d, J=8 Hz, ArH), 7,.92 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 8,12 (d, J=8 Hz, ArH), 8,18 (d, J=8
Hz, ArH) ja 8,66 (d, J=8 Hz, ArH).
25 Analyysi, laskettu yhdisteelle C^gH^C^NjO^ · 1,5H20: ;· C 66,66; H 6,99? N 4,32 %
Saatu: C 66,20; H 6,82; N 4,23 %
Esimerkki 145 3,4-dihydro-7-(2-kinolyyli)metoksi-1(2H)-naftalenoni 30 Esimerkin 138 menetelmällä 5,00 g:sta (30,9 mmoo lia) 7-hydroksi-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonia ja 9,91 I · ·;· grammasta (46,3 mmoolia) 2-kloorimetyylikinoliini-hydro- kloridia saatiin 3,5 g (37 %) otsikon yhdistettä.
MS (m/e) 303 (M+), 286, 274, 142, ja 115.
35 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,08 (m, 2H), 2,60 (t, J=7 Hz, CH2), 2,87 (t, J=6 Hz, CH2), 5,39 (s, • ♦ 82 96030 OCH2), 7,16 (d, J=2 Hz, ArH), 7,52 (dd, J=8, 8 Hz,
ArH), 7,6-7,75 (m, 4ArH), 7,79 (d, J=8 Hz, ArH), 8,07 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,16 (d, J=8 Hz, ArH).
5 Esimerkki 146 2-(3-pyridyylimetyleeni)-7-(2-kinolyyli)-metoksi-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenoni
Liuosta, jossa oli 3,50 g (11,5 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta, 2,47 g (23,1 mmoolia) 3-py-10 ridiinikarbaldehydiä ja 1,9 ml (23 mmoolia) pyrrolidiiniä 12 ml:ssa metanolia, lämmitettiin kiehuttaen 22 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja lisättiin 300 ml:aan kyllästettyä NaCl:a ja 150 ml:aan etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros yhdistettiin kahden muun 150 ml:n etyyliasetaatti-15 uutteen kanssa, kuivattiin MgSO^:lla, haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 2,95 q (66 %) otsikon yhdistettä, sp. 147-148°C.
MS (m/e) 392 (M+), 363, 300, 142, ja 115. IR (CHC13) 1667, 1600, 1566 cm”1. 1H-NMR(CDCl^, 300 20 MHz)delta(ppm): 2,90 (t, J=7 Hz, 2H), 3,08 (t, J=7 Hz, 2H), 5,43 (s, OCH2), 7,1-7,4 (m, 3ArH), 7,54 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,4-7,9 (m, 6ArH), 8,08 (d, J=8 Hz, ArH), 8,19 (d, J=8 Hz, ArH), 8,54 (d, J=2 Hz, ArH) ja 8,66 (s,vinyyli H) .
25 Esimerkki 147 v 2-(3-pyridyylimetyyli)-7-(2-kinolyyli)-metoksi-3,4-di- hydro-1(2H)-naftalenoni ja cis-2-(3-pyridyylimetyyli)-7-(2-kinolyyli)-metoksi-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoli
Seosta, jossa oli 3,30 g (8,42 mmoolia) edellisen 30 esimerkin otsikon tuotetta ja 500 mg 10-prosenttista
Pd/C:ltä 177 mlrssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin 1 ·· atmosfäärin vetypaineessa. Vedyn sitoutumisen lakattua reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin kiinteäksi aineeksi. Kromatografioimalla kolonnissa tämä 35 kiinteä aine 500 g:11a silikageeliä, käyttämällä eluent-tina seosta 25 % asetonitriiliä dikloorimetaani, saatiin 1
II
♦ 83 96030 eluoitumisjärjestyksessä 1,35 g (41 %) otsikon ketoni-tuotetta kiinteänä aineena, sp. 115-117°C, ja 350 mg (11 %) otsikon cis-naftoli-tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen dikloorimetaanista, sp. 157-160°C.
5 Esimerkki 148 cis- ja trans-1,2,3,4-tetrahydro-2-(3-pyridyylimetyyli)-7-(2-kinolyyli)metoksi-l-naftoli 0°C:ssa olleeseen liuokseen, joss aoli 1,35 g (3,43 mmoolia9 edellisen esimerkin otsikon ketonituotetta 10 45 ml:ssa metanoli-tetrahydrofuraaniseosta 1:1, lisättiin 320 mg (8,57 mmoolia) NaBH^:ä. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia ja sitten se lisättiin 200 mlraan kyllästettyä NaClta ja 150 ml:aan CH2Cl2:a. Orgaaninen kerros yhdistettiin kahden muun 150 ml:n Cl^C^-uutteen kanssa, kuivat-15 tiin MgSO^:lla ja haihdutettiin kuiviin kiinteäksi aineeksi, joka puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa 500 g:11a silikageeliä eluoimalla seoksella 10 % iso-propyylialkoholia-CH2Cl2, jolloin saatiin eluoitumisjärjestyksessä otsikon cis-isomeeria, joka oli identtinen 20 edellisen esimerkin cis-isomeerin kanssa ja otsikon trans-isomeeria öljynä.
Esimerkki 149 2-bentsylideeni-6-metoksi-l-indanoni 0°C:ssa olleeseen seokseen, jossa oli 9,66 g 25 (59,6 moolia) 6-metoksi-l-indanonia ja 6,32 g (59,6 mmoo lia) bentsaldehydiä 10 ml:ssa etanolia, lisättiin 9,66 ml 4-prosenttista KOH:n etanoliliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan ja lisättiin sitten 300 ml:aan vettä ja laimennuksen pH säädettiin arvoon 2 1-norm. kloorivety-30 hapolla. Saatu seos uutettiin 3 x 300 ml:11a eetteriä ja uutteet yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla, haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 10,8 g (72 %) tämän otsikon yhdistettä kiinteänä aineena.
35 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 3,80 (s, OCH3), 3,92 (s, CH2), 7,13 (dd, J=8, 2Hz, ArH), 7,35 (m, 4ArH ja vinyyli H) ja 7,6 (m, 3ArH).
• ψ« 84 96030
Esimerkki 150 2-bentsyyli-6-metoksi-l-indanoni
Esimerkin 147 menetelmällä 9,94 g (39,8 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta,käyttämällä 1,00 g 5 10-prosenttista Pd/C:tä, muutettiin 500 ml:ssa etyyliasetaattia 8,04 g:ksi (80 %) tämän otsikon yhdistettä kiinteänä aineena heksaanista.
MS (m/e) 252 (M+), 161 ja 91. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz) delta(ppm): 2,62 (dd, J=13, 10 Hz, 1H), 2,74 (d, J=13 Hz, 10 1H), 2,92-3,12 (m, 2H), 3,34 (dd, J=16, 3 Hz, 1H), 3,80 (s, OCH3), 7,08-7,5 (m, 8ArH).
Esimerkki 151 2-bentsyyli-6-hydroksi-l-indanoni
Esimerkin 137 menetelmällä 8,00 g:sta (31,7 mmoo-15 lia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta saatiin 7,44 g (97 %) tämän otsikon yhdistettä, joka kiteytettiin uudelleen vesi-etikkahapposeoksesta, sp. 140-143°C, MS (m/e) 238 (M+), 161, 147 ja 91. IR (CHClj) 3665, 3583, 1701, 1618, 1602 cm-1. XH-NMR(CDC13, 300 20 MHz)delta(ppm): 2f62 (dd, J=15, 12 Hz, 1H), 2,74 (d, J=15 Hz, 1H), 2,93-3,13 (m, 2H), 3;34 (dd, J-12, 3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=8, 2Hz, ArH) ja 7,23 (m, 7ArH).
Esimerkki 152 2-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-l-indanoni 25 Esimerkin 138 menetelmällä 3,50 g:sta (14,7 mmoo- ',· lia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta ja 4,80 gssta (22,4 mmoolia) 2-kloorimetyylikinoliini-hydrokloridia saatiin 890 mg (16 %) tämän otsikon yhdistettä, joka kiteytettiin uudelleen eetteristä, sp. 104-106°C.
30 MS (m/e) 379 (M+), 344, 143, 115 ja 91. IR
(CHC13) 1705, 1617, 1603, 1567 cm"1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz) delta (ppm) : 2,60 (dd, J=13, 10 Hz, 1H) , 2,74 (dd, J“16, 3Hz, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,33 (dd, J-ll, 3 Hz, 1H), 5,36 (s, OCH3), 7.1-7.4 (m, 8ArH), 7,51 (dd, J=8, 35 8Hz, ArH), 7r59 (d, J=8 Hz, ArH), 7,70 (dd, J=8, 8 Hz,
ArH), 7,79 (d, J=8 Hz, ArH), 8,05 (d, J=8 Hz, ArH) 8,15 (d, J=8 Hz, ArH).
9 · 11 85 9 6 0 3 0
Esimerkki 153 cis- ja trans-2-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-l-indanoli
Esimerkin 139 menetelmällä 0,89 g:sta (2,35 mmoo-5 lia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta saatiin eluoitu-misjärjestyksessä 220 mg (25 %) otsikon cis-tuotetta, sp. 138-139°C ja 459 mg (52 %) otsikon trans-tuotetta, sp. 137-138°C.
cis-isomeeri, MS (m/e) 381 (M+), 272, 142, 115 ja 10 91. IR (CHC13) 3593, 3432, 1613, 1603, 1584, 1567 cm-1.
1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,6-2,8 (m, 4H), 3.07 (dd, J=13, 6 Hz, 1H), 4,92 (bs,with D20; d, J=6 Hz, OCH), 5,37 (s, OCH2>, 6,92 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7.04 (d, J=2 Hz, ArH), 7,11 (d, J=8 Hz, ArH), 7,15-7,4 15 (m, 5ArH), 7,54 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,65 (d, J=8 Hz,
ArH), 7,72 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,81 (d, J=8 Hz, ArH), 8.07 (d, J=8 Hz, ArH) 8,17 (d, J=8 Hz, ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H23N^2: C 81,86; H 6,08; N 3,67 % 20 Saatu: C 81,86; H 6,00; N 4,06 % trans-isomeeri, MS (m/e) 381 (M+), 272, 142, 130 115 ja 91. IR (CHC13) 3585, 3436, 1614, 1602, 1568 cm-1. 1H-NMR(CDC13< 300 MHz)delta(ppm): 2,5 (m, 2H), 2,76 (dd, J=15, 9 Hz, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,06 (dd, J=12, 6 25 Hz, 1H), 4,88 (bs,with D20; d, J=6 Hz, OCH), 5.36 (s, OCH2), 6,87 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7f02 (m, 2ArH), 7,1- 7.4 (m, 5ArH), 7,52 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,64 (d, J=8 Hz, ArH), 7,71 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,80 (d, J=8 Hz,
ArH), 8,06 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,16 (d, J=8 Hz, ArH).
30 Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H23N<^2: C 81,86; H 6,08; N 3,67 % : Saatu: C 81,51; H 6,05; N 3,57 %
Esimerkki 154 2-bentsyyli-6-(2-pyridyyli)metoksi-l-indanoni 35 Esimerkin 138 menetelmällä 3,50 g (14,7 mmoolia) esimerkin 151 otsikon tuotetta ja 3,61 g (22,0 mmoolia) 86 96030 2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridia muutettiin 3,40 g:ksi (69 %) tämän otsikon yhdistettä, joka kiteytettiin uudelleen CH2Cl2-heksaaniseoksesta, sp. 94-97°C.
MS (m/e) 329 (M+) , 314, 300, 238, 93, 92 ja 91.
5 IR (CHC13) 1704, 1617, 1595, 1574 cm-1. 1H-NMR(CDCl^, 300 MHz)delta(ppm): 2,61 (dd, J=15, 11 Hz, 1H), 2,73 (dd, J=15, 4 Hz, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,34 (dd, J=12, 4 Hz, 1H), 5,19 (s, OCH2), 7,1-7,4 (m, 9ArH), 7,44 (d, J=8 Hz, ArH), 7,67 (dd, J=8, 8 Hz, ArH) ja 8^56 (J=5 10 Hz, ArH) .
Esimerkki 155 cis- ja trans-2-bentsyyli-6-(2-pyridyyli)-metoksi-1-indanoli
Esimerkin 139 menetelmällä edellisen esimerkin 15 otsikon tuote (3,40 g, 10,3 mmoolia) muutettiin tämän otsikon tuotteiksi, jolloin saatiin eluoitumisjärjestyksessä 810 mg (24 %) otsikon cis-tuotetta, sp. 124,5-125,5°C ja 1,32 g (39 %) otsikon trans-tuotetta, sp. 112-113°C, jotka kumpikin kiteytettiin uudelleen CH2Cl2/isopropyylieetteri-20 seoksesta.
cis-isomeeri, MS (m/e) 331 (M+), 313, 240, 222, 115 ja 91. IR (CHC13) 3591, 1613, 1596, 1574 cm11. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,75 (m, 4H), 2,09 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 4,95 (d, J=6 Hz, OCH), 5.20 (s, 25 OCH2), 6,90 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,02 (d, J=2 Hz, : ArH), 7,12 (d, J=8 Hz, ArH), 7,2-7,4 (m, 6 ArH), 7,52 (d, J=8 Hz, ArH), 7,72 (dd, J=8, 8 Hz, ArH) ja 8,57 (d, J=5 Hz, ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H21N02: 30 C 79,73? H 6,39? N 4,23 %
Saatu: C 79,38? H 6,32? N 4,11 % • trans-isomeeri, MS (m/e) 331 (M+), 240, 239, 222, 148 ja 91. IR (CHC13) 3586, 3411, 1613, 1596, 1575 cm-1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,55 (m, 2H), 2,77 35 (dd, J=14, 8 Hz, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,09 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 4,89 (d, J=6 Hz, OCH), 5,19 (s, OCH2), 6,85
II
87 96030 (dd, J=8 , 2 Hz, ArH), 7f00 {d, J=2 Hz, ArH), 7f05 (d, J=8 Hz, ArH), 7,15-7,4 (m, 6 ArH), 7;51 (d, J=8 Hz,
ArH), 7;70 (dd, J=8 , 8 Hz, ArH) ja 8;56 (d, J=5 Hz,
ArH) .
5 Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H21N02: C 79,73; H 6,39; N 4,23 %
Saatu: C 79,67; H 6,37; N 4,16 %
Esimerkki 156 3,4-dihydro-7-metoksi-2-fenoksi-l(2H)-naftalenoni 10 Seosta, jossa oli 2,95 g (31,4 mmoolia) fenolia, 25,5 g (78,2 mmoolia) keesiumkarbonaattia ja 320 mg (1,23 mmoolia) keesiumjodidia 64 ml:ssa asetonia, lämmitettiin kiehuttaen 40 minuuttia ja sitten jäähdytettiin 0°C:seen. Tähän seokseen lisättiin 0°C:ssa 8,00 g 15 (31,4 mmoolia) 2-bromi-3,4-dihydro-7-metoksi-l(2H)-nafta- lenonia. Saatua reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia 0°C:ssa ja 15 tuntia 25°C:ssa, sitten suodatettiin. Suodos haihdutettiin öljyksi, joka puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa 400 g:11a silikageeliä, eluoimalla seoksella 20 25 % eetteriä/heksaani, jolloin saatiin 5,14 g (61 %) tämän otsikon tuotetta öljynä, joka kiteytettiin eetteri-heksaaniseoksesta, sp. 94,5-96,5°C.
MS (m/e) 268 (M+), 174, 173, 160, 147, 131, 120 115 and 103. IR (CHCl-j) 1696, 1610, 1598 cm-1.
25 H-NMR(CDC13)delta(ppm): 2,3-2,7 (m, 2H), 3;0-3;4 (m, 2H)* 3,82 (s, OCH3), 4r88 (dd, J=8, 6 Hz, OCH) ja 6,9-7,6 (m, 8ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci7Hig°3: C 76,10; H 6,01 % 30 Saatu: C 75,75; H 5,95 % . Esimerkki 157 * : cis- ja trans-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-2-fenoksi-l- naftoli
Esimerkin 129 menetelmällä 2,86 g:sta (10,8 mmoolia) 35 edellisen esimerkin otsikon tuotetta saatiin 2,88 g (100 %) tämän otsikon tuotteiden seosta kiinteänä aineena.
• · 88 96030 MS (m/e) 270 (M+), 176, 159, 147 ja 121.
IR(CHC13) 3560, 1611, 1597, 1588 cm"1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 1,9 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,65 (m, 1H) , 2,85 (m, 1H), 3,79 (s, OCH3), 4,45, 4,69, 4,85 (m, 2H), 5 6,79, 7,0, 7,25 (m, 8ArH).
Esimerkki 158 cis- ja trans-2-fenoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l,7-naftaleeni-dioli
Liuokseen, jossa oli 2,80 g (10,4 mmoolia) edelli-10 sen esimerkin otsikon tuotteita 5 ml:ssa heksametyylifos-foriamidia (tislattu vakuumissa natriumin päältä), lisättiin 15,66 ml (noin 42 mmoolia) litium-n-propyylimerkapti-din liuosta (valmistettu 74,6 mmoolista propaanitiolia 75 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 44 mlsssa 1,6-norm. n-15 butyylilitiumin heksaaniliuosta, minkä jälkeen laimennettu 70 ml:lla heksametyylifosforiamidia). Reaktioliuosta lämmitettiin 105°C:ssa 4,5 tuntia ja sitten sekoitettiin 15 tuntia 25°C:ssa. Reaktioseos lisättiin 200 ml:aan vettä, jossa oli 2,6 ml väkevää kloorivetyhappoa. Laimennettu 20 reaktioseos uutettiin kahdella 100 ml:n erällä eetteriä.
Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl:lla, kuivattiin MgSO^rlla ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Kiteyttämällä uudelleen bentseenistä saatiin 1,94 g (73 %) tämän otsikon tuotteita cis- ja trans-iso-25 meerien seoksena, sp. 140-157°C.
MS (m/e) 256 (M+), 162, 145 ja 133. IR (KBr) 1615, 1597, 1588 cm"1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 1,85 (m, 1H), 2,18 (m, 1H) , 2,5-2,9 (m, 2H) , 4,39, 4,55, 4,7 (m, 2H) , 6,64, 6,85, 7,15 (m, 8ArH) .
30 Analyysi, laskettu yhdisteelle cigHig°3: C 74,98; H 6,29 % ·;' Saatu: C 74,79; H 6,26 %
Esimerkki 159 cis- ja trans-2-fenoksi-7-(2-kinolyyli)-metoksi-1,2,3,4-35 tetrahydro-l-naftoli
Esimerkin 138 menetelmällä 1,82 g:sta (7,16 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta ja 2,30 g:sta (10,8
II
89 9 6 0 3 0 mmoolia) 2-kloorimetyylikinoliinihydrokloridia saatiin 2,2 g otsikon yhdisteiden cis-trans-seosta silikageeli-kolonnissa kromatografioinnin jälkeen. Isomeerit erotettiin HPLC:n avulla 21,4 mm x 25 cm:n Dynamax Macro HPLC 5 Si -kolonnissa, joka eluoitiin seoksella 15 % eetteriä-dikloorimetaani (16 ml/min), jolloin saatiin polaaritto-mampaa cis-isomeeria (186 mg, 6 %) ja polaarisempaa trans-isomeeria (28 mg, 1 %) puhtaina fraktioina.
cis-isomeeri, sp. 118°C; MS (m/e) 397 (M+), 304, 10 286, 274, 143, 142, 116 ja 115. IR (CHC13) 3562, 1609, 1599, 1583 cm"1. 1H-NMR(CDCl^, 300 MHz)delta(ppm): 2,0 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,.7 (m, 1H), 2;93 (m, 1H), 4,71 (ddd, J=3,02, 3f02, 8,44 Hz, ArOCH), 4.87 (s, OCH), 5;39 (s, OCH2), 6,9-7,1 (m, 5ArH), 7;15-7;35 (m, 15 3ArH), 7,54 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7;7 (m, 2ArH), 7;83 (d, J=8 Hz, ArH), 8,08 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8;19 (d, J=8 Hz, ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H23N03: C 78,57; H 5,83; N 3,52 % 20 Saatu: C 78,30; H 5,82; N 3,33 % trans-isomeeri, 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 1,85 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 4,44 (ddd, J=2,77, 6,85, 9,82 Hz, ArOCH), 4,84 (d, J=7 Hz, OCH), 5,35 (s, OCH2), 6,8-7,1 (m, 5ArH), 7,24 (m, 3ArH), 7,50 25 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,65 (m, 2ArH), 7;78 (d, J=8 Hz,
ArH), 8,04 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,14 (d, J»8 Hz, ArH). Esimerkki 160 3(2H)-bentsylideeni-6-metoksi-l-(p-tolueenisulfonyyli)-4(1H)-kinolinoni 30 Esimerkin 146 menetelmällä 25,0 g (75,5 mmoolia) - 6-metoksi-l-(p-tolueenisulfonyyli)-2,3-dihydro-4(1H)- *!. kinolinonia (J. Am. Chem. Soc., Voi. 71, s. 1901, 1949) ja 12,0 g (113 mmoolia) bentsaldehydiä muutettiin 20,0 g:ksi (63 %) tämän otsikon tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen 35 eetteri-heksaaniseoksesta, sp. 131-132°C.
9„ 96030 MS (m/e) 419 (M+), 264 ja 221. IR (CHC13) 1672, 1599, 1569 cm"1. 1H-NMr(CDC13)delta(ppm): 2,32 (s, ArCH3), 3,83 (s, OCH3), 5,05 (d, J=2H, CH2), 7,0-7,6 (m, lOArH, vinyyli H) ja 7,75 (d, J=8 Hz, ArH).
5 Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H21NC14S: C 68,72; H 5,05; N 2,34 %
Saatu: C 68,85; H 4,98; N 3,17 %
Esimerkki 161 6-metoksi-l-(p-tolueenisulfonyyli)-3-bentsyyli-2,3-di-10 hydro-4(1H)-kinolinoni
Esimerkin 147 menetelmällä 19,9 g (47,4 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta muutettiin 13,8 g:ksi (69 %) tämän otsikon yhdistettä, sp. 101-103°C.
MS (m/e) 421 (M+), 266 ja 91. IR (CHC13) 1683, 15 1604 cm-1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,2-2,5 (m, 2H), 2,38 (s, ArCH3), 3,28 (dd, J=15, 2 Hz, 1H), 3,56 (dd, J=13, 12 Hz, 1H), 3,62 (s, OCH3>, 4,24 (dd, J=15, 5 Hz, 1H), 7,0 (m, 2ArH), 7,11 (m, 2ArH), 7,25 (m, 6ArH), 7,39 (d, J=2 Hz, ArH) ja 7,77 (d, J=8 Hz, ArH).
20 Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H23N04S: C 68,39; H 5,50; N 3,32 %
Saatu: C 68,52; H 5,51; N 3,28 %
Esimerkki 162 6-metoksi-3-bentsyyli-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni 25 Seosta, jossa oli 9,71 g (23,1 mmoolia) edellisen * esimerkin otsikon tuotetta 78 ml:ssa etikkahappoa ja 48 millilitrassa väkevää kloorivetyhappoa, kiehutettiin 8 tuntia. Reaktioseos lisättiin litraan jäitä ja vettä ja sakka koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 6,2 g 30 (100 %) tämän otsikon yhdistettä, sp. 108-111°C.
MS (m/e) 267 (M+), 190, 176 ja 91. IR (KBr) 1638 cm-1. 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 2,4-3,5 (m, 5H), 3,73 (s, OCH3), 6,64 (d, J=8 Hz, ArH), 6,96 (d, J=2 Hz, ArH) ja 7,3 (m, 6ArH). 1 li « n 96030
Esimerkki 163 6-hydroksi-3-bentsyyli-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinonj
Esimerkin 137 menetelmällä 6,16 g (23,0 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta muutettiin 2,52 g:ksi 5 (43 %) otsikon yhdistettä, sp. 143-149°C.
MS (m/e) 253 (M+), 176, 162 ja 91. IR (KBr) 1640 cm”1. 1H-NMR(DMSO-dg 300 MHz)delta(ppm): 2,5-2,7 (m, 2H), 2 r 9-3 f 3 (m, 3H), 6?25 (s, NH) , 6,64 (d, J=8 Hz, ArH), 6f84 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,01 (d, J=2 Hz, 10 ArH), 7,25 (m, 5ArH) ja 8,81 (s, OH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C 75,87; H 5,97; N 5,53 %
Saatu: C 75,61; H 5,94; N 5,37 %
Esimerkki 164 15 6-hydroksi-l-(p-tolueenisulfonyyli)-3-bentsyyli-2,3-di-hydro-4(1H)-kinolinoni
Liuokseen, jossa oli 2,19 g (8,66 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta 13 mltssa pyridiiniä, lisättiin (asteettain) 1,65 g (8,66 mmoolia) p-tolueeni-20 sulfonyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan ja lisättiin sitten 200 ml:aan 1-norm. kloorivety-happoa. Laimennettu reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen uute pestiin 1-norm. HCl:lla ja kyllästetyllä NaClslla, kuivattiin MgSO^:lla, haihdutettiin kui-25 viin ja jäännöstä trituroitiin eetteri-heksaaniseoksen * : kanssa, jolloin saatiin 2,88 g (82 %) tämän otsikon yhdis tettä, joka kiteytettiin uudelleen eetteristä, sp. 200-205°C.
MS (m/e) 407 (M+), 252 ja 91. IR (KBr) 1687, 30 1604 cm”1. 1H-NMR(CDCl3 + DMSO-dg, 300 MHz)delta(ppm): 2,l-2f3 (m, 2H), 2f32 (s, ArCH3), 3.20 (m, 1H), 3;47 ::. (t, J=12 Hz, 1H) , 4,15 (dd, J=14, 4 Hz, 1H) , 6,8-7,3 (m, HArH) , 7,61 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,96 (s, OH). Analyysi, laskettu yhdisteelle C^i^^NO^S · I/2H2O: 35 C 66,33; H 5,32; N 3,36 %
Saatu: C 66,57; H 5,29; N 3,30 % 92 960Γ ,
Esimerkki 165 1-(p-tolueenisulfonyyli)-3-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)-metoksi-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni
Seosta, jossa oli 2,88 g (7,08 minoolia) edellisen 5 esimerkin otsikon tuotetta, 1,38 g (7,79 minoolia) 2-kloorimetyylikinoliinia, 2,93 g (21,2 mmoolia) kuivaa K2<“°3:a 7a 9 (7,79 mmoolia) NaJ:a 7 ml:ssa asetonia, lämmitettiin kiehuttaen 20 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Kilo teyttämällä eetteri-heksaaniseoksesta saatiin 2,19 g (56 %) tämän otsikon yhdistettä, sp. 165-175°C.
MS (m/e) 548 (M+), 393, 154, 142, 115 ja 91. IR (KBr) 1687, 1604 cm”1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm) 2,2-215 (m, 2H), 2,39 (s, ArCH^), 3;29 (dd, J=15, 2 Hz, 15 1H), 3f57 (t, J=15 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=15, 5 Hz, 1H), 5 T 40 (s, OCH2), 7,03, 7,12 (m, 4ArH), 7,3 (m, 6ArH), 7,57 (m, 2ArH), 7,65 (d, J=8 Hz, ArH), 7,74 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,82 (m, 2ArH), 8,08 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,21 (d, J=8 Hz, ArH).
20 Esimerkki 166 3-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni
Seosta, jossa oli 2,05 g (3,74 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta, 13 ml etikkahappoa, 8 ml väke-25 vää kloorivetyhappoa ja 2 ml vettä, lämmitettiin kiehut-• taen 9 tuntia. Reaktioseos lisättiin 250 ml:aan jäitä ja vettä, pH säädettiin arvoon 6 6-norm. NaOH:lla (noin 45 ml) ja sitten pH säädettiin arvoon 8 lisäämällä kiinteätä NaHCO^ia. Tämä seos uutettiin CH2Cl2:lla ja uute kuivat-30 tiin MgSO^:lla, haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä tritu-roitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 850 mg (58 %) t ** tämän otsikon yhdistettä, sp. 174-176°C.
MS (m/e) 394 (M+), 252, 143, 115 ja 91.
1H-NMR(DMSO-dg, 300 MHz)delta(ppm): 2,62 (m, 1H), 35 2,.9-3,2 (m, 3H), 3;29 (m, 1H), 5,27 (s, OCH2), 6,51 (s, NH), 6,74 (d, J=8 Hz, ArH), 7,1-7,3 (m, 9ArH), 7;6 (m, 2ArH), 7,76 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,98 (m, 2ArH) ja 8,37 (d, J=8 Hz, ArH) .
Il 96030 93
Esimerkki 167 cis- ja trans-3-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-1,2,3,4-tetrahydro-4-kinolinoli
Esimerkin 139 menetelmällä 810 mg (2,06 mmoolia) 5 edellisen esimerkin otsikon tuotetta muutettiin tämän otsikon yhdisteeksi. Puhdistamalla kromatografioimalla kolonnissa 300 g:11a silikageeliä, eluoitui otsikon cis-tuotet-ta, sp. 163-164°C ja 260 mg (32 %) otsikon trans-tuotetta, sp. 152-153°C, jotka molemmat kiteytettiin uudelleen 10 CH2Cl2/di-isopropyylieetteriseoksesta.
cis-isomeeri, MS (m/e) 396 (M+), 254, 143, 117 ja 91. IR (CHC13) 1616, 1600, 1560 cm"1. 1H-NMR(DMSO-dg, 300 MHz)delta(ppm): lf86 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,3 (m, 1H H2D-piikin peittämä), 4,26 (bs, 15 OH), 4,97 (d, J=5 Hz, OCH), 5,19 (s, OCH2), 5,46 (s, NH), 6,38 (d, J=8 Hz, ArH), 6,75 (m, 2ArH), 7,1-7,4 (m, 6ArH), 7,6 (m, 2ArH), 7,75 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,97 (dd, J=8, 8 Hz, ArH) ja 8T36 (d, J=8 Hz, ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H22N2°2 ’ 1/4H20: 20 C 78,27? H 5,68; N 7,02 %
Saatu: C 78,35; H 6,25; N 6,92 % trans-isomeeri, MS (m/e) 396 (M+), 254, 143, 117 ja 91. IR (CHC13) 1619, 1601, 1561 cm"1.
1H-NMR(DMSO-dg, 300 MHz)delta(ppm): 1,92 (m, 1H), 2,31 25 (dd, J=12, 10 Hz, 1H), 2,67 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 2,78 : (m, 1H), 3r09 (m, 1H), 4,18 (t, J=6 Hz, OCH, with D2Oj d, J=5,8 Hz), 5,15 (d, J=6 Hz, OH), 5,26 (s, OCH2), 5,46 (s, NH), 6,44 (d, J=8 Hz, ArH), 6,76 (bd, J=8 Hz,
ArH), 6,92 (bs, ArH), 7,1-7,3 (m, 5ArH), 7,63 (dd, J=8, 30 8 Hz, ArH), 7,69 (d, J=8 Hz, ArH), 7.80 (dd, J=8, 8 Hz,
ArH), 8.02 (m, 2ArH), ja 8,22 (d, J=8 Hz, ArH).
·'. Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H22N2°2 * 1/4H20: C 78,27; H 5,68; N 7,02 %
Saatu: C 78,32; H 5,80; N 6,89 % 94 9C030
Esimerkki 168 3-bentsylideeni-6-metoksitiokroman-4-oni
Esimerkin 1 menetelmällä 39,9 g:sta (0,206 moolia) 6-metoksitiokroman-4-onia (Chem. Abstracts 66:46292η) ja 5 21,8 g:sta (0,206 moolia) bentsaldehydiä saatiin 54,8 g (95 %) tämän otsikon yhdistettä, sp. 124-126°C.
MS (m/e) 282 (M+), 265, 253, 194, 177, 166, 151, 138, 122 ja 115. IR (CHCl-j) 1661, 1594 cm"1.
1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 3,85 (s, OCH3), 4,05 (d, J=l,5 Hz, 10 CH2), 6,92 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,1-7,4 (m, 6ArH), 7,63 (d, J=2 Hz, ArH) ja 7,70 (bs, vinyyli H).
Esimerkki 169 3-bentsyyli-6-metoksitiokroman-4-oni
Esimerkin 2 menetelmällä, paitsi käyttämällä liuot-15 timena metanolia, 52,0 g:sta (0,184 moolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta saatiin 39,8 (76 %) tämän otsikon yhdistettä, joka kiteytettiin uudelleen CH2Cl2/di-isopro-pyylieetteristä, sp. 66-68°C.
MS (m/e) 284 (M+), 251, 229, 193, 180, 166, 150, 20 138, 123 ja 91. IR (CHC13) 1669, 1600 cm"1.
1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 2,6-3,5 (m, 5H), 3,89 (s, OCH3), 6,97 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,08 (bs, ArH), 7,28 (m, 5ArH) ja 7,62 (d, J=2 Hz, ArH).
Esimerkki 170 25 3-bentsyyli-6-hydroksitiokroman-4-oni v Esimerkin 3 menetelmällä 39,8 g:sta (0,140 moolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta saatiin 37,1 g (98 %) tämän otsikon yhdistettä, sp. 73-77°C.
MS (m/e) 270 (M+), 251, 237, 179, 166, 153, 152, 30 124, 115 ja 91. IR (KBr) 1662, 1594, 1579, 1552 cm"1.
1H-NMR(CDC13 + DMSO-d6)delta(ppm): 2,5-3,5 (m, 5H), 6,9-:I 7,4 (m, 7ArH) ja 7,52 (d, J=2 Hz, ArH).
Esimerkki 171 3-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksitiokroman-4-oni 35 Esimerkin 55 menetelmällä 36,0 g:sta (0,133 moolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta ja 26,0 g:sta 11 96030 95 (0,147 moolia) 2-kloorimetyylikinoliinia saatiin 20,0 g (37 %) tämän otsikon yhdistettä, joka kiteytettiin uudelleen CH2Cl2/di-isopropyylieetteriseoksesta, sp. 127-130°C.
MS (m/e) 411 (M+), 320, 142, 117, 116, 115 ja 91.
IR (CHC13) 1669, 1598 cm-1. 1H-NMR(CDC13, 300 5 MHz)delta(ppm): 2.74-2,91 (m, 2H), 2f96 (m, 1H), 3.Ö7 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 3 T 28 (dd, J=15, 4 Hz, 1H), 5t35 (s, 0CH2), 7T06-7,32 (m, 7ArH), 7,50 (dd, J=8, 8 Hz,
ArH), 7t60 (d, J=8 Hz, ArH), 7f69 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,78 (m, 2ArH), 8,05 (d, J=8 Hz, ArH), ja 8,14 (d, J=8 10 Hz, ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H21N02S: C 75,89? H 5,14? N 3,40 %
Saatu: C 75,72? H 5,12? N 3,33 %
Esimerkki 172 15 cis- ja trans-3-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksitiokroman- 4-oli
Esimerkin 4 menetelmin 2,91 g:sta (7,08 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta saatiin eluoitumis-järjestyksessä 1,45 g (50 %) cis-isomeeria, joka kiteytet-20 tiin uudelleen eetteri/heksaaniseoksesta, sp. 93-108°C ja 1,13 g (39 %) trans-isomeeria, joka kiteytettiin uudelleen CH2Cl2/di-isopropyylieetteriseoksesta, sp. 128°C.
cis-isomeeri, MS (m/e) 413 (M+), 322, 277, 215, 182, 143, 142, 117, 116, 115 ja 91. IR (KBr) 1618, 25 1599, 1568 cm-1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,2 (m, 1H), 2,61 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 2,72 (dd, J=14, 8 Hz, 1H), 2,92 (dd, J-14, 8 Hz, 1H), 3f10 (t, J=12 Hz, 1H) , 4,46 (s, OCH) , 5,26 (s, OCH2) , 6,82 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 6,89 (s, ArH), 6,98 (d, J=8 Hz, ArH), 7,1-7,3 . 30 (m, 5ArH), 7,50 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,56 (d, J=8 Hz, . ArH), 7,68 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,77 (d, J=8 Hz, ArH), 8,01 (d, J=8 Hz, Ar) ja 8,12 (d, J=8 Hz, ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H23N02S: C 75,52? H 5,61? N 3,39 % 35 Saatu: C 75,63? H 5,53? N 3,26% 96 9 6 0 3 0 trans-isomeeri, MS (m/e) 413 (M+) , 271, 143, 142 117, 116, 115 ja 91. IR (KBr) 1617, 1598, 1565 cm-1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,35-2^7 (m, 4H) , 3,34 (dd, J=15, 3 Hz, 1H) , 4.43 (d, J=4 Hz, OCH) , 5f31 (s, OCH2), 6 r 88 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,00 (d, J=2 Hz, 5 ArH), 7r05 (d, J=8 Hz, ArH), 7,1-7,3 (m, 5ArH), 7^52 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7.62 (d, J=8 Hz, ArH), 7,68 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,80 (d, J=8 Hz, ArH), 8,05 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,16 (d, J=8 Hz, ArH).
Analyysi, laskettu kuten cis-isomeerille: 10 Saatu: C 75,63; H 5,53; N 3,26 %
Esimerkki 173 cis- ja trans-3-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksitiokroman-4-oni-l-oksidi ja 3-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksitiokroman-4-oni-l,1-15 dioksidi -5° - 0°C:ssa olleeseen liuokseen, jossa oli 12,0 g (29,2 mmoolia) esimerkin 171 otsikon tuotetta 100 ml:ssa CH2Cl2:a, lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 3-kloori-perbentsoehappoa (8,02 g, 46,6 mmoolia) 50 ml:ssa 20 CH2Cl2:a. Reaktioseos lisättiin toiseen CH2Cl2-erään ja kyllästettyyn NaHC03:iin ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin MgSO^slla ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, joka puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa kilolla silikageeliä eluoimalla CH2Cl2:lla ja eetterillä, jolloin V 25 saatiin eluoitumisjärjestyksessä 650 mg (5 %) 1,1-dioksi- dia, 1,16 g (9,3 %) cis-l-oksidia ja 6,56 g (52,6 %) trans-1-oksidia.
1,1-dioksidi, kiteytetty uudelleen CH2Cl2/di-iso-propyylieetteriseoksesta, sp. 177-178°C. MS (m/e) 443 (M+), 30 143, 142, 117, 116, 115 ja 91. IR (CHCl,) 1695, 1619,
: -li J
1590, 1571 cm . H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,92 (dd, J=14, 10 Hz, 1H), 3,4 (m, 2H), 3f52 (dd, J=14, 5 Hz, 1H), 3r72 (m, 1H), 5,48 (s, OCHj), 7,17 (m, 2ArH), 7,25 (m, 3ArH), 7,39 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7.58 35 (m, 2ArH), 7,76 (m, 2ArH), 7,83 (d, J=8 Hz, ArH), 7,89 (d, J=8 Hz, ArH), 8 f 09 (d, J-8 Hz, ArH) ja 8,21 (d, ? J=8 Hz, ArH).
Il • 96030 97
Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H21N04S: C 70,41; H 4,77; N 3,16 %
Saatu; C 70,19; H 4,93, N 3,10 % trans-1-oksidi, kiteytetty uudelleen CH2Cl2/di-iso-5 propyylieetteriseoksesta, sp. 176-179°C. MS (m/e) 427 (M+), 143,142, 117, 116, 115 ja 91. IR (KBr) 1684 cm-1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2T8-3fl (m, 3H), 3T48 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 3,56 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 5.,45 (s, OCH2) , 7.1-7,35 (m, 6ArH) , 7;42 (dd, J=8, 2 10 HZ, ArH), 7r54 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7f60 (d, J=8 Hz,
ArH), 7 j 73 (ddd, J=8, 8, 1,5 Hz, ArH), 7,8 (m, 2ArH), 8.07 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,19 (d, J=8 Hz, ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^NO^S: C 73,05; H 4,95; N 3,28 % 15 Saatu: C 72,98; H 5,21; N 3,25 % cis-l-oksidi, kiteytetty uudelleen CH2Cl2/di-iso-propyylieetteriseoksesta, sp. 149-151°C. MS (m/e) 427 (M+), 411, 410, 143, 142, 115, 105 ja 91. IR (CHC13) 1693, 1588, 1567 cm"1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,8-3,1 (m, 20 2H), 3,35 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 3,49 (dd, J=15, 5 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 5,48 (s, OCH2), 7,1-7,9 (m, 12ArH), 8,08 (dd, J=8 Hz, ArH), ja 8,20 (d, J=8 Hz, ArH).
Analyysi, laskettu kuten cis-isomeerille.
Saatu: C 73,25; H 5,18; N 3,26 % 25 Esimerkki 174 Y . trans-3-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksitiokroman-4-oli- 1,1-dioksidi
Liuokseen, jossa oli 0°C:ssa 400 mg (0,903 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon 1,1-dioksidituotetta 6 ml:ssa 30 metanolia, 2 ml tetrahydrofuraania ja 2 ml CH2Cl2:a, lisättiin 25 mg (0,657 mmoolia) natriumboorihydridiä. 5 minuu-·· tin kuluttua reaktioseos laimennettiin 2 ml:11a vettä ja muodostunut sakka koottiin talteen suodattamalla. Kuivaamalla kiinteä aine vakuumissa, saatiin 391 mg (97 %) tämän 35 otsikon yhdistettä, sp. 190-191°C.
.- '96030 98 MS (m/e) 445 (M+), 354, 263, 143, 142, 115, 105 ja 91. IR (CHC13) 3573, 3390, 1597, 1571 cm"1.
1H-NMR(DMSO-dg + CDC13)delta(ppm) : 2,.25 (dd, J=14, 11
Hz, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,46 (dd, J=13, 10 Hz, 1H), 2,8 5 (dd, J=12, 4 Hz, 1H) , 2,99 (dd, J=14, 5 Hz, ArH) , 4,.09 (t, J=8 Hz, OCH; with D20: d, J=9,23 Hz), 5^04 (s, OCH2), 5,49 (d, J=8 Hz, OH), 6;69 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 6,75-6,95 (m, 5ArH) , 7,07 (d, J=2 Hz, ArH), 7,1-7,.4 (m, 4ArH), 7,46 (d, J=8 Hz, ArH), 7,63 (d, J=8 Hz, ArH) ja 10 7,84 (d, J=8 Hz, ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle CjgH^NO^S · 1/4Η20: C ‘69,39; Η 5,26; Ν 3,11 %
Saatu; C 69,58; Η 5,01; Ν 3,08 %
Esimerkki 175 15 r-3-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksitiokroman-t-4-oli-t-1-oksidi (re-nimitysten huomautuksen osalta vertaa esimerkkiin 99.)
Edellisen esimerkin menetelmällä eristämättä t-3-20 bentsyyli-r-4-oli-isomeeriä, 2,00 g (4,68 mmoolia) esimerkin 173 otsikon trans-l-oksidituotetta muutettiin 1,45 g:ksi (72 %) tämän otsikon yhdistettä, sp. 213-215°C.
MS (m/e) 429 (M+), 412, 312, 311, 294, 143, 142, 117, 116, 115 ja 91. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 25 2,41 (dd, J=14, 10 Hz, 1H), 2,61 (dd, J=13, 8 Hz, ArH), 3,05 (m, 2H), 3,25 (dd, J=14, 5 Hz, 1H), 4.25 (d, J=9
Hz, OH), 4,39 (dd, J=9, 7 Hz, OCH; with D20: d, J=7,26 Hz), 6 r 98 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,1-7,3 (m, 5ArH), 7,36 (d, J=2 Hz, ArH), 7,5-7,6 (m, 3ArH), 7,71 30 (ddd, J=8, 8, 1,5 Hz, ArH), 7,79 (d, J=8 Hz, ArH), 8,05 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,15 (d, J=8 Hz, ArH).
« · . Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H23N03S: C 72,70; H 5,40; N 3,26 %
Saatu; C 72,55; H 5,42; N 3,23 % 11 • '96030 99
Esimerkki 176 r-3-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksitiokroman-c ja t-4-oli-c-l-oksidi (re-nimitysten huomautuksen osalta vertaa esimerk-5 kiin 99.) 10°C:ssa olleeseen seokseen, jossa oli 600 mg (1,41 mmoolia) esimerkin 173 otsikon cis-l-oksidituotetta 4 ml:ssa metanolia, 2 ml tetrahydrofuraania ja 4 ml CH2Cl2:a lisättiin 54 mg (1,42 mmoolia) natriumboorihydri-10 diä. 15 minuutin kuluttua reaktioliuos laimennettiin IVOilla ja lisättiin uuteen CH2Cl2-erään ja kyllästettyyn NaClriin. Orgaaninen kerros erotettiin Na2SO^:n päältä ja haihdutettiin öljyksi, joka kiteytettiin CH2Cl2:sta ja di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 554 mg (92 %) 15 tämän otsikon yhdistettä seoksena, jossa oli suhteessa 2:1 otsikon trans-4-oli-l-oksidia ja cis-4-oli-l-oksidia, sp. 133-140°C.
MS (m/e) 429 (M+), 412, 294, 143, 142, 117, 116, 115 ja 91. IR (CHCl3) 3575, 3350, 1597 ja 1572 cm"1.
20 1H-NMR(CDC13 + D20, 300 MHz)delta(ppm): 4,50 (d, J=2,64
Hz, cis-(l,4) OCH) ja 4,79 (d, J=7,85 Hz, trans-(l,4) OCH). Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H23N03^ · 1/4H20: C 71,95; H 5,46; N 3,23 %
Saatu: C 71,98; H 5,11; N 3,13 % 25 Esimerkki 177 ; 3-bentsylideeni-6-metoksi-4-kromanoni
Esimerkin 1 menetelmällä 20,0 g:sta (0,112 moolia) 6-metoksi-4-kromanonia ja 11,9 g:sta (0,112 moolia) bentsaldehydiä saatiin 25,1 g (84 %) tämän otsikon yhdis-30 tettä, sp. 118°C.
MS (m/e) 266 (M+), 151, 150, 115 ja 107. IR (CHC13) 1668, 1610 cm"1. 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 3,85 (s, OCH3), 5,29 (d, J=2 Hz, CH2), 6,86 (d, J=8 Hz, ArH), 7,00 (d, J=2 Hz, ArH), 7,1-7,5 (m, 6ArH) ja 7,83 (t, J=2 Hz, vinyy-35 li H).
• 96030 100
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci7Hi4°3: C 76,68; H 5,30 %
Saatu; C 76,64; H 5,08%
Esimerkki 178 5 3-bentsyyli-6-metoksi-4-kromanoni
Esimerkin 2 menetelmällä, käyttämällä liuottimena CH^OH;a, 6,85 g (25,8 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta muutettiin 6,04 g:ksi (88 %) tämän otsikon yhdistettä, sp. 71-72°C.
10 MS (m/e) 266 (M+), 151, 150, 115 ja 107. IR (CHClj) 1668, 1610 cm"1. 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 3,85 (s, OCH3), 5,29 (d, J=2 Hz, CH2), 6,86 (d, J=8 Hz, ArH), 7,00 (d, J=2 Hz, ArH), 7,1-7,5 (m, 6ArH) ja 7,83 (t, J=2 Hz, vinyyli H) .
15 Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^C^: C 76,10; H 6,01 %
Saatu: C 76,31; H 5,90 %
Esimerkki 179 3-bentsyyli-6-hydroksi-4-kromanoni 20 Esimerkin 3 menetelmällä 5,50 g (20,5 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta muutettiin 5,11 g:ksi (98 %) tämän otsikon yhdistettä, sp. 140-143°C. 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 2,6-3,6 (m, 3H), 4,3 (m, CH2), 6,35 (bs, OH), 6,82 (d, J=8 Hz, ArH), 7,15 (dd, J=8, 2 Hz, 25 ArH), 7,3 (m, 5ArH) ja 7,51 (d, J=2 Hz, ArH).
·* Esimerkki 180 3-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoni
Esimerkin 138 menetelmällä 4,96 g:sta (19,5 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta ja 4,18 g:sta 30 (19,5 mmoolia) 2-kloorimetyylikinoliinihydrokloridia saatiin 2,58 g (33 %) tämän otsikon yhdistettä.
^H-NMR (CDC13) delta (ppm) ; 2,66 (dd, J=1S, 12 Hz, 1H), 2,86 (8 viiva m,1H), 3,24 (dd, J=14, 4 Hz, 1H), 4r10 (dd, J=14, 10 Hz, 1H), 4,29 (dd, J=14, 10 Hz, 1H), 35 5,34 (s OCH2), 6.89 (d, J=8 Hz, ArH), 7,25 (m, 8ArH), 7,53 (m, 2ArH), 7.62 (d, J=8 Hz, ArH), 7,70 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,80 (d, J=8 Hz, ArH), 8?07 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,17 (d, J=8 Hz, ArH).
li 96030 101
Esimerkki 181 cis- ja trans-3-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoli
Esimerkin 139 menetelmällä 2,58 g:sta (6,53 mmoo-5 lia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta saatiin eluoi-tumisjärjestyksessä (150 g:lla silikageeliä seoksen 66 % eetteriä-heksaani ollessa eluenttina) ja Cl^C^/di-iso-propyylieetteriseoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen, 853 mg (33 %) cis-isomeeriä, sp. 107-108°C ja 710 mg 10 (27 %) trans-isomeeriä, sp. 148-149°C.
cis-isomeeri, MS (m/e) 397 (M+), 261, 142, 115 ja 91. IR (CHC13) 1619, 1601, 1566 cm-1. 1H-NMR(CDCl^, 300 MHz) delta (ppm) : 1,99 (d, J=6 Hz, OH), 2,28 (m, CH), 2 r 63 (dd, J-13, 7 Hz, 1H), 2,86 (dd, J=13, 7 Hz, 15 1H) , 4 ^ 02 (d, J=9 Hz, 1H) , 4,45 (dd, J=8, 4 Hz, OCH) , 5,26 (s, OCH2), 6,75 (d, J=8 Hz, ArH), 6,87 (m, 2ArH), 7,25 (m, 5ArH), 7,52 (m, ArH), 7;60 (d, J=8 Hz, ArH), 7,70 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,80 (d, J=8 Hz, ArH), 8,04 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,14 (d, J=8 Hz, ArH).
20 Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H23N03: C 78,57; H 5,38? N 3,52 %
Saatu: C 78,61; H 5,80; N 3,47 % trans-isomeeri, MS (m/e) 397 (M+), 255, 142, 115 ja 91. IR (CHC13) 1619, 1601, 1566 cm-1.
25 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,05 (d, J=6 Hz, V OH), 2,18 (m, 1H) , 2,52 (dd, J=14, 10 "Hz, 1H) , 2,70 (dd, J=14, 6 Hz, 1H) , 3,93 (dd, J=13., 4 Hz, 1H) , 4,16 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 4,43 (bt, OCH), 5.32 (s, OCH-j) , 6,80 (d, J=8 Hz, ArH), 6;92 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,00 30 (d, J~2 Hz, ArH), 7,1-7,3 (m, 5ArH), 7,54 (dd, J=8, 8 , . Hz, ArH), 7,66 (d, J=8 Hz, ArH), 7,72 (dd, J=8, 8 Hz,
ArH), 7,82 (d, J=8 Hz, ArH), 8,06 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,18 (d, J=8 Hz, ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H23N03: 35 C 78,57; H 5,38; N 3,52 %
Saatu: C 78,54; H 5,76? N 3,47 % 102 96030
Esimerkki 182 3-bentsyyli-6-(2-pyridyyli)metoksi-4-kromanoni
Esimerkin 138 menetelmällä 5,0 g:sta (19,7 mmoolia) esimerkin 179 otsikon tuotetta ja 4,84 g:sta (29,5 mmoolia) 5 2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridia saatiin 5,6 g (82 %) tämän otsikon yhdistettä.
Esimerkki 183 cis- ja trans-3-bentsyyli-6-(2-pyridyyli)metoksi-4-kromanoli Esimerkin 139 menetelmällä 5,60 g:sta (16,2 mmoo-10 lia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta saatiin eluoitu-misjärjestyksessä (600 g:11a silikageeliä, eluoitu eetterillä) ja eetteri-heksaaniseoksesta uudelleen kiteyttämi-sen jälkeen, 3,59 g (54 %) cis-isomeeriä, sp. 125°C ja 1,97 g (35 %) trans-isomeeria, sp. 126-127°C.
15 cis-isomeeri, MS (m/e) 347 (M+), 255, 209, 191, 167, 137, 117 ja 91. IR (CHC13) 3653, 3340, 1595, 1574 cm”1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2.29 (m, 1H), 2,85 (dd, J=13, 7 Hz, 1H), 2,87 (dd, J=13, 7 Hz, 1H) , 4 f 03 (d, J=7 Hz, CH2) , 4,47 (d, J=3 Hz, OCH) , 5,10 20 (s, OCH2), 6,75 (d, J=8 Hz, ArH), 6,83 (m, 2ArH), 7,1-7,4 (m, 6ArH), 7,47 (d, J=8 Hz, ArH), 7,69 (dd, J=8, 8 Hz, ArH) ja 8,53 (d, J=5 Hz, ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle ^22Η21Ν03: C 76,06; H 6,09; N 4,03 % 25 Saatu: C 75,87; H 6,32; N 4,12 % :*! trans-isomeeri, MS (m/e) 347 (M+) , 255, 211, 191, 167, 137, 117 91. IR (CHC13) 3583, 3376, 1595, 1573 cm”1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,19 (m, 1H), 2,52 (dd, J=14, 9 Hz, 1H), 2?72 (dd, J=14, 7 Hz, 30 1H), 3,90 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 4,16 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 4,43 (d, J=5 Hz, OCH), 5,14 (s, 0CH3), 6;78 (d, ; : J=8 Hz, ArH), 6,90 (dd, J=8, 2 Hz, ArH) 6.95 (d, J=2
Hz, ArH), 7,1-7.4 (m, 6ArH), 7;51 (d, J=8 Hz, ArH), 7,71 (dd, J=8, 8 Hz, ArH) ja 8,54 (d, J=5 Hz, ArH).
35 Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H21N03: C 76,06; H 6,09; N 4,03 %
Saatu: C 75,93; H 6,31; N 4,30 % « li 103 96030
Esimerkki 184 trans-3-bentsyyli-6-(2-pyridyyli)metoksi-4-kromanoli-hydrokloridi
Esimerkin 118 menetelmällä 800 mg:sta (2,31 mmoo-5 lia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta saatiin 841 mg (95 %) tämän otsikon yhdistettä, joka kiteytettiin etanoli-eetteriseoksesta, sp. 138-140°C.
MS (m/e) 347 (M+-HC1), 255, 211, 191, 137 ja 91.
IR (KBr) 3355, 1615, 1527, 1491 cm-1. 1H-NMR(DMSO-dg, 10 300 MHz)delta(ppm): 2,10 (m, 1H), 2^44 (dd, J=14, 8
Hz, 1H), 2;77 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 3;84 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 4,05 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 4,30 (d, J=6 Hz, OCH), 5,38 (s, OCH3), 6,76 (d, J=8 Hz, ArH), 6,93 (dd, J=8, 2 Hz, ArH) 7,08 (d, J=2 Hz, ArH), 7,1-7,4 (m, 15 5ArH), 7,82 (dd, J=8 Hz, ArH), 7,94 (d, J=8 Hz, ArH), 8,36 (dd, J=8, 8 Hz, ArH) ja 8,82 (d, J=5 Hz, ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H22C^N03 * H20: C 65,75; H 6,02; N 3,49 %
Saatu: C 65,58; H 6,14; N 3,05 % 20 Esimerkki 185 6-hydroksi-3~Z.3,4- (metyleenidioksi) bentsylideeni7-4-kromanoni
Esimerkin 1 menetelmällä 5,7 g:sta (34,8 mmoolia) 6-hydroksi-4-kromanonia ja 5,21 g:sta (34,8 mmoolia) 25 piperonolia saatiin 9,21 g (90 %) tämän otsikon yhdistettä, tie (60 % eetteriä/heksaani) Rf 0,30.
1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 5,33 (d, J=2 Hz, CH2), 6,10 (s, OCH20), 7,0 (ra, 5ArH), 7,15 (m, ArH) ja 7,61 (t, J=2 Hz, vinyyli H).
30 Esimerkki 186 6-hydroks1-3-/1,4-(metyleenidioksi)bentsyyli7-4-kromanoni Esimerkin 2 menetelmällä 9,00 g:sta (30,4 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta saatiin 7,15 g (79 %) tämän otsikon yhdistettä, tie (60 % eetteriä-heksaani) 35 Rf 0,38.
- '96030 104 1H-NMR(CDC13 + DMSO-dg)delta(ppm): 2,3-3,3 (m, 3H), 3,9- 4,5 (m, 2H), 5,96 (s, 0CH20) ja 6,6-7,6 (m, 6ArH).
Esimerkki 187 3-/Γ3,4-(metyleenidioksi)bentsyyli7-6-(2-kinolyyli)metoksi-5 4-kromanoni
Esimerkin 138 menetelmällä 6,90 g:sta (23,1 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta ja 4,96 g:sta (23,1 mmoolia) 2-kloorimetyylikinoliini-hydrokloridia saatiin 5,40 g (53 %) tämän otsikon yhdistettä, tie (10 % eetteriä-10 dikloorimetaani) Rf 0,39.
*H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 2,55 (m, 1H), 3,0 (m, 2ΗΪ, 4,08 (dd, J=12, 12 Hz, 1H), 4,27 (dd, J=12, 5 Hz, 1H), 5,35 (s, OCH2), 5,97 (s, 0CH20), 6.62 (d, J=8 Hz,
ArH), 6r78 (m, 2ArH), 6,98 (d, J=8 Hz, ArH), 7,30 (m, 15 2ArH), 7,60 (m, 2ArH), 7,76 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,98 (m, 2ArH) ja 8,38 (d, J=8 Hz, ArH).
Esimerkki 188 cis- ja trans-3-/3,4-(metyleenidioksi)bentsyyli7-6~(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoli 20 Esimerkin 139 menetelmällä 3,92 g:sta (8,92 mmoo lia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta saatiin eluoi-tumisjärjestyksessä (400 g:11a silikageeliä, eluoitu seoksella 25 % etyyliasetaattia-dikloorimetaani) ja dikloori-metaani-di-isopropyylieetteriseoksesta uudelleen kiteyttä-25 misen jälkeen 1,91 g (49 %) cis-isomeeriä, sp. 140-143°C ·· ja 1,16 g (30 %) trans-isomeeriä, sp. 153-155°C.
cis-isomeeri, MS (m/e) 441 (M+), 281, 261, 251, 160, 142, 135 ja 115. IR (CHC13) 3590, 3355, 1619, 1601, 1566 cm-1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 30 1,85 (d, J=6 Hz, OH), 2,17 (m, 1H), 2,51 (dd, J=14, 7
Hz, 1H), 2,71 (dd, J=13, 8 Hz, 1H), 3,57 <d, J=8 Hz, ·.! . 2H) , 4,41 (bt, OCH; with D20: D, J=3,37 Hz), 5.24 (s, OCH2), 5,89 (s, 0CH20), 6,65 (m, 4ArH), 6,83 (m, 2ArH), 7,48 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,57 (d, J=8 Hz, ArH), 7,67 35 (dd, J=8, 8 Hz, ArH) 7,76 (d, J=8 Hz, ArH), 8,00 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,11 (d, J=8 Hz, ArH).
Il 105 96030
Analyysi, laskettu yhdisteelle C27H23N05: C 73,46; H 5,25; N 3,17 %
Saatu: C 73,73; H 5,15; N 3,12 % trans-isomeeri, MS (m/e) 442 (M+), 281, 261, 251, 5 160, 143, 142, 135 ja 115. IR (CHC13) 3590, 3355, 1619, 1601, 1566 cm"1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,08 (ra, 1H), 2 T 40 (dd, J=15, 11 Hz, 1H), 2,58 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 3,87 (dd, J=12, 5 Hz, 1H), 4;12 (dd, J=ll, 2 Hz, 1H), 4,38 (bt, OCH; With D20: d, J=3,96 10 Hz), 5,28 (s, OCH2), 5,89 (s, OCHjO), 6,54 (d, J=8 Hz,
ArH) , 6,62 (d, J=2 Hz, ArH), 6,67 (d, J=8 Hz, ArH), 6,75 (d, J=8 Hz, ArH), 6,89 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 6,95 (d, J=2 Hz, ArH), 7,50 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,62 (d, J=8 Hz, ArH), 7.66 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,68 (d, J=8 15 Hz, ArH), 8,02 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,14 (d, J=8 Hz,
ArH) .
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^NO^: C 73,46; H 5,25; N 3,17 %
Saatu: C 73,89; H 5,08; N 3,16 % 20 Esimerkki 189 6-hydroksi-3-(3,4-diraetoksibentsylideeni)-4-kroraanoni
Esimerkin 1 menetelmällä 5,00 g:sta (30,5 mmoolia) 6-hydroksi-4-kromanonia ja 5,6 g:sta (30,5 mmoolia) ver-atraldehydiä saatiin 4,29 g (45 %) tämän otsikon yhdistet-25 tä, tie (66 % eetteriä-heksaani) Rf 0,13.
·’ Esimerkki 190 trans-6-hydroksi-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-kromanoli 0°C:ssa olleeseen suspensioon, jossa oli 1,20 g (33,6 mmoolia) litiumaluminiumhydridiä 26 ml:ssa tetra-30 hydrofuraania, lisättiin (hitaasti) suspensio, jossa oli . 4,19 g (13,4 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotet ta 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia, sitten jäähdytettiin 0°C:seen ja laimennettiin vedellä. Laimennettu reaktioseos tehtiin 35 happameksi 60 ml:11a 10-prosenttista rikkihappoa ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen uute kuivattiin MgSO^:lla ja • · 106 96030 haihdutettiin kuiviin. Raaka tuote puhdistettiin kromato-grafioimalla kolonnissa 400 g:11a silikageeliä eluoimalla seoksella 50 % etyyliasetaattia/C^C^, jolloin saatiin (dikloorimetaani-isopropyylieetteriseoksesta kiteyttämi-5 sen jälkeen) 900 mg (21 %) tämän otsikon yhdistettä, sp. 165-166°C.
MS (m/e) 316 (M+) , 152, 137, 121 ja 107. IR (KBr) 1593, 1515, 1495 cm"1. 1H-NMR(CDC13 + DMSO-dg)delta(ppm): 2r05 (m, 1H), 2?34 (dd, J=15, 10 10 Hz, 1H), 2r59 (dd, J«15, 6 Hz, 1H), 3,45 (d, J=6 Hz, OH), 3176 (s, 20CH3), 4r05 (dd, J»12, 2 Hz, 1H), 4,26 (t, J=6 Hz, OCH), 6 ,5-618 (m, 6ArH) ja 7,91 (s, OH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C18H20°5 ‘ 1//8 H20: C 67,86; H 6,41 % 15 Saatu: C 67,81; H 6,37
Esimerkki 191 trans-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoli
Esimerkin 138 menetelmällä 700 mgrsta (2,22 mmoo-20 lia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta ja 711 mg:sta (3,32 mmoolia) 2-kloorimetyylikinoliini-hydrokloridia saatiin 700 mg (69 %) tämän otsikon yhdistettä, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-eetteriseoksesta, sp. 175°C.
25 MS (m/e) 457 (M+), 306, 261, 176, 152, 151, 144, 143 ja 115. IR (KBr) 1617, 1599, 1570 cm"1.
1H-NMR(DMSO-dg, 300 MHz)delta(ppm): 2,00 (m, 1H), 2,29 (dd, J-14, 9 Hz, 1H), 2,61 (dd, J=14, 6, 1H), 3;70 (s, 20CH3), 3,77 (dd, J-12, 6 Hz, 1H), 3,99 (dd, J=12, 2 30 Hz, 1H), 4,19 (bs, OCH), 5.28 (s, OCHj), 5,43 (bs, OH), 6,57 (d, J=8 Hz, ArH), 6^66 (d, J=8 Hz, ArH), 6;72 (bs, i.:. ArH), 6,78 (d, J=8 Hz, ArH), 6,85 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 6,99 (d, J=2 Hz, ArH), 7,57 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,62 (d, J=8 Hz, ArH), 7,74 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,96 (m, 35 2ArH) ja 8,37 (d, J=8 Hz, ArH).
Il 96030 107
Analyysi, laskettu yhdisteelle C28H27N05: C 73,51; H 5,95; N 3,06 %
Saatu: C 73,28; H 5,92; N 2,92 %
Esimerkki 192 5 3S,4R ja 3R,4S-3-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-4- kromanyyli-R-O-asetyylimandelaatti
Esimerkin 6 menetelmällä 19,97 g:sta (50,30 moolia) esimerkin 181 otsikon trans-tuotetta ja 11,71 g:sta (60,36 moolia) (R)-(-)-O-asetyylimantelihappoa saatiin 10 eluoitumisjärjestyksessä (2,7 kg silikageeliä, eluoitu seoksella 10 % eetteriä-tolueeni), ja dikloorimetaani-eetteristä uudelleen kiteyttämisen jälkeen, 10,87 g (37,7 %) 3S,4R-diastereomeeriä, sp. 142-145°C ja 5,97 g (20,7 %) 3R,4S-diastereomeeriä. Näiden diastereoisomeerien 15 absoluuttinen konfiguraatio määritettiin röntgensädekris-tallograafisesti.
3S,4R-diastereoisomeeri: MS (m/e) 573 (M+), 396, 380, 288, 261, 237, 142 ja 91. IR (CHClj) 1740, 1612, 1599cm"1. ^-NMRtCDCl^ 300 MHz)delta(ppm): 2,16 (s, 20 CH3CO), 2,33 (m, 1H), 2,47 (dd, J=12, 10 Hz, 1H), 2,71 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 3,90 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 4,05 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 5;04 (d, J=14 Hz, 1H), 5,11 (d, J=14 Hz, 1H), 5,63 (d, J=3 Hz, OCH), 5,81 (s, CH), 6,52 (d, J=2 Hz, ArH), 6,74 (d, J=8 Hz, ArH), 6;87 (dd, J=8, 25 2 Hz, ArH), 7,1-7,45 (m, lOArH), 7,51 (dd, J=8, 8 Hz,
ArH), 7,57 (d, J=8 Hz, ArH), 7,70 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,80 (d, J=8 Hz, ArH), 8,05 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,15 (d, J=8 Hz, ArH). = +0,69° (asetoni, c = 0,0116) u
Analyysi, laskettu yhdisteelle C3gH3iN06: 30 C 75,38; H 5,45; N 2,44 %
Saatu: C 75,54; H 5,47; N 2,45 % : 3R,4S-diastereoisomeeri: MS (m/e) 573 (M+), 380, « » m - — 1 ^^— 288, 260, 237, 142 ja 91. IR (CHC13) 1740, 1599 cm"1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 1,99 (m, 1H), 2,18 35 (s, CH3CO), 2,37 (dd, J=12, 10 Hz, 1H), 2,53 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 3,76 (d, J=3,29 Hz, CH2), 5,28 (s, OCH2), 5,68 (d, J=3 Hz, OCH), 5,87 (s, CH), 6,77 (d, J=8 Hz,
ArH), 6 ? 90 (d, J=2 Hz, ArH), 6,94 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 96030 108 7f01 (d, J=8 Hz, ArH), 7^1-7,45 (m, 9ArH), 7,51 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7;7 {m, 2H), 7,80 (d, J=8 Hz, ArH), 8106 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8.18 (d, J=8 Hz, ArH).
/rt7D = -41,65° (asetoni, = 0,0121) ^ Analyysi, laskettu yhdisteelle C^gH^NO^: C 75,38; H 5,45; N 2,44 %
Saatu: C 75,13; H 5,51; N 2,39 %
Esimerkki 193 3S-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-4R-kromanoli ^ Esimerkin 7 menetelmällä edellisen esimerkin 3S,4R-diastereomeerista saatiin 6,42 g (87 %) otsikon yhdistettä, joka kiteytettiin uudelleen CH2Cl2-di-isopropyy-lieetteristä, sp. 137-138°C.
MS, ir ja *H-NMR olivat identtiset esimerkin 181 15 otsikon raseemisen trans-tuotteen ja seuraavan esimerkin 3R,4S-enantiomeerin arvojen kanssa.
= +21,6° (metanoli, c = 0,0101)
Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H23N03: C 78,57; H 5,38; N 3,52 % 20 Saatu: C 78,19; H 5,74; N 3,50 %
Esimerkki 194 3R-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-4S-kromanoli
Esimerkin 7 menetelmällä 5,91 g:sta (10,3 mmoolia) esimerkin 191 3R,4S-diastereomeeria saatiin 3,76 g (92 %) 25 tämän otsikon yhdistettä, joka kiteytettiin uudelleen ‘ ‘ CH-Cl-j-di-isopropyylieetteristä, sp. 138°C.
il .
MS, IR ja H-NMR olivat identtiset esimerkin 181 otsikon raseemisen trans-tuotteen ja edellisen esimerkin 3S,4R-enantiomeerin arvojen kanssa.
30 = -21,9°C (metanoli, c = 0,0122) . Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H23N03: ·· C 78,57; H 5,38; N 3,52 %
Saatu: C 78,32; H 5,75; N 3,47 %
II
96030 109
Esimerkki 195 3-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanyyli-4-piperidiinobutyraatti-dihydrokloridi 0°C:ssa olleeseen seokseen, jossa oli 980 mg 5 (8,04 mmoolia) 4-(Ν,Ν-dimetyyliamino)pyridiiniä, 1,25 g (6,04 mmoolia) 4-piperidiinovoihappo-hydrokloridia ja 2,00 g (5,04 mmoolia) esimerkin 181 otsikon trans-tuotet-ta 10 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 1,14 g (5,54 mmoolia) disykloheksyyli-karbodi-imidiä. Saatua seosta sekoi-10 tettiin 15 tuntia 25°C:ssa ja sitten suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromato-grafioimalla kolonnissa 150 g:11a silikageeliä eluoimalla seoksella 10 % metanolia-dikloorimetaani, jolloin saatiin öljyä. Tämä öljy liuotettiin etanoliin ja tehtiin happa-15 meksi 10,1 ml:11a 1-norm. kloorivetyhappoa. Liuotin poistettiin pyörivässä haihduttimessa ja jäännös kiteytettiin dikloorimetaani-di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 2,97 g (95 %) tämän otsikon yhdistettä, sp. 145-150°C. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 1,25 (m,), 1,8 (m), 20 2 r 22 (m), 2,38 (m), 2j47 (dd, J=14, 9 Hz, 1H) , 2,60 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 2,81 (m), 2,9-3,2 (m), 3,46 (m), 3,99 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 5.64 (d, J=3 Hz, OCH), 5,76 (d, J»20 Hz, 1H), 5;82 (d, J=20 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8 Hz, ArH), 6.96 (m, 2ArH), 25 7,1-7,3 (m, 5ArH), 7,82 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 8,01 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 8,08 (d, J*8 Hz, ArH), 8,12 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,82 (m, 2ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^qC^^O^ * ^0: C 65,52; H 6,60; N 4,37 % 30 Saatu: C 65,69; H 6,40; N 4,37 % . Esimerkki 196 3S-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-4R-kromanyyli-4-piperidiinobutyraatti
Esimerkin 195 menetelmällä 3,21 g:sta (8,09 mmoo-35 lia) esimerkin 193 otsikon tuotetta ja 2,01 g:sta (9,70 mmoolia) 4-piperidiinovoihappo-hydrokloridia saatiin 96030 no 4,45 g (88 %) tämän otsikon tuotetta kiinteänä aineena.
MS (m/e) 550 (M+ -2 HC1), 4,07, 379, 288, 237, 169, 147, 142, 115, 98 ja 91. IR(CHC13) 1730, 1647, 1602 cm"1. Analyysi, laskettu yhdisteelle : 5 C 67,40; H 6,46; N 4,49 %
Saatu: C 67,56; H 6,57; N 4,40 % = +44,20° (metanoli, c = 0,0119)
Esimerkki 197 3R-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-4S-kromanyyli-4-10 piperidiinobutyraatti
Esimerkin 195 menetelmällä 1,88 g:sta (4,74 mmoolia) esimerkin 194 otsikon tuotetta ja 1,18 g:sta (5,68 mmoolia) 4-piperidiinovoihappo-hydrokloridia saatiin 2,68 g (91 %) tämän otsikon tuotetta kiinteänä aineena.
15 MS (m/e) 550 (M+ -2 HC1), 407, 379, 288, 237, 170, 169, 147, 142, 115, 98 ja 91. IR (CHC13) 1730, 1646, 1602 cm-1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C35H4oc^2N2°4 : C 67,40; H 6,46; N 4,49 % 20 Saatu: C 67,58; H 6,55; N 4,41 % /«<7p0 = -43,38° (metanoli, c = 0,0114)
Esimerkki 198 trans-3-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanyyli-puolisukkinaatti 25 Liuokseen, jossa oli 1,00 g (2,52 mmoolia) esimer- ; kin 181 otsikon trans-tuotetta 8 ml:ssa pyridiiniä, lisät tiin 277 mg (27,7 mmoolia) meripihkahappoanhydridiä ja reaktioseosta lämmitettiin 80°C:ssa 12 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa öljyksi, joka kiteytyi lisättäes-30 sä eetteriä. Kiteyttämällä uudelleen dikloorimetaani-di-. isopropyylieetteriseoksesta saatiin 912 mg (73 %) tämän otsikon tuotetta, sp. 175-176°C.
MS (m/e) 497 (M+), 396, 379, 362, 261, 237, 142 ja 91. IR (KBr) 1731, 1703 cm”1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz) 35 delta(ppm): 2,30 (m, 1H), 2,4-2,8 (m, 6H), 3,83,
II
96030 111 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 4f00 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 5,29 (d, J=15 Hz, 1H), 5 T 22 (d, J-15 Hz, 1H), 5.75 (d, J=6 Hz, OCH), 6?70 (d, J=8 Hz, ArH), 6,84 (dd, J=8, 2 Hz,
ArH), 6,94 (d, J=2 Hz, ArH), 7,1-7,3 (m, 5ArH), 7,52 5 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,70 (m, 2ArH), 7,79 (d, J=8 Hz,
ArH), 8,15 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,21 (d, J=8 Hz, ArH). Analyysi, laskettu yhdisteelle C30H27NO6: C 72,42; H 5,47; N 2,82 %
Saatu: C 72,16; H 5,43; N 2,70 % 10 Esimerkki 199 trans-3-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanyyli-puolisukkinaattiesteri, natriumsuola
Liuokseen, jossa oli 300 mg (0,604 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta 50 ml:ssa etanolia, lisät-15 tiin 0,604 ml 1-norm. natriumhydroksidia. Reaktioliuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöstä trituroi-tiin eetterin kanssa, jolloin saatiin kvantitatiivisin saannoin tämän otsikon tuotetta kiinteänä aineena. Esimerkki 200 20 trans-3-bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanyyli-puolisukkinaattiesteri, etanoliamiinisuola
Liuokseen, jossa oli 300 mg (0,604 mmoolia) esimerkin 198 otsikon tuotetta 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 36,8 mg (0,604 mmoolia) etanoliamiinia. Reaktioliuos 25 haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöstä trituroitiin ί eetterin kanssa, jolloin saatiin kvantitatiivisin saannoin tämän otsikon tuotetta kiinteänä aineena.
Esimerkki 201 6-metoksi-3-(2-pyridyyli)metyleeni-4-kromanoni 30 Esimerkin 1 menetelmällä 20,0 g:sta (0,112 moolia) 6-metoksi-4-kromanonia ja 18,0 g:sta (0,168 moolia) 2-pyridiinikarbaldehydiä saatiin 17,5 g (60 %) tämän otsikon tuotetta, sp. 109-111°C.
MS (m/e) 267 (M+) ja 117. IR (CHC13) 1668, 1611, 35 1586, 1564 cm"1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 3,80 (s, OCH3), 5,83 (d, J=2 Hz, CH2), 6,89 (d, J=8 Hz, - 96030 112
ArH), 7,17 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,2 (m, ArH), 7,39 (d, J=2 Hz, ArH), 7,46 (d, J=8 Hz, ArH), 7,70 (m, 2ArH) ja 8,67 (d, J=2 Hz, vinyyli H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^NO-ji 5 C 71,90; H 4,90; N 5,24 %
Saatu; C 71,98; H 4,90; N 5,22 %
Esimerkki 202 6-metoksi-3-(2-pyridyylimetyyli)-4-kromanoni
Esimerkin 2 menetelmällä 154 g:sta (0,577 moolia) 10 edellisen esimerkin otsikon tuote saatiin 128 g (82 %) tämän otsikon tuotetta, sp. 112-114°C.
MS (m/e) 269 (M+), 254, 177, 118, 107 ja 93. IR (KBR) 1684, 1641, 1620, 1588, 1565 cm-1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2f82 (dd, J=14, 9 Hz, 1H), 3,29 15 (m, 1H), 3f39 (dd, J=14, 4 Hz, 1H), 3,74 (s, OCHj), 4 f17 (dd, J=10, 9 Hz, 1H), 4,45 (dd, J=ll, 5 Hz, 1H) , 6,84 (d, J=8 Hz, ArH), 7,02 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,08 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,18 (dd, J=8, 2 Hz), 7,27 (d, J=2 Hz, ArH), 7,56 (dcd, J=8, 8, 2 Hz, ArH) ja 8,47 20 (d, J=5 Hz, ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle c16Hi5N°3: C 71,13; H 5,57; N 5,12 %
Saatu: C 71,36; H 5,61; N 5,12 %
Esimerkki 203 25 6-hydroksi-3-(2-pyridyylimetyyli)-4-kromanoni ·* Esimerkin 3 menetelmällä 128 g:sta (0,474 moolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta saatiin 104 g (86 %) tämän otsikon tuotetta, joka kiteytettiin etyyliasetaatista, sp. 150-151°C.
30 MS (m/e) 255 (M+), 163, 137, 118, 117 ja 93. IR
(KBR) 1691, 1645, 1616, 1599, 1566 cm'1.
. 1H-NMR (DMSO-dg) delta (ppm) ; 2,81 (dd, J=16, 10 Hz, 1H) , 3,2-3,3 (m, 2H ja H20), 4,20 (t, J=12 Hz, 1H), 4,36 (dd, J=12, 4 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8 Hz, ArH), 7,01 (dd, 35 J=8, 2 Hz, ArH), 7,10 (d, J=2 Hz, ArH), 7,22 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7 r 31 (d, J=8 Hz, ArH), 7,72 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 8,47 (d, J=5 Hz, ArH) ja 9f5o (bs, OH).
li 113 - 96030
Esimerkki 204 cis- ja trans-6-hydroksi-3-(2-pyridyylimetyyli)-4-kromanoli
Esimerkin 4 menetelmällä 11,5 g:sta (45,1 mmoolia) 5 edellisen esimerkin otsikon tuotetta saatiin raakaa iso-meeriseosta. Tämä seos puhdistettiin ja isomeerit erotettiin kromatografroimalla kolonnissa 830 g:11a silikagee-liä eluoimalla seoksella, jossa oli 10 % isopropanolia, 60 % etyyliasetaattia ja 30 % dikloorimetaania, jolloin 10 saatiin eluoitumisjärjestyksessä 4,27 g (31 %) cis-iso-meeria, sp. 153-155°C ja 5,50 g (40 %) trans-isomeeria, sp. 146-147°C.
cis-isomeeri, MS (m/e) 257 (M+), 240, 147, 118 ja 93. IR (KBr) 1617, 1599, 1569 cm-1.
15 1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 2,41 (m, 1H) , 2,68 (m, 1H), 2,96 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 3r91 (m, 2H), 4,35 (bs, OCH), 5,36 (d, J=7 Hz, OH), 6.6 (m, 3ArH), 7,22 (m,
ArH), 7,31 (d, J=8 Hz, ArH), 7,72 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 8,48 (bs, ArH) ja 8,81 (s, OH).
20 Analyysi, laskettu yhdisteelle C15H15N03: C 70,02; H 5,88; N 5,44 %
Saatu: C 69,86; H 5,82; N 5,33 % trans-isomeeri, MS (m/e) 257 (M+), 240, 118 ja 93. IR (KBr) 1613, 1595, 1570 cm”1.
25 XH-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 2,32 (m, 1H) , 2,61 (dd, ·’ J=13, 8 Hz, 1H) , 2,88 (dd, J=13, 5 Hz, 1H) , 3,82 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 4,25 (t, J=6 Hz, OCH; with D20: d, J=6 Hz), 5,47 (d, J=6 Hz, OH), 6,58 (bs, 2ArH), 7,75 (bs, ArH), 7,24 (d, J=8 Hz, 30 ArH), 7,72 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 8,51 (d, J=4 Hz, ArH) ja 8,84 (s, OH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci5Hi5N03 * 1/8 H20: C 69,42; H 5,92; N 5,40 %
Saatu: C 69,61; H 5,86, N 5,35 % 114 · 96030
Esimerkki 205 cis-3-(2-pyridyylimetyyli)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoli
Esimerkin 5 menetelmällä 5,00 g:sta (19,5 mmoolia) 5 edellisen esimerkin otsikon cis-tuotetta ja 3,54 g:sta (20,0 mmoolia) 2-kloorimetyylikinoliinia saatiin 4,41 g (57 %) tämän otsikon tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen Cl^C^-di-isopropyylieetteriseoksesta, sp. 115-118°C.
MS (m/e) 398 (M+), 306, 288, 256, 142, 118 ja 93.
10 IR (KBr) 1618, 1594, 1566 cm”1. 1H-NMR(CDC13 300, MHz)delta(ppm): 2,38 (m, 1H), 2,84 (dd, J=15, 5 Hz, 1H), 3,00 (dd, J=12, 11 Hz, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,38 (d, J=3 Hz, OCH, with D20: d, J=3,63 Hz), 5,32 (s, OCH2), 5,38 (bs, OH), 6,78 (d, J=8 Hz, ArH), 6,88 (dd, J=8, 2 15 Hz, ArH), 7,01 (d, J=2 Hz, ArH), 7,2 (m, 3H), 7,52 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,65 (m, 3ArH), 7,81 (d, J=8 Hz, ArH), 8,05 (d, J=8 Hz, ArH), 8,16 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,54 (d, J=5 Hz, ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H22N203: 20 C 75,36; H 5,56; N 7,03 %
Saatu: C 75,30; H 5,52; N 6,98 %
Esimerkki 206 trans-3-(2-pyridyylimetyyli)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoni 25 Esimerkki 5:n menetelmällä 4,00 g:sta (15,6 iranoo- ί lia) esimerkin 204 otsikon trans-tuotetta ja 2,89 g:sta (16,3 mmoolia) 2-kloorimetyylikinoliinia saatiin 3,80 g (61 %) tämän otsikon tuotetta, joka myöskin kiteytettiin CH2Cl2”di-isopropyylieetteriseoksesta, sp. 121-123°C.
30 MS (m/e) 306, 288, 256, 144, 118 ja 93. IR (KBr) . 1658, 1619, 1589 cm"1. 1H-NMR(CDC13 + D20, 300 MHz)delta(ppm): 2,27 (m, 1H), 2,75 (dd, J=13, 6 Hz, 1H), 2,94 (dd, J=13, 7 Hz, 1H), 3,89 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 4,20 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 4,56 (d, J=6,26 Hz, 35 OCH), 5,30 (s, OCH2), 6,74 (d, J=8 Hz, ArH), 6,87 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,12 (m, 3ArH), 7,5-7,9 (m, 5ArH), «
II
96030 115 8,45 (d, J=8 Hz, ArH), 8,15 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,44 (d, J=5 Hz, ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H22N2®3: C 75,36; H 5,56; N 7,03 % 5 Saatu: C 75,11; H 5,64; N 6,95% trans-isomeeri, MS (m/e) 348 (M+), 331, 256, 238, 118 ja 93. IR (CHC13) 3200, 1595, 1571 cm-1.
1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,47 (m, 1H), 2,79 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 2,95 (dd, J=13, 6 Hz, 1H), 3,92 10 (dd, J=ll, 9 Hz, 1H), 4,21 (dd, J-ll, 3 Hz, 1H), 4,59 (d, J=6 Hz, OCH), 4,98 (bs, OH), 5.14 (s, OCH2), 6,73 (d, J=8 Hz, ArH), 6,82 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,15 (m, 4ArH), 7,49 (d, J=8 Hz, ArH), 7,60 (ddd, J=8, 8, 2 Hz,
ArH), 7,68 (ddd, J=8, 8, 2 Hz, ArH), 8,48 (d, J=6 Hz, 15 ArH) ja 8,54 (d, J=6 Hz, ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C2iH20N2°3: C 72,40; H 5,79; N 8,04 %
Saatu: C 72,41; H 5,52; N 8,05 %
Esimerkki 207 20 cis- ja trans-6-(2-pyridyyli)metoksi-3-(2-pyridyylimetyyli)-4-kromanoli
Esimerkin 78 menetelmällä 10,0 g:sta (38,9 mmoolia) esimerkin 204 otsikon tuotteiden seosta ja 5,08 g:sta (39,9 mmoolia) 2-pikolyylikloridia saatiin eluoitumisjär-25 jestyksessä (360 g silikageeliä eluoitu käyttämällä eluent-*j tina seosta 50 % asetonia-dikloorimetaani) 3,30 g (24 %) cis-isomeeria, sp. 85-95°C ja 5,69 g (42 %) trans-isomee-ria, sp. 103-104°C, jotka molemmat kiteytettiin uudelleen CH2Cl2-di-isopropyylieetteriseoksesta.
30 cis-isomeeri, MS (m/e) 348 (M+), 256, 238, 119, 118, 93 ja 92. IR (CHC13) 3262, 1595, 1571 cm-1. 1H-NMR(CDC1V 300 MHz) delta (ppm) : 2,37 (m, 1H) , 2,83 (dd, J=12, 5, 1H), 2T99 (dd, J=12, 11 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H),,4,38 (d, J=4 Hz, OCH), 5,11 (s, OCH2), 5,36 (bs, 35 OH), 6,73 (d, J=8 Hz, ArH), 6,82 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 6,93 (d, J=2 Hz, ArH), 7,2 (m, 3ArH), 7,46 (d, J=8 Hz,
ArH), 7,63 (m, 2ArH) ja 8,52 (m, 2ArH).
96030 116
Analyysi, laskettu yhdisteelle ^21^20^2^3 * 3/4^0: C 69,69; H 5,99; N 7,74 %
Saatu: C 69,89; H 5,69; N 7,88 %
Esimerkki 208 5 3R,4S- ja 3S,4R-3-(2-pyridyylimetyyli)-6-(2-kinolyyli)- metoksi-4-kromanyyli-R-O-asetyylimandelaatti
Esimerkin 192 menetelmällä 4,78 g:sta (12,0 mmoolia) esimerkin 206 otsikon tuotetta ja 3,20 g:sta (16,5 mmoolia) (R) -(-)-O-asetyylimantelihappoa saatiin eluoitumisjärjestyk-10 sessä (1,2 kg:sta silikageeliä eluoimalla seoksella 33 % etyyliasetaattia-dikloorimetaani) ja Cl^Clj-di-isopropyy-lieetteriseoksesta kiteyttämisen jälkeen, 980 mg (14 %) 3R,4S-diastereomeeria, sp. 97-102°C ja 1,64 g (24 %) 3S,4R-diastereomeeria, sp. 109-110°C.
15 3R,4S-diastereomeeri, ^H-NMR(CDCl^/ 300 MHz)delta(ppm): 2,18 (s, CH3CO), 2,33 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 5,28 (s, OCH2)f 5,72 (d, J=4 Hz, OCH), 5,87 (s, CH), 6,78 (d, J=8 Hz, ArH), 6,9 (m, 3ArH), 7,07 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,35 (m, 6ArH), 7.51 20 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,68 (m, 2ArH), 7;80 (d, J=8 Hz,
ArH), 8r05 (d, J=8 Hz, ArH), 8,18 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,48 (d, J=5 Hz, ArH).
3S,4R-diastereomeeri, 1H-NMR(CDC13, 300 MHz) delta (ppm) : 2,17 (s, CH3CO) , 2,65 (bs, OH), 2^5 25 (dd, J-9, 9 Hz, 1H), 2,87 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 3,97 Y. (dd, J-12, 3 Hz, 1H), 5,04 (d, J=14 Hz, 1H), 5,11 (d, J=14 Hz, 1H), 5,71 (d, J=4 Hz, OCH), 5,85 (s, CH), 6,55 (d, J=2 Hz, ArH), 6,73 (d, J=8 Hz, ArH), 6,87 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,09 (m, 2ArH), 7,25 (m, 3ArH), 7,38 (m, 30 2ArH), 7,55 (m, 3ArH), 7,71 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,81 (d, J=8 Hz, ArH), 8,07 (d, J=8 Hz, ArH), 8,17 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,52 (d, J=4 Hz, ArH).
Esimerkki 209 3R-(2-pyridyylimetyyli)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4S-kromanoli 35 Esimerkin 7 menetelmällä 949 mg:sta (1,64 mmoolia) edellisen esimerkin 4S,3R-diastereomeeria saatiin 470 mg li 96030 117 (72 %) tämän otsikon tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen CH2Cl2-di-isopropyylieetteriseoksesta, sp. 142-143°C.
MS, IR ja ^H-NMR ovat identtiset esimerkin 206 raseemisen trans-tuotteen arvojen kanssa.
5 Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H22N2°3 * 1/4H20: C 74,52; H 5,63; N 6,95 %
Saatu: C 74,68; H 5,54; N 6,96 % £0™ = -18,51° (metanoli, 0,01345)
Esimerkki 210 10 3S-(2-pyridyylimetyyli)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4R- kromanoli
Esimerkin 7 menetelmällä 1,60 g:sta (2,78 mmoolia) esimerkin 208 3S,4R-diastereomeeria saatiin 900 mg (82 %) tämän otsikon tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen 15 CH2Cl2-di-isopropyylieetteriseoksesta, sp. 142-143°C.
MS, IR ja ^H-NMR ovat identtiset esimerkin 206 raseemisen trans-tuotteen arvojen kanssa.
Analyysi, laskettu yhdisteelle ^25^22^2^3 * 1/4H20: C 74,52; H 5,63; N 6,95 % 20 Saatu: C 74,71; H 5,58; N 6,98 % = +17,74° (metanoli, 0,0155)
Esimerkki 211 cis-3-(3-pyridyylimetyyli)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoli-dihydrokloridi 25 Esimerkin 184 menetelmällä cis-3-(2-pyridyylimetyy- : li)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoli (1,00 g, 2,51 mmoo lia) muutettiin 830 mg:ksi (70 %) otsikon dihydrokloridi-suolaa, joka kiteytettiin etanolin, eetterin ja veden seoksesta, sp. 110°C (hajoten).
30 Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H24C^2N2°3 * 2H20: C 59,18; H 5,56; N 5,52 %
Il Saatu: C 59,04; H 5,32; N 5,44 %
Esimerkki 212 trans-3-(3-pyridyylimetyyli)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-35 kromanoli-dihydrokloridi
Esimerkin 184 menetelmällä esimerkin 4 otsikon trans-tuote (560 mg, 1,41 mmoolia) muutettiin 572 mg:ksi • 96030 118 (87 %) otsikon dihydrokloridia, joka kiteytettiin asetonista, etanolista ja eetteristä, sp. 197°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H24^2N2°3 * 1/4H20: C 63,10; H 5,19; N 5,89 % 5 Saatu: C 63,24; H 5,16; N 5,85 %
Esimerkki 213 3- Z.4-(etoksikarbonyyli ja metoksikarbonyyli)-2-pyridyyll7-metyleeni-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoni
Esimerkin 1 menetelmällä 12,1 g:sta (39,7 mmoolia) 10 esimerkin 55 otsikon tuotetta ja 7,10 g:sta (39,7 mmoolia) 4- karboetoksi-2-pyridiinikarbaldehydiä saatiin 11,8 g (64 %) tämän otsikon tuotteita, metyyli- ja etyyliesterien seosta.
1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 1.40 (t, J=6 15 Hz, CH^) , 3,.95 (s, OCH-j) , 4,39 (g, J=6, OCHj etyylies-teristä),5r36 (s, OCH2), 5,81 (d, J=2 Hz, CHj), 6,91 (d, J=8 Hz, ArH), 2,2 (m, 2ArH), 7,4-7,8 (m, 5ArH), 7,98 (bs, vinyl H), 8,05 (d, J=8 Hz, ArH), 8,15 (d, J=8 Hz,
ArH) ja 8,79 (d, J*5 Hz, ArH).
20 Esimerkki 214 3-^4-(etoksikarbonyyli ja metoksikarbonyyli)-2-pyridyyli7~ metyyli-6-(2-kinolyyli)metoksikromanoni
Esimerkin 2 menetelmällä 11,8 g:sta (25,3 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta saatiin tetrahydro-25 furaanissa 11,7 g (99 %) tämän otsikon tuotteita etyyli-: ja metyyliesterien seoksena.
1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 1,35 (t, J=6
Hz, CH3), 2,87 (dd, J-15, 10 Hz, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,89 (s, 0CH3) , 4,16 (t, J-ll Hz, 1H) , 30 4,34 (g, J=6 Hz, OCH2 esteristä) , 4,43 (dd, J«ll, 5 Hz, 1H), 5,29 (s, OCH2), 6,85 (d, J=8 Hz, ArH), 7.15 (m, ·· ArH), 7,4-7,8 (m, 7 ArH) , 8,01 (d, J=8 Hz, ArH), 8,11 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,59 (d, J=5 Hz, ArH).
li ; ’««o
Esimerkki 215 cis- ja trans-3-/.4-(hydroksimetyyli)-2-pyridyyli7- metyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoli
Esimerkin 190 menetelmällä, käyttämällä riittävästi 5 LiAlH^iä sekä ketoni- että esteriryhmien pelkistämiseen, 11,7 g:sta (25,0 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta saatiin eluoitumisjärjestyksessä (käyttämällä 650 g silikageeliä, eluoimalla asetonilla) 1,98 g (19 %) otsikon cis-tuotetta lasimaisena aineena ja 2,04 g otsikon trans-10 tuotetta, joka kiteytettiin etyyliasetaatista, sp. 147-149°C.
cis-isomeeri, MS (m/e) 306 (M+), 286, 148, 123 ja 115. IR (KBr) 1608, 1561 cm"1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,26 (m, 1H), 2,71 (dd, J*14, 6 Hz, 15 1H), 2f87 (dd, J=14, 10 Hz, 1H), 3,95 (ra, 2H), 4,25 (d, J=4 Hz, OCH) , 4 7 62 (s, OCHj) , 5,18 (s, 0CH2) , 6,.65 (d, J=8 Hz, ArH), 6,77 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 6,94 (d, J=2 Hz, ArH), 7,06 (d, J=6 Hz, ArH), 7,16 (d, J=8 Hz, ArH), 7,44 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,54 (d, J=8 Hz, ArH), 7,62 20 (ddd, J=8, 8, 1,5 Hz, ArH), 7;72 (d, J=8 Hz, ArH), 7,96 (d, J=8 Hz, ArH), 8,07 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,32 (d, Analyysi, laskettu yhdisteelle ’ 3/4H20: C 70,65; H 5,81; N 6,34 %
Saatu: C 70,49; H 5,80; N 5,98 % 25 trans-isomeeri, MS (m/e) 306 (M+), 148, 123, 115 : 94. IR (KBr) 1602, 1557 cm"1. 1H-NMR(CDCl^, 300 MHz)delta(ppm): 2,39 (m, 1H), 2,72 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 2f88 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=10, 8 Hz, 1H), 4,14 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 4.51 (d, J=7 Hz, OCH), 30 4,66 (s, OCH2), 5 j 24 (s, OCH2), 6,67 (d, J=8 Hz, ArH), 6,.80 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7.05 (m, 3 ArH) , 7,47 (dd, il. J=8, 8 Hz, ArH), 7,61 (d, J=8 Hz, ArH), 7,.66 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,76 (d, J=8 Hz, ArH), 8,00 (d, J=8 Hz,
ArH), 8,12 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,33 (d, J=8 Hz, ArH).
35 Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H24N2°4 ’ H20: C 69,94; H 5,87; N 6,27 %
Saatu: C 70,21; H 5,49; N 6,23% 120 96030
Esimerkki 216 3-bentsyyli-6-(6-fluori-2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoni
Esimerkin 55 menetelmällä 1,00 g:sta (3,94 mmoolia) esimerkin 179 otsikon tuotetta ja 847 mg:sta (4,33 mmoolia) 5 6-fluori-2-kloorimetyylikinoliinia saatiin 1,38 g (85 %) tämän otsikon tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen Cl^C^-di-isopropyylieetteriseoksesta, sp. 142-143,5°C.
MS (m/e) 413 (M+) , 160, 134, ja 91. IR (CHCl3) 1687, 1628, 1609, 1585, 1567 cm"1. 1H-NMR(CDCl^, 300 10 MHz)delta(ppm): 2,62 (dd, J=15, 12 Hz, 1H), 2,88 (8-line m, 1H), 3,26 (dd, J=14, 4 Hz, 1H), 4,11 (dd, J=ll, 8 Hz, 1H), 4,31 (dd, J=10, 4 Hz, 1H) , 5,33 (s, OCH2), 6 f 91 (d, J=8 Hz, ArH), 7,25 (m, 6ArH), 7,45 (m, 3ArH), 7,63 (d, J=8 Hz, ArH), 8,06 (dd, J=12, 8 Hz, 15 ArH) ja 8,12 (d, J18 Hz, ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H20FNO3: C 75,53; H 4,88; N 3,39 %
Saatu: C 75,53; H 4,33; N 3,44 %
Esimerkki 217 20 cis- ja trans-3-bentsyyli-6-(6-fluori-2-kinolyyli)-4-kromanoli
Esimerkin 4 menetelmällä 1,33 g:sta (3,22 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta saatiin, eluoitumis-järjestyksessä (130 g silikageeliä eluoitu seoksella 10 % 25 eetteriä-dikloorimetaani) ja kiteyttämällä sen jälkeen uudelleen dikloorimetaani-di-isopropyylieetteriseoksesta, 691 mg (52 %) otsikon cis-tuotetta sp. 145-147°C ja 444 mg (33 %) otsikon trans-tuotetta, sp. 154-155°C.
Esimerkki 218 30 6-bentsyylioksi-3-(l-imidatsolyyli)metyyli-4-kromanoni
Liuosta, jossa oli 3,7 g 6-bentsyylioksi-3-metylee- j 3 ni-4-kromanonia ja 3,7 g imidatsolia 50 cm :ssä DMF:a, lämmitettiin 60°C:ssa 1,5 tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä, kaadettiin sitten veteen ja uutettiin etyyliase-35 taatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin
Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4 g
II
· 96030 121 raakaa tuotetta, joka puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen CH2Cl2/eetteriseoksesta, jolloin saatiin 3 g otsikon tuotetta, sp. 108-110°C. MS laskettu yhdisteelle C20H18N2°3: 334,1317; saatu: 334,1317.
5 Esimerkki 219 6-hydroksi-3-(1-imidatsolyyli)metyyli-4-kromanoni
Esimerkin 2 menetelmällä 3 g edellisen esimerkin otsikon tuotetta muutettiin 2 g:ksi tämän otsikon tuotetta, tie (CH2C12:CH30H = 9:1) Rf 0,5.
10 Esimerkki 220 cis- ja trans-6-hydroksi-3-l-imidatsolyyli)metyyli-4-kromanoli
Esimerkin 39 menetelmällä 2 g edellisen esimerkin otsikon tuotetta muutettiin otsikon tuotteiden seokseksi, 15 1,8 g, tie (CH2C12:CH3OH = 9:1) Rf 0,15 (cis-isomeeri) ja 0,17 (trans-isomeeri).
Esimerkki 221 cis- ja trans-3-(l-imidatsolyyli)metyyli-6-(2-kinolyyli)-metoksi-4-kromanoli 20 Esimerkin 13 menetelmällä 1,8 g edellisen esimerkin otsikon cis- ja trans-tuotteiden seosta muutettiin tämän otsikon cis- ja trans-tuotteiden seokseksi, jotka erotettiin silikageelillä eluoimalla CH2Cl2/MeOH-seoksella. Saatiin polaarittomampaa cis-isomeeria (680 mg); se kiteytet-25 tiin uudelleen CH3OH/etyyliasetaattiseoksella, jolloin saa-• tiin 500 mg puhdasta otsikon cis-tuotetta, sp. 168°C.
MS laskettu yhdisteelle C23H21N3°3: 387/1610; saatu: 387,1613.
Polaarisempi trans-isomeeri (720 mg) kiteytettiin 30 uudelleen tetrahydrofuraanista ja etyyliasetaatista, jol-, loin saatiin 440 mg puhdasta otsikon trans-tuotetta, sp.
:: 142-144°C.
Esimerkki 222 6-bentsyylioksi-3-(3-metoksikarbonyyli)bentsylideeni)-4-35 kromanoni
Esimerkin 1 menetelmällä 6-bentsyylioksi-4-kromano-ni (2,5 g, 0,0098 moolia) muutettiin tämän otsikon tuot- - 96030 122 teeksi, 5,76 g, hartsina, tie (CH2C12 :heksaani = 9:1)
Rf 0,5.
Esimerkki 223 6-hydroksi-3-(3-metoksikarbonyyli)bentsyyli-4-kromanoni 5 Edellisen esimerkin otsikon tuotetta (5,74 g) hyd- rattiin 167 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 83 mlsssa etyyliasetaattia 50 psig:n paineessa 24 tuntia 2,5 g:11a 10-prosenttista Pd/C:ltä, jonka ajan kuluttua tie (CH2C12: etyyliasetaatti = 9:1) osoitti konversion halutuksi tuot-10 teeksi tapahtuneen täydellisesti. Katalyytti otettiin talteen suodattamalla piimään läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin tämän otsikon tuotetta keltaisena hartsina, 3,0 g; tie (CH2C12 :heksaani = 9:1) Rf 0,07.
Esimerkki 224 15 cis- ja trans-3-(3-metoksikarbonyyli)bentsyyli-4,6-kromaanidioli
Edellisen esimerkin otsikon tuote (4,38 g, 0,014 moolia9 ja NaBH^ (0,568 g, 0,015 moolia) yhdistettiin 65 ml:ssa CH3OH:a ja sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten 20 lisättiin silikageeliä ja seos haihdutettiin kuiviin, pantiin 25 cm x 10 cm:n silikageelikolonniin ja otsikon tuotteiden seos eluoitiin 2500 ml:11a CH2C12:isopropanoli-seosta 49:1, jolloin saatiin, kuiviin haihduttamisen jälkeen, fraktioina 2,2 g tämän otsikon tuotteiden seosta, 25 tic (CH2C12:isopropanoli=29:1) Rf 0,31 (cis-isomeeria) ja ·. 0,28 (trans-isomeeria) .
Esimerkki 225 cis- ja trans-3-(3-metoksikarbonyyli)bentsyyli-6-(2-pyridyyli)metoksi-4-kromanoli 30 Esimerkin 78 menetelmällä edellisen esimerkin otsi kon tuote muutettiin tämän otsikon tuotteiksi, jotka ero-II tettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä eluoimalla CH2C12:isopropanoliseoksella 33:1, jolloin saatiin 0,463 g polaarittomampaa cis-isomeeria, tie (kehitet-35 ty 3 kertaa seoksella CH2C12:isopropanoli = 33:1) Rf 0,4 ja edellä mainitun cis-isomeerin seosta polaarisemman trans-isomeerin (Rf 0,3 samassa tlc-seoksessa) kanssa.
• « li 96030 123 cis-isomeeri puhdistettiin edelleen kromatografioi-malla kolonnissa seoksen tolueeni:etyyliasetaatti = 3:2 ollessa eluenttina, jolloin saanto aleni 0,422 g:aan.
Esimerkki 226 5 cis-3-(3-karboksibentsyyli)-6-(2-pyridyyli)metoksi-4-kromanoli
Esimerkin 42 menetelmällä edellisen esimerkin otsikon cis-tuote (0,42 g, 0,001 moolia) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, puhdistettiin kromatografioimalla silika-10 geelillä käyttämällä eluenttina seosta CHjCl^CH^OH = 6:1 ja kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteri/CH2Cl2/heksaa-niseoksesta, 0,26 g, sp. 196,5-197,5°C; MS (m/e) laskettu: 391,1424, saatu: 391,1425.
Esimerkki 227 15 cis-3-(3-metoksifenoksi)-6-(2-pyridyyli)metoksi-4-kromanyy-li-dimetyyliglysinaattiesteridihydrokloridisuola
Esimerkin 117 menetelmällä 0,125 g esimerkin 113 otsikon cis-tuotetta muutettiin tämän otsikon tuotteen vapaaksi emäs-muodoksi, puhdistettiin kromatografioimalla 20 käyttämällä eluenttina seosta CH2Cl2:isopropanoli = 29:1, 0,061 g:ksi (37 %), joka vuorostaan muutettiin dihydro-kloridisuolaksi esimerkin 118 mukaisesti, 0,68 g, sp. yli 250°C (hajaantuu sulamatta 95-150°C:n yläpuolelle).
1H—NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 2^82 (s, 6H), 3,73 (s, 3H), 25 4f16-4r5 (m, 3H) , 5,1-5,.21 (m, 1H) , 5,32 (s, 2H) , 6,3-6,.4 (m, 1H), 6,51-6,70 (m, 3H) , 6,83-6,.93 (m, 1H) , 7,05 (s, 2H), 7,,12-7,29 (m, 1H), 7,62-7,73 (m, 1H) , 7,73-7j91 (m, 1H), 8,13-8,4 (m, 1H) , 8,67-8,83 (m, 1H) .
Esimerkki 228 30 3-(3-pyridyyli)metyleeni-6-(2-kinolyyli)metoksi-4- . . kromanoni * "
Esimerkin 1 menetelmällä 3,40 g:sta (11,1 mmoolia) esimerkin 55 otsikon tuotetta ja 1,19 g:sta (11,1 mmoolia) pyridiini-3-karbaldehydiä saatiin 1,6 g (36 %) tämän otsi-35 kon tuotetta, sp. 163-165°C.
MS (m/e) 394 (M+), 302, 142, 116 ja 115.
IR (KBr) 1639, 1613, 1584 cm"1.
124 96030
Esimerkki 229 3-(3-pyridyylimetyyli)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoni
Menetelmä A
5 Esimerkin 2 menetelmällä 1,00 g:sta (2,53 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta saatiin 530 mg (53 %) tämän otsikon tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen etyy-liasetaatti-heksaaniseoksesta, sp. 108-110°C.
MS (m/e) 396 (M+), 304, 142, 116, 115, 107 ja 92.
10 ir (KBr) 1681, 1614, 1601, 1574, 1562 cm"1.
1H-NMR(CDC13, 300 Hz)delta(ppm): 2,73 (dd, J=14, 11 Hz, 1H), 2,89 (m, 1H), 3;13 (dd, J-15, 5 Hz, 1H), 4,11 (dd, J=12, 9 Hz, 1H), 4,34 (dd, J=15, 11 Hz, 1H), 5,34 (s, CH2), 6,91 (d, J=8 Hz, ArH), 7;23 (m, 2ArH), 7,53 15 (m, 3ArH), 7,62 (d, J=8 Hz, ArH), 7,71 (dd, J=8, 8 Hz,
ArH), 7,80 (d, J=8 Hz, ArH), 8,07 (d, J=8 Hz, ArH), 8,17 (d, J=8 Hz, ArH) ja 8,47 (bs, ArH).
Analyysi, laskettu yhdisteelle ^25H20N2^3: C 75,74; H 5,09; N 7,07 % 20 Saatu: C 75,64; H 4,76; N 6,97 %
Menetelmä B
5°C:ssa olleeseen seokseen, jossa oli 22,2 g (55,7 mmoolia) esimerkin 5 otsikon trans-tuotetta 75 ml:ssa vettä, lisättiin 5,9 ml (111 mmoolia) väkevää rikkihappoa. 25 Tähän liuokseen lisättiin 300 ml asetonia ja sitten lisät-v tiin nopeasti 79,6 ml (55,7 mmoolia) 0,7-molaarista
Jones -reagenssia. Saatua seosta sekoitettiin tunnin ajan 25°C:ssa ja sitten lisättiin kyllästettyä natriumvetykar-bonaattia (300 ml). Laimennettu reaktioseos uutettiin kah-30 desti 150 ml:11a etyyliasetaattia ja kerran 150 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin 1!, magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi.
Puhdistamalla kromatografioimalla kolonnissa silikageelil-lä eluoimalla seoksilla dikloorimetaani:isopropanoli:etyy-35 liasetaatti 92:3:3 - 90:5:5, saatiin 18,5 g (84 %) tuotetta ja kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti-heksaani-seoksesta saatiin tuotetta, joka oli identtinen tämän me-*· netelmän A tuotteen kanssa.
Il 125 96030 Tällä menetelmällä, sovellettuna esimerkin 5 otsikon cis-tuotteen yhteydessä, muodostuu samaa tuotetta. Sovellettaessa sitä esimerkin 7 tuotteen yhteydessä, muodostuu 3S-(3-pyridyyli)metyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-5 kromanonia. Sovellettaessa sitä esimerkin 8 tuotteen yhteydessä, muodostuu 3R-(3-pyridyyli)metyyli-6-(2-kinolyyli ) metoksi-4-kromanonia.
Esimerkki 230 cis-3-(3-pyridyyli)metyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-10 kromanoli
Esimerkin 4A menetelmällä 5,00 g:sta (12,6 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta saatiin 3,75 g (74 %) tämän otsikon tuotetta, joka (kloroformi-di-isopropyylieet-teriseoksesta kiteyttämisen jälkeen) oli identtinen saman 15 tuotteen kanssa, jota oli valmistettu esimerkin 5A menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 231 trans-3-bentsyyli-6-(6-kloori2-pyridyyli)metoksi-4-kromanoli 20 Esimerkin 5 menetelmällä 0,50 g (1,96 mmoolia) trans-3-bentsyyli-4,6-kromaanidiolia ja 445 mg (2,16 mmoolia) 2-kloori-6-(bromimetyyli)pyridiiniä muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, joka puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen CH2Cl2/heksaanisecksesta,jolloin saatiin 0,50 g (67 %) 25 tämän otsikon yhdistettä, sp. 117-119°C.
Y MS (m/e) 381 (M+), 363, (M+-H20), 137, 91 (100 %); hyvä erottuminen 363,0986 (M+-H20). IR (CHCl^) 3674, 3577, 3011, 1602, 1588, 1491, 1261, 1157, 1013, 991, 852 cm"1.
30 1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 7,91 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7,51 (d, J=718 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7;8 Hz, 1H), 7,15- 7,32 (m, 5H) , 6,98 (d, J=3,7 Hz, 1H) , 6,85 (dd, J=9,7, 3,7 Hz, 1H), 6r71 (d, J=9,7 Hz, 1H), 5,49 (d, J=5,7 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4.25 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4,02 (dd, 35 J=10,3, 3,1 Hz, 1H), 3;80 (dd, J=10,3, 6,0 Hz, 1H), 2,73 (dd, J=12,5, 6,1 Hz, 1H), 2,41 (dd, J=12,5, 8,6 Hz, 1H) ja 2,03-2,10 (m, 1H).
# 126 96030
Esimerkki 232 trans-6-(6-kloori-2-pyridyyli)metoksi-3-(3-pyridyyli)-metyyli-4-kromanoli
Esimerkin 5 menetelmällä 500 mg (1,95 mmoolia) 5 trans-3-(3-pyridyyli)metyyli,4,6-kromaanidiolia ja 442 mg (2,14 mmoolia) 2-kloori-6-(bromimetyyli)pyridiiniä muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, puhdistettiin flash-kroma-tografioimalla silikageelikolonnissa käyttämällä eluenttina seosta isopropyylialkoholi:etyyliasetaattirCI^C^ suhtees-10 sa 1:2:17, jolloin saatiin 0,11 g (14 %) tämän otsikon yhdistettä lasimaisena aineena.
MS (m/e) 382 (M+) , 256, 137, 9 (100 %); hyvä erottuminen 382,1039. IR (CHCl^) 3589, 2923, 1587, 1491, 1421, 1261 , 1157, 1140, 1012, 852 citTl.
15 1H-NMR(DMSO-d6)delta(ppm): 8,42 (dd, J=5,0, 1T5 Hz, 1H) , 8 f 38 (d, J=l,2 Hz, 1H) , 7,85 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,61 (dt, J=7,8, 1.2 Hz, 1H), 7f47 (d, J=7;8 Hz, 1H), 7,43 (d, J=7r8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=7.8, 5^0 Hz, 1H), 6,96 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6r83 (dd, J=8,5, 3,6 Hz, 1H), 20 6,68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5,53 (d, J*5,5 Hz, 1H), 5;07 (s, 2H), 4,24 (t, J=5,5 Hz, 1H), 4,00 (dd, J=10,9, 3;1
Hz, 1H), 3,78 (dd, J=10,9, 5,8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=13,9, 6,0 Hz, 1H), 2,43 (dd, J=13,9, 8;7 Hz, 1H) ja 2,01-2,14 (m, 1H).
25 Esimerkki 233 trans-3-bentsyyli-6-(6-metyyli-2-pyridyyli)metoksi-4-kromanoli
Esimerkin 5 menetelmällä 500 mg (1,96 mmoolia) trans-3-bentsyyli-4,6-kromaanidiolia ja 401 mg (2-bromi-30 metyyli)-6-metyyli-pyridiiniä muutettiin tämän otsikon tuotteeksi,puhdistettiin flash-kromatografioimalla silika-.* geelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti/heksaani- seosta 1:1, jolloin saatiin 0,38 g (53 %) tämän otsikon tuotetta valkeina kiteinä, sp. 87-90°C.
35 MS (m/e) 361 (M+), 343 (M+-H20), 91; hyvä erottu minen 361,1692. IR (CHC13) 3586, 2923, 1598, 1492, 1454, 1257, 1230, 1014, 681 cm-1.
li * 96030 127 1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 7,67 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7 f 08-7 T 32 (m, 7H), 6,.95 (d, J=3,7 Hz, 1H), 6,81 (dd, J=9,7, 3,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J=9,7 Hz, 1H), 5,47 (d, J=5,7 Hz, 1H) , 5,04 (s, 2K) , 4,25 (t, J=5/.7 Hz, 1H) , 5 4,02 (dd, J=10,3, 3;1 Hz, 1H), 3,78 (dd, J=10,3, 6,0
Hz, 1H), 2,72 (dd, J=12,5, 6,1 Hz, 1H), 2,40 (dd, J=12,5, 8,6 Hz, 1H) ja 2,00-2,12 (m, 1H).
Esimerkki 234 trans-6-(6-metyyli-2-pyridyyli)metoksi-3-(3-pyridyyli)-10 metyyli-4-kromanoli
Esimerkin 5 menetelmällä, 0,50 g (1,95 mmoolia) trans-3-(3-pyridyylimetyyli)-4,6-kromaanidiolia ja 400 mg (2,15 mmoolia) 2-(bromimetyyli)-6-metyylipyridiiniä muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, puhdistettiin flash-kroma-15 tografioimalla silikageelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 0,14 g (20 %), sp. 66-68°C.
MS (m/e) 362 (M+, 100 %), 344 (M+-H20=, 256, 92; hyvä erottuminen 362,1615. IR (CHC13) 3589, 2921, 1597, 20 1491, 1458, 1255, 1156, 1015, 850 cm-1.
1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 8,42 (dd, J=5,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J=l,2 Hz, 1H), 7,70 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,57 (dt, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J=7,8 Hz, 1H), 25 6,96 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J=8,5, 3,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,51 (d, J=5,5 Hz, 1H -OH), 5,05 (s, 2H), 4,24 (t, J=5,5 Hz, 1H), 4,00 (dd, J=10;9, 3,1 Hz, 1H), 3,78 (dd, J=10f9, 5,8 Hz, 1H), 2,72 (dd, J=13,9, 6,0 Hz, 1H), 2,43 (dd, J=13,9, 8,7 Hz, 1H) ja 30 2,02-2,14 (m, 1H).
Esimerkki 235 trans-6-(2-pyridyyli)metoksi-3-(3-pyridyyli)metyyli-4-kromanoli
Esimerkin 5 menetelmällä 500 mg (1,95 mmoolia) 35 trans-3-(3-pyridyylimetyyli)-4,6-kromaanidiolia ja 266 mg (2,09 mmoolia) 2-pikolyylikloridia muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, puhdistettiin flash-kromatografioimalla - 96030 128 100 g:11a silikageeliä käyttämällä eluenttina CH^OH: eetteriseosta 1:19, jolloin saatiin 136 mg (20 %) tämän otsikon yhdistettä öljynä.
MS (m/e) 348 (M+), 256, 92 (100 %); hyvä erottumi-5 nen 348,1429. IR (CHC13) 3592, 2957, 1595, 1491, 1262, 1206, 1015 cm"1.
1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 8,54 (dt, J=4,8, 1,8 Hz, 1H) , 8,40 (dd, J=5^0, 1,5 Hz, 1H) , 8,.38 (d, J»l,2 Hz, 1H), 7 f 81 (dt, J=1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,60 (dt, J=7,8, 1,2 10 Hz, 1H), 7,49 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 6,98 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J=8f5, 3,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,53 (d, J=6 Hz, 1H, -OH), 5,10 (s, 2H), 4 ,26 (t, J=6 Hz, 1H), 4,03 (dd, J=10,9, 3,1 Hz, 1H), 3,80 (dd, J=10.9, 5,8 Hz, 1H), 2,73 (dd, 15 J=13.9, 6,0 Hz, 1H), 2,46 (dd, J=13;9, 8,7 Hz, 1H) ja 2,04-2,16 (m, 1H).
Esimerkki 236 cis-6- (3-bromi-6-metyyli-2-pyridyyli)metoksi-3- (3-pyridyy-li)metyyli-4-kromanoli 20 Esimerkin 5 menetelmällä 203 mg (0,79 mmoolia) esi merkin 4A otsikon tuotetta ja 218 mg (0,82 mmoolia) 3-bromi-2-(bromimetyyli)-6-metyylipyridiiniä muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, puhdistettiin flash-kromatografroimalla silikageelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaat-25 tia, jolloin saatiin 93 mg (38 %) puhdistettua otsikon yhdistettä lasimaisena aineena.
MS (m/e) 440 (M+) , 442 (M+-H20) , 256 (100 %), 92,· hyvä erottuminen 440,0682. IR (CHCl^) 3588, 2949, 1576, 1491, 1443, 1275, 1237, 1192, 1151, 1020 cm"1.
30 1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 8,49 (d, J*l,2 Hz, 1H), .·; 8;44 (dd, J=5.0, lr5 Hz, 1H) , 7,97 (d, J=8,2 Hz, 1H) , 7r74 (dt, J~1,8, 1,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=7.8, 5,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,86 (dd, J=9,0, 3,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J=9;0 Hz, 1H), 35 5,47 (d, J=5,5 Hz, 1H, OH), 4,30 (t, J=5;5 Hz, 1H), 3.93 (d, J=6,9 Hz, 2H) , 2,82 (dd, -1=12,6, 7,7 Hz, 1H) , 2,59 (dd, J=12,6, 7.3 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,18-2;32 (m, 1H).
Il - 96030 129
Esimerkki 237 cis-6-(5-bromi-6-metyyli-2-pyridyyli)metoksi-3-(3-pyridyy-li)metyyli-4-kromanoli
Esimerkin 5 menetelmällä 240 mg (0,93 mmoolia) 5 esimerkin 4A otsikon tuotetta ja 270 mg (1,02 mmoolia) 3- bromi-6-(bromimetyyli)-2-metyylipyridiiniä muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen eetteristä, jolloin saatiin 65 mg (16 %) valkeata kiinteätä ainetta, sp. 134-137°C.
10 MS (m/e) 440 (M+), 442 (M+-H20), 256 (100 %), 92; hyvä erottuminen 440,0714.
1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 8T59 (d, J=lr2 Hz, 1H), 8,51 (dd, J=5.0, 1T 5 Hz, 1H) , 7,80 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,69 (dt, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=7,8, 5,0 Hz, 1H), 15 7 r19 (d, J=7 T 8 Hz, 1H), 6,75-6,90 (m, 3H) , 5r01 (s, 2H), 4,45 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,07 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 2,95 (dd, J=12,6, 7,7 Hz, 1H), 2;70 (dd, J=12,6, 7,3 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H) ja 2,22-2,40 (m, 1H).
Esimerkki 238 20 cis-(6-metyyli-2-pyridyyli)metoksi-3-(3-pyridyyli)metyyli- 4- kromanoli
Esimerkin 5 menetelmällä 500 mg (1,95 mmoolia) esimerkin 4A otsikon tuotetta ja 544 mg (2,93 mmoolia) 2-(bromime tyyli ) -6-metyylipyridiiniä muutettiin tämän otsikon 25 tuotteeksi, puhdistettiin flash-kromatografioimalla silika-geelillä käyttämällä eluenttina seosta C^OH: eetteri = 1:9, jolloin saatiin 204,2 mg (29 %) tätä yhdistettä.
IR (CHC13) 3591, 2952, 1597, 1491, 1459, 1425, 1277, 1242, 1152, 1073, 1023 cm-1.
30 ^H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 8,46 (d, J=l,2 Hz, 1H), ... 8,39 (dd, J=5,0, 1,5 Hz, 1H) , 7,62-7,72 (m, 2H) , 7,30 \ (dd, J*7,8, 5.0 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,80 (dd, J=9f0, 3,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,41 (d, 35 J=5,5 Hz, 1H), OH), 5.02 (s, 2H), 4,28 (t, J=5,5 Hz, 1H), 3,91 (d, J=6,9 Hz, 2H), 2,77 (dd, J=12,6, 7,7 Hz, 1H), 2,53 (dd, J=12,6, 7,3 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H) ja 2,10-2,27 (m, 1H).
130 96030
Esimerkki 239 6-(6-fluori-2-kinolyyli)metoksi-3-(3-pyridyylioksi)-4-kromanoni
Esimerkin 229 menetelmällä, menetelmä B, esimerkin 5 75 otsikon tuote (500 mg, 1,2 mmoolia) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, puhdistettiin flash-kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä eluenttina seosta C^Cl^CH-jOH = 22:1, 202 mg; sp. 188°C; MS laskettu: 416,1176; saatu: 416,0798.
10 Esimerkki 240 (-)-cis-(6-fluori-2-kinolyyli)metoksi-3-(3-pyridyylioksi)-4-kromanyyli-dimetyyliglysinaatti-esteri
Esimerkin 117 menetelmällä esimerkin 115 otsikon tuote (608 mg, 1,4 mmoolia) muutettiin tämän otsikon 15 tuotteeksi, 578 mg; tie (Ci^C^: isopropanoli = 5:1)
Rf 0,3; MS 503 (M+). Esimerkin 118 menetelmällä, paitsi käyttämällä 4 mooliekvivalenttia HCl:a, tämä tuote uutettiin trihydrokloridisuolakseen, joka kiteytettiin uudelleen isopropanolin ja eetterin seoksesta, 584 mg; sp. 160-165°C 20 (kaasua poistuu), 180°C (hajoten); IR 1775 cm
Esimerkki 241 (-)- ja (+)-cis-3-(4-metoksifenoksi)-6-(2-pyridyyli)-metoksi-4-kromanoli
Esimerkkien 16-18 menetelmin esimerkin 110 otsikon 25 tuote (14 g) erotettiin tämän otsikon tuotteiksi. Dia-*: stereomeeri-esterien välituotteen alkuerottaminen suori tettiin käyttämällä gradientti-eluointia tolueeni:etyyli-asetaattiseoksin 5:1, 4:1, 3:1 ja lopuksi 1:1, jolloin saatiin 11,87 g puhdasta, polaarittomampaa (-)-cis-iso-30 meeria ja 19,51 g polaarisempaa, (+)-cis-isomeeria, jossa oli epäpuhtautena jonkin verran lp-isomeeria. Jälkim-mainen kromatografioitiin uudelleen käyttämällä tolueeni: etyyliasetaattiseosta 3:1, sitten 2:1, jolloin saatiin 15,32 g puhdasta, polaarisempaa (+)-cis-isomeeria. Hydro-35 lysoimalla esimerkin 18 mukaisesti saatiin:
II
96030 131 otsikon (-)-cis-isomeeria 7,17 g; sp. 117-118,5°C; eksakti massa laskettu: 379,1454; saatu: 379,1437.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H21N05: C 69,64; H 5,58; N 3,69 % 5 Saatu: C 69,53; H 5,59; N 3,77 % otsikon (+)-cis-isomeeria 8,21 g; sp. 115,5-117,5°C; eksakti massa, laskettu 379,1420; saatu: 379,1282.
Analyysi, laskettu kuten (-)-isomeerin osalta;
Saatu: C 69,46; H 5,51; N 3,74 %.
10 Esimerkki 242 (-)-cis-3-(4-metoksifenoksi)-6-(2-pyridyyli)metoksi-4-kromanyyli-dimetyyliglysinaatti-esteri
Esimerkin 117 menetelmällä edellisen esimerkin otsikon (-)-cis-tuote (1,0 g) muutettiin tämän otsikon tuot-15 teeksi, puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä gradientti-eluoinnissa tolueenia ja isopropanolia suhteessa 7:1, 5:1 ja 3:1, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 1,20 g; tie Rf 0,1 (tolueeni: etyyliasetaatti = 7:1); MS 464 (M+). Jälkimmäinen muutet-20 tiin dihydrokloridisuolakseen esimerkin 118 mukaisesti ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 1,12 g dihydrokloridia; sp. 200-203°C; IR 1757 cm Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H28N2°6 * C 57,61; H 5,26; N 5,17 % 25 Saatu: C 57,60; H 5,62; N 5,16 % • Samalla menetelmällä esimerkin 111 otsikon tuote (0,41 g, 0916 moolia) muutettiin (+)-cis-3-(4-metoksifenoksi) -6-(6-fluori-2-kinolyyli)metoksi-4-kromanyyli-dimetyyliglysinaattiesteri-dihydrokloridiksi, 0,44 g; 30 sp. 190-195°C; 1H-NMR (250 MHz, DMSO-dg), mukaan luettuina delta 3,71 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,85 (s, 3H) ja \ 5,34 (s, 2H).
Samalla tavalla valmistettiin (+)-cis-6-(6-fluori-2-kinolyyli)metoksi-3-(3-pyridyylioksi)-4-kromanyyli-35 dimetyyliglysinaatti-trihydrokloridia [_sp. 215-217°C; ^H-NMR (samoissa olosuhteissa) mukaan luettuina delta τ~ 96030 132 284 (s, 6Η), 5,39 (s, 2H)J; ja ( + )-cis-6-(2-pyridyyli)-metoksi-3-(3-pyridyylioksi)-4-kromanyyli-dimetyyliglysi-naattiesteri-trihydrokloridia Zsp. 190-200°C; ^H-NMR (samoissa olosuhteissa) mukaan luettuina 2,85 (s, 6H) ja 5 5,33 (s, 2H)7.
Esimerkki 243 ( + )- ja (-)-cis-3-(3-pyridyylioksi)-6-(2-pyridyyli)metoksi-4-kromanoli
Esimerkkien 114-116 menetelmällä esimerkin 78 otsi-10 kon tuote erotettiin otsikon tuotteiksi. Välituote-karba-maatti-diastereoisomeerit erotettiin kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä eluenttina seosta CHCl^-isopro-panoli ja sen jälkeen suorittamalla hplc-kromatografiointi tuotteella Zorbax Sil täytetyssä kolonnissa käyttämällä 15 eluenttina suhteessa 19:1 CHCl^a, jolloin saatiin 986 mg lp:tä (-)-cis-diastereomeeria ja 875 mg puhdistettua mp:tä (+)-cis-isomeeria. Hydrolysoitaessa nämä diastereo-meerit esimerkin 115 mukaisesti saatiin: otsikon (-)-cis-isomeeria, puhdistettu kromatogra-20 fioimalla käyttämällä eluenttina CHjC^-isopropanoli- seosta 7:1 ja kiteyttämällä uudelleen tolueenista, 338 mg; sp. 146,5-148,5°C; eksakti massa laskettu: 350,1267; saatu: 350,1315.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H18N2°4: 25 C 68,56; H 5,18; N 8,00 % • Saatu: C 68,27; H 5,09; N 7,97 % /&7d = -39° (c = 0,1 CHC13) otsikon ( + )-cis-isomeeria, joka kromatografioitiin ja kiteytettiin uudelleen samalla tavalla, 312 mg; sp.
30 150,5-151,5°C; eksakti massa, laskettu kuten edellä: ·. saatu: 350,1267 .
’ Analyysi, laskettu kuten edellä.
Saatu: C 67,91; H 5,07; N 7,98 % Z*7 = +39° (c = 0,1 CHC13).
133 96030
Esimerkki 244 (-)-cis-3-(4-metoksifenoksi)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoli
Esimerkkien 16-18 menetelmällä esimerkin 21 otsikon 5 tuote (9,10 g) erotettiin diastereomeeristen R(-)-O-asetyy-limandelaatti-esterien kautta. Kromatografroimalla nämä esterit silikageelillä käyttämällä eluenttina Cl^C^-iso-propanoliseosta 49:1, saatiin puhdasta, polaarittomampaa (-)-cis-esteriä, joka kiteytettiin uudelleen tolueeni-10 heksaaniseoksesta 1:1, 1,87 g; ja 8,83 g seosta (-)-cis- ja (+)-cis (polaarittomampaa ja vastaavasti polaarisempaa), joka soveltui uudelleen kierrätettäväksi ja edelleen erotettavaksi .
Puhdas (-)-cis-esteri hydrolysoitiin esimerkin 17 15 mukaisesti, jolloin saatiin tämän otsikon tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen tolueenista, 1,13 g; sp. 154-156°C. ^7d = -52,8°C (c = 0,1 CHC13).
Esimerkki 245 (+)- ja (-)-cis-3-(3-pyridyylioksi)-6-(2-kinolyyli)metoksi-20 4-kromanoli
Esimerkkien 16-18 menetelmällä esimerkin 78 otsikon tuote (1,28 g) muutettiin tämän otsikon tuotteiksi. Väli-tuote-diastereomeeriesterit erotettiin kromatografioimal-la käyttämällä suhteessa 54:43 CHCl^-heksaaniseosta, jossa 25 oli 0,5 % trietyyliamiinia. Hydrolysoinnin jälkeen kumpikin ' tuote kiteytettiin uudelleen tolueenista, jolloin saatiin: (+)-cis-isomeeria, 292 mg, sp. 156,5-158,5°C; eksakti massa, laskettu: 400,1423; saatu: 400,1395. Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H20N2^4 ’ ^,251^0: 30 C 71,18; H 5,10; N 6,92 % . Saatu: C 71,39; H 4,92; N 6,77 % \ Z*7d = +40,6°.
(-)-cis-isomeeria, 171 mg; sp. 152-153,5°C; eksakti massa, laskettu kuten edellä, saatu: 400,1418.
35 Analyysi, laskettu yhdisteelle ^24^20^2^4' 0,751^0: C 69,63; H 5,23; N 6,77 %
Saatu: C 69,83; H 4,84; N 6,58% 96030 134
Esimerkki 246 (+)-cis-3-(3-pyridyylioksi)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanyyli-dimetyyliqlysinaattiesteri-trihydrokloridi Esimerkin 240 menetelmillä esimerkin 76 otsikon 5 tuote (250 mg, 0,87 mmoolia) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 320 mg; sp. 165°C (kaasun poistumista); eksakti massa, laskettu: 485,1953; saatu: 485,1929.
Samoin menetelmin edellisen esimerkin otsikon tuotteet muutettiin kumpikin vastaaviksi optisesti aktiivisik-10 si muodoiksi: (+)-cis-isomeeri, 181 mg 184 mg:sta; eksakti massa, laskettu: 485,1954; saatu: 485,1975.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C28H27^5N3 * ' 21^0: C 53,29; H 5,43; N 6,66 % 15 Saatu: C 53,42; H 5,29; N 6,61 % (-)-cis-isomeeri, 228 mg 235 mg:sta.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C28H27N3°5 * * 2,51^0: C 52,54; H 5,51; N 6,57 %
Saatu: C 52,56; H 5,35; N 6,63 % 20 Esimerkki 247 (+)-cis-3-(4-metoksifenoksi)-6-(4-metoksi-2-pyridyyli)-metoksi-4-kromanoli
Esimerkin 13 menetelmällä esimerkin 20 otsikon tuote (494 mg, 3 mmoolia) ja vasta valmistettu 4-metoksi-2-25 pikolyylikloridi (903 mg, 3 mmoolia) muutettiin tämän * otsikon tuotteeksi, puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä eluenttina suhteessa 51:25:4 seosta tolueeni:etyyliasetaatti:isopropanoli, ja kiteytettiin uudelleen tolueenista, 564 mg; sp. 80-82°C; tie 30 Rf 0,3 (CH2C12:isopropanoli = 19:1); eksakti massa, laskettu: 409,1531; saatu: 409,1530.
• I
.·; Analyysi, laskettu yhdisteelle ^23^3110^: C 67,47; H 5,66; N 3,42 %
Saatu: C 67,13; H 5,77; N 3,39 %
II
96030 135
Esimerkki 248 (+)-cis-3-(3-metoksifenoksi)-6-(4-metoksi-2-pyridyyli)-metoksi-4-kromanoli
Edellisen esimerkin menetelmien mukaisesti esimer-5 kin 25 otsikon tuote (267 mg, 1,7 mmoolia) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 112 mg; sp. 165-166°C; eksakti massa, laskettu: 409,1531; saatu: 409,1540.
Esimerkki 249 (+)-cis-6-(4-metoksi-2-pyridyyli)metoksi-3-(3-pyridyyli-10 metyyli)-4-kromanoli ja sen dihydrokloridi
Edellisen esimerkin menetelmällä esimerkin 4A otsikon tuote (612 mg) muutettiin vapaan emäksen muodossa olevaksi raa'aksi otsikon tuotteeksi. Jälkimmäinen liuotettiin 25 ml:aan metanolia ja lisättiin 2-norm. HCl:ää 15 (2,7 ml). 15 minuutin sekoittamisen jälkeen seos haihdutet tiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä sekoitettiin 20 ml:n kanssa tolueenia ja haihdutettiin uudelleen kolme kertaa kuiviin ja jäännöstä trituroitiin etyyliasetaatin kanssa, jolloin saatiin tämän otsikon dihydrokloridituotetta, 20 1,07 g; sp. 113°C, (kaasun poistumista) 135°C, (hajoten).
Tämä valmistus toistettiin käyttämällä 266 mg samaa lähtöainetta otsikon tuotteen puhdistetun vapaan emäksen kanssa, jota oli saatu kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä eluenttina seosta tolueeni-etyyliasetaatti-25 isopropanoli suhteessa 3:3:2 ja kiteyttämällä uudelleen *. Cl^C^tsta, 119 mg; sp. 66,5-68,5; eksakti massa, lasket tu: 380,1372; saatu; 380,1379.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C21H20N2°5: C 66,30; H 5,30; N 7,36 % 30 Saatu: C 66,55; H 5,29; N 7,24 %
Esimerkki 250 >; (+)-cis-3-(3-metoksikarbonyyli)bentsyyli)-6-(2-pyridyyli)- metoksi-4-kromanoli
Esimerkin 13 menetelmällä esimerkin 46 otsikon tuo-35 teseos (1,0 g, 3,18 mmoolia) ja 2-pikolyylikloridi (444 mg, 3,48 mmoolia) muutettiin otsikon tuotteen ja vastaavan • · 96030 136 trans-isomeerin seokseksi. Tämän otsikon tuote erotettiin kromatografioimalla kaksi kertaa silikageelillä, käyttämällä ensin eluenttina Cl^C^-isopropanoliseosta 33:1 ja sen jälkeen eluenttina tolueeni-etyyliasetaattiseosta 5 3:2, jolloin saatiin tämän otsikon puhdistettua tuotetta, 422 mg.
Esimerkki 251 (+)-cis-3-(3-karboksibentsyyli)-6-(2-pyridyyli)metoksi-4-kromanoli 10 Edellisen esimerkin otsikon tuote (422 mg) yhdis tettiin 11 ml:n kanssa metanolia ja 5 ml:n kanssa 1-norm. NaOH:a ja sitten lämmitettiin kiehuttaen 15 minuuttia, jäähdytettiin, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös yhdistettiin 20 ml:n kanssa tolueenia ja haihdutettiin 15 uudelleen kuiviin. Kuivattu jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina CI^C^sCH^OH-seosta 6:1 ja kiteytettiin uudelleen seoksesta isopropyylieette-ri/CI^C^/heksaani, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 254 mg; sp. 196,5-197,5°C; eksakti massa, las-20 kettu: 391,1424; saatu: 391,1425.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H21N05 * 0'5H2O: C 68,98; H 5,29; N 3,49 %
Saatu: C 69,10; H 5,36; N 3,58 %
Esimerkki 252 25 6-(2-pyridyyli)metoksi-3-(3-pyridyylioksi)-4-kromanoni
Esimerkin 229 menetelmällä, menetelmä B, esimerkin 78 otsikon tuote (150 mg, 0,43 mmoolia) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä eluenttina CI^C^:isopropanoli-30 seosta 19:1 ja kiteyttämällä uudelleen tolueenista, 63 mg; : sp. 155-156,5°C; eksakti massa, laskettu: 348,1114; .·. . saatu: 348,1035.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H16N2°4 ’ 251^0: C 64,75; H 5,03; N 7,55 % 35 Saatu: C 64,94; H 4,77; N 7,29 %
II
96030 137
Esimerkki 253 3- (3-pyridyylioksi)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoni
Esimerkin 229 menetelmällä, menetelmä B, esimerkin 76 otsikon tuote (527 mg) ja/tai vastaava trans-isomeeri 5 muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, puhdistettiin kroma-tografioimalla silikageelillä käyttämällä eluenttina tolueeni-etyyliasetaattiseosta 1:1, jossa oli 1 % jää-etikkahappoa, 216 mg; sp. 174-175°C, eksakti massa laskettu: 398,1266; saatu: 398,1232.
10 Analyysi, laskettu yhdisteelle ^4^18^20^ C 72,34; H 4,55; N 7,03 %
Saatu: C 72,10; H 4,49; N 6,97 %
Esimerkki 254 6-bentsyylioksi-3-(6-metyyli-3-pyridyylioksi)-4-kromanoni 15 2-metyyli-5-hydroksipyridiini (8,18 g, 0,025 moo lia) ja 6-bentsyylioksi-3-bromi-4-kromanoni (25,0 g, 0,075 moolia) muutettiin tämän otsikon kromatografioiduk-si tuotteeksi esimerkin 72 menetelmällä, 1,34; tie Rf 0,25 (etyyliasetaatti:CH2C12 = 1:4); IR (CHC13) 1702, 20 1484 cm *.
Samoin menetelmin 2-metyyli-3-hydroksipyridiini (7,30 g, 0,067 moolia) muutettiin 1,17 g:ksi 6-bentsyyli-oksi-3-(2-metyyli-3-pyridyylioksi)-4-kromanonia.
/^H-NMR:ssä delta 2,48 (s, 3H), 4,6 (m, 2H) ja 4,93 (dd, 25 1H); MS:ssa 361 (M+) ja emäs-piikki kohdalla 91; IR
(CHC13) 1697, 1486 cm-17.
Esimerkki 255 (+)-cis-6-bentsyylioksi-3-(6-metyyli-3-pyridyylioksi)- 4- kromanoli 30 Esimerkin 4 menetelmällä edellisen esimerkin ot sikon tuote (1,33 g, 0,0037 moolia) muutettiin tämän ot- * · sikon tuotteeksi, 1,40 g, jossa ilmeisesti epäpuhtautena 10-15 % trans-isomeeria ^H-NMR:n perusteella; tie Rf 0,4 (CH2C12:CH30H = 19:1); IR (CHC13) 3562 cm"1.
35 Samalla menetelmällä edellisen esimerkin isomee- rinen tuote (1,16 g, 3,21 mmoolia) muutettiin (+)-cis- 138 P60?0 6-bentsyylioksi-3-(2-metyyli-3-pyridyylioksi)-4-kromano-liski, 1,12 g; sp. 133-134°C; tic Rf 0,28 (CH30H:CH2C12 = 1:19); Rf 0,58 (CH3OH:CH2Cl2 = 1:9).
Esimerkki 256 5 (+)-cis-3-(6-metyyli-3-pyridyylioksi)-4,6-kromaanidioli
Esimerkin 10 menetelmällä, käyttämällä liuottimena seosta CH2OH:THF = 2:1, edellisen esimerkin otsikon tuote muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, puhdistettiin kromatografroimalla silikageelillä käyttämällä eluenttina 10 aluksi CH2C12:CH3OH-seosta suhteessa 19:1 ja sitten suhteessa 9:1, 0,85 g; tie Rf 0,14 (CH2C12:CH3OH = 9:1).
Samalla menetelmällä edellisen esimerkin isomeeri-tuote (1,02 g) muutettiin (+)-cis-3-(2-metyyli-3-pyridyy-lioksi)-4,6-kromaanidioliksi, 395 mg; tie Rf 0,24 15 (CH30H:CH2C12 = 1:9); sp. 240-241°C.
Esimerkki 257 (+)-cis-6-(6-fluori-2-kinolyyli)metoksi-3-(6-metyyli-3-pyridyylioksi)-4-kromanoli
Esimerkin 13 menetelmällä edellisen esimerkin otsi-20 kon tuote (250 mg, 0,92 mmoolia) ja (6-fluori-2-kinolyyli)-metyylikloridi (179 mg, 0,92 mmoolia) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä gradientti-eluointia CH30H:CH2C12-seoksin 1:50, 1:19 ja 1:10, 262 mg; tie Rf 0,28 (CH3OH: 25 CH2C12 = 9:1), sp. 164-165°C; IR (KBr) 1501, 1483 cm-1, v Samalla menetelmällä edellisen esimerkin isomeeri- tuote (270 mg, 0,99 mmoolia) muutettiin ( + )-cis-6-(6-fluori-2-kinolyyli)metoksi-3-(2-metyyli-3-pyridyylioksi)-4-kromanoliksi, 325 mg; sp. 158-159°C; tie Rf 0,37 30 (CH30H:CH2C12 = 1:9); eksakti massa, laskettu: 432,1486; saatu: 432,1469; IR (KBr) 1491, 1457 cm"1.
·· Esimerkki 258 (+)-cis-3-(6-metyyli-3-pyridyylioksi)-6-(2-kinolyyli)-metoksi-4-kromanoli 35 Edellisen esimerkin menetelmällä, paitsi että käy tettiin eluenttina CH3OH:CH2Cl2-seoksia 1:50 ja sitten
II
96030 139 1:19, esimerkin 256 otsikon tuote (420 mg, 1,54 mmoolia) ja (2-kinolyyli)metyylikloridi (274 mg, 2,54 mmoolia) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 520 mg; sp. 134-136°C; IR (KBr) 1618, 1571, 1494 cm"1; tie Rf 0,4 (CH2C12:CH3OH = 5 9:1).
Samalla menetelmällä esimerkin 257 isomeerituote (300 mg, 1,10 mmoolia) muutettiin (+)-cis-3-(2-metyyli- 3-pyridyylioksi)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoliksi, 390 mg; sp. 159-160°C; tie Rf 0,35 (CH30H:CH2C12 = 1:9);
10 1H-NMR:ssä delta 5,33 (s, 2H), 2,39 (s, 3H); IR (CHC1.J
-1 3564, 1491 cm ; eksakti massa, laskettu: 414,1581; saatu: 414,1580.
Esimerkki 259 (+)- ja (-)-cis-3-(6-metyyli-3-pyridyylioksi)-6-(2-kinolyy-15 li)metoksi-4-kromanoli esterien kautta N-(t-butoksikarbo-nyyli)-L-tryptofaanin kanssa
Korvaamalla esimerkin 16 menetelmässä O-asetyyli-mantelihappo mooliekvivalentilla N-(t-butoksikarbonyyli)-L-tryptofaania, edellisen esimerkin otsikon tuote (4,73 g, 20 11,4 mmoolia) muutettiin tämän otsikon diastereomeeri- tuotteiksi, erotettiin kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä eluenttina seosta CHCl^:heksaani:isopropanoli = 21:7:1, jolloin saatiin 2,1 g polaarittomampaa (+)-cis-isomeeria ja 1,51 g polaarisempaa (-)-cis-isomeeria. Nämä 25 esterit hydrolysoitiin sekoittamalla tunnin ajan vesipitoisessa metanolissa (20 ml metanolia ja 8 ml 1-norm.
NaOH:a grammaa kohden esteriä). Reaktioseokset laimennettiin vedellä (20 ml/g), säädettiin pH-arvoon 7 2-norm. HCl:lla ja erotetut otsikon tuotteet otettiin talteen 30 suodattamalla ja puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen tolueenista: otsikon (+)-cis-tuote, 715 mg; sp. 128,5-130°C; eksakti massa laskettu: 414,1580; saatu: 414,1572.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H22N2°4 * H20: 35 C 69,34; H 5,59; N 6,48 %
Saatu: C 69,34; H 5,20; N 6,30 % = +44,7° «· 96030 140 otsikon (-)-cis-tuote, 720 mg; eksakti massa laskettu kuten edellä; saatu: 414,1564.
#7d = -44,2°.
Esimerkki 260 5 ( + )- ja (-)-cis-3-(6-metyyli-3-pyridyylioksi)-6-(kinolyy- li)metoksi-4-kromanyyli-dimetyyliqlysinaattiesteri-trihydroklorideja
Esimerkin 240 menetelmin edellisen esimerkin otsikon tuotteet (250 mg kumpiakin) muutettiin tämän otsikon 10 tuotteiksi: otsikon (+)-cis-tuote, 317 mg; sp. 155°C, (vapautuu kaasua) 180°C (haj.) otsikon (-)-cis-tuote, 220 mg; sp. sama, kuten oli odotettu.
15 Esimerkki 261 6-metoksi-3-(5-pyrimidyyli)metyleeni-4-kromanoni
Esimerkin 1 menetelmällä 6-metoksi-4-kromanoni (6,76 g, 0,038 moolia) ja pyrimidiini-4-karbaldehydi (4,14 g, 0,038 moolia) muutettiin tämän otsikon tuotteek-20 si, puhdistettiin flash-kromatografioimalla silikageelil-lä käyttämällä eluenttina CI^C^:isopropanoliseosta 45:1, 2,03 g; MS 268 (M+).
Esimerkki 262 6-metoksi-3-(5-pyrimidyylimetyyli)-4-kromanoni 25 Esimerkin 2 menetelmällä edellisen esimerkin ot- • · sikon tuote (2,03 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi trituroimatta, 2,96 g; MS 270 (M+).
Esimerkki 263 6-hydroksi-3-(5-pyrimidyylimetyyli)-4-kromanoni 30 Esimerkin 3 menetelmällä edellisen esimerkin otsi kon tuote (2,05 g, 0,0076 moolia) muutettiin tämän otsi-t kon tuotteeksi, puhdistettiin esimerkin 261 kromatograa- fisella menetelmällä, 269 mg; MS tuotteen konsistentin mukainen.
Il 96030 141
Esimerkki 264 (+)-cis-3-(5-pyrimidyylimetyyli)-4,5-kromaanidioli
Esimerkin 4 menetelmällä edellisen esimerkin otsikon tuote (264 mg, 1 mmooli) muutettiin tämän otsikon 5 tuotteeksi, puhdistettiin kromatografioimalla silikagee-lillä käyttämällä eluenttina CH2C12:CH^OH-seosta 19:1, 125 mg; tie Rf 0,18 (CH2C12:CH3OH = 19:1).
Esimerkki 265 (+)-cis-6-(6-fluori-2-kinolyyli)metoksi-3-(5-pyrimidyyli-10 metyyli)-4-kromanoli
Esimerkin 75 menetelmällä edellisen esimerkin otsikon tuote (125 mg, 0,48 mmoolia) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi käyttämällä eluenttina ensin CH2Cl2:iso-propanoliseosta 14:1 ja sitten 9:1, 37 mg; sp. 188-191°C; 15 eksakti massa laskettu: 417,1489; saatu: 417,1508.
Esimerkki 266 6-bentsyylioksi-3-(3-(metoksikarbonyyli)fenoksi)-4-kromanoni
Esimerkin 72 menetelmällä 6-bentsyylioksi-3-bromi-20 4-kromanoni (49,9 g, 0,15 moolia) ja metyyli-3-hydroksi-bentsoaatti (22,8 g, 0,15 moolia) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, puhdistettiin kromatografioimalla silikageelil-lä käyttämällä eluenttina CH2Cl2:a, 2,19 g; tie Rf 0,22 (ch2ci2).
25 Esimerkki 267 *. (+)-cis-6-bentsyylioksi-3-(3-(metoksikarbonyyli)fenoksi- 4)-kromanoni
Edellisen esimerkin otsikon tuote (2,18 g, 5,4 mmoolia) liuotettiin 120 ml:aan THF:a. Lisättiin CeCl^ · 30 7H20:ta (1,20 g, 0,32 mmoolia) ja seos jäähdytettiin -40°C:seen ja sekoitettiin N2:n suojaamana. Lisättiin NaBH^:ä (0,204 g, 0,54 mmoolia) ja sekoittamista jatkettiin 25 minuuttia. Tuotteen muuttumisen saamiseksi täydelliseksi, lisättiin vielä CeCl^ · 7H20:ta (1,0 g) ja 35 NaBH^ä (0,102 g) ja sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia. Reaktioseos laimennettiin lisäämällä 2 ml asetonia 14J 96030 142 ja lämmittämällä reaktioseos huoneenlämpötilaan. Sitten liuotin haihdutettiin pois ja jäännös jaettiin 150 ml:aan H20:ta ja 100 ml:aan etyyliasetaattia liukeneviin osiin. Vesikerros erotettiin ja uutettiin kerran 100 ml:11a tuo-5 retta etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na^O^), haihdutettiin kuiviin 2,41 g:ksi öljyä ja kromatografioitiin sili-kageelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti:CH2C12-seosta 1:19, 1,34 g; tie Rf 0,52 (CH30H:CH2C12 = 1:9).
10 Esimerkki 268 (+)-cis-3-(3-metoksikarbonyyli)fenoksi-4,6-kromaanidioli
Esimerkin 12 menetelmällä edellisen esimerkin otsikon tuote (1,34 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä käyttämäl-15 lä eluentteina etyyliasetaatti:CH2Cl2~seosta 1:4 (CH^OH: CH2C12 = 1:19); MS 316 (M+), 138 (emäs-piikki).
Esimerkki 269 (+)-cis-6-(substituoitu)metoksi-3-(3-(metoksikarbonyyli)-fenoksi)-4-kromanoli 20 Esimerkin 15 menetelmällä edellisen esimerkin otsi kon tuote muutettiin seuraaviksi tämän otsikon tuotteiksi: (a) 6-(5-fluori-2-bentstiatsolyyli)metoksijohdan-nainen, 726 mg 547 mg:sta (1,73 mmoolia), käyttämällä gradientti-eluointia CH3OH:CH2Cl2-seoksin 1:99, 1:49 ja 25 1:24; tie Rf 0,48 (CH3OH:CH2C12 = 1:19); MS 481 (M+), 166 (emäs-piikki); IR (CHCl3) 1722, 1489 cm-1.
(b) 6-(2-kinolyyli)metoksijohdannainen, 411 mg 322 mg:sta (1,02 mmoolia), käyttämällä eluenttina CH3OH:CH2Cl2-seosta 1:99 ja sitten 1:49; tie Rf 0,47 30 (CH30H:CH2C12 = 1:19); MS 457 (M+), 142 (emäs-piikki); IR (KBr) 1725, 1499 cm"1.
(e) 6-(6-fluori-2-kinolyyli)metoksijohdannainen, 454 mg 320 mg:sta (1,01 mmoolia), eluentti kuten (b):ssä; tie Rf 0,63 (CH30H:CH2C12 = 1:19); IR (KBr) 3415, 1722 cm"1. 35 (d) 6-(2-pyridyyli)metoksijohdannainen, 363 mg 359 mg:sta (1,13 mmoolia), eluentti kuten (a):ssa; tie 96030 143
Rf 0,29 (CH30H:CH2C12 = 1:19); MS 407 (M+), 93 (emäs-piikki); IR (CHC13) 2565, 1721, 1490 cm"1.
Esimerkki 270 (+)-cis-6-(substituoitu)metoksi-3-(3-karboksifenoksi)-4-5 kromanoli
Esimerkin 251 menetelmällä edellisen esimerkin tuotteet hydrolysoitiin tämän otsikon tuotteiksi seuraavasti: (a) 6-(5-fluori-2-bentstiatsolyyli)metoksijohdannainen, 383 mg 620 mg:sta, kiteytettiin uudelleen CH30H: 10 CH2C12-seoksesta 1:19; sp. 211-212°C; tie Rf 0,27 (CH3OH: CH2C12 = 1:9); tarkka massa laskettu: 467,0839; saatu: 467,0658.
(b) 6-(2-kinolyyli)metoksijohdannainen, 336 mg 400 mg:sta; ei kiteytetty uudelleen; sp. 144-145°C; 15 tie Rf 0,30 (CH30H:CH2C12 = 1:9); MS 443 (M+), 142 (emäs-piikki); eksakti massa laskettu: 443,1369; saatu: 443,1468.
(c) 6-(6-fluori-2-kinolyyli)metoksijohdannainen, 306 mg 445 mg:sta, ei kiteytetty uudelleen; sp. 128-130°C; tie Rf 0,27 (CH30H:CH2C12 = 1:9); MS 461 (M+), 160 (emäs- 20 piikki); IR (KBr) 1699, 1498 cm 1; eksakti massa laskettu: 461,1275; saatu: 461,1253.
(d) 6-(2-pyridyyli)metoksijohdannainen, 79 mg 344 mg:sta, kromatografioitu käyttämällä eluenttina CH3OH:CH2Cl2-seosta 1:9 ja kiteytetty uudelleen CH3OH: 25 CH2C12~seoksesta 1:19; sp. 174-176°C; tie Rf 0,20 : (CH30H:CH2C12 = 1:9); MS 393 (M+; emäs-piikki), 137; IR (KBr) 3325, 1703, 1498 cm"1.
Esimerkki 271 (+)- ja (-)-trans-3-(3-pyridyylimetyyli)-6-(2-kinolyyli)-30 metoksi-4-kromanoli
Esimerkkien 6, 7 ja 8 menetelmillä esimerkin 5 ; otsikon trans-tuote (3,30 g, 8,28 mmoolia) erotettiin diastereomeeristen R-(-)-O-asetyylimandelaatti-esteriensä välityksellä: 35 diastereomeeri A, 1,2 g; MS 574 (M+), 142 (emäs- piikki); IR (KBr) 1743, 1673, 1618, 1600, 1575 cm-1.
144 9 6 0 3 0 diastereomeeri B, 0,9 g; sp. 108-110°C; MS 574 (M+), 142 (emäs-piikki); IR (KBr) 1745, 1671, 1617, 1599, 1574 cm-1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle · 0,251^0: 5 C 72,59; H 5,31; N 4,84 %
Saatu: C 72,55; H 5,15; N 4,77 %
Hydrolyysin jälkeen otsikon tuotteita saatiin seuraavasti : (-)-trans-isomeeri (A:sta), 0,88 g; sp. 150-151°C; 10 /Ä7d° = "30,8° (CH3OH, c = 0,006); IR (KBr) 1638, 1621, 1601, 1575 cm"1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H22N2°3 * 0,251^0: C 74,52; H 5,63? N 6,95 %
Saatu: C 74,68; H 5,51; N 7,10% 15 (+)-trans-isomeeri (B:stä), 0,84 g; sp. 151-152,5°C? = +30,6° (CH^OH, c = 0,005)? IR identtinen (-)-iso-meerin kanssa.
Esimerkki 272 6-metoksi-3-(4-pyridyyli)metyleeni-4-kromanoni 20 Esimerkin 1 menetelmällä 6-metoksi-4-kromanoli (26,7 g, 0,15 moolia) ja pyridiini-4-karbaldehydi muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 13,5 g; sp. 170-171,5°C; IR (KBr) 1675, 1616, 1598, 1552 cm"1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci6Hi3N03: 25 C 71,90; H 4,90; N 5,24 %
Saatu: C 71,76; H 4,90? N 5,29 %
Esimerkki 273 6-metoksi-3-(4-pyridyylimetyyli)-4-kromanoni
Esimerkin 2 menetelmällä edellisen esimerkin otsi-30 kon tuote (3,50 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta, 3,2 g; sp. 91-92,5°C; MS 269 (M+) , 150 (emäs-piikki); IR (KBr) 1676, 1618, 1604, 1588, 1561 cm"1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci6Hi5N03: 35 C 71,36; H 5,61; N 5,20 %
Saatu: C 71,35? H 5,58; N 5,03 %
II
* 145 96030
Esimerkki 274 6-hydroksi-3-(4-pyridyylimetyyli)-4-kromanoni
Esimerkin 3 menetelmällä edellisen esimerkin otsikon tuote (7,5 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 5 kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, 5,2 g; sp. 188-189,5°C; MS 255 (M+), 93 (emäs-piikki); IR (KBr) 1688, 1633, 1611, 1587, 1560 cm-1.
Esimerkki 275 cis- ja trans-3-(4-pyridyylimetyyli)-4,6-kromaanidioli 10 Esimerkin 5 menetelmällä edellisen esimerkin otsi kon tuote (5,0 g, 19,6 mmoolia) muutettiin otsikon tuotteiden seokseksi, 4,8 g; MS 257 (M+); IR (KBr) 1610, 1561 cm 1; ^H-NMR:ssä (300 MHz, CDCl^) myös delta 4,18 ja 4,26 (bs, suhde 2,7:2,1, CHOH).
15 Esimerkki 276 (+)-cis- ja (+)-trans-3-(4-pyridyylimetyyli)-6-(2-kinolyy-li)metoksi-4-kromanoli
Esimerkin 5 menetelmällä, paitsi että käytettiin emäksenä KOCfCH^)^3* edellisen esimerkin otsikon tuote-20 seos (4,0 g, 0,016 moolia) muutettiin tämän otsikon tuotteiksi, jotka erotettiin kromatografroimalla silikageelil-lä käyttämällä eluenttina seosta :etyyliasetaatti:di- isopropyylieetteri = 8:1:1, jolloin saatiin otsikon tuotteita seuraavasti: 25 (+)-cis-isomeeri, kiteytetty uudelleen kloroformi- di-isopropyylieetteriseoksesta, 1,2 g; sp. 115-117°C; MS 398 (M+), 142 (emäs-piikki); IR (KBr) 1621, 1603, 1571, 1557 cm"1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H22N2°3: 30 C 75,36; H 5,57; N 7,03 %
Saatu: C 75,08; H 5,55, N 6,87 % (+)-trans-isomeeri, kiteytetty uudelleen CH^^-di-isopropyylieetteriseoksesta, 0,90 g; sp. 145,5-147°C; MS 398 (M+) 142 (emäs-piikki); IR (KBr) 1619, 1601, 35 1560 cm”1.
96030 146
Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H22N03: C 75,36? H 5,57; N 7,03 %
Saatu: C 75,31; H 5,51; N 6,89 %
Esimerkki 277 5 3S,4S-3-(3-pyridyylimetyyli)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanyyli-dimetyyliglysinaatti-esteri-trihydrokloridi
Esimerkin 240 menetelmin esimerkin 6 otsikon 3S,4R-tuote (1,0 g, 2,51 mmoolia) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, kiteytettiin uudelleen etanoli-eetteriseoksesta, 10 900 mg; sp. 148°C (hajoten):
Analyysi, laskettu yhdisteelle C29H32C*3N3°4 ♦ 0,25H2O: C 58,30; H 5,48; N 7,03 %
Saatu: C 58,08; H 5,08? N 6,94 %
Esimerkki 278 15 3S,4S-3-(3-pyridyylimetyyli)-6-(2-kinolyyli)-metoksi-4- kromanoli-L-lysiiniesteri
Esimerkin 117 menetelmällä esimerkin 6 otsikon 35.45- tuote (0,50 g, 1,26 mmoolia) ja N(epsilon)-(t-butoksikarbonyyli)-L-lysiini (160 mg, 1,32 mmoolia) kyt- 20 kettiin yhteen, jolloin muodostui väliyhdiste N-t-boc-suojattu esteri, joka kiteytettiin uudelleen CHCl^-heksaaniseoksesta, 700 mg; sp. 109-111°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C4iH5oN4°8: C 67,75; H 6,93; N 7,71 % 25 Saatu: C 67,99; H 7,14; N 7,77 % : : Väliyhdiste, joka oli valmistettu tällä tavalla (1,1 g, 1,52 mmoolia), liuotettiin 100 ml:aan dioksaania, joka oli kyllästetty kuivalla HCl:lla, sekoitettiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa, ja otsikon tuote otettiin tal-30 teen suodattamalla; eksakti massa laskettu: 526,2850; saatu: 526,2549.
«
Esimerkki 279 « · · - 35.45- 3-(3-pyridyylimetyyli)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4- kromanyyli-4-piperidiinobutyraattiesteri-trihydrokloridi 35 Esimerkin 144 menetelmin, käyttämällä eluenttina CH3OH:eetteriseosta 1:9 kromatografioitaessa vapaata
II
96030 147 emästä, esimerkin 6 otsikon 3S,4S-tuote (1,0 g, 2,5 mmoo-lia) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, eristettiin tri-hydrokloridina johtamalla vapaan emäksen eetteriliuokseen kuplina kuivaa HCl:a, 331 mg; sp. 74-78°C; MS 551 (M+), 5 168 (emäs-piikki); IR (nujoli) 3359, 3372, 2913, 2865, 1642, 1494, 1457, 1377, 1210, 500, 453 cm-1.
Esimerkki 280 3S,4S-3-(3-pyridyylimetyyli)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoli-asetaattiesteri 10 Esimerkin 6 otsikon 3S,4S-tuotteeseen (0,398 g, 1,0 mmoolia) joka oli 10 ml:ssa Cl^C^Ja, ^ίη suojaamana sekoittaen, lisättiin 10 ml etikkahappoanhydridiä. 2 päivän sekoittamisen jälkeen reaktioseoksesta haihdutettiin vakuumissa pois haihtuvat osat ja jäännös flash-kromato-15 grafioitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä, 385 mg; MS 440 (M+), 142 (emäs-piikki).
1H-NMR (DMSO-dg)delta(ppm) 8,45 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,60-7,77 (m, 20 4H), 7,30 (dd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,25 (AB-kvartetti, 2H), 4,09 (dd, 1H), 3,92 (t, 1H), 2,51-2,65 (m, 3H), 1,99 (s, 3H).
Esimerkki 281 (+)-cis-6-(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi-3-(3-25 (hydroksimetyyli)bentsyyli-4-kromanoli
Esimerkin 215 menetelmällä esimerkin 50 otsikon tuote (2,0 g) muutettiin täksi tuotteeksi, puhdistettiin kromatografioimatta kiteyttämällä uudelleen THF/etyyli-asetaattiseoksesta, 1,20 g; sp. 192-194°C; eksakti massa 30 laskettu: 451,1253; saatu: 451,1213.
Esimerkki 282 ( + ) -trans-3- (6-metyyli-3-pyridyylioksi) -4,6-kromaanidioli Toistettiin edellinen esimerkki 256 käyttämällä 6,02 g esimerkin 255 otsikon tuotetta. Kromatografioinnin 35 jälkeen tuotetta (4,04 g) puhdistettiin edelleen tritu-roimalla 100 ml:n kanssa Cl^C^sa, jolloin saatiin « 96030 148 esimerkin 256 otsikon (+)-cis-tuotetta (2,54 g). Emäliuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa otsikon (+)-trans-tuotetta, 0,5 g; tie Rf 0,35 (CH^OHiCI^C^ = 1:9); ^H-NMR osoittaa 20 %:n epäpuhtautta (+)-cis-isomeerin yh-5 teydessä.
Esimerkki 283 (+)-trans-3-(6-metyyli-3-pyridyylioksi)-6-(2-kinolyyli)-4-kromanoli
Edellisen esimerkin tuotteen (160 mg, 0,59 mmoolia) 10 annettiin reagoida enempää puhdistamatta esimerkin 5 menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin tämän otsikon tuotetta, joka erotettiin ja puhdistettiin kromatografioimalla sili-kageelillä gradientti-eluointia käyttäen CH^OHiCI^C^-seoksin 1:99, 1:49, 1:25 ja 1:12,5, 113 mg; tie Rf o,48 15 (CH30H:CH2C12 = 1:9).
Esimerkki 284 6-bentsyylioksi-3-(3-pyridyylioksi)-4-kromanoni
Liuokseen, jossa oli 3-hydroksipyridiiniä (8,56 g, 90,0 mmoolia) 300 ml:ssa kuivaa DMF:a, lisättiin annok-20 sittain 3,6 g 60-prosenttista NaH:n öljyseosta (90 mmoolia, 1,0 ekv.)· 0,5 tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin 30,0 g (90,0 mmoolia, 1,0 ekv.) 3-bromi-6-bentsyyli-oksi-4-kromanonia yhtenä eränä. Tunnin kuluttua reaktio-seos kaadettiin litraan H20:ta ja uutettiin 3 x 250 ml:11a 25 etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pes-' tiin kerran 100 ml:lla H20:ta, kerran 100 ml:lla 10-pro- senttista LiCl:a ja kerran 100 ml:lla suolaliuosta, sitten kuivattiin Na2S04:lla. Suodattamalla ja poistamalla liuotin saatiin 40 g raakaa tuotetta. Kromatografioimalla silika-30 geelillä etyyliasetaatti/CH2Cl2-seoksen 1:4 ollessa elu-enttina, saatiin 1,13 g (3,6 %) puhdistettua otsikon tuo-tetta; sp. 133-134°C.
Esimerkki 285 cis- ja trans-6-bentsyylioksi-3-(3-pyridyylioksi)-4-35 kromanoli
Edellisen esimerkin otsikon tuote (2,38 g, 6,85 • ·
II
96030 149 mmoolia) liuotettiin 120 mitään metanolia ja 80 mitään THFta. 0-5°tseen jäähdyttämisen jälkeen lisättiin yhtenä eränä NsBHtä (285 mg, 7,54 mmoolia, 1,1 ekv.)· 75 minuutin kuluttua reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan 5 ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. 600 mltlla etyyliasetaattia laimentamisen jälkeen pestiin 2 x 100 mltlla EHOtta ja kerran 100 mltlla suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2SO^), haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,4 g tämän otsikon tuotteita; 10 1H-NMR(250 MHz, CDCl3)delta 2Hs 5,05 (s, 2H), pienen olan kera kohdalla 5,02 (5 %:n integraatio). Pääyhdiste on cis (95 %) ja vähäisempi yhdiste on trans (5 %). MS 349 (M+), 91,0 (emäs-piikki).
Esimerkki 286 15 cis- ja trans-3-(3-pyridyylioksi)-4,6-kromaanidioli
Liuokseen, jossa oli edellisen esimerkin otsikon tuoteseosta (6,82 g) 150 mltssa metanolia ja 75 mltssa THFta, lisättiin 2,5 g 10 %tsta Pd/C;ltä (kosteutena 50 % vettä) ja seosta hydrattiin 50 psigtn paineessa 24 tuntia. 20 Katalyytti otettiin talteen suodattamalla, emäliuoksesta poistettiin liuotin haihduttamalla kuiviin ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä gradientti-eluointia käyttäen metanoli:CH2Cl2_seoksin 1:19 - 1:9, jolloin saatiin tämän otsikon tuotetta valkeana jauheena; 4,42 g; 25 MS 295 (M+, emäs-piikki).
* Esimerkki 287 (+)-trans-6-(6-fluori-2-kinolyyli)metoksi-3-(3-pyridyylioksi) -4-kromanoni
Esimerkin 75 menetelmien mukaisesti edellisen esi-30 merkin otsikon tuotteiden seos (2,75 g, 10,6 mmoolia) muutettiin täksi, kromatografioiduksi otsikon tuotteeksi cis:trans-seoksena 10:1, 3,29 g. Kiteyttämällä uudelleen isopropyylieetteri/CH2Cl2~seoksesta saatiin 2,8 puhdistettua otsikon tuotteen (+)-cis-isomeeria (identtinen esimer-35 kin 75 tuotteen kanssa). Emäliuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,1 g trans-isomeerin osalta rikastunutta • · « 96030 150 tuotetta öljynä, joka kromatografioitiin silikageelillä (eluenttina CH^OHiCi^Cl^seos 1:24} , jolloin saatiin 0,76 g cis-trans-seosta 3:2 valkeana vaahtona. Otsikon (+)-trans-isomeerin lopullinen eristäminen suoritettiin 5 käyttämällä käänteisfaasi-hplc:tä, seoksen 40 % CH^CN/60 % 0,1-mol. NH^OAc (pH 4,3) ollessa liikkuvana faasina; toteaminen kohdalla 254 nm, virtausnopeus 6,3 ml/minuutti ja stationäärisenä faasina Dupont Zorbax C-8® 9,6 mm x 25 cm:n kolonni. cis-trans-seos 3:2 liuotettiin 3,3 ml:aan 10 liikkuvaa faasia ja 0,11 ml ruiskutettiin kuhunkin prepara-tiiviseen ajoon, cis- ja trans-isomeerien retentioajat olivat 15 ja vastaavasti 16 minuuttia. Kymmenen ajon tuote-fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 60,2 mg cis-isoraeeria ja tämän otsikon (+)-trans-15 isomeeriä 50,5 mg; sp. 163-165°C; MS laskettu: 418,1330; saatu: 418,1214.
Esimerkki 288 6-metoksi-3-(2- ja 3-(trifluorimetyyli)fenyyli)metyleeni-4-kromanoneja 20 Kumpaakin tämän otsikon tuotteista valmistettiin 6-metoksi-4-kromanonista (26,7 g, 0,15 moolia) ja 2- tai 3-(trifluorimetyyli)bentsaldehydistä (29,6 g, 0,17 moolia) esimerkin 1 menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin 34 g 2- isomeeria (sp. 130-131°C) ja vastaavasti 23 g 3-isomee-25 ria (sp. 116-117°C).
Esimerkki 289 3- (2- ja 3-(trifluorimetyyli)bentsyyli-6-metoksi-4-kromanoneja
Esimerkin 2 menetelmällä edellisen esimerkin otsi-30 kon tuotteet muutettiin tämän otsikon tuotteiksi, joita kumpaakin trituroitiin heksaanin kanssa: t' 2-isomeeri: 23 g 33 g:sta; sp. 72-73°C; MS 336 (M+) ; IR (KBr) 1687, 1685, 1623, 1609, 1583 cm"1.
3-isomeeri: 9 g 20 g:sta; 35 Analyysi, laskettu yhdisteelle C^gH^FgOg: C 64,29; H 4,50 %
Saatu: C 64,37; H 4,42% • « 151 9603Γ
Esimerkki 290 6-hydroksi-3-(2- ja 3-(trifluorimetyyli)bentsyyli-4,6- kromanoleja
Esimerkin 3 menetelmällä edellisen esimerkin otsi-5 kon tuotteet muutettiin tämän otsikon tuotteiksi: 2- isomeeri: 16,5 g 21 g:sta; eristetty sykloheksaa-nista; sp. 115-116°C; MS 322 (M+), 136 (emäs-piikki); IR (KBr) 1683, 1624, 1610, 1587 cm-1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci7Hi3F3°3: 10 C 63,36; H 4,07 %
Saatu: C 63,35; H 4,08 % 3- isomeeri: 6,4 g 9 g:sta; eristetty kiinteänä aineena asetoni:heksaani-seoksesta; tie Rf 0,23 (heksaani: etyyliasetaatti:di-isopropyylieetteri = 8:2:1).
15 Esimerkki 291 cis- ja trans-3-(2- ja 3-(trifluorimetyyli)bentsyyli- 4,6-kromaanidioleja
Esimerkin 4 menetelmällä edellisen esimerkin otsikon tuotteet muutettiin tämän otsikon tuotteiksi: 20 2-isomeeri: 7,5 g 8 g:sta; cis:trans-seos 2:3; MS 324 (M+); IR (KBr) 1647, 1621, 1608 cm-1; 1H-NMR:ssä 300 MHz, dg-DMSO) delta (ppm) 4,24 (dd, J=6, 6 Hz) ja 4,39 (bs), CH-OH, integroitu osoittamaan cis: trans-suhdetta 2:3.
25 3-isomeeri: 6 g 6 g:sta; cis:trans-seos 9:8; ^H-NMR:ssä (samat olosuhteet) delta (ppm) 4,26 (d, J=6 Hz) ja 4,33 (d, J=3 Hz), CH-OH, integroitu osoittamaan cis:trans-suhdetta 9:8.
Esimerkki 292 30 (+)-cis- ja (+)-trans-6-(2-kinolyyli)metoksi-3-(2- ja 3- (trifluorimetyyli)bentsyyli)-4-kromanoli *: , Esimerkin 5 menetelmällä kumpikin edellisen esi merkin cis-trans-seoksista muutettiin kromatograafisesti erotetuiksi otsikon tuotteiksi: 35 6 g:sta cis/trans-2-isomeeria: 1,3 g (+)-cis-iso- meeria; sp. 119-120,5°C; MS 465 (M+); IR (KBr) 1621, 1600, •.
96030 152 1584, 1570 cm-1; 3 g cis-trans-seosta, joka soveltuu uu-sintakierrätykseen; ja 0,4 g (+)-trans-isomeeria; sp. 110-112°C (CHCl^/heksaaniseoksesta), MS 465 (M+); IR (KBr) 1607, 1583, 1569 cm"1.
5 5,3 g:sta cis/trans-3-isomeeria: 0,6 (+)-cis-iso- meeria; sp. 149-150°C (CH9Cl9/heksaaniseoksesta); IR (KBr) 1670, 1617, 1602, 1565 cm ; 3,7 g cis-trans-seoksena, joka soveltuu uusintakierrätykseen; ja 0,4 g trans-isomeeria; sp. 147-148°C (CH2Cl2/heksaaniseoksesta); 10 IR (KBr) 1617, 1597, 1584 ja 1564 cm-1.
Esimerkki 293 3-(6-metyyli- ja 6-metoksi-3-pyridyyli)metyleeni-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoneja
Esimerkin 1 menetelmällä 6-(2-kinolyyli)metoksi-4-15 kromanoni ja sopiva 6-substituoitu-3-pyridiini-karbalde-hydi muutettiin tämän otsikon tuotteiksi: 6-metyyli-analoqi: 3,38 g 4,20 g:sta kromanonia; sp. 185-186°C CH^OH/Ci^C^-seoksesta.
6-metoksi-analoqi: 6,23 g 7,0 g:sta kromanonia; 20 sp. 155-158°C CHOH/di-isopropyylieetteriseoksesta.
Esimerkki 294 3-(6-metyyli- ja 6-metoksi-3-pyridyyli)bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoneja
Esimerkin 2 menetelmällä edellisen esimerkin tuot-25 teet muutettiin tämän otsikon tuotteiksi:
* 6-metyyli-analoqi: 2,78 g 3,28 g:sta; sp. 108-110°C
(CH2C12:di-isopropyylieetteriseoksesta); MS 410 (M+); IR (KBr) 1680, 1637, 1614, 1601, 1584, 1560 cm"1.
6-metoksi-analoqi; 3,71 g 5,90 g:sta; sp. 98-99°C 30 (CH2C12:di-isopropyylieetteriseoksesta); MS 426 (M+); IR (KBr) 1686, 1639, 1611, 1571 cm-1.
. Esimerkki 295 (+)-cis- ja (+)-trans-3-(6-metyyli- ja 6-metoksi-3-pyridyy-li)bentsyyli-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoleja 35 Esimerkin 5 menetelmällä kumpikin edellisen esimer kin otsikon tuotteista muutettiin näiksi kromatograafisesti
II
96030 153 erotetuiksi cis- ja trans-isomeereiksi, jotka kumpikin eristettiin CH2Cl2/di-isopropyylieetteriseoksesta: 2,0 g:sta 6-metyyli-analogia, 0,516 g cis-isomeeria; sp. 121-123°C; MS 412 (M+); ja 0,48 g trans-isomeeria; 5 sp. 164-165°C; MS 412 (M+).
2,48 g:sta metoksi-analogia, 1,08 g cis-isomeeria; sp. 132-133°C; MS 428 (M+); IR (CHC13) 3589, 3388, 1610, 1571 cm 1; ja 0,75 g trans-isomeeria; sp. 144-145°C; MS 428 (M+); IR (CHC13) 3582, 3374, 1610, 1572 cm-1.
10 Esimerkki 296 35.45- 3-(l-okso-3-pyridyyli)metyyli-6-(2-kinolyyli)-metoksi-4-kromanoli
Esimerkin 7 otsikon tuotetta (1,0 g, 2,5 mmoolia) ja m-klooriperbentsoehappoa (0,55 g, 3,19 mmoolia) sekoi-15 tettiin 100 ml:ssa CH2Cl2:a 12 tuntia. Reaktioseos pestiin sitten kyllästetyllä NaHC03:lla, kuivattiin (MgSO^), liuotin haihdutettiin pois ja jäännös kromatografioitiin sili-kageelillä käyttämällä seosta CH2C12;etyyliasetaatti:iso-propanoli = 8:1:1 ja lopuksi kiteytettiin uudelleen etyyli-20 asetaatista ja di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 0,29; sp. 163-164°C; eksakti massa laskettu: 414,1487; saatu: 414,1579; /c<7p^ = -65,38° (etanoli).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H22N2°4 " °^H20: 25 C 70,91; H 5,47; N 6,62 %
Saatu: C 71,01; H 5,39; N 6,37 %
Esimerkki 297 35.45- 3-(3-pyridyylimetyyli)-6-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanolin happoadditiosuoloja 30 Dihydrokloridi ,, Liuokseen, jossa oli 500 mg (1,26 mmoolia) esimer- : ; kin 7 otsikon tuotetta CH2Cl2:ssa, lisättiin ylimäärin dikloorimetaania, joka oli kyllästetty kyllästetyllä HC1/CH2C12:11a. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös 35 kiteytettiin uudelleen etanoli-eetteriseoksesta, jolloin saatiin 495 mg (84 %) dihydrokloridisuolahydraattia; sp. 135°C (hajoten).
t 96030 154
Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H24C^2N2°3 * 0,5H2O: C 62,51; H 5,24; N 5,83 *
Saatu: C 62,21; H 5,17; N 5,72 %
Mono-L-tartraatti 5 Seosta, jossa oli 398 mg (1,0 mmoolia) esimerkin 1 otsikon tuotetta ja 300 mg (2,0 mmoolia) L-viinihappoa 20 mlrssa asetonia, lämmitettiin, jolloin saatiin liuosta ja sitten jäähdytettiin 25°C:seen. Lisättiin pentaania (80 ml) mikä aiheutti saostumisen. Saostuma kerättiin tallo teen ja kiteytettiin uudelleen asetoni-pentaaniseoksesta, jolloin saatiin 187 mg (34 %) mono-L-tartraatti-hydraat-tia; sp. 152-154°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C29H28N2°9 · 1,25H20: C 61,00; H 5,38; N 4,91 % 15 Saatu: C 60,66; H 5,00; N 4,74 %
Difosfaatti
Liuokseen, jossa oli 500 mg (1,26 mmoolia) esimerkin 7 otsikon tuotetta metanolissa, lisättiin 0,172 ml (2,51 mmoolia) 85-prosenttista fosforihappoa. Seosta läm-20 mitettiin, jolloin saatiin liuosta ja sitten jäähdytettiin 25°C:seen. Muodostunut sakka suodatettiin erilleen, jolloin saatiin 390 mg (45 %) difosfaattisuolaa solvautu-neena yhden ekvivalentin kanssa fosforihappoa; sp. 148-150°C.
25 Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H28N2°11P2 * H3P04: C 43,36; H 4,51; N 4,05 %
Saatu: C 43,69; H 4,50; N 4,05 %
Mono-fumaraatti
Seosta, jossa oli 500 mg (1,26 mmoolia) esimerkin 7 30 otsikon tuotetta ja 291 mg (2,51 mmoolia) fumaarihappoa asetonissa, lämmitettiin, jolloin saatiin liuosta ja sit-ten jäähdytettiin 25°C:seen. Muodostunut sakka koottiin talteen, jolloin saatiin 500 mg (77 %) monofumaraattisuolaa; sp. 165-166°C.
35 Analyysi, laskettu yhdisteelle C29H26N2°7: C 67,69; H 5,09; N 5,45 %
Saatu: C 67,63; H 5,04, N 5,22 % 96030 155
Esimerkki 298 7-metoksi-3-(3-pyridyyli)metyleeni-4-kromanoni
Esimerkin 1 menetelmällä 7-metoksi-4-kromanoni (10 g, 56 mmoolia) ja 3-pyridiini-karbaldehydi (5,2 g, 5 73 mmoolia) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi/ eristet tiin suoraan reaktioseoksesta jäähdyttämällä 0°C:seen, 11,9 g; sp. 176-178°C; MS 267 (M+, emäs-piikki).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C 71,90; H 4,90; N 5,24 % 10 Saatu: C 71,94; H 4,93; N 5,05 %
Samalla menetelmällä 7-metoksi-4-kromanoni (5,0 g, 28 mmoolia) ja 3-(metoksikarbonyyli)bentsaldehydi (2,04 g, 28,7 mmoolia) muutettiin 7-metoksi-3-(3-(metoksikarbonyyli) f enyyli) metyleeni-4-kromanoniksi , 6,14 g; sp. 126-128°C; 15 MS 324 (M+, emäs); IR (nujoli) 2950, 2918, 2851, 1730, 1661, 1583, 1460, 1292, 1239, 925, 817, 288 cm"1.
Esimerkki 299 7-metoksi-3-(3-pyridyylimetyyli)-4-kromanoni
Edellisen esimerkin otsikon tuotetta (12,85 g) 20 hydrattiin 300 ml:ssa CH^OHra 12 tuntia 50 psig:n paineessa 1,4 grammalla 10-prosenttista Pd/C:ltä. Katalyytti otettiin talteen suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin öljyksi, josta otsikon tuote kiteytettiin trituroi-malla 200 ml:n kanssa lämmintä isopropyylieetteriä, 9,89 g; 25 sp. 95-99°C; MS 269 (M+), 122 (emäs); IR (CHC13) 2958, *: 1678, 1611, 1577, 1435, 1258, 837 cm-1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle ^^Η^,-ΝΟ^: C 71,13; H 5,57; N 5,12 %
Saatu: C 70,94; H 5,54; N 5,06 % 30 Samalla tavalla edellisen esimerkin toinen tuote (6,14 g) muutettiin 100 mlissa metanoli:THF-seosta 1:1 7-metoksi-3-(3-(metoksikarbonyyli)bentsyyli-4-kromanoniksi, joka eristettiin suoraan haihduttamalla katalyytin suodos kuiviin, 4,50 g; MS 326 (M , emäs).
96030 156
Esimerkki 300 7-hydroksi-3-(3-pyridyylimetyyli)-4-kromanoni
Esimerkin 3 menetelmällä edellisen esimerkin otsikon tuote (3,8 g) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, 5 13,2 g; sp. 181-190°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci5Hi3N03 ' 0,25^0: C 69,35; H 5,24; N 5,39 %
Saatu: C 69,96; H 5,16; N 5,33 %
Soveltamalla tätä menetelmää toiseen edellisen esi-10 merkin tuotteeseen (4,5 g, 13,8 mmoolia) hydrolysoimalla metyyliesteri samanaikaisesti, saatiin 7-hydroksi-3-(3-karboksibentsyyli)-4-kromanonia, 1,54 g; sp. 234-236°C; MS 298 (M+), 136 (emäs); IR (nujoli) 3316, 2920, 2850, 1706, 1609, 1578, 1448, 1284, 848, 695, 276 cm-1. Uudel-15 leen esteröintiä verten happo liuotettiin 34 ml:aan CH^OHsa, ja liuos kyllästettiin kuivalla HCl:lla ja sitten lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen CH2Cl2:sta, jolloin saatiin vastaavaa metyyliesteriä, 20 1,39 g; sp. 157-159°C; MS 312 (M+), 136 (emäs); IR (nujoli) 2947, 2921, 2848, 1717, 1459, 1376, 1346, 1297, 1248, 1172, 753, 282 cm”1.
Esimerkki 301 3-(3-pyridyylimetyyli)-7-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoni 25 Esimerkin 5 menetelmällä edellisen esimerkin otsi- kon tuote (3,0 g, 11,7 mmoolia) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi käyttämällä kromatografiointi-eluentteina peräkkäin CH2Cl2:a, eetteriä ja lopuksi CH30H:eetteriseosta 1:19, jolloin saatiin tämän otsikon puhdistettua tuotetta, 30 2,17 g; sp. 111-114°C; IR (nujoli) 2950, 2921, 2851, 1677, 1611, 1243, 1173, 834, 267 cm"1.
Samalla tavalla edellisen esimerkin toinen, este-röity tuote (700 mg, 2,24 mmoolia), muutettiin kromato-graafisesti puhdistetuksi 3-(3-(metoksikarbonyyli)bentsyy-35 li-7-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoniksi, 394 mg; MS 453 (M+), 142 (emäs); IR (CHC13) 2947, 1721, 1607, 1466, 1436, 1287, 1256, 1237, 1163, 822, 218 cm"1.
Il 96030 157
Korvaamalla 2-(kloorimetyyli)kinoliini 2-(kloori-metyyli) -6-fluoribentsotiatsolilla, toinen, edellisen esimerkin esteröity tuote (1,63 g, 5,22 mmoolia) muutettiin 7-(6-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi-3-(3-(metok-5 sikarbonyyli)bentsyyli-4-kromanoniksi, 1,5 g; sp.
162-165°C. IR (nujoli) 2946, 2926, 1723, 1457, 1366, 1276, 1156, 965, 800, 748, 266 cm-1.
Esimerkki 302 (+)-cis- ja (+)-trans-3-(3-pyridyylimetyyli)-7-(2-kinolyy-10 li)metoksi-4-kromanoli
Esimerkin 4 menetelmällä edellisen esimerkin otsikon tuote (1,97 g, 5,0 mmoolia) muutettiin tämän otsikon tuotteiksi, erotettiin kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä eluentteina eetteriä ja sitten CH^OH:eetteri-15 seosta 1:19, jolloin saatiin otsikon tuotteita seuraavasti : (+)-cis-tuote: 944 mg; sp. 48-65°C; MS 398 (M+), 142 (emäs); IR (CHC13) 2948, 1617, 1265, 1163, 723 cm-1. Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H22N2°3: 20 C 75,36; H 5,56; N 7,03 %
Saatu: C 75,08; H 5,41; N 6,81 % (+)-trans-tuote: 680 mg; sp. 53-55°C; MS 398 (M+), 131 (emäs); IR (CHCl-j) 2954, 1618, 1425, 1270, 1162, 249 cm-1.
25 Samalla tavalla edellisen esimerkin toinen 2-kino- 9 ’· lyyli-substituoitu tuote (396 mg, 0,87 mmoolia) muutet tiin vastaaviksi cis-trans-tuotteiksi, jotka erotettiin kromatografioimalla silikageelillä heksaanireetteriseoksen 1:1 ollessa eluenttina, jolloin saatiin 3-(3-(metoksi-30 karbonyyli)bentsyyli)-7-(2-kinolyyli)metoksituotteita seuraavasti: (+)-cis-tuote, 175 mg, sp. 50-70°C; MS 455 (M+), 142 (emäs); IR (CHC13) 2947, 1720, 1617, 1588, 1287, 1164, 250 cm-1.
35 (+)-trans-tuote, 161 mg; sp. 60-65°C; MS 455 (M+), 142 (emäs); IR (CHC13) 2946, 1720, 1618, 1288, 1163, 1113, 242 cm"1.
96030 158
Samalla tavalla, isomeerejä erottamatta, edellisen esimerkin 6-fluori-2-tiatsolyylituote muutettiin eetterissä uudelleen kiteytettyjen 7-(6-fluori-2-bentsotiatso-lyyli)metoksi-3-(3-(metoksikarbonyyli)bentsyyli-4-kromano-5 lien cis:trans-seokseksi 3:1, 262 mg; cp. 149-151°C; IR (CHC13) 3405, 2947, 1720, 1615, 1588, 1288, 1163, 858, 623 cm-1; 1H-NMR:ssä (DMSO-dg)delta 7,24 (d, J=8,8 Hz, 0,25H) ja 7,13 (d, J=8,8 Hz, 0,75H), 6,67 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 0,25H) ja 6,60 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 0,75H), 6,53 10 (d, J=2,4 Hz, 0,25H) ja 6,49 (d, J=2,4 Hz, 0,75H).
Esimerkki 303 (+)-cis-3-(3-karboksibentsyyli)-7-(2-kinolyyli)metoksi-4-kromanoli
Seokseen, jossa oli 175 mg (0,38 mmoolia) edellisen 15 esimerkin (+)-cis-3-(3-(metoksikarbonyyli)bentsyylijohdannaista 2,6 ml:ssa THF:a, 2,6 ml CH^OHja ja 0,7 ml H20:ta, lisättiin 355 mg (2,57 mmoolia) juuri jauhettua I^CO^sa ja seosta lämmitettiin ja sekoitettiin 90°C:ssa 18 tuntia, sitten jäähdytettiin ja laimennettiin 25 ml:11a vettä ja 20 25 ml :11a eetteriä. Vesikerros erotettiin, pH säädettiin arvoon 2,0 1-norm. HCl:lla ja uutettiin 3 x 25 ml:11a tuoretta eetteriä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin tämän otsikon tuotetta, 138 mg; sp. 165-168°C; 25 MS 423 (M+-H20), 142 (emäs); IR (KBr) 3415, 2955, 1692, 1451, 1170, 827 , 225, 215 cm"1.
Selmalla tavalla edellisen esimerkin vastaava trans-(2-kinolyyli)-johdannainen (161 mg) muutettiin vastaavaksi (+)-trans-3-(3-karboksibentsyyli)-7-(2-kinolyy-30 li)metoksi-4-kromanoliksi, 99 mg; sp. 155-157°C; MS 423 (M+-H20, emäs); IR (KBr) 3414, 2918, 1713, 1619, *! 1502, 1322, 1253, 830, 756, 246 cm"1.
Samalla tavalla edellisen esimerkin 6-fluori-2-bentsotiatsolyylijohdannaisten cis-trans-seos 3:1 (262 mg, 35 0,55 mmoolia) muutettiin 3-(3-karboksibentsyyli)-7-(6- fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi-4-kromanolien cis-trans- 96030 159 seokseksi 3:2, 203 mg; sp. 122-133°C; MS 447 (M+, emäs); IR (CHC13) 2924, 1696, 1616, 1589, 1458, 1162, 830 cm"1; 1H-NMR:ssä (DMSO-dg)delta 7,28 (d, J=8,8 Hz, 0,6H) ja 7,17 (d, J=8,8 Hz, 0,4H), 6,70 (dd, J=8,8, 2,4, 0,6H) ja 5 6,63 (dd, J=8,8, 2,4, 0,4H) ja 6,56 (d, J=2,4 Hz, 0,6H), 6,56 (d, J=2,4 Hz, 0,6H) ja 6,52 (d, J=2,4 Hz, 0,4H). Valmistus 1 4-(2-syaanietoksi)anisoli 4-metoksifenoli (248 g), KOH (5,6 g) ja akryyli-10 nitriili (397 ml) liuotettiin litraan t-butanolia ja lämmitettiin sekoittaen 5 tuntia 75°C:ssa. Seos jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan ja haihdutettiin kuiviin vakuu-missa, kiinteäksi jäännökseksi, joka sulputettiin uudelleen eetterissä ja liukenematon aines otettiin talteen 15 suodattamalla. Jälkimmäinen otettiin 2 litraan etyyliasetaattia, pestiin peräkkäin litran erillä H20:ta, kyllästettyä NaHCO^ta ja kyllästettyä NaCl:a, kuivattiin MgSO^:lla ja haihdutettiin uudelleen kuiviin, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 199,4 g, sp. 62-64°C.
20 Valmistus 2 6-metoksi-4-kromanoni
Edellisen esimerkin otsikon tuote (199 g) yhdistettiin 240 ml:n kanssa H20:ta ja 480 ml:n kanssa väkevää HCl:a ja lämmitettiin kiehuttaen yön ajan. Reaktioseos 25 jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja kiinteät aineet otet-tiin talteen suodattamalla. Jälkimmäiset otettiin 2 litraan etyyliasetaattia, pestiin 200 ml:11a ^Oxta, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin välituotetta 3-(4-metoksifenoksi)propionihap-30 poa, 195 g, sp. 105-107°C. Jälkimmäinen lisättiin 600 millilitraan kuumaa, sekoitettua polyfosforihappoa, jota « — pidettiin 75°C:ssa ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Lämpötila kohosi enintään 89°C:seen ensimmäisen puolen tunnin aikana, putosi sitten 75°C:n haudelämpötilaan. Reaktioseos 35 lisättiin 3,2 litraan jäitä ja vettä ja uutettiin 1,2 litralla etyyliasetaattia. Orgaanista uutetta käsiteltiin 96030 160 peräkkäin 600 ml:n erillä H20:ta, kyllästettyä NaHCO^ra ja kyllästettyä NaCl:a, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin 180 g:ksi kiinteitä aineita, jotka otettiin 400 ml:aan CHjC^sa, käsiteltiin aktiivihiilen kans-5 sa ja haihdutettiin uudelleen määrältään samoiksi kiinteiksi aineiksi. Jälkimmäiset kiteytettiin uudelleen iso-propyylieetteristä, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 120 g, sp. 46-48°C, identtistä kaupan olevan tuotteen kanssa.
10 Valmistus 3 6-hydroksi-4-kromanoni
Liuosta, jossa oli 36 g edellisen valmistuksen tuotetta 290 ml:ssa etikkahappoa ja 290 ml 48-prosenttista bromivetyhappoa, lämmitettiin kiehuttaen 3 tuntia. Reak-15 tioseos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa raa'aksi tuotteeksi, joka laimennettiin vedellä (6 litraa), jäähdytettiin 0-5°C:seen ja otsikon tuote otettiin talteen suodattamalla 25,7 g (80 %), sp. 133-136°C. Tuote puhdistetaan mahdollisesti edelleen kromatografioimalla silika-20 geelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti-heksaani-seosta.
Valmistus 4 6-bentsyylioksi-4-kromanoni
Seosta, jossa oli 25 g edellisen valmistuksen tuo-25 tetta, 26,5 g bentsyylibromidia ja 28 g kaliumkarbonaat-'·' tia 150 ml:ssa asetonia, lämmitettiin kiehuttaen yön ajan.
Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin kaliumkarbonaatin poistamiseksi. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä. Etyyli-30 asetaattikerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdu-. tettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa tuo- • tetta, joka puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen metylee- nikloridi/heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 29 g otsikon tuotetta, sp. 107-108°C.
35 ^H-NMR (asetoni-dg)delta(ppm): 2,7 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 3H).
Il 96030 161
Valmistus 5 3-hydroksimetyleeni-6-bentsyylioksi-4-kromanoni
Liuokseen, jossa oli 172,5 g edellisen valmistuksen tuotetta 1,7 litrassa tolueenia, jossa oli 168 ml etyyli-5 formiaattia ja 3,5 ml etanolia, lisättiin, annoksittain, 66 g 50-prosenttista natriumhydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan, kaadettiin sitten 1,5 litraan jäitä ja IVOlta ja tehtiin happameksi pH-ar-voon 4 laimealla kloorivetyhapolla. Vesikerros uutettiin 10 useilla etyyliasetaatti-erillä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa tuotetta, jota trituroitiin heksaanin kanssa hydridi-öljyn poistamiseksi. Muodostunut tuote kiteytyi paikoillaan ollessaan, sp.
15 82-85°C.
Valmistus 6 3- diatso-6-bentsyylioksi-4-kromanoni -10°C:ssa olleeseen liuokseen, joss aoli 35,3 g edellisen valmistuksen otsikon tuotetta 250 ml:ssa dikloo-20 rimetaania, jossa oli 25,2 g trietyyliamiinia, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 24,4 g tosyyliatsidia 100 ml:ssa dikloorimetaania. Lisäyksen päätyttyä reaktio-seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin yön ajan. Reaktioseos pestiin vedellä, kuivattiin 25 natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, '· jolloin saatiin raakaa tuotetta, joka puhdistettiin kroma- tografioimalla kolonnissa silikageelillä eluoimalla dikloo-rimetaanilla, jolloin saatiin 21 g tuotetta, sp. 100-103°C. 1H-NMR(CDC13)delta(ppm) : 5,02 (d, J=4, 2H) , 6,7-7,5 (m, 10H) . 30 Valmistus 7 4- (4-metoksifenoksi)voihappo i ‘ 4-metoksifenolia lisättiin liuokseen, jossa oli
NaCXi^Hj-ia, jota oli valmistettu liuottamalla 2,3 g natriumia 50 ml:aan etanolia. 5 minuutin kuluttua lisättiin 35 gamma-butyrolaktonia ja seosta lämmitettiin kiehuttaen yön ajan. Etanoli tislattiin pois ja jäännöstä lämmitettiin 96030 162 155°C:ssa yön ajan, sitten jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja tehtiin happameksi pH-arvoon 3 laimealla kloo-rivetyhapolla. Tuote koottiin talteen suodattamalla, 19,5 g, sp. 103-104°C.
5 Valmistus 8 3.4- dihydro-7-metoksi-l-bentsoksepin-5-(2H)-oni
Edellisen valmistuksen tuote, 34 g, liuotettiin 300 ml:aan polyfosforihappoa ja lämmitettiin 100°C:ssa tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin veteen 10 ja uutettiin eetterillä, jolloin saatiin raakaa tuotetta.
Se puhdistettiin tislaamalla, kp. 100°C/0,5 mm.
Valmistus 9 3.4- dihydro-7-hydroksi-l-bentsoksepin-5(2H)-oni
Seosta, jossa oli 19,23 g edellisen valmistuksen 15 tuotetta, 95 ml 48-prosenttista bromivetyhappoa ja 95 ml etikkahappoa, lämmitettiin kiehuttaen 4 tuntia. Reaktio-seos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa tuotetta, joka puhdistettiin kroma-tografioimalla kolonnissa silikageelillä, eluoimalla di-20 kloorimetaanilla, jolloin saatiin 8,3 g tuotetta, sp. 116-120°C.
1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 2,0-2,45 (m, 2H), 2,95 (t, J=7, 2H), 4,20 (t, 3=1, 2H); 6,8-7,1 (m, 3H), 7,4 (s, 1H). Valmistus 10 25 7-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-bentsoksepin-5(2H)-oni ..·* Seosta, jossa oli 6,5 g edellisen valmistuksen tuotetta, 4,3 ml bentsyylibromidia, 6,3 g kaliumkarbonaattia ja 40 ml asetonia, lämmitettiin sekoittaen yön ajan kiehuttaen. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin 30 epäorgaanisen aineksen poistamiseksi. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaat-• tiin ja pestiin vedellä. Etyyliasetaattikerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa tuotetta, joka puhdistettiin ki-35 teyttämällä uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 8,4 g otsikon tuotetta, sp. 62-63°C.
Il 96030 163
Valmistus 11 7-bentsyylioksi-4-bromi-3,4-dihydro-l-bentsoksepin-5(2H) -oni
Liuokseen, jossa oli 6,3 g edellisen valmistuksen 5 otsikon tuotetta 25 ml:ssa etikkahappoa, lisättiin liuos, jossa oli 3,76 g bromia 25 ml:ssa etikkahappoa. Reaktio-seosta sekoitettiin 3 minuuttia ja haihtuvat aineet haihdutettiin pois vakuumissa, ja saatiin jäännös, joka liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä. Etyyliase-10 taattikerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 8,2 g tuotetta, jota käytettiin enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
Valmistus 12 3-bromi-6-metoksi-4-kinoliini 15 Liuokseen, jossa oli 6-metoksi-4-kromanonia (35 g) etyylieetterissä (1,6 litraa) 5-10°C:ssa, lisättiin tiputtamalla 30 minuutin aikana 10,6 ml bromia. Seosta sekoitettiin 5-10°C:ssa 30 minuuttia ja sen annettiin sitten lämmetä huoneenlämpötilaan. 2 tunnin kuluttua tie 20 (CH2C12) osoitti muodostuneen polaarittomampia tuotteita ja lähtöaineesta oli jäljellä vain jälkiä. Reaktioseos pestiin vedellä (1 litra), kyllästetyllä NaHCO-jtlla (500 ml), ja suolaliuoksella (500 ml), kuivattiin MgSO^:lla, ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa keltaiseksi 25 kiinteäksi aineeksi. Raaka tuote puhdistettiin flash-* kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä 2,4 kg hienoa silikageeliä, eluoimalla käyttämälä gra-dienttieluointia seoksin heksaanit/dikloorimetaani suhteessa 3:1, sen jälkeen heksaanit/dikloorimetaani suhtees-30 sa 2:1 ja lopuksi seoksella 30 % heksaaneja/dikloorimetaa-ni. Näin saatiin otsikon tuotetta keltaisena kiinteänä «« < X aineena 80 %:n saannoin.
Valmistus 13 l-amino-5-metyylisykloheks-l-en-3-oni 35 5-metyyli-l,3-sykloheksaanidioni (40 g, 0,32 moolia) liuotettiin 500 ml:aan bentseeniä 70°C:ssa. Liuosta lämmi- 96030 164 tettiin kiehuttaen 2 tuntia, jona aikana NH^:a johdettiin kuplina reaktioseoksen läpi ja muodostunut I^O kerättiin Dean-Stark -loukulla. Sitten seos jäähdytetitin 0°C:seen ja otsikon tuote otettiin talteen suodattamalla, 39,8 g, 5 sp. 165-169°C.
1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 0,98 (s, 3H), 1,6-1,88 (2H), 2,14-2,38 (2H), 3,14-3,6 (1H), 4,93 (s, 1H), 6,2-7,2 (m, 2H) .
Valmistus 14 10 7,8-dihydro-7-metyyli-3-nitro-5(6H)-kinoloni
Natriumnitromalonialdehydi (org. Synth. Coll., voi. 4, s. 844; 42,4 g, 0,269 moolia) liuotettiin 200 ml:aan dimetyyliformamidia ja saatu liuos kuivattiin 4A-tyypin molekyyliseuloilla, otettiin talteen suodattamalla, käyt-15 tämällä pesuun 100 ml samaa liuotinta. Yhdistettyyn suo-dokseen ja pesunesteeseen lisättiin pyridiiniä (91 ml, 89 g, 1,13 moolia) ja seos jäähdytettiin -5°C:seen. Lisättiin tiputtamalla tosyylikloridia (53 g, 0,277 moolia) 200 ml:ssa dimetyyliformamidia, pitämällä lämpötila välil-20 lä -5° - -8°C ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Edellisen valmistuksen otsikon tuote (33,6 g, 0,270 moolia), liuotettiin lämmittämällä 200 millilitraan dimetyyliformamidia ja lisättiin jatkuvana virtauksena reaktioseokseen, jota sekoitettiin sitten 18 25 tuntia huoneenlämpötilassa, kaadettiin sitten 2 litraan jäitä ja vettä ja uutettiin 2 kertaa litralla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin MgSO^illa ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin tämän otsikon tuotetta, 33 g (61 %), sp. 64-67°C.
30 Valmistus 15 3-amino-7,8-dihydro-7-metyyli-5(6H)-kinoloni \t Edellisen valmistuksen otsikon tuote (27 g) pan tiin 250 ml:n Parr'in pulloon 830 ml:n kanssa absoluuttista etanolia ja 9,0 g:n kanssa 10-prosenttista Pd/C:ltä. 35 Tätä sekoitettiin sitten Parr'in laitteessa 50 psigrn I^-paineessa 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Katalyytti 96030 165 otettiin talteen suodattamalla piimaalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Muodostunut ruskea kiinteä aine flash-kromatografioitiin liuottamalla ensin CH^OHriin, lisäämällä 50 ml kuivaa 32-63 mikronin silikageeliä ja haihdutta-5 maila kuiviin. Muodostunut aine pantiin sitten kuivana 30 cm x 15 cm tuoretta silikageeliä sisältävään kolonniin, joka oli täytetty märkänä 1 %:n trietyyliamiinia sisältävän CH2C12:isopropanoliseoksen 19:1 kanssa. Kolon-ni eluoitiin samalla liuotinseoksella. Välituotepitoiset 10 fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin tämän otsikon tuotetta, MS (m/e) laskettu: 176,0950, saatu: 176,0944; tie (CH2C12: C2H,-OH-seos = 19:1) Rf 0,32.
Valmistus 16 15 7,8-dihydro-7-metyyli-5(6H)-kinoloni-6-diatsonium-heksa- fluorifosfaatti
Edellisen valmistuksen otsikon tuote (15,26 g) pantiin 500 ml:n 3-kaulaiseen huoneenlämpötilassa olevaan pulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, 20 tiputussuppilolla ja poistoaukolla, joka oli sijoitettu vetokaapin selustaan. Sitten lisättiin 6,93 ml jääetikka-happoa. Sitten lisättiin 159 ml 3,48-norm. HCl:a, kaikki kerralla, minkä jälkeen reaktioseos muuttui kirkkaan sy-vänpunaiseksi liuokseksi. Viimeksi mainittu jäähdytettiin 25 sitten 0°C:seen, jonka aikana liuoksesta saostui jonkin verran kiinteätä ainetta. Tähän lietteeseen, joka oli yhä 0°C:ssa, lisättiin sitten 5,98 g NaN02:ä 35 ml:ssa H20:ta, tiputtamalla 5-10 minuutin aikaan, ja muodostunutta seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia. Pitämällä lämpötila 30 edelleen 0°C:ssa 5 minuutin aikana lisättiin 15,24 ml HPF6:a (60 paino-% H20:ssa). Muodostui heti vaaleanruskea-··. ta sakkaa. Voimakasta sekoittamista jatkettiin 10-15 mi nuuttia lisäyksen päättymisestä. Muodostunut kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin 2 x 25 ml:lla kylmää H20:ta, 35 2 x 25 ml:11a eetteriä ja sitten kuivattiin suurvakuumissa yön ajan P205:n päällä, jolloin saatiin 25,62 g (89 %) tämän otsikon tuotetta, sp. 175-176,5°C.
166 96030
Valmistus 17 7,8-dihydro-3-hydroksi-7-metyyli-5(6H)-kinoloni
Edellisen esimerkin otsikon tuote (25,62 g) lisättiin 0,5 g:n erinä 500 mitään kiehuvaa 5-prosenttista 5 H2SO^:a ajan kuluessa, (tässä tapauksessa 2,5 tunnin aikana) , jolloin ylimääräinen N2:n kehittymisestä johtuva vaahtoaminen voitiin välttää. Reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen vielä 40 minuuttia, sitten jäähdytettiin 0°C:seen ja pH säädettiin arvoon 7 6-norm. NaOHtlla (jota 10 tarvittiin tässä tapauksessa 160 ml). Reaktioseos uutettiin 3 x 250 ml:11a etyyliasetaattia. Ensimmäisessä uutoksessa emulsio särettiin suodattamalla piimään päällä. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin MgSO^slla, haihdutettiin kiinteiksi aineiksi ja jäännös liuotettiin 15 CH^OHiiin, lietettiin silikageelin kanssa, haihdutettiin kuiviin ja flash-kromatografioitiin kuten edellisessä esimerkissä, käyttämällä eluenttina CH2C12 : isopropanoliseosta 9:1, jolloin saatiin tämän otsikon tuotetta, 9,2 g (67 %), sp. 210,5-212°C.
20 Valmistus 18 3-bentsyylioksi-7,8-dihydro-7-metyyli-5(6H)-kinoloni
Valmistuksen 4 menetelmällä edellisen valmistuksen tuote muutettiin tämän otsikon tuotteeksi 78 %:n saannoin, sp. 80,5-81,5°C, MS (m/e) laskettu: 267,1259, saatu: 25 267,1261.
Valmistus 19 2-kloorimetyylikinoksaliini 2-metyylikinoksaliini (8,94 g) yhdistettiin 50 ml:n kanssa CCl^:a ja 6,5 g:n kanssa Na^O^ia 125 ml:n dekant-30 terilasissa. Tämä lämmitettiin 68°C:seen ja sitten siihen johdettiin Cl2:a ylösalaisin käännetyn suppilon kautta *: siten, että Cl2:a kupli hyvin hitaasti. Tätä jatkettiin tunnin ajan ja sitten reaktioseos jäähdytettiin 20°C:seen jäähauteessa ja jaettiin eetteriin ja kyllästettyyn 35 NaHCO^-liuoksen liukeneviin osiin. Eetterikerros erotettiin, kuivattiin MgSO^:lla ja haihdutettiin kuiviin. Jään- - · 11 167 9603Γ nös pursotettiin heti kolonniin, joka oli täytetty 20 emillä 32-63 mikronin silikageelillä (kolonnin halkaisija 8 cm) käyttämällä eluenttina eetteri:heksaaniseosta 1:1. Yhden litran esijuoksutuksen jälkeen kerättiin 5 250 ml:n fraktioita. Fraktiot 3-5 yhdistettiin ja haihdu tettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,58 g (23 %) otsikon tuotetta keltaisena kiinteänä aineena; tie (etyyliasetaat-ti:CH2Cl2 = 3:7) Rf 0,65.
1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 4,86 (s, 2H), 7,74-7,78 (m, 2H), 10 8,02-8,16 (m, 2H), 9,0 (m, 1H).
Valmistus 20 2-bromi-3,4-dihydro-7-metoksi-l(2H)-naftalenoni 10°C:ssa olleeseen liuokseen, jossa oli 25 g (0,142 moolia) 7-metoksi-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonia litrassa 15 eetteriä, lisättiin tiputtamalla (pitämällä reaktiolämpö-tila noin 10°C:ssa) 37,9 g (0,237 moolia9 bromia. Reaktio-seos haihdutettiin kuiviin pyörivässä haihduttimessa ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 31,6 g (87 %) tämän otsikon yhdistettä, sp. 79-80°C.
20 MS (m/e) 256 ja 254 (M+), 174, 173, 148, 131, 120, 115 ja 103. IR (CHC1-.) 1680, 1610 cm-1.
1 J
H-NMR(CDC13)delta(ppm): 2,2-2,7 (m, 2H), 2,9-3,5 (m, 2H) , 3,95 (s, OCH3), 4,78 (t, J=4 Hz, CHBr), 7,0-7,4 (m, 2ArH) ja 7,58 (bs, ArH).
25 Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^Br02 · 1/4H20: C 50,89; H 4,46 %
Saatu: C 50,71; H 4,36 %
Valmistus 21 6-bentsyylioksi-3-metyleeni-4-kromanoni 30 Liuosta, jossa oli 9,2 g 6-bentsyylioksi-4-kromano- nia, dimetyyliamiinihydrokloridia ja 1,3 g paraformalde-·. hydiä 100 Ullissa etikkahappoa, lämmitettiin vesihauteella 5 tuntia. Haihtuvat aineet haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös puhdistettiin silikageelillä, eluoimalla 35 CH2Cl2:lla, jolloin saatiin 3,7 g tuotetta, Rf (CH2C12) = 0,5.
• · 168 r r r - η . v. v„ ·... ij 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 4,95 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,80-7,60 (m, 8H).
Valmistus 22 3-bromi-2-(bromimetyyli)-6-metyyli-pyridiini 5 ja 3- bromi-6-(bromimetyyli)-2-metyyli-pyridiini 25 ml:n pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu sekoittimella ja jäähdyttäjällä, inertin atmosfäärin suojaamana, lisättiin 1,4 g (7,35 mmoolia9 3-bromi-10 2,6-lutidiinia, 1,21 g (6,77 mmoolia) N-bromisukkiini- imidiä, 4,5 ml hiilitetrakloridia ja 10 mg (0,04 mmoolia) bentsoyyliperoksidia. Saatua seosta kiehutettiin yön ajan. Tie osoitti tällä kohdalla lähtöainetta olevan yhä läsnä, joten lisättiin 0,7 g (3,9 mmoolia) N-bromisukkiini-imidiä 15 ja reaktioseosta kiehutettiin vielä 4 tuntia. Sakka suodatettiin erilleen ja pestiin 2 x 50 ml:11a CCl^:a (kuumalla). Suodos konsentroitiin öljyksi ja raaka tuote puhdistettiin sitten flash-kromatografioimalla 200 g:11a silikageeliä heksaan^C^C^-seoksen 3:1 ollessa eluenttina, jolloin 20 saatiin kahta otsikon yhdistettä, 218 mg:n (11 %) saannoin 2-(bromimetyyli)-johdannaista ja 285 mg:n (14 %) saannoin 6-(bromimetyyli)-johdannaista, tie (heksaanitCI^C^ = 3:1)
Rf 0,07 ja vastaavasti 0,13.
2-(bromimetyyli)-johdannainen 25 1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 7,99 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).
6-(bromimetyyli)-johdannainen 1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 8,00 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,63 (s, 2Hz), 2,56 (s, 3H).
30 Valmistus 23 4- metoksi-2-metyylipyridiini-N-oksidi ·’ Natrium-pillereitä (3,95 g, 0,172 moolia), joita oli pidetty kuivina heksaanin alla, lisättiin sekoittaen 540 ml:aan kuivaa metanolia, ^:11 suojaamana. Liukenemi-35 sen jälkeen seos laimennettiin 900 ml:11a metanolia, lisättiin 4-nitro-2-metyylipyridiini-N-oksidia (26,0 g, • · - 96030 169 0,169 moolia), ja seosta lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja tehtiin happa-meksi 18 ml:11a jääetikkahappoa. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen liuotin haihdutettiin pois reaktioseoksesta, orans-5 sinen jäännös liuotettiin 300 mlraan H20:ta, neutraloitiin kyllästetyllä NaHCO^lla, haihdutettiin uudelleen kuiviin, ja jäännöstä trituroitiin 5 x 50 ml:n kanssa etanolia. Etanoli-trituraatit yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin, ja jäännös haihdutettiin uudelleen kuiviin 3 x 50 ml:n 10 kanssa tolueenia, jolloin saatiin kiinteitä aineita (36,1 g), jotka kromatografioitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina CH2C12:CH^OH-seosta 6:1, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 21,4 g; MS 139 (M+) . Valmistus 24 15 2-asetoksi-4-metoksipyridiini
Edellisen valmistuksen otsikon tuotetta (21,14 g) kiehutettiin 100 ml:ssa etikkahappoanhydridiä 45 minuuttia, sitten haihdutettiin kuiviin vkauumissa. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan vettä ja uutettiin 4 x 100 ml:lla 20 CHCl^sa. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (Na2SO^), haihdutettiin kuiviin ja jäännösöljy kromatogra-fioitiin silikageelillä käyttämällä gradienttieluointia etyyliasetaatti:tolueeniseoksin 3:2, 7:1 ja 2:1, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta öljynä, 20,76 g, 25 tie Rf 0,9 (CH2C12:CH30H = 6:1); MS 181 (M+). v Valmistus 25 2-hydroksimetyyli-4-metoksipyridiini
Edellisen valmistuksen otsikon tuote (20,75 g, 0,114 moolia) ja natriummetylaatti (9,23 g, 0,171 moolia) 30 yhdistettiin 110 ml:ssa metanolia ja lämmitettiin kiehuttaen 65 minuuttia. Seos jäähdytettiin, haihdutettiin kui-viin vakuumissa, jäännös liuotettiin 100 ml:aan H20:ta, neutraloitiin 1-norm. HCl:lla ja uutettiin 3 x 70 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kui-35 vattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta kiinteänä aineena, 14,2 g.
•« 96030 170
Valmistus 26 4-metoksi-2-pikolyylikloridi
Edellisen valmistuksen otsikon tuotteeseen (500 mg, 3,6 mmoolia) , joka oli 6 mlzssa CH2Cl2:a, lisättiin N2:n 5 suojaamana sekoittaen tiputtamalla 0,26 ml (3,6 mmoolia) SOCl2:a 5 minuutin aikana, sitten sekoitettiin 20 minuuttia, yhdistettiin 20 ml:n kanssa H20:ta, neutraloitiin kyllästetyllä NaHC03:lla ja uutettiin 25 mlzlla CHCl^za. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kui-10 viin alhaisess lämpötilassa, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä, 494 mg, jota käytettiin heti seuraavassa kemiallisessa vaiheessa.
Valmistus 27 6-bentsyy1joksi-3-bromi-4-kromanoni 15 Esimerkin 12 menetelmällä 6-metoksi-4-kromanoni (200 g, 0,79 moolia) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä gradientti-eluointia CH2C12zheksaaniseoksin 1:1, 2:1, 3:1 ja 1:0, kiteytettiin uudelleen isopropyylieette-20 ristä, 41,4 g, tie Rf 0,4 (CH2C12) ·
Valmistus 28 3-hydroksi-2-metyylipyridiini
Yhdistettiin 2-asetyylifuraani (21,2 g), väkevä NH^OH (325 ml) ja I^O (175 ml) ja lämmitettiin autoklaa-25 vissa 150°C:ssa (havaittu paine, 262 psig) 22 minuuttia.
: Seos jäähdytettiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännös kro matograf ioitiin silikageelillä eluoimalla peräkkäin CH3OH:CH2Cl2-seoksin 1:19 ja sitten 1:9, jolloin saatiin 13,2 g otsikon tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen isopropa-30 nolista saatiin 9,68 g puhdistettua otsikon tuotetta kahtena eränä; tie Rf 0,3 (CH30H:CH2C12 = 1:9).
• ·

Claims (16)

  1. 96030 171
  2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, ra-seemisen tai optisesti aktiivisen yhdisteen valmistamisek-5 si, jonka rakennekaava on Y y1 R. o --χ1~ (CH_) “R1 sj I Γ 2 m jK. Λ CZ) _ (1) 10 \z-n jossa n on 0 tai 1; m on 0 tai kokonaisluku 1-3; 15. on CH2/ O, S, SO, S02, NH tai NC^-alkyyli; X1 on CH2, O, S, SO tai S02; Y ja Y1 muodostavat yhdessä karbonyyliryhmän tai Y ja Y1 ovat erillisinä, jolloin Y on vety ja Y1 on hydroksi tai asyylioksiryhmä, joka hydrolysoituu muodostaen hydrok-20 siryhmän fysiologisissa olosuhteissa; Z on CH2, CHCH3, CH2CH2 tai CH2CH2CH2; Zx on CH tai N; R on 2-, 3- tai 4-pyridyyli, 2-, 3-, 4- tai 8-kino-lyyli, 1-, 3- tai 4-isokinolyyli, 3- tai 4-pyridatsinyyli, 25 3- tai 4-kinnolinyyli, 1-ftalatsinyyli, 2- tai 4-pyrimi- dinyyli, 2- tai 4-kinatsolinyyli, 2-pyratsinyyli, 2-kinok-salinyyli, 1-, 2- tai 3-indolitsinyyli, 2-, 4- tai 5-ok-satsolyyli, 2-bentsoksatsolyyli, 3-, 4- tai 5-isoksatso-lyyli, 5-bentso[c]isoksatsolyyli, 3-bentso[d]isoksatsolyy-30 li, 2-, 4- tai 5-tiatsolyyli, 2-bentsotiatsolyyli, 3-, 4-tai 5-isotiatsolyyli, 5-bentso[c]isotiatsolyyli, 3-bentso-[d] isotiatsolyyli, l-(Cx.4-alkyyli )-2-, -4- tai -5-imidat-solyyli, l-(C1.4-alkyyli )-2-bentsimidatsolyyli, l-(C1.4-al-kyyli )-3-, -4- tai -5-pyratsolyyli, 2-(C1.4-alkyyli )-3( 2H)-35 indatsolyyli tai l-iCi^-alkyyli)-3(lH)-indatsolyyli; tai yhdessä mainituista ryhmistä hiilessä on mono- tai disubs- 96030 172 tituenttina samanlaisia tai erilaisia substituentteja, joita ovat bromi, kloori, fluori, C1.4-alkyyli, trifluorime-tyyli, hydroksi, hydroksimetyyli tai C1.4-alkoksi, tai vierekkäisissä hiilissä trimetyleeni, tetrametyleeni,
  3. 5 -CH2-0-CH2- tai -0-CH2-0-; ja R1 on sitoutunut aromaattisen tai heteroaromaatti-sen hiilen välityksellä ja on fenyyli, naftyyli, pyridyy-li, kinolyyli, isokinolyyli, pyridatsinyyli, kinnolinyyli, ftalatsinyyli, pyrimidinyyli, naftyridinyyli, pyrrolyyli, 10 N-(C1.4-alkyyli)pyrrolyyli, indolyyli. N-(C1.4-alkyyli )-indo-lyyli, isoindolyyli, N-CC^-alkyyli)isoindolyyli, indolit-sinyyli, pyratsolyyli, l-(C^-alkyyli)pyratsolyyli, indat-solyyli, 1-(C1.4-alkyyli )-lH-indatsolyyli, 2-(C1_4-alkyyli)-2H-indatsolyyli, imidatsolyyli, l-(C1.4alkyyli)-imidatsolyy-15 li, bentsimidatsolyyli, l-(C1.4-alkyyli )bentsimidatsolyyli, furyyli, bentsofuranyyli, isobentsofuranyyli, oksatsolyy-li, bentsoksatsolyyli, isoksatsolyyli, bentso[c]isoksatso-lyyli, bentso[d]isoksatsolyyli, tienyyli, bentsotiofenyy-li, isobentsotienyyli, tiatsolyyli, bentsotiatsolyyli, 20 isotiatsolyyli, bentso[c]isotiatsolyyli tai bentso[d]iso- tiatsolyyli; tai, vain kun joko X1 on CH2 tai m on ainakin 2, R1 on sitoutunut heterosyklisen typen välityksellä ja on 1-pyrrolyyli, 1-indolyyli, 2-isoindolyyli, 1-pyratsolyyli, 1(lH)-indatsolyyli, 2(2H)-indatsolyyli, 1-imidatsolyyli 25 tai 1-bentsimidatsolyyli; tai R1 on yksi mainituista ryhmistä, joissa on hiilessä mono- tai disubstituenttina samoja tai erilaisia ryhmiä, joita ovat bromi, kloori, fluori, hydroksi, hydroksimetyyli, C^-alkyyli, C^-alkoksi, karboksi tai (C^-alkoksi )-30 karbonyyli, tai vierekkäisissä hiilissä on substituenttina trimetyleeni, tetrametyleeni, -CH2-0-CH2- tai -0-CH2-0-; tai tertiäärisessä typessä on substituentti muodostaen N-oksi-din, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio-suolan tai farmaseuttisesti hyväksyttävän kationisuolan 35 valmistamiseksi, kun yhdisteessä on karboksiryhmä, tunnettu siitä, että 96030 173 (a) yhdiste, jonka kaava on Y Y1
  4. 5 HO (|<^v><r-X1-(CH2)m-R1 k ijl (z) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 10 R-CH2-X2, jossa X2 on nukleofiilisesti korvattavissa oleva ryhmä, emäksen läsnä ollessa; 15 (b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y ja Y1 ovat erillisinä, jolloin Y on vety ja Y1 on hydroksi, pelkistetään esimuodostettu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y ja Y1 ovat yhdessä ja muodostavat karbo-nyyliryhmän; 20 (c) kaavan 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y ja Y1 ovat yhdessä ja muodostavat karbonyyliryh- män ja X1 on O tai S, (i) yhdiste, jonka kaava on O
  5. 25 II • _ v 30 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R*( CH2 )eSH tai R2(CH2 )bOH rodium(II)asetaattidimeerin läsnä ollessa; tai 35 (ii) yhdiste, jonka kaava on ··« 96030 174 O il Br 5 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R1 (CH2 ).SH tai R1 (CH2 ).OH 10 emäksen läsnä ollessa; (d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y ja Y1 ovat yhdessä ja muodostavat karbonyyliryhmän ja X1 on CH2, hydratäan yhdiste, jonka kaava on " -Ί00Γ"""“ tai (e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 20 jossa X1 on SO tai S02, hapetetaan esimuodostettu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X1 on S; (f) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y ja Y1 ovat erillisinä, jolloin Y on vety ja Y1 on asyylioksiryhmä, asyloidaan esimuodostettu kaavan I mukai- 25 nen yhdiste, jossa Y ja Y1 ovat erillisinä, jolloin Y on vety ja Y1 on hydroksi; ja haluttaessa, (g) muutetaan esimuodostettu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolak-si, tai kun siinä on karboksiryhmä, farmaseuttisesti hy- 30 väksyttäväksi kationisuolaksi. j 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa Y ja Y1 ovat yhdessä ja muodostavat karbonyyliryhmän.
  6. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa Y ja Y1 ovat erillisinä, jolloin Y on vety ja Y1 on asyyli- II • · 96030 175 oksiryhmä, jossa asyyliosa on luonnossa esiintyvän L-a-aminohapon a-aminoasyylitähde,
  7. 0. Q -C-(CH2)pNR2R\ -C-CHNH2 (CH2)qNR2R3, -C-(CH2)rCOOH tai 5 ? -CHNH2 (CH2) .COOH; j olioin R2 ja R3 ovat erillisinä ja ovat kumpikin itsenäisesti vety tai C1.4-alkyyli tai R2 ja R3 ovat yhdessä typen kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostaen pyrrolidiini-, pipe-10 ridiini-, perhydroatsepiini- tai morfoliinirenkaan; p on kokonaisluku 1-4; g on kokonaisluku 1-3; r on kokonaisluku 2 tai 3; ja s on kokonaisluku 1-3.
  8. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa Y ja Y1 ovat erillisinä, jolloin Y on vety ja Y1 on hydrok-si.
  9. 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa n on 1, m on 0, X ja X1 ovat kumpikin itsenäisesti CH2 tai O, Z on CH2, Z1 on CH, R on 2-, 3- tai 4-pyridyyli, 2-kinolyy-li, 6-fluori-2-kinolyyli, 5-fluori-2-bentsotiatsolyyli tai 2-pyratsinyyli ja R1 on fenyyli, 3-metoksifenyyli, 4-metok-25 sifenyyli, 3-metoksikarbonyylifenyyli, 4-metoksikarbonyy- lifenyyli, 3-karboksifenyyli, 4-karboksifenyyli, 2-pyri-dyyli ja 3-pyridyyli.
  10. 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan raseeminen tai 30 optisesti aktiivinen yhdiste, jonka suhteellinen stereoke- ’ miallinen kaava on Rv JL .„1 _1 -R (II) 96030 176
  11. 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siltä, että valmistetaan yhdiste, jossa X on O, X1 on CH2, R on 2-kinolyyli tai 5-fluori-2-bents-tiatsolyyli ja R1 on 3-pyridyyli tai 3-karboksifenyyli.
  12. 8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan optisesti aktiivinen yhdiste, jonka absoluuttinen stereokemiallinen kaava on OH
  13. 10 JL 1 1 I f-* ~R (II>
  14. 9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa X on O, X1 on CH2, R on 2-kinolyyli tai 5-fluori-2-bentstiat-solyyli ja R1 on 3-pyridyyli tai 3-karboksifenyyli.
  15. 10. Välituoteyhdisteet, tunnetut siitä, että niiden rakennekaava on 20 γ2 γ3 K ,1 JZ>n (IV) 25 '\z^x^ » jossa n, X, Z ja Z1 ovat patenttivaatimuksessa 1 määritel- 30 tyjä ja ensimmäisessä vaihtoehdossa Y2 ja Y3 muodostavat yhdessä karbonyyliryhmän tai Y2 ja Y3 ovat erillisinä, jolloin Y2 on vety ja Y3 on hyd-roksi; ja R* on hydroksi tai bentsyylioksi;
  16. 35 Rb ja Rc ovat erillisinä, jolloin Rb on vety ja Rc on -X1-(CH2)i>-R1; ja li 96030 177 m, X1 ja R1 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä, tai toisessa vaihtoehdossa Rb ja Rc muodostavat yhdessä hydroksimetyleeni- tai diatsoryhmän; tai Rb ja Rc ovat erillisinä, jolloin Rb on 5 vety ja R' on bromi; R* on R6—Ό— ; ja R6 on fenyyli tai sillä on jokin patenttivaatimuksessa 1 määritelty R:n merkitys. • · 96030 178
FI884806A 1987-10-19 1988-10-18 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen tetraliinien, kromaanien ja niitä läheisesti muistuttavien yhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoisia välituotteita FI96030C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8702745 1987-10-19
USPCTUS8702745 1987-10-19

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI884806A0 FI884806A0 (fi) 1988-10-18
FI884806A7 FI884806A7 (fi) 1989-04-20
FI96030B FI96030B (fi) 1996-01-15
FI96030C true FI96030C (fi) 1996-04-25

Family

ID=22202624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI884806A FI96030C (fi) 1987-10-19 1988-10-18 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen tetraliinien, kromaanien ja niitä läheisesti muistuttavien yhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoisia välituotteita

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0313295B1 (fi)
JP (1) JPH0629248B2 (fi)
KR (1) KR900006744B1 (fi)
CN (1) CN1021823C (fi)
AP (1) AP83A (fi)
AT (1) ATE92061T1 (fi)
AU (1) AU599516B2 (fi)
BG (1) BG51045A3 (fi)
CA (1) CA1335451C (fi)
CZ (2) CZ279784B6 (fi)
DD (1) DD275684A5 (fi)
DE (1) DE3882642T2 (fi)
DK (1) DK579088A (fi)
EG (1) EG18730A (fi)
ES (1) ES2058306T3 (fi)
FI (1) FI96030C (fi)
HU (1) HU209559B (fi)
IE (1) IE61512B1 (fi)
IL (1) IL88080A (fi)
IS (1) IS1571B (fi)
MA (1) MA21409A1 (fi)
MX (1) MX13485A (fi)
MY (1) MY104341A (fi)
NO (1) NO171212C (fi)
NZ (1) NZ226611A (fi)
OA (1) OA08919A (fi)
PL (1) PL160188B1 (fi)
PT (1) PT88777B (fi)
RO (1) RO104330B1 (fi)
RU (1) RU1780537C (fi)
YU (1) YU47203B (fi)
ZA (1) ZA887721B (fi)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU626881B2 (en) * 1988-07-14 1992-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals
US5298512A (en) * 1989-04-07 1994-03-29 Pfizer Inc. Substituted chromans and their use in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
WO1990015801A1 (en) * 1989-06-22 1990-12-27 Pfizer Inc. Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US4987231A (en) * 1989-08-04 1991-01-22 Pfizer Inc. Optical resolution method for 3R-(3-carboxybenzyl)-6-(5-fluoro-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanol
US5155130A (en) * 1989-08-11 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
CA2023492A1 (en) * 1989-08-31 1991-03-01 Barry Clifford Lange Herbicidal glutarimides
WO1991012253A1 (en) * 1990-02-07 1991-08-22 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis, and related diseases
US5073562A (en) * 1990-05-10 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US5082847A (en) * 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
US5120758A (en) * 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors
US5149703A (en) * 1991-09-06 1992-09-22 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline-substituted chromans and related compounds as leukotriene antagonists
MX9300312A (es) * 1992-01-23 1993-07-31 Pfizer Antagonistas benzopiranicos y relacionado de ltb.
US5698550A (en) * 1993-06-14 1997-12-16 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
IL112568A0 (en) * 1994-02-10 1995-05-26 Wyeth John & Brother Ltd Substituted quinolines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH10273467A (ja) * 1997-01-29 1998-10-13 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体及びその製造方法
ZA981080B (en) 1997-02-11 1998-08-12 Warner Lambert Co Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
US6162810A (en) * 1997-11-17 2000-12-19 The Regents Of The University Of California Inadone and tetralone compounds for inhibiting cell proliferation
US5952326A (en) * 1997-12-10 1999-09-14 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
ATE471931T1 (de) * 2002-04-17 2010-07-15 Cytokinetics Inc Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren
US8080675B2 (en) 2004-09-21 2011-12-20 Marshall Edwards, Inc. Chroman derivatives, medicaments and use in therapy
EP2407462B1 (en) 2004-09-21 2014-07-30 Marshall Edwards, Inc. Substituted chroman derivatives, medicaments and use in therapy
JP2008531558A (ja) * 2005-02-25 2008-08-14 イーライ リリー アンド カンパニー 新規なリポオキシゲナーゼ阻害剤
EP2635121B1 (en) 2010-11-01 2020-01-08 MEI Pharma, Inc. Isoflavonoid compounds and methods for the treatment of cancer
HUE054998T2 (hu) 2015-02-02 2021-10-28 Mei Pharma Inc Kombinációs terápiák emlõrák kezelésében való alkalmazásra

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES537023A0 (es) * 1983-10-27 1985-12-01 Merck Frosst Canada Inc Un procedimiento para la preparacion de nuevos antagonistas de los leucotrienos.
US4661596A (en) 1985-02-21 1987-04-28 American Home Products Corporation Quinolinyl (or pyridinyl) methoxy substituted naphthalene compounds as antiallergic agents
US4994479A (en) * 1985-04-03 1991-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylene derivatives and anti-allergic use thereof
DK196688A (da) * 1987-04-28 1988-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Bicykliske forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf

Also Published As

Publication number Publication date
CZ567889A3 (en) 1995-03-15
IS1571B (is) 1995-02-28
RU1780537C (ru) 1992-12-07
PL275372A1 (en) 1990-02-19
EG18730A (en) 1993-12-30
IL88080A0 (en) 1989-06-30
EP0313295B1 (en) 1993-07-28
CZ279784B6 (cs) 1995-06-14
HU209559B (en) 1994-07-28
ES2058306T3 (es) 1994-11-01
DK579088D0 (da) 1988-10-18
OA08919A (fr) 1989-10-31
MX13485A (es) 1993-05-01
IE61512B1 (en) 1994-11-16
AP8800106A0 (en) 1990-05-01
JPH01157969A (ja) 1989-06-21
CN1032659A (zh) 1989-05-03
CA1335451C (en) 1995-05-02
PL160188B1 (pl) 1993-02-26
RO104330B1 (en) 1993-04-25
EP0313295A2 (en) 1989-04-26
KR900006744B1 (ko) 1990-09-20
BG51045A3 (bg) 1993-01-15
CN1021823C (zh) 1993-08-18
ZA887721B (en) 1990-05-30
NO884638L (no) 1989-04-20
ATE92061T1 (de) 1993-08-15
IE883145L (en) 1989-04-19
HUT54141A (en) 1991-01-28
AU2403288A (en) 1989-05-18
FI884806A0 (fi) 1988-10-18
DK579088A (da) 1989-06-16
DE3882642D1 (de) 1993-09-02
MY104341A (en) 1994-03-31
AP83A (en) 1990-05-01
IL88080A (en) 1992-12-01
FI884806A7 (fi) 1989-04-20
PT88777B (pt) 1992-12-31
MA21409A1 (fr) 1989-07-01
AU599516B2 (en) 1990-07-19
JPH0629248B2 (ja) 1994-04-20
DE3882642T2 (de) 1993-11-04
CZ686888A3 (en) 1994-11-16
NO884638D0 (no) 1988-10-18
NO171212C (no) 1993-02-10
YU194088A (en) 1990-04-30
NZ226611A (en) 1990-09-26
EP0313295A3 (en) 1990-07-11
DD275684A5 (de) 1990-01-31
KR890006628A (ko) 1989-06-14
YU47203B (sh) 1995-01-31
IS3403A7 (is) 1989-04-20
CZ279757B6 (cs) 1995-06-14
FI96030B (fi) 1996-01-15
NO171212B (no) 1992-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI96030C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen tetraliinien, kromaanien ja niitä läheisesti muistuttavien yhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoisia välituotteita
US5998451A (en) Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
FI96512C (fi) Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
FI90079B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaenbara bensopyranderivat
KR100435247B1 (ko) 나프탈렌유도체,그의제조방법,및그의중간체
JP3957424B2 (ja) 新規なベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびインドール化合物、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物
JP2001512416A (ja) 抗―高コレステロール血症、抗―高リポ蛋白血症及び抗―高血糖症剤としての置換されたピリジン類及びビフェニル類
JPH06211855A (ja) アザキノキサリン類、それらの製造方法およびそれらの使用
HU228126B1 (en) Pyran-2-one- and 5,6-dihydro-pyran-2-one derivatives useful for treating hiv- and other retrovirus infections
US5091533A (en) 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran analogs as leukotriene biosynthesis inhibitors
JPH0753726B2 (ja) 喘息、関節炎及び関連疾患の治療における置換クロマン
JPH0641104A (ja) ヘテロアリール基により置換されたヒドロキシルアミン誘導体
JPH02268158A (ja) 複素環式シクロアルカン、その製造方法および該シクロアルカンを含有する、ロイコトリエン仲介の疾病または症状に使用するための医薬組成物
US6166031A (en) Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma
CN116648245A (zh) 四氢喹啉衍生物及其医药用途
KR900006743B1 (ko) 천식치료제인 치환된 테트랄린, 크로만 및 관련화합물
FI94243B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-/3-(kinolyylimetoksi)fenyyli/alkanolijohdannaisten valmistamiseksi
TW200404067A (en) New compounds
IE911553A1 (en) Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and¹related diseases
NZ224345A (en) 1,3-dioxane alkanoic acid derivatives and pharmaceutical compositions
JPWO1998039300A1 (ja) シクロアルカ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬品
EP2081907B1 (en) Aryl piperazine derivatives useful for the treatment of neuropsychiatry disorders
EP1458703A1 (en) Isochroman compounds for treatment of cns disorders
WO2023249105A1 (ja) 薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤
HU209292B (en) Process for producing tetralins, chromans and similar compounds for treating asthma

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.