PL160188B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetraliny lub chromanu PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetraliny lub chromanu PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL160188B1
PL160188B1 PL1988275372A PL27537288A PL160188B1 PL 160188 B1 PL160188 B1 PL 160188B1 PL 1988275372 A PL1988275372 A PL 1988275372A PL 27537288 A PL27537288 A PL 27537288A PL 160188 B1 PL160188 B1 PL 160188B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
arh
product
mmol
formula
cis
Prior art date
Application number
PL1988275372A
Other languages
English (en)
Other versions
PL275372A1 (en
Inventor
James Frederick Eggler
Anthony Marfat
Jr Lawrence Sherman Melvin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL275372A1 publication Critical patent/PL275372A1/xx
Publication of PL160188B1 publication Critical patent/PL160188B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/253—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

lub chrom anu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe zero lub 1, m oznacza liczbe zero lub liczbe calko- wita 1- 3, X oznacza grupe CH2, atom tlenu lub siarki grupe SO , SO2, NH lub grupe N / C 1- C 4/alkilow a, X oznacza grupe CH2, atom tlenu lub siarki albo grupe SO lub SO2, Y i Y 1 razem, tworza grupe keto, a gdy stanowia oddzielne podstawniki, wówczas Y oznacza atom wodoru i Y oznacza grupe hydroksylow a lub grupe acyloksy- lowa, która w warunkach fizjologicznych ulega hydroli- zie dajac grupe hydroksylow a, Z oznacza grupe CH2, C H CH 3, CH2CH2 lub CH 2CH 2CH 2, Z 1 oznacza grupe C H lub atom azotu, R oznacza grupe 2-, 3- lub 4- pirydylowa, 2-, 3-, 4- lub 8-chinolilowa, 2-chinoksaliny- low a, 2-benzotiazolilow a, 1-[/ C 1- C 4/ a lk ilio]-2-benz- im idazolilowa, przy czym kazda z wym ienionych grup moze byc przy atomie wegla jedno- lub dwupodstawiona jednakow ym i lub róznymi podstawnikam i, obejmuja- cymi atom bromu, chloru 1 fluoru, grupe / C 1- C 4/alki- lowa, trójfluorom etylow a, hydroksylow a, hydroksyme- tylow a lub / C 1- C 4/alkoksylow a, albo dwa sasiadujace ze soba atom y wegla moga byc podstawione grupa trój- m etylenowa, czterom etylenowa, grupa o wzorze -CH2- O-CH2- albo -O -C H 2-O -, a podstawnik R 1 |est przyla- czony za pom oca arom atycznego lub heteroarom atycz- nego atom u wegla 1 oznacza grupe fenylowa, pirydylowa, chinolilow a, im idazolilowa, benzim idazolilowa, albo, ale tylko gdy X 1 oznacza grupe CH2 lub m oznacza liczbe calkow ita co najmniej 2, w ów czas podstawnik R1 jest przylaczony za pom oca heterocyklicznego atomu azotu i oznacza grupe 1-indolilowa lub 1-benzim idazolilowa, WZÓR 1 Wzór 4 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tetraliny lub chromanu o niżej opisanym ogólnym wzorze l. Związki te mają zdolność inhibitowania enzymu 5-lipooksygenazy i/albo blokowania receptorów leukotrienów, toteż są użyteczne przy zapobieganiu lub zwalczaniu schorzeń takich, jak dychawica, zapalenie stawów, łuszczyca, wrzody, zawał mięśnia sercowego i schorzeń podobnych u ssaków.
Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 661 596 znane są dwupodstawione pochodne naftalenu, dihydronaftalenów lub tetraliny o wzorze 2, w którym linie przerywane oznaczają podwójne wiązania, Ra oznacza grupę 2-pirydylową, 2-chinolilową, 2-pirazynylową, 2-chinoksalinylową, 2-tiazolilową, 2-benzotiazolilową, 2-oksazolilową, 2-benzoksazolilową, l]αlkilo-2]imidazolilową lub l-alkilo-2-benzoimidazolilową i Rb oznacza grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową lub alkilową albo grupę nadfluoroalkilową. Związki te, podobnie jak
160 188 związki wytwarzane sposobem według wynalazku, inhibitują enzym Iipooksygenezy i ograniczają działanie leukotrienu D4, toteż są przydatne przy zapobieganiu dychawicy i zwalczaniu tego schorzenia.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne tetraliny lub chromanu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbę zero lub 1, m oznacza liczbę zero lub liczbę całkowitą 1-3, X oznacza grupę CH2, atom tlenu lub siarki, grupę SO, SO2, NH lub grupę N/Ci-C4/alkilową, X1 oznacza grupę CH2, atom tlenu lub siarki, albo grupę SO lub SO2, Y i Y1 razem tworzą grupę keto, a gdy stanowią oddzielne podstawniki, wówczas Y oznacza atom wodoru i Y1 oznacza grupę hydroksylową lub grupę acyloksylową, która w warunkach fizjologicznych ulega hydrolizie dając grupę hydroksylową, Z oznacza grupę CH2, CHCH3, CH2CH2 lub CH2CH2CH2, Z1 oznacza grupę CH lub atom azotu, R oznacza grupę 2-, 3- lub 4-pirydylową, 2-, 3-, 4- lub 8-chinolilową, 2-chinoksalinylową, 2-benzotiazolilową, l-[/Ci-C4/alkilo]-2-benzimidazolilową, przy czym każda z wymienionych grup może być przy atomie węgla jedno- lub dwupodstawioną jednakowymi lub różnymi podstawnikami, obejmującymi atom chloru, bromu i fluoru, grupę /Ci-C4/alkilową, trójfluorometylową, hydroksylową, hydroksymetylową lub /Ci^CZ^/^^k^c^kc^yllc^wą, albo dwa sąsiadujące ze sobą atomy węgla mogą być podstawione grupą trójmetylenową, czterometylenową, grupą o wzorze -CH2-O-CH2- albo -O-CH2-O-, a podstawnik Ri jest przyłączony za pomocą aromatycznego lub heteroaromatycznego atomu węgla i oznacza grupę fenylową, pirydylową, chinolilową, imidazolilową, benzimidazolilową, albo, ale tylko gdy χΐ oznacza grupę CH2 lub m oznacza liczbę całkowitą co najmniej 2, wówczas podstawnik Ri jest przyłączony za pomocą heterocyklicznego atomu azotu i oznacza grupę 1-indolilową lub 1-benzimidazolilową, przy czym każda z podanych wyżej grup Ri może być przy atomie węgla jedno- lub dwupodstawiona jednakowymi lub różnymi podstawnikami, obejmującymi atom bromu, chloru i fluoru, grupę hydroksylową, hydroksymetylową, /Ci-C-j/alkllową, /Ci-C4/alkoksylową, karboksylową, [/Ci-C4/alkoksy]karbonylową, albo dwa sąsiadujące ze sobą atomy węgla mogą być podstawione grupą trójmetylenową, czterometylenową lub grupą o wzorze -CH2-O-CH2 lub -O-CH2-O-, albo też może być podstawiona przy trzeciorzędowym atomie azotu, tworząc N-tlenek; w postaci racematu lub związków optycznie czynnych.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetraliny lub chromanu o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 4, w którym R\ X, X\ Y, Y\ Z, Z1 oraz n i m mają wyżej podane znaczenie, poddaje się w obecności zasady reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze R-CH2-X2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X2 oznacza atom chloru lub bromu i ewentualnie w otrzymanym związku o wzorze 1 hydrolizuje się zabezpieczającą grupę estrową i przeprowadza się otrzymany związek o wzorze 1 w farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, albo, gdy zawiera on grupę karboksylową, ewentualnie przeprowadza się go w farmakologicznie dopuszczalną sól.
Ze względu na łatwość wytwarzania i cenne właściwości biologiczne korzystne są związki o wzorze 1, w którym, niezależnie od znaczenia symboli Y i Y\ n oznacza liczbę 1, m oznacza zero, X i X1 są jednakowe lub różne i oznaczają grupy CH2 lub atomy tlenu, Z oznaczą grupę CH2, Z1 oznacza grupę CH, R oznacza grupę 2-, 3- lub 4-pirydyicwą, 2-chinolilową, 6-fluoro-2-chinolilową lub 5ifluoroi2-benzotiazolilową, a R1 oznacza grupę fenylową, 3-metoksyfenylową, 4-metoksyfenylową, 3-metoksykarbonylofenylową, 4-metcksykarbonylofenylową, 3-karboksyfenylową, 4karboksyfenylową, 2-pirydylową lub 3ipirydylcwą.
Gdy we wzorze 1 podstawniki Y i Y1 tworzą razem grupę keto, to najkorzystniejsze właściwości ma związek, w którym n oznacza liczbę 1, m oznacza liczbę zero, X oznacza atom tlenu, X1 i Z oznaczają grupy CH2, Z1 oznacza grupę CH, R oznacza grupę 2-chinolilową i R1 oznacza grupę 3ipirydyiową.
Gdy we wzorze 1 Y oznacza atom wodoru i Y1 oznacza grupę hydroksylową, to najkorzystniejsze właściwości mają racemiczne lub optycznie czynne związki, których względną strukturę stereochemiczną przedstawiają wzory 3a i 3b, a zwłaszcza te, w których każdy z podstawników X i X1 oznacza atom tlenu lub grupę CH2, R oznacza grupę 2-chinolilową, 6-fluoro-2-chinolilową lub 5-fiuorOi2-benzotiazoliiową i R1 oznacza grupę 3-pirydylową, 3-karboksyfenylową albo 4-metoksyfenylową.
160 188
Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, wytwarzane zgodnie z wynalazkiem, są to np. sole z kwasami takimi, jak HCI, HBr, NHO3, H2SO4, H3PO4, CH3SO3H, pCH3C6H4SO3HCH3COOH, kwas glikonowy, winowy, maleinowy i bursztynowy. W przypadku związków o wzorze 1 mających i drugi zasadowy atom azotu, można oczywiście wytwarzać także sole dwukwasowe, np. dwuchlorowodorki. Farmakologicznie dopuszczalne sole kationowe związków o wzorze 1, wytwarzane zgodnie z wynalazkiem, obejmują np. sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe, amonowe, sole z Ν,Ν'-dwubenzyloetylenodwuaminą, N-metyloglukaminą (megluminą), etanoloaminą i dwuetanoloaminą.
Wspomniane wyżej określenie podstawnika Y1 jako grupy acyloksylowej, która w środowisku fizjologicznym ulega hydrolizie z wytworzeniem grupy hydroksylowej, odnosi się do typu estrów, które często określa się nazwą „leki wstępne („pro-drugs). Estry tego typu są znane i stosowane w medycynie jako farmakologicznie dopuszczalne sole. Przeważnie stosuje się je dla zwiększenia absorpcji przy podawaniu doustnym, ale mogą one hydrolizować in vivo, dając macierzysty związek hydroksylowy. Najkorzystniejszymi grupami acyloksylowymi tego typu są te, w których grupa acylowa jest resztą występującego w przyrodzie L-a-aminokwasu i stanowi grupę o wzorze -C/O/-/CH2/pNR2r3, -C/O/-CHNH2/CH2/qNR2R3, -C/O/-/CH2/rCOOH lub -C/O/-CHNH2/CH2/sCOOH, w których to wzorach R2 i r3, brane oddzielnie, są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru lub rodniki /Ci-C4/alkllowe, albo R2 i r3 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień pirolidynowy, piperydynowy, perhydroazepinowy lub morfolinowy, a p oznacza liczbę całkowitą 1-4, q oznacza liczbę całkowitą 1-3, r oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3 i s oznacza liczbę całkowitą 1-3.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku, zmieszane z farmakologicznie dopuszczalnymi nośnikami, stanowią środki do podawania ssakom, zwłaszcza ludziom, w celu inhibitowania enzymu 5-lipooksygenazy i/albo blokowania receptorów leukotrienu D4 i tym samym zapobiegania występowania lub zwalczania zapalenia stawów, łuszczycy, wrzodów układu trawiennego lub zawału mięśnia sercowego.
Stosowane określenie „obojętny rozpuszczalnik oznacza rozpuszczalniki nie reagujące ze związkami wyjściowymi, przejściowymi i innymi składnikami reakcji, ani z produktami i nie wpływają ujemnie na wydajność reakcji.
Reakcja fenolowego alkilowania, jest reakcją znanego podstawiania nukleofilowego. Reakcje te zwykle prowadzi się w obecności zasady na tyle mocnej, aby mogła przeprowadzić fenol, alkohol lub tiol w jego sól, przy czym zasada ta powinna być też w ilości co najmniej dostatecznej do zobojętnienia kwasu powstającego jako produkt uboczny /HX2/. Nukleofilowe podstawienie prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, korzystnie znacznie mniej kwaśnego niż stosowany w reakcji fenol, alkohol lub merkaptan. Najkorzystniejsze są polarne rozpuszczalniki aprotyczne, takie jak dwumetyloformamid lub aceton. Zwykle stosuje się molowy nadmiar tego z dwóch składników reakcji, który jest łatwiej dostępny. Temperatura nie ma istotnego znaczenia i reakcję prowadzi się np. w temperaturze około 10-70°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Według korzystnego wariantu procesu, fenol, alkohol lub merkaptan przeprowadza się nieodwracalnie w związek anionowy z zasadą, taką jak wodorek sodowy. Według innych, korzystnych wariantów jako zasadę stosuje się K2CO3 w obecności NaJ, albo Cs2CO3 w obecności CsJ.
W szczególnym przypadku, gdy X oznacza grupę NH, takie nukleofilowe podstawienia prowadzi się zwykle mając grupę NH zabezpieczoną, np. jako pochodną N-benzylową, Nalkanoilową lub N-sulfonylową. W pierwszym z tych przypadków, grupę zabezpieczającą usuwa się następnie przez uwodornianie, a w pozostałych przypadkach przez hydrolizę w odpowiednich warunkach. Na przykład, pochodną N-toksylową hydrolizuje się ogrzewając w mieszaninie kwasu octowego ze stężonym kwasem solnym.
Ketonowe związki o wzorze 1, w którym Y i γ1 tworzą razem grupę keto zawierają asymetryczny atom węgla w pozycji a, przyległej do grupy karbonylowej, toteż są związkami racemicznymi, które można rozdzielać na optycznie czynne enancjomery, np. przekształcając racemat w diastereoizomeryczne sole z optycznie czynnym kwasem, dające się zwykle rozdzielać przez frakcjonowaną krystalizację. Można też, jeżeli substrat zawiera grupę karboksylową, wytwarzać dające się rozdzielać sole diastereoizomaryczne z optycznie czynnymi aminami organicznymi. Aktywność
160 188 5 optyczną można też wywoływać stosując optycznie czynny składnik reakcji, powodując utworzenie asymetrycznego atomu węgla.
Hydroksyzwiązki o wzorze 1, w których Y oznacza atom wodoru i Y1 oznacza grupę OH, zawierają dwa takie asymetryczne atomy węgla i tworzą 2 racematy i 4 związki optycznie czynne. Jednym z tych racematów jest wspomniany wyżej izomer cis, a drugim izomer trans. Każdy z tych racematów można rozdzielać na parę enancjomerów poprzez opisane wyżej wytwarzanie soli diastereoizomerycznych. Korzystnie jest jednak przeprowadzać racemiczny alkohol w odpowiednie diastereoizomeryczne estry lub uretany. wytwarzane z optycznie czynnym kwasem lub izocyjanianem. Takie kowalencyjnie związane pochodne można zwykle rozdzielać liczniejszymi metodami (np. chromatograficznie) niz sole diastereoizomeryczne. Te diastereoizomeryczne estry wytwarza się z alkoholu i optycznie czynnego kwasu zwykłymi metodami, zwykle przy użyciu aktywowanego kwasu, np. chlorku kwasu, mieszanego bezwodnika z chloromrówczanem alkilu lub kwasu poddanego reakcji ze środkiem odwadniająco sprzęgającym, takim jak dwucykloheksylokarbodwuimid. Korzystnie jest stosować jako kwas optycznie czynny kwas S-O-acetylomigdałowy. Otrzymane estry diastereoizomeryczne, rozdzielone np. chromatograficznie, poddaje się hydrolizie znanymi metodami, np. działając uwodnionym kwasem lub uwodnioną zasadą i uzyskując enancjomeryczne alkohole optycznie czynne.
Estry będące wstępnymi lekami wytwarza się metodami podobnymi do stosowanych przy opisywanym w poprzedzającym ustępie wytwarzaniu estrów. Estry z σ-aminokwasami, w tym również z L-aminokwasami pochodzenia naturalnego, przeważnie wytwarza się z odpowiedniego aminokwasu, w którym grupy NH2 lub NH (np. lizyna, ornityna, arginina, histydyna lub tryptofan), grupy hydroksylowe (seryna, homoseryna, treonina i tyrozyna) i grupy karboksylowe (kwas glutaminowy, kwas asparaginowy), są w postaci zabezpieczonej (np. grupa N-benzyloksykarbonylowa, 0-benzylowa i S-benzylowa). po czym w następnym etapie usuwa się grupy zabezpieczające, zwykle przez katalityczne uwodornianie. Podobnie też, w przypadku estrów mających pierwszo- lub drugorzędowe grupy aminowe, kwasy sprzęga się przy zabezpieczeniu grup aminowych. Zabezpieczenie takie nie jest oczywiście konieczne w przypadku kwasów mających jako podstawniki trzeciorzędowe grupy aminowe. Estry mające jako podstawnik grupę karboksylową wytwarza się najkorzystniej z cyklicznego bezwodnika o wzorze 5.
Nawiązując do biologicznej aktywności związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, wiadomo, że kwas arachidonowy ulega metabolizie u ssaków dwiema różnymi drogami, z których pierwsza prowadzi do prostaglandyn i tromboksanów, a druga do kilku produktów utleniania, zwanych leukotrienami i oznaczanych kombinacjami liter z cyframi, takimi jak B4, C4 i D4. Pierwszy etap na tej drodze utleniania polega na utlenianiu kwasu arachidonowego pod wpływem enzymu 5-lipooksygenazy, to jest enzymu, którego działanie jest hamowane przez związki o wzorze 1, a tym samym blokowanajest synteza wszystkich leukotrienów. Już ten sam fakt powoduje mechanizm sprawiający, ze związki o wzorze 1 są przydatne przy zapobieganiu lub zwalczaniu dychawicy, w przypadku której LTC4 i LTD4 uważa się za pośredników, zapalenia stawów, w przypadku którego LTB4 jest uważany za pośrednika w stanach zapalnych, łuszczycy, przy której LTB4jest pośrednikiem, wrzodów, w przypadku których LTC4i LTD4 są uważane za czynniki pośredniczące i zawału mięśnia sercowego, w przypadku którego LTB4 jest czynnikiem pośredniczącym. Oprócz zdolności hamowania działania tego enzymu, związki wytwarzane sposobem według wynalazku przeciwdziałają także leukotrienowi B4. Informacje dotyczące leukotrienów podano w publikacji Bailey i inni, Ann. Reports Med. Chem. 17, strony 203-217 (1982).
Aktywność in vitro o wzorze 1 badano w następujący sposób. Komórki RBL-1 hodowano w pojedyńczej warstwie w ciągu 1 lub 2 dni w minimalnym środowisku zasadniczym (Eagle) z dodatkiem soli Earl'a i 15% wyciągu z łożyska bydlęcego, uzupełnionym roztworem antybiotycznym/przeciwgrzybowym (GIBCO). Komórki przemywano raz RPMI164O(GIBCO) i ponownie wytwarzano ich zawiesinę w R PM 11640 z dodatkiem 1 mikromola glutationu tak, aby uzyskać zawiesinę zawierającą 1 X 10 komórek/1 ml. 0,5 ml tej zawiesiny hodowano w temperaturze 30°C razem z 0,001 ml roztworu badanego leku w sulfotlenku dwumetylu w ciągu 10 minut. Reakcję rozpoczynano dodając równocześnie 0.005 ml roztworu kwasu /14C/-arachidonowego w etanolu i 0,002 ml preparatu A23187 w sulfotlenku dwumetylu tak, aby ostatecznie uzyskać stężenie 5,0 i 7,6 mikromolowe. Po hodowaniu w temperaturze 30°C w ciągu 5 minut, zatrzymywano reakcję przez
160 188 dodanie 0,27 ml mieszaniny acetonitrylu z kwasem ociow ym (100:0,3) i klarowano przez odwirowywanie. Produkt analizowano wtryskując 0,2 ml klarownego roztworu do HPLC. Radioaktywne produkty oddzielano na kolumnie Waters'a ΡΑΧ CN o wewnętrznej średnicy 5 mm, stosując jako rozpuszczalnik mieszaninę acetonitrylu z wodą i 0,1 7 kwasu octowego, w ilości 1 ml/minutę, w ciągu 15 minut, przy czym zawartość acetonitrylu w mieszaninie zwiększano liniowo od 35 do 70%. Wyniki oceniano stosując monitor radioaktywności systemu Berthold'a z wbudowanym integratorem i kuwetą przepływową 0,2 ml, mieszając odciek z kolumny preparatem Omnifluor (NEN) w ilości 2,4 ml/minutę. Dla każdego produktu ' obliczono jednostki integracyjne jako procent całkowitej liczby jednostek integracyjnych i porównywano z średnią wartością w próbie kontrolnej. Wyniki podawano jako „procent kontroli i nanoszono na wykres w odniesieniu do logarytmu stężenia leku. Wartości IC50 określano na podstawie wykresu.
Próby pochłaniania leukotrienu D4 (LTD4), to jest oznaczanie zdolności badanego związku do wpółzawodniczenia z promieniotwórczo znaczonym LTD4, prowadzono w odniesieniu do określonych receptorów LTD4 na przeponie płucnej świnki morskiej. W próbie tej stosowano świnki morskie 3-4tygodnie. Aklimatyzowano je w typowych warunkach wciągu 3 dni i zwierzęta mające 24-31 dni zabijano przez uderzenie w tył karku i odprowadzano krew przez przecięcie tętnicy szyjnej. Otwierano klatkę piersiową, usuwano płuca, płukano je w trometaninowym roztworze buforowym Tris o stężeniu 50 mM i i wartości pH 7,0, po czym umieszczano w czystym roztworze buforowym Tris. Podczas tej i podczas następnych operacji utrzymywano wszystkie tkanki i roztwór buforowy na lodzie, a wszystkie zabiegi odwirowywania prowadzono w temperaturze 4°C. Oskrzela i tkankę łączną oddzielano od płuc i po zważeniu umieszczano tkankę łączną w probówkach z poliwęglanu o pojemności 50 ml, razem z roztworem buforowym, w stosunku 1 g tkanki na 3 ml roztworu. Tkanki homogenizowano w aparacie do homogenizowania systemu Tekmar Tissumizer, przy pełnej liczbie obrotów w ciągu 30 sekund i następnie odwirowywano w wirówce Sovall SS-34 przy 3250 obrotach na 1 minutę, w ciągu 15 minut. Produkt pozostały w wirówce odwirowywano przy 19000 obrotów/minutę w ciągu 10 minut i otrzymane grudki mieszano ponownie z roztworem buforowym i homogenizowano zawiesinę w podanym wyżej aparacie w ciągu 10 minut przy średniej prędkości (pozycja 75). Otrzymaną zawiesinę ponownie odwirowywano w ciągu 10 minut przy 19000 obrotów/minutę. Otrzymane grudki powtórnie przeprowadzano w zawiesinę, stosując 1 ml roztworu buforowego na 1 g wyjściowej tkanki i homogenizowano w podanym wyżej aparacie homogenizacyjnym w ciągu 10 sekund, przy małej liczbie obrotów (pozycja 50). Tę ostateczną zawiesinę mieszano w temperaturze 4°C, po czym przelano do probówek z polipropylenu i przechowywano w temperaturze -70°C. Do polistyrenowych probówek o wymiarach 12X75 mm dodano:
/1/ 25 mikrolitrów jednej z następujących substancji:
A. sulfotlenek dwumetylu (dla określenia całkowitego związania)
B. 1 mikromol LTD4 (dla określenia niespecyficznego związania)
C. 30 nanomoli do 100 mikromoli badanego związku w sulfotlenku dwumetylu;
/2/ 0,025 ml 3H-LTD4 [aktywność właściwa 30-60Ci/mmol] w 50 mM roztworu buforowego Tris (wartość pH 7,0) i 0,25 ml, to jest 10 mikromoli L-cysteiny o liczbie zliczeń na minutę oznaczonej symbolem cpm, wynoszącej 12000-15000;
/3/ 0,2 ml rozcieńczonego preparatu przepony 1 mg/ml.
Preparat rozcieńczono w 50 mikromolach roztworu buforowego Tris + MgCb tak, aby w 200 mikrolitrach białka uzyskać stężenie 10 mikromoli MgCb·
Probówki przetrzymywano w temperaturze 25°C w ciągu 30 minut, po czym do każdej probówki dodano 4 ml zimnego roztworu buforowego Tris+ 10 mikromoli MgCb. Zawartość probówek przesączono szybko przez filtr Whatman GF/C, stosując oddzielacz Yeda. Filtr przemywano 3 razy 4 ml roztworu buforowego Tris-MgCl2, po czym przeniesiono do fiolki scyntylacyjnej, dodano ultrafluorowej cieczy scyntylacyjnej, każdą probówkę zamknięto kapslem i poddano wirowaniu. Po upływie 3 godzin określano wyniki, a mianowicie, zdolność właściwego wiązania SB obliczano z wzoru:
%SB = (X-NSB): (TB-NSB) w którym X oznacza cpm próbki; NSB oznacza cpm niespecyficznego wiązania; TB oznacza cpm całkowitego wiązania.
160 188 7
Wiązanie specyficzne w procentach wykreśla się jako funkcję stężenia badanego związku. IC50 oznacza takie stężenie, przy którym SB wynosi 50%. Wartość Ki oblicza się z wzoru:
Ki = IC5o:[l+(L/Kd)], w którym L oznacza stężenie dodanego ligandu w mikromolach i równa się cpm dodane (cpm 1 mikromola 3H-LTD4.
Kd = 1 mikromol (stała dysocjacji).
Do mierzenia współzawodnictwa badanych cząsteczek z [3HJ-LTB4 odnośnie wiązania przy receptorze LTB4 stosowano ludzkie leukocyty o jądrach różnokształtnych. W próbie tej, leukocyty obojętnochłonne wyosobniano z heparynizowanej ludzkiej krwi obwodowej (zwykle 100 ml), stosując gradient Hypaąue-Ficoll o gęstości 1,095 g/ml. Do ponownego wytwarzania zawiesiny komórek stosowano zrównoważony roztwór soli Hanks'a (HBSS), o stężeniu 0,1 g w 100 ml białkowej surowicy bydlęcej (HBSS-BSA). Jeden zabieg za pomocą Hypaąue-Ficoll daje leukocyty obojętnochłonne o wysokiej czystości, powyżej 95%. Żywotność komórek określa się przez usuwanie barwnika błękitu trypanowego (powinna być wyższa niż 95%) i funkcjonalną całkowitość leukocytów obojętnochłonnych określa się na podstawie redukcji błękitu nitrotetrazoliowego (powinna być większa niż 85%). Badane związki stosuje się w postaci roztworów w sulfotlenku dwumetylu o stężeniu 100 mikromoli. Roztwory te rozcieńcza się 500-krotnie za pomocą HBSSBSA. Stężenie leku wynoszące 100 mikromoli uzyskuje się wprowadzając po 0,5 ml rozcieńczonej próbki do probówki. Rozcieńcza się kolejno 1-3 i 1-5 w miarę potrzeby i po 0,5 ml tych roztworów dodaje się do probówki hodowlanej. Do borokrzemianowych probówek o wymiarach 12 X 75 mm wprowadza się po 0,005 ml [3HJ-LTB4 (NEN, radioaktywność właściwa większa niż 180 Ci/mol) w bezwodnym etanolu i dodaje 0,5 ml roztworu badanego związku (patrz wyżej). Reakcję wiązania inicjuje się dodając 0,5 ml ochłodzonych lodem leukocytów obojętnochłonnych o gęstości 5 X 106 komórek w 1ml i utrzymuje w temperaturze 4°C w ciągu 30 minut. Proces hodowania przerywa się przez szybkie przesączenie przez szklany filtr Whatmann GF/C, aby oddzielić komórki wolne od związanych z radioznaczonym ligandem. Filtr przemywa się 3 razy 3 ml ochłodzonego lodem HBSS, suszy osad, umieszcza w 4 ml Ultrafluor i liczy. Całkowite wiązanie określa się jako CPM na filtrze (komórka zasocjowana), gdy radioznaczony ligand hoduje się z leukocytami obojętnochłonnymi w nieobecności jakiegokolwiek środka współzawodniczącego. Niespecyficzne więzanie otrzymuje się hodując komórki z radioznaczonym ligandem i z dodatkiem 1 mikromola nieznaczonego LTB4. Specyficzne wiązanie stanowi całkowite wiązanie CPM, skorygowane o niespecyficzne wiązanie CPM. Poprawkę na wiązanie niespecyficzne dokonuje się dla każdej probówki. Punkty pół-maksymalnego wyparcia radioznaczonego liganda określa się drogą analizy graficznej na pół-logarytmicznym wykresie wiązania specyficznego w procentach (w nieobecności środka konkurującego) wzlędem stężenia.
Związki o wzorze 1 badano in vivo stosując próbę zwaną próbą śmiertelności PAF. W próbach tych stosowano następujące materiały:
Myszy: samce myszy CDI o wadze ciała po około 26g, w grupach po 12 sztuk.
Nośnik dla leku podawanego doustnie: EES, to jest 5% etanolu, 5% emulgatora i 90% solanki. Nośnik utrzymywano w temperaturze pokojowej.
Leki: Do rutynowego badania przy dawce 50mg/kg rozpuszczano 20 mg leku w 4 ml EES, stosując kąpiel akustyczną lub mieląc lek w młynku Ten Broeck dla rozpuszczenia leku. Jeżeli i w tych warunkach lek nie rozpuszczał się, to stosowano go w postaci zawiesiny.
Nośnik dla leku podawanego dożylnie: Jako nośnik stosowano solankę zawierającą 2,5 mg/ml białkowej surowicy bydlęcej (BSA, Sigma nr A4378) i 0,05 mg/ml Propranololu (Sigma nr P0884). Świeży nośnik przygotowywano codziennie i przechowywano w temperaturze pokojowej.
Czynnik aktywujący płytki (PAF): Roztwór podstawowy o stężeniu 10 mikromoli przygotowywano rozpuszczając 1 mg PAF (Calbiochem nr 429450) w 0,18 ml etanolu. Przechowywano go w temperaturze -20°C i rozcieńczano nośnikiem (patrz wyżej) w dniu stosowania. Stężenie PAF dobierano tak, aby po wstrzyknięciu w ilości 0,1 ml/10 g wagi ciała powodować zabicie około 80% w stosunku do prób kontrolnych, w których nie stosowano leku. Osiągano to zwykle stosując 0,0028 g/kg (roztwór podstawowy rozcieńczony w stosunku 1: 2034). Roztwór przygotowywano w δ
160 188 pojemnikach szklanych i stosowano szklane strzykawki. ab\ zmniejszyć adhezję PAF do powierzchni ścianek. Roztwór ten przechowywano w temperaturze pokojowej.
Kontrola pozytywna: Stosowano l-fenylopirazolidynon-3 w ilości 25 mg/kg (jego przybliżona wartość EDso).
Próby prowadzono w ten sposób, że 45 minut przed wstrzyknięciem podawano myszom doustnie badany lek w ilości 0,1 ml na 10g ciężaru ciała i po upływie 35-40 minut umieszczano myszy pod lampą ogrzewającą, aby rozszerzyć żyłę ogonową dla wstrzyknięcia PAF. Środek ten wstrzykiwano dożylnie w ilości 0,1 ml na 10 g ciężaru ciała i śmierć następowała zwykle w ciągu 30 minut, niekiedy po 60 minutach. Wyniki wyrażano w procentach śmiertelności w odniesieniu do prób kontrolnych. Ponieważ, jak się wydaje, wpływ na przebieg próby mają wewnątrzpochodne pirokatechinoaminy (to jest /3-antagonistyczne związki chroniące myszy), przeto dla uniknięcia tego problemu stosowano dodatek propranololu. Pomaga to także, jeżeli myszy są zaaklimatyzowane w pomieszczeniu przed próbą i jeżeli hałas i temperatura w pomieszczeniu są umiarkowane i niezmienne, Odległość od lampy ogrzewającej należy dobrać tak, aby uzyskać rozszerzenie żyły ogonowej bez wywoływania naprężenia u myszy. Należy unikać głodowania myszy.
Warianty próby.
1. Czas podawania doustnego można zmieniać.
2. Lek można podawać dożylnie razem z PAF w takiej samej objętości i z takim samym nośnikiem jak opisano wyżej. Dla wspólnego podawania, PAF przygotowuje się o stężeniu w solance 2 razy większym od żądanego, razem z BSA i propranololem jak wyżej, a lek przygotowuje się o stężeniu 2 razy większym od żądanego, w takim samym nośniku. Oba te preparaty miesza się w równych objętościach bezpośrednio przed wstrzykiwaniem.
W celu zapobiegania lub zwalczania dychawicy, zapalenia stawów, łuszczycy i wrzodów przewodu trawiennego u ssaków, w tym też u ludzi, związki o wzorze 1 podaje się w ilościach inihibitujących 5-lipoksygenazę i/albo blokujących receptor leukotrienów, to jest w dziennych dawkach wynoszących około 0,5-50 mg/kg, przy czym można stosować dawkę pojedynczą lub podzieloną. Korzystna dawka dzienna wynosi 2-20 mg/kg. Korzystnie jest podawać te środki doustnie, ale niekiedy, np. gdy schorzenie uniemożliwia podawanie doustne, albo gdy pacjent nie może połykać, można stosować podawanie pozajelitowe, np. domięśniowe, dożylne i podskórne.
Środki te zawierają co najmniej jeden związek o wzorze wraz z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, stałym albo ciekłym. Wytwarza się je znanymi metodami zależnie od zamierzonego sposobu podania. Do podawania doustnego stosuje się środki w postaci tabletek, kapsułek w twardej lub miękkiej żelatynie, granulatu, proszku, zawiesin itp. Do podawania pozajelitowego stosuje się roztwory lub zawiesiny.
Wynalazek zilustrowano poniżej w przykładach, przy czym przykłady CCXXXIX-CCXLII ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych.
Przykład I. 6-metoksy-3-(3-pirydylo)-metylenochromanon-4.
Do mieszaniny 20,0 g (0,112 mola) 6-metoksychromanonu-4 i 18,09g (0,169 mola) 3pirydylometanalu w 100 ml metanolu dodaje się w temperaturze 25°C 14,1 ml (0,169 mola) pirolidyny i otrzymany roztwór miesza w temperaturze 25°C w ciągu 60 godzin, po czym chłodzi do temperatury 0°C i odsącza osad. Otrzymuje się 17,07 g (57% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 127-131°C.
Ms m/e 267 (M+), 238, 161, 150 (100%), 135 i 107. IR (CHC1a) 1671 (C = 0), 1614, 1589 i 1566 cm!
1H-NMR (CDCla) δ (ppm): 3,79 (s, OCH3), 5,23 (d, J = l ,5Hz, CH2), 6,86 (d, J = 8Hz, C-8H), 7,06 (dd, J = 8,2Hz, C-7H), 7,37 (d, J = 1,5Hz, winyl H), 7,36, 7,58, 7,75, 8,52 i 8,57 (multiplety, 5ArH).
Analiza elementarna dla wzoru C16H13NO3.
%c %H %N
obliczono: 71,90 4,90 5,24
znaleziono: 71,72 4,85 5,16
Przykład II. 6-metoksy-3-(3-pirydylometylo)-chromanon-4.
Mieszaninę 25,2g (94,4 mmola) produktu z przykładu I i 2g 5% Pd/C/50% H2O w 1 litrze octanu etylu uwodornia się pod ciśnieniem wodoru 3425 hPa w ciągu 18 godzin, po czym przesącza
160 188 mieszaninę przez ziemię okrzemkową i przemywa osad octanem etylu. Przesącz z popłuczynami odparowuje się i oleistą pozostałość rozciera z eterem dwuizopropylowym. Otrzymuje się krystaliczny związek podany w tytule, topniejący w temperaturze 82-84°C.
Ms m/e 269 (M+), 252, 177, 150 (100%), 135, 118 i 107.
IR (CHCb) 1685 (C = 0), 1618 i 1578 cm1.
'Η-NMR (CDCla) 6 (ppm): 2,71 (dd, J = 15, 10Hz, lCH2Ar), 2,86 (m, CH), 3,19 (dd, J = 15, 6Hz, ICHzAr), 3,75 (s, OCH3), 4,07 (dd, J = 11,8Hz, 1CH2O), 4,30 (dd, J = 11,6Hz, 1CH2O), 6,82 (d, J = 9Hz, C-8H), 7,03 (dd, J = 9, s Hz, C-7H), 7,10 (dd, J = 7,7Hz, C-5 pirH), 7,27 (d, J = 2Hz, C-5H), 7,53 (d, J = 7Hz, C-4 pirH) i 8,45 (m, 2 pirH).
Analiza elementarna dla wzoru C16H15NO3.
%C %H %N
obliczono: 71,13 5,57 5,12
znaleziono: 71,31 5,58 5,15
Przykład III. 6-hydroksy-3-(3-pirydylometylo)-chromanon-4.
Mieszaninę 13,75,2g (51,1 mmola) produktu z przykładu II, 46 ml stężonego kwasu bromowodorowego i 47 ml kwasu octowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 godzin, po czym miesza w temperaturze 25°C w ciągu 12 godzin, następnie wlewa do 470 ml lodu z wodą i dodaje stałego wodorowęglanu sodowego aż do uzyskania wartości pH 7,5-8. Wytworzony osad miesza się w ciągu 0,5 godziny, odsącza, przemywa wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 11,79 g (90% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 163-166°C.
MS m/e 255 (M+, 100%), 241, 163, 136, 120 i 108. IR (KBr) 1687 (C = 0), 1625, 1598 i 1582cm_\ 'Η-NMR (DMSO-de) [δ] (ppm): 2,69 (dd, J = 11,17 Hz, lCH2Ar), 3,10 (m, CH i lCH2Ar), 4,11 (dd, J = 11,11 Hz, 1OCH2), 4,27 (dd, J = 11,5Hz, 1OCH2), 6,85 (d, J = 8Hz, C-8H), 6,98 (dd, J = 8,2Hz, C-7H), 7,07 (d, J = 2Hz, C-5H), 7,31 (dd, J = 9,8Hz, C-5 pirH), 7,67 (d, J = 8Hz, C-4 pirH), 8,42 (m, 2 pirH) i 9,48 (s, O H).
Analiza elementarna dla wzoru CisHi3NC^3-0,25 H2.
%C %H %N
obliczono: 69,35 5,24 5,39
znaleziono: 69,39 5,08 5,37
Przykład IV. Cis- i trans-3-(3-pirydylo)-metylochromanodiol-4,6.
Do roztworu 17,86 g (70,0mmoli) produktu z przykładu III w 150 ml tetrahydrofuranu i 150 ml metanolu, ochłodzonego do temperatury 0°C, dodaje się małymi porcjami, aby uniknąć powstawania piany, 7,96 g (0,21 mola) wodorku borosodowego, miesza w temperaturze 0°C-25°C w ciągu 18 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 100 ml wody i 100 ml 4n zimnego roztworu kwasu solnego i miesza w ciągu 20 minut. Otrzymany roztwór alkalizuje się stałym NaHCO3, ekstrahuje kilkakrotnie octanem etylu, suszy połączone wyciągi nad MgSO4 i odparowuje, uzyskując oleistą pozostałość, będącą jednowodzianem. Uwodnienie to zakłóca dalszy etap alkilowania, toteż zawartą w produkcie wodę zastępuje się etanolem stosując 3 destylacje azeotropowe w obrotowej wyparce i biorąc do każdej destylacji 100 ml etanolu. Oleistą pozostałość suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje pienisty produkt. Analiza 1H-NMR wykazuje, że jest on mieszaniną izomerów trans- i cis- w stosunku wagowym 3:5 i są to związki kompleksowe, zawierające 0,3 mola etanolu.
Ms m/e 257 (M+), 137, 120 i 110.
1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 1,02 (t, J = 7Hz, CH3 z etanolu), 2,02 i 2,13 (m, CH), 2,42 (m, lCH2Ar), 2,72 (m, lCH2Ar), 3,40 (m, CH2 z etanolu), 3,72 (m, 1CH2O), 3,84 (m, CH2O), 3,97 (m, 1CH2O), 4,17 (po wymianie D2O, d, J = 4Hz), izomer trans CHÓD (4,22) po wymianie D2O, d, J = 2Hz, izomer cis CHÓD), 4,22 (t, J = 6Hz, OH z etanolu), 5,33 (d, J = 6Hz, OH), 5,42 (d, J = 6Hz, OH), 6,55, 6,70, 7,28, 7,58, 7,67 i 8,28 (m, 7ArH), 8,77 i 8,81 (s, OH).
Przykład IVA. Cis-3^((^^j^ii^r^<^^llo)^r^<^t^;^l<^<^^romanodiol-4,6.
Mieszaninę 6,0g (0,023 mola) produktu z przykładu III i 5,25g (0,0141 mola) siedmiowodzianu chlorku cerowego CeCly7H2O w 125 ml metanolu chłodzi się do temperatury 0°C-5°C i
160 188 dodaje w 3 porcjach 0,445 g (0,0117 mola) wodorku borosodowego, po czym miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 0,5 godziny i następnie odparowuje metanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Pienistą pozostałość traktuje się nasyconym roztworem NH4C1 i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pienisty produkt traktuje się toluenem i miesza pod silnie obniżonym ciśnieniem w ciągu kilku godzin. Zabieg ten powtarza się jeszcze dwukrotnie, otrzymując 5,7 g (94% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Analiza1H-NMR (patrz przykład IV) wykazuje, że produkt zawiera około 4% wagowych izomeru trans.
Przykład V. Cis- i trans-3-(3-pirydylometylo)-6-(2-chinolilo)-metoksychromanol-4.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 18,3 g (71,2 mmola) mieszaniny w stosunku 3:5 trans- i cis-3-(3-pirydylo)metylochromanodiolo-4,6 i 13,3g (75,1 mmola) 2-(chlorometylo)chinoliny w 75ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje się l,80g (751 mmola) wodorku sodowego w postaci 60% zawiesiny w oleju mineralnym i miesza w temperaturze 0-20°C w ciągu 1 godziny, po czym przerywa reakcję dodając nadmiar nasyconego roztworu NH4C1. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu, wyciąg płucze dwukrotnie nasyconym roztworem NH4CL, suszy nad Na2SO4 i odparowuje. Surowy produkt w postaci oleistej pozostałości oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z 1 kg żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 10% izopropanolu, 10% octanu etylu i 80% dwuchlorometanu. W kolejności eluowania otrzymuje się najpierw 10,31 g (36% wydajności teoretycznej) izomeru cis związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 107-110°C, a następnie surowy izomer trans, który chromatografuje się ponownie na 750 g żelu krzemionkowego. Otrzymuje się 4,89 g (17% wydajności teoretycznej) izomeru trans, który po przekrystalizowaniu z chlorku metylenu z eterem topnieje w temperaturze 123-126°C.
Izomer cis. MS m/e 398 (M+), 288, 261, 256, 238, 210 i 142 (100%). IR (CHCh) 3591, 3285 (OH), 1617, 1601 i 1577 cm‘\
1H-NMR (CDCI3) [δ] (ppm): 2,22 (m, C-3H), 2,59 (dd, J=12,6Hz, lCHzAr), 2,87 (dd, J= 12,8 Hz, ICHzAr), 4,00 (m, OCHz), 4,40 (d, J = 3,37Hz, CHOH), 5,22 (s, CHzO), 6,73 (d, J = 8Hz, C-8H), 6,82 (d, J = 2Hz, C-5H), 6,85 (dd, J = 8, 2Hz, C-7H), 7,18 (m, ArH), 7,48 (dd, J = 8,8Hz, ArH), 7,55 (m, 2ArH), 7,66 (dd, J = 8,8Hz, ArH), 7,75 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,95 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,10 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,40 (m, ArH) i 8,47 (m, ArH).
Analiza elementarna dla wzoru CzsHzzNzO3.
%C %H %N
obliczono: 75,36 5,56 7,03
znaleziono: 75,15 5,55 6,89
Izomer trans. MS m/e 398 (M+), 288,261,256 i 142 (100%). IR (CHCI3) 3583,3302 (OH), 1618, 1601 i 1577 cm1 1H-NMR (CDCI3) Ó (ppm): 2,15 (m, C-3H), 2,48 (dd, J = 13,8Hz, lCHzAr), 2,69 (dd, J = 13,6 Hz, lCHzAr), 3,85 (dd, J = 12,6Hz, 1CHzO), 4,15 (dd, J = 12, 3Hz, 1CHzO), 4,41 (d, J = 3,95 Hz, CHOH), 5,27 (s, CHzO), 6,77 (d, J = 8 Hz, C-8H), 6,90 (dd, J = 8,2Hz, C-7H), 7,16 (m, ArH), 7,46 (m, 2ArH), 7,63 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,69 (m, ArH), 7,79 (d, J = 8Hz, ArH), 8,02 (d, J = 8Hz, ArH), 8,15 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,36 (m, 2ArH).
Analiza elementarna dla wzoru CzsHzzNzO3.
%C %H %N
obliczono: 75,36 5,56 7,03
znaleziono: 75,15 5,55 6,89
Przykład VA. Cis-3^(;^^^i^^<^^Ilo(^-^^t^^Il^^^^(;^^-^l^ii^oIiilo)^^<^^oksyc^romanol-4.
Do roztworu 10g (38,8 mmola) produktu z przykładu IVA i 7,02g (39,5 mmola) 2-chlorometylochinoliny w 70 ml dwumetyloformamidu dodaje się w 1 porcji 1,58 g (39,5 mmola) wodorku sodowego w postaci 60% dyspersji w oleju mineralnym i miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 2 godzin, po czym przerywa reakcję przez dodanie nadmiaru nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje mieszaninę octanem etylu. Wyciąg płucze się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad MgSO4 i odparowuje. Pozostałość o konsystencji piany, która krystalizuje, przekrystalizowuje się z chloroformu z eterem dwuizopropylowym, otrzymując 11,1 g
160 188 U (72% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, identycznego z izomerem cis produktu z przykładu V.
Przykład VI. /R/-O-acetylomigdalan 3S,4S- i 3R,4R-3-(3-pirydylo)-metylo-6-(2-chinolilo)metoksychromanylu-4.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 4,00 g (10,1 mmola) izomeru cis związku otrzymanego w przykładach V i VA, 2,30g (11,8 mmola) kwasu /R/-O-acetylomigdałowego i l,44g (11,8 mmola) 4-N,N-dwumetyloaminopirydyny w 20 ml dwuchlorometanu dodaje się 2,27 g (l,Ommoli)dwucykloheksylokarbodwuimidu i miesza w ciągu 16 godzin, ogrzewając do temperatury 25°C. Następnie przesącza się mieszaninę, odparowuje przesącz i surowy produkt, stanowiący oleistą pozostałość, chromatografuje na 600 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 3% izopropanolu, 5% octanu etylu i 92% dwuchlorometanu. W miarę postępu procesu eluowania otrzymuje się 1,78 g (31% wydajności teoretycznej) diastereoizomru 3S,4S związku podanego w tytule i 2,08 g (36% wydajności teoretycznej) diastereoizomeru 3R,4R tego związku. Produkty te mają konsystencję oleistą.
Izomer 3S,4S: MS m/e 574 (M+), 397, 381,288, 238, 149, 147 i 142 (100%). IR (CHCh) 1745 (C = O), 1619, 1600 i 1578 cm'1.
1H-NMR (CDCla) δ (ppm): 1,91 (dd, J = 15, 10Hz, lCH2Ar), 2,2 (lCH2Ar zachodzi na 2,23), 2,23 (s, Ac), 2,35 (m, C-3H), 3,87 (m, OCH2), 5,29 (s, CH2O), 5,93 (d, J = 3Hz, C-4H), 5,98 (s, CH migdalanu), 6,76 (d, J = 9Hz, C-8H), 6,96 (m, C-5, 7H) i 7,1-8,5 (9m, 15ArH).
Izomer 3R,4R: MS m/e 574 (M+), 397, 381,288 (100%), 261, 238, 147 i 142. IR (CHCb) 1742 (C = O), 1619, 1601 i 1577 cm!
H-NMR (CDCh) δ (ppm): 2,22 (s, Ac), 2,48 (m, C-3H), 2,57 (dd, J = 14,9Hz, lCH2Ar), 2,83 (dd, J= 14, 6Hz, lCH2Ar), 3,98 (m, OCH2), 5,08 (m, CH2O), 5,99 (s, CH migdalanu), 5,93 (d, J = 3Hz, C-4H), 6,59 (s, J = 3Hz, C-5H), 6,69 (d, J = 9Hz, C-8H), 6,84 (dd, J = 9, 3Hz, C-7H) i 7,1-8,5 (15ArH).
Strukturę i bezwzględny układ stereochemiczny tych izomerów wykazano drogą rentgenowskich analiz krystalograficznych. W tym celu, izomer 3S,4S przekrystalizowano z metanolu, otrzymując produkt topniejący w temperaturze 135-136°C.
[<x]d20 — -77,8° (tetrahydrofuran, c = 0,0465).
Analiza elementarna — wzór C26H22N202· 1/4 H2O
%c %H %N
obliczono: 73,’5 5,26 4,88
znaleziono: 72,88 4,89 5,00.
W tym samym celu przekrystalizowano izomer 3R,4R z CHCI3 z heksanem, otrzymując związek topniejący w temperaturze 126,5-128°C, [a]^ = +50,65° (tetrahydrofuran, c = 0,034).
Analiza elementarna dla wzoru C35H3oN206’0,25 H2O.
%C %H %N
obliczono: 72,59 5,31 4,84
znaleziono: 72,39 5,30 4,80
Przykład VII. 3S-(3-piΓydylo)-metylo-6-(2-chInollio)-metoksy-S-chromanol-4.
1,78 g (3,10 mmola) diastereoizomerycznego estru 3S,4S z przykładu VI i 4,92g (35,7 mmola) węglanu potasowego w mieszaninie 38 ml metanolu, 38 ml tetrahydrofuranu i 10ml wody miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 16 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalniki organiczne w obrotowej wyparce i pozostałość rozpuszcza w 500 ml wody i 150 ml dwuchlorometanu. Po rozdzieleniu warstw ekstrahuje się trzykrotnie 100 ml dwuchlorometanu i wyciągi wraz z warstwą organiczną suszy nad MgSCh i odparowuje. Oleistą pozostałość, będącą produktem surowym, przekrystalizowuje się z eteru dwuizopropylowego z dwuchlorometanem, otrzymując 1,06 g (88% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 137-138°C. [a]o2° = -98,40° (CH3OH, c = 0,01045).
MS m/e 398 (M+ 100%), 288, 263, 256. 238 i 142. IT (CHCI3) 3589, 3244 (OH), 1618, 1600 i 1577 cm’.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,24 (m, C-3H), 2,16 (dd, J = 14, 8Hz, lCH2Ar), 2,89 (dd, J= 14, 8Hz, lCH2Ar), 4,02 (m, OCH2), 4.41 (d. J = 3Hz, C-4H), 5,22 (s, CH2O), 6,75 (d, J = 8Hz, C-8H), 6,83 (d, J = 2Hz, C-5H), 6,86 (dd, J = 8.2Hz, C-7H), 7,2 (m, lArH), 7,49 (m, lArH), 7,57 (m,
160 188
2ArH), 6,67 (ddd, J = 8,8,2Hz, 1ArH), 7,77 (d, H = 8Hz, 1ArH), 7,98 (d, J = 8Hz, 1ArH), 8,11 (d, J = 8Hz, 1 ArH), 8,42 (m, 1ArH) i 8,49 (d, J = 2Hz, 1 ArH).
Analiza elementarna dla wzoru C25H22N2O3.
%c %H %N
obliczono: 75,36 5,56 7,03
znaleziono: 75,06 5,36 7,00.
Przykład VIII. 3R-(3-pirydylo)-metylo-6-(2-chinoliio)-metoksy-R-chromanol-4.
Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, 2,08 g (3,62 mmola) diastereoizomerycznego estru 3R,4R z przykładu VI przeprowadza się w związek podany w tytule. Otrzymuje się 1,15 g (80% wydajności teoretycznej) związku, który po przekrystalizowaniu z eteru dwuizopropylowego z dwuchlorometanem topnieje w temperaturze 137-138°C. [α]ϋ20 = +98,40° (CH3OH, c = 0,00985).
MS m/e 398 (M+), 288, 261, 256, 238 i 142 (100%). IR (CHC13) 3588, 3285 (OH), 1619,1600 i 1577 ci+1.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,24 (m, C-3H), 2,61 (dd, J = 14, 8Hz, lCH2Ar), 2,89 (dd, J = 14, 8Hz, ICHzAr), 4,02 (m, OCH2), 4,41 (d, J = 3Hz, C-4H), 5,22 (s, CH2O), 6,75 (d, J = 8Hz, C-8H), 6,83 (d, J = 2Hz, c-5H), 6,86 (dd, J = 8,2 Hz, C-7H), 7,2 (m, lArH), 7,49 (m, lArH), 7,57 (m, 2ArH), 6,67 (ddd, J = 8,8, 2Hz, lArH), 7,77 (d, J = 8Hz, 1ArH), 7,98 (d,J = 8Hz, lArH), 8,11 (d, J = 8Hz, lArH), 8,42 (m, lArH) i 8,49 (d, J = 2Hz, lArH).
Analiza elementarna dla wzoru C25H22N2O3.
%C %H %N
obliczono: 75,36 5,56 7,03
znaleziono: 75,19 5,38 6,97
Przykład IX. 6-benzyloksy-3-fenoksychromanon-4.
Roztwór 17 g 3-dwuazo-6-benzyloksychromanonu-4 i 17 g fenolu w 100 ml toluenu ogrzewa się w kąpieli olejowej do temperatury 110°C, po czym dodaje w jednej porcji 50 mg dimeru octanu rodu (II). Po ustaniu wydzielania się azotu (5 minut) pozostawia się mieszaninę do ochłodzenia do temperatury pokojowej, rozcieńcza octanem etylu i przemywa 10% roztworem NaOH dla usunięcia nadmiaru fenolu. Organiczną warstwę suszy się nad NazSO-» i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość, będącą surowym produktem, oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując dwuchlorometanem. Otrzymuje się 2,6 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 100-102°C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 4,4 (m, 2H), 4,84 (m, lH), 4,88 (s, 2H), 6,82-7,40 (m, 13H).
Przykład X. 6-hydroksy-3-fenoksychromanon-4.
Mieszaninę 2,76 g produktu z przykładu IX, 60 ml octanu etylu i 850 mg 10% Pd/C uwodornia się pod ciśnieniem 4046 hPa w ciągu 4 godzin, po czym odsącza katalizator i przesącz odparowuje. Otrzymuje się podany w tytule związek w postaci stałego produktu o barwie żółtej i temperaturze topnienia 142-146°C.
MS m/e obliczone dla wzoru C15H12O4 wynosi 256,0736, a znaleziono: 256,0713.
1H-NMR (aceton-da) δ (ppm): 4,6 (m, 2H), 4,15 (dd, 1H), 6,8-7,3 (m, 8H).
Przykład XI. Cis- i trans-3-fenoksychromanodiol-4,6.
Do roztworu 1,86 g produktu z przykładu X w 50 ml tetrahydrofuranu dodaje się 550 mg wodorku litowoglinowego i miesza w ciągu 2 godzin, po czym przerywa reakcję przez dodanie wody, zakwasza mieszaninę rozcieńczonym kwasem solnym do wartości pH 4 i ekstrahuje octanem etylu. Wyciąg suszy się nad Na2SO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozciera się z CH2CI2 i odsącza, otrzymując 650 mg czystego izomeru cis związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 207-208°C. Przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografuje na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując chloroformem z eterem. Otrzymuje się łącznie 800 mg mniej polarnego izomeru cis oraz 450 mg silniej polarnego izomeru trans, topniejącego w temperaturze 144-146°C.
Izomer cis: MS /m/e 258 (M+), 1H-NMR(aceton-de)ó(ppm): 4,00-4,18 (m, 2H),4,75(m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,5-7,40 (m, 8H).
Izomer trans: 1H-NMR (aceton-de) δ (ppm): 4,25 (s, 2H), 4,5-4,7 (m, 2H), 6,55-7,3 (m, 8H).
160 188
Przykład XII. Cis-3-fenoksychromanodiol-4,6.
Mieszaninę 10,04g produktu z przykładu IX, 200 ml metanolu, 100 ml tetrahydrofuranu i lg 10% Pd/C uwodornia się pod ciśnieniem 4046 hPa w ciągu 24 godzin, po czym przesącza i odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozciera się z dwuchlorometanem i odsącza, otrzymując 4,9 g produktu, mającego właściwości takie jak izomer cis związku podanego w tytule przykładu XI.
Przykład XIII. /±/-ci--3-fenoksy-6-/2-chinolilo/-metoksychromanol-4.
Do roztworu 800 mg produktu z przykładu XII i 835 mg 2-chlorometylochinoliny w 55 ml dwumetyloformamidu dodaje się 299 mg 50% NaH i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu godzin, po czym wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylu. Wyciąg suszy się nad NazSCU, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza rozcierając z eterem. Otrzymuje się 455 mg związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 151- 153°C.
1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 4,1-4,3 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,55 (d, J=lHz, 1H), 6,65-8,0 (m, MH), 8,40 (d, H= 1Hz, 1H).
Przykład XIV. /±/-trans---fenolssy-6-/2-chinolilo/-metoksychromanol-4.
Do roztworu 450 g izomeru trans związku z przykładu XI i 461 mg 2-chlorometylochinoliny w 30 ml dwumetyloformamidu dodaje się 168 mg 50% wodorku sodowego, miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 3 godzin, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylu. Wyciąg suszy się nad NazSO«, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografuje na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując dwuchlorometanem. Po przekrystalizowaniu produktu z CH2CI2 z eterem propylowym otrzymuje się 160 mg związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 127°C.
Przykład XV. /±/-cis-6-/5-Πuor--2-benzot-azolilo/-metoksy-3-fenoksychromanol-4.
Mieszaninę 256 mg izomeru cis produktu z przykładu XI, 221 mg 2-chlorometylo-6-fluorobfnzotiazolu, 415 mg węglanu potasowego, 1,65 mg jodku sodowego i 25 ml acetonu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy, po czym chłodzi do temperatury pokojowej, odsącza nieorganiczne zanieczyszczenia i przesącz odparowuje. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując CH2CI2 z eterem i po rozcieraniu produktu z eterem otrzymuje się 150 mg związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 144-145°C.
MS obliczona dla wzoru C23H18NFS wynosi 423,0940, a znaleziono 423,0914.
1H-NMR (aceton-de) < (ppm): 4,2-4,45 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 5,5 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 7H), 7,75 (d, J = 2Hz, 1H), 8,05 (m, 1H).
Przykład XVI. R-O-acetylomigdalan 3S,4R- i 3R,4S-3-fcnoksy-6-/2-chinolllo/-mftoksychromanolu-4.
Do roztworu 1,96g produktu z przykładuXIII, 710mg dwumetyloaminopirydyny i 1,13g kwasu /R/-O-acetylomigdałowego w 125 ml dwuchlorometanu dodaje się 1,2 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu nocy, po czym odsącza wydzielony dwucykloheksylomocznik i przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując mieszaninę obu produktów. Mieszaninę tę rozdziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując dwuchlorometanem z eterem izopropylowym. Mniej polarny produkt odsącza się, przekrystalizowuje z octanu etylu z heksanem, otrzymując 610 mg produktu o temperaturze topnienia 92-94°C. Produkt silniej polarny przekrystalizowuje się z eteru z heksanem, otrzymując 577 mg związku topniejącego w temperaturze 107-108°C.
Jeden z tych diastfrfoizomeryczny-h związków ma budowę stereochemiczną podanego w tytule 3S,4R estru chromanylowego, a drugi ma budowę 3R,4S-estru. Aczkolwiek ich bezwzględna budowa stereochemiczna nie została niezależnie określona, to jednak na podstawie skręcalności optycznej można uważać, że izomer o mniejszej polarności jest 3S,4R-diastfreoizomfΓfm.
Przykład XVII. /-/-3S*-fenoksy-6-/2-chinoliIo/mftoksychΓomanol-4R*.
Mieszaninę 610 mg mniej polarnego estru z przykładu XVI, 1,7 g węglanu potasowego, 4 ml wody, 13 ml metanolu i 13 ml tetrahydrofuranu miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu nocy, po czym odsącza nadmiar węglanu potasowego i przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, płucze wodą, suszy organiczny roztwór i odparowuje, otrzymując 400 mg związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 155-157°C.
160 188 [σ]ο = -21,6° c = 0,005 w tetrahydrofuranie.
Uważa się, że bezwzględny układ stereochemiczny tego produktu cis jest 3S,4R.
Przykład XVIII. /+/-3R*ffenoksy-6-22-chinoiilo/-metoksychromanol-4S*.
Mieszaninę 577mg silniej polarnego estru z przykładu XVI l,6g węglanu potasowego, 4ml wody, 13 ml tetrahydrofuranu i 13 ml metanolu miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu nocy, po czym odsącza nadmiar węglanu potasowego i przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, płucze wodą, suszy roztwór organiczny i odparowuje, otrzymując 300 mg związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 159-160°C [ffD = +19,6° /c = 0,005 w terahydrofuranie). Uważa się. że bezwględny układ stereochemiczny tego produktu cis jest 3R, 4S.
Przykład XIX. 6-benzyloksy-3-/4-metoksyfenoksy/-chromanon-4.
Postępując jak w przykładzie IX, lecz stosując zamiast fenolu molowo równoważną ilość 4-metoksyfenolu, z 22 g 3-dwuazo-6-benzyloksychromanu-4 otrzymuje się 6,8 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 98-100°C.
Przykład XX. /±/-ci--3-4--metok-yfenoksy/-chΓomanodiol-4,6.
Postępując jak w przykładzie XII, z 6,8 g produktu z przykładu XIX otrzymuje się 2,7 g związku podanego w tytule, o temperaturze topnienia 187-189°C.
1 H-NMR (DMSO-de) < (ppm): 3,70 (s, 3H), 4,05-4,30 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 6,50-7,10 (m, 7H).
Przykład XXI. /±/-cis-3-/4-metok-yfenoksy/-6-/2-chinoiilo/-metoksychromanol-4.
Stosując sposób podany w przykładzie XIII, z 2,7 g związku z przykładu XX otrzymuje się 1,1 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 131-132°C.
1H-NMR (DMSO-de) < (ppm): 3,65 (s, 3H), 4,05-4,3 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,55 (d, J= 1Hz, 1H), 6,70-8,4 (m, 13H).
Przykład XXII. /+--cis-6-/5-fluoro-2-benzotiazoliIo/-metoksy-3-/4-metoksyfenoksy/chromanol-4.
Postępując w sposób podany w przykładzie XV, z 0,70 g produktu z przykładu XX otrzymuje się 0,11 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 180-181°C.
MS m/e obliczona dla wzoru C24H20NO5FS wynosi 453,1047, a znalezio 453,1043.
Przy kład XXIII. /+/- i /-/-cis-3-/4-metoksyfenoksy/-6-/2-chinolilo/-metoksychromanol-4.
Postępując metodami podanymi w przykładach XVI, XVII i XVIII, z 3,55 g produktu z przykładu XXI otrzymuje się podane w tytule związki: 0,29 g /+--izomeru o temperaturze topnienia 152-154°C. [ct]d = +40,0° /c = 0,005 w CH2CI2/ - uważa się go za izomer 3S,4R i 0,40g /-/-izomfru o temperaturze topnienia 152-154°C. [a]D — -42,9°C /c = 0,005 w CH2CI2/ - uważa się go za izomer 3R,4S.
Przykład XXIV. 6-bfnzyloksy-3-/3-mftoksyfenoksy/-chromanon-4.
Postępując jak w przykładzie IX, lecz stosując zamiast fenolu molowo równoważną ilość 3-metoksyfenolu, z 76g 3-dwuazo-6-benzyloksychromanonu-4 wytwarza się 5,5 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 98-100°C.
1H-NMR (CDCla) δ (ppm): 3,85 (s, 3H), 4,45-4,65 (m, 2H), 5,0-5,2 (m, 3H), 6,5-7,6 (m, 12H).
Przykład XXV. /+/-cis-3-/3-metkk-yeenoksy-chromanodiol-4,6.
Stosując sposób podany w przykładzie XII, z 5,5 g produktu z przykładu XXIV wytwarza się 2,3 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 187-189°C.
MS m/e obliczona dla wzoru CwH^Os wynosi 288,0998, a znaleziono 288,0989.
Przykład XXVI. /+--cis-3-/3-metok-yfenoksy/-6-/2-chinoiilo--metoksychromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie XIII, z 2,26g produktu z przykładu XXV otrzymuje się 3,5 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 128-129°C.
Przykład XXVII. 7-benzyloksy-3,4-dihydro-4-fenoksy-1 -benzoksepin-/2H/-on-5.
Do roztworu l,4g fenolu w 50ml tetrahydrofuranu dodaje się 720mg 50% wodorku sodowego, miesza w ciągu 30 minut i dodaje roztwór 4,5 g surowego 7-bfnzyloksy-4-bromo-3,4dihydro-l-bfnzoksepin-/2H/-onu-5. Miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu 5 godzin, po
160 188 czym odparowuje tetrahydrofuran pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w octanie etylu i płucze wodą. Organiczny roztwór suszy się nad Na2SO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowuje się z metanolu, otrzymując 2g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 112—114°C.
MS m/e obliczona dla wzoru C28H2qO4 wynosi 3610,1361, a znaleziono 360,1401.
Przykład XXVIII. 3,4-dihydro-7-hydroksy-4-fenoksy-l-benzoksepin-2H-on-5.
Mieszaninę 2 g produktu z przykładu XXVII, 200 mg 10% Pd/C i 50 ml metanolu uwodornia się w aparacie Parr'a pod ciśnieniem 4460 hPa w ciągu 2,5 godziny, po czym odsącza katalizator i otrzymuje 1,5 g surowego związku podanego w tytule. Produkt ten stosuje się dalej bez oczyszczania go.
Przykład XXIX. Cis- i trans-2,3,4,5-tetrahydro-4-fenoksy-l-benzoksepinodiol-5,7.
Do roztworu 3,5 g produktu z przykładu XXVIII w 100 ml tetrahydrofuranu dodaje się 1 g wodorku litowoglinowego, miesza w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym przerywa reakcję przez dodanie wody, zakwasza mieszaninę do wartości pH 4 rozcieńczonym kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Wyciąg suszy się nad Na2SO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość stanowiącą mieszaninę produktów rozdziela się chromatograficznie na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując dwuchlormetanem z eterem. Otrzymuje się 0,9 g mniej polarnego izomeru trans związku podanego w tytule i 1,2 g silniej polarnego izomeru cis. Oba te związki mają konsystencję oleistą.
Przykład XXX. /±/rtran2-2,3,4,5ttetrahydro-4-fenoksy-7-/2-chinolilo/-metoksy- 1-benzoksepinol-5.
Do roztworu 840 mg izomeru trans produktu z przykładu XXIX w 25 ml dwumetyloformamidu dodaje się 154 mg 50% NaH, miesza w ciągu 20 minut i dodaje 570 mg 2-chlorometylochinoliny. Miesza się następnie dalej w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylu. Wyciąg suszy się nad Na2SO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowuje się z CH2CI2 z eterem izopropylowym, otrzymując 820 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 128-129°C.
Przykład XXXI. /+/-ci5-2,3,4,5-teerαaγdro-4-fenoksy-7-/2-chinolllo/5metoksy-l-benzo5 ksepinol-4.
Do roztworu 950 mg izomeru cis produktu z przykładu XXIX w 25 ml dwumetyloformamidu dodaje się 173 mg 50% wodorku sodowego i miesza w ciągu 20 minut, po czym dodaje się 641 mg
2- chlorometylochinoliny i kontynuuje mieszanie w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie wlewa się mieszaninę do wody, ekstrahuje octanem etylu, suszy wyciąg nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się przez krystalizację z octanu metylu z heksanem i otrzymuje się 200 mg związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 130-132°C.
Przykład XXXII. 7-benzγlor.sγ-5,3-dihadro-r-/5-pirydyloksk/-l-benzoOsepin-/2H//on 5.
Postępując jak w przykładzie XXVII, ale stosując zamiast fenolu molowy równoważnik
3- hydroksypirydyny, z 4,1 g 7-benzyIoksy-4--Γomo-3/^-ihadΓO-5-benzoksepin52H5onu-5 wytwarza się 2,6 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 14-141°C.
MS m/e obliczona dla wzoru C22H19NO4 wynosi 361,1392, a znaleziono 361,1396.
Przykład XXXIII. 2,3-dlhγdro-7--ydrnrkγ-4-//-pirydyloksy/-5--enzo0sepin-/2H/-on-l.
Sposobem podanym w przykładzie XXVIII, z 3,3 g produktu z przykładu XXXII wytwarza się 2,5 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 182-185°C.
Przykład XXXIV. Cis- i etans52,3,4,5-5etrahydro-5^/3-pirydyloksy/-l-benzoksepino5 diol-5,7.
Sposobem podanym w przykładzie XXIX, z 2,5 g związku z przykładu XXXIII wytwarza się 1,1 g silniej polarnego izomeru cis i 0,84 g słabiej polarnego izomeru trans związku podanego w tytule.
Izomer cis: 1H-NMR (aceton-dejójppm): 2,2-2,4 (m, 2H), 3,90-4,15 (m, 2H),4,90(t, J = 4Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 6,70-8,35 (m, 7H).
Izomer trans: temperatura topnienia ^^^4-155°C.
Przykład XXXV. /±/-ttans-2,3,4,5-tetraaydro-4·5/3-pirydyloksy/57-/25cainolilo/5metoksy5 l-benzoksepinol-5.
160 188
Sposobem podanym w przykładzie XXX, z 0,80 g izomeru trans z przykładu XXXIV wytwarza się 0,23 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 134-136°C.
MS m/e obliczona dla wzoru C25H22N2O4 wynosi 414,1579, a znaleziono 414,1635.
Przykład XXXVI. /±/-cis-2,3,4,5-tetrahydro-4-/3-pirydyloksy/-7-/2-chinolilo/-metoksy1 -benzoksepinol-5.
Sposobem podanym w przykładzie XXXI, z 1,1 g izomeru cis związku z przykładu XXXIV wytwarza się 0,35 g związku podanego w tytule.
1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 2,40 (m;2H), 3,80 (m, lH), 4,10 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,80 (d, 1H), 6,9-8,5 (m, 13H).
Przykład XXXVII. 7/benzyloksy-3,4-dihydro-4-[3-/metoksykarbonylo/fenoksy]-l-benzo/ ksepin-/2H/-on-5.
Sposobem podanym w przykładzie XXVII, stosując zamiast fenolu 3-hydroksybenzoesan metylu, z 17,3g 7-benΓyloksy-/-/romo-/,4-/ihhdΓO-l-benzoksepin-/2H/-onu-5 wytwarza się 10,9 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 134-136°C.
MS m/e obliczona dla wzoru C22H19NO4 wynosi 361,1392, a znaleziono 361,1396.
1H-NMR (CDCla) δ (ppm): 2,40 (m, 1H), 2,95 (m, lH), 3,95 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,30 (t, J = 4Hz, 1H), 6,9-7,7 (m, 12H).
Przykład XXXVIII. 3,4-dihydro-7-hydroksy-4-/3-/metoksykarbonylo/-fenoksy]/ 1-benzoksepin/2H/on-5.
Sposobem podanym w przykładzie XXVIII, z 10,9 g produktu z przykładu XXXVII wytwarza się 6,3 g związku podanego w tytule.
Przykład XXXIX. Cis- i trans-2,3,4,5-tetrahydro/4-[3-metoksykarbonylo/fenoksy]-|/ benzoksepinodiol-5,7.
Do roztworu 4,7 g produktu z przykładu XXXVIII w 100 ml metanolu dodaje się 550 mg wodorku borosodowego i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny, po czym przerywa reakcję przez dodanie wody i odparowuje mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując dwuchlorometanem z eterem. Otrzymuje się 1,14 g słabiej polarnego izomeru trans i 1,3 g silniej polarnego izomeru cis związku podanego w tytule.
Izomer cis: 1H-NMR (CDCls) δ (ppm): 2,1 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,8-4,1 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 6,5-7,6 (m, 7H).
Izomer trans: 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,1 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 3,7 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,6-7,6 (m, 7H).
Przykład XL /±/-trans-2,3,4,5-tetrahydΓo4//3-metoksy karbonylo/-fenoksy-7-[/2/chinolilo// metoksyj-l-benzoksepinol^.
Sposobem podanym w przykładzie XXX, z 1,1 g izomeru trans z produktu z przykładu XXXIX wytwarza się 1,3 g związku podanego w tytule; R» 0,65 po oczyszczeniu metodą chromatografii cienkowarstwowej (eter).
Przykład XLI. ^/-6--2,3,4,S-tetrahydro^Kl-metoksykarbonylofenoksy^-j/^-chinolilo/metoksy]/|-benzoksepinol-5.
Sposobem podanym w przykładzie XXXI, z 1,3 g izomeru cis z przykładu XXXIX wytwarza się 0,6 g związku podanego w tytule.
1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 2,25 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,85 (m, lH), 5,1 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,85^8,3 (m, 13H).
Przykład XLII. /±/-ci--2,3,4,5-tetrahydro-4//3-kaΓboksyfenoksy77//2-chinolilo/-metoksy/ 1 /benzoksepinol/5.
Do roztworu 630 mg produktu z przykładu XLI w 100 ml metanolu i 25 ml tetrahydrofuranu dodaje się 10 ml 5n NaOH i ogrzewa mieszaninę w łaźni parowej w ciągu 10 minut, po czym odparowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszcza pozostałość w wodzie i zakwasza rozcieńczonym kwasem solnym do wartości pH 5. Wytrącony osad odsącza się i suszy w powietrzu, otrzymując 0,21 g związku podanego w tytule, topniejącego z objawami rozkładu w temperaturze 110-116°C.
MS m/e obliczona dla wzoru C-7H-3NO6 wynosi 457,1525, a znaleziono 457,1541.
160 188 17
Przykład XLIII. /±/-trans-2,3,4,5-tetrahydro-4-/3-karbok.syfenoksv/-3-/2-chinoIilo/metoksy-l-benzoksepinol-5.
Do roztworu 1,3 g produktu z przykładu XL w 100 ml metanolu i 25 ml tetrahydrofuranu dodaje się 10 ml 5n NaOH i ogrzewa na łaźni parowej w ciągu 10 minut, po czym odparowuje się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza pozostałość w wodzie i zakwasza do wartości pH 5. Wytrącony osad odsącza się i oczyszcza przez roztarcie z eterem izopropylowym i otrzymuje się 0,13 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 186-188°C.
MS m/e obliczona dla wzoru C-7H-3NO6 wynosi 457,1525, a znaleziono 457,1576.
Przykład XLIV. 6-benzyloksy-3--3-/metoksykarbonylo/-beazylideao]schromaaoa-4.
Mieszaninę 17 g 6-benzyloksychromanoau-4, 11,3 g aldehydu 3-karbometoksybenzoesowego i 14,4gpirolidyay w 100 ml tetrahydrofuranu i 300 ml metanolu miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu nocy, po czym odparowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując dwuchlorometanem i frakcje zawierające produkt odparowuje się, otrzymując oleistą pozostałość, która krystalizuje po roztarciu z metanolem. Otrzymuje się 17,2 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 109-112°C.
Przykład XLV. 6-hydroksy-3-[3-/metoksykarboaylo/-beazylo]-chtomaaoas4.
Mieszaninę 17 g produktu z poprzedzającego przykładu, 1,7 g 10% Pd/C, 200 ml tetrahydrofuranu i 200 ml metanolu uwodornia się w aparacie Parr'a pod ciśnieniem 3770 hPa w ciągu 3 godzin, po czym odsącza katalizator i przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 10,6 g związku podanego w tytule.
1H-NMR (aceton-de) δ (ppm): 2,65-3,30 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,2 (dd, J = 4Hz, J = 8Hz, 2H), 6,80-8,30 (m, 7H).
Przykład XXLVI. Cis- i ttaas-3-[3-/metoksykarbonylo/-benzylo]schromaaodiols4,6.
Postępującjak w przykładzie XXXIX, produkt z przykładu XLV przeprowadza się w związek podany w tytule przykładu, z wydajnością w przybliżeniu taką samą. Słabiej pularny izomer cis topnieje w temperaturze 135-137°C, a silniej polarny izomer trans w temperaturze 158-160°C. Po chromatografii cienkowarstwowej (tle) przy użyciu CH^k i eteru w stosunku 7 : 3, wartości Rf wynoszą odpowiednio 0,25 i 0,20.
Przykład XLVII. /±/-cis-3-[3-/metoksykarbonylo/-benzylo]-6-/2-chiaolilo/-metoksys chromano 1-4.
Sposobem podanym w przykładzie XXX, izomer cis z przykładu XLVI przeprowadza się z taką samą wydajnością w związek podany w tytule.
Przykład XLVIII. /±/-tΓan.--/-[//-metoksykarbonylo/-benzylo]-6s/2schiaolilo/-metoksychromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie XXX, izomer trans z przykładu XLVI przeprowadza się z taką samą wydajnością w związek podany w tytule, topniejący w temperaturze 153-154°C.
MS m/e obliczona dla wzoru C-8H-5NO5 wynosi 455,1753, a znaleziono 455,1721.
Przykład XLIX. /±/-cls-3-/3-karboksybeazylo/-6-/2-chinolilo/-metoksychromaaol-4.
Sposobem podanym w przykładzie XLII, z 0,50 g produktu z przykładu XLVII wytwarza się 0,14g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 165-168°C.
Przykład L. /±/-cis-6-//-Πuoro-2-benzotiαzolilo/-metoksy-3s[3-/metoksykarboaylo/benzylo]-chromanol-4.
Postępując jak w przykładzie XV, z 0,74 g izomeru cis z przykładu XLVI wytwarza się 0,70 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 171-173°C.
Przykład LI. /±/-cis-3-kkar0kksybeazylo/-6-/5-fluoro-2-benzotiazolilo/-metoksychromanol-4.
Postępując jak w przykładzieKLII z 0,70g produktu z przykładuL wytwarza się 0,40g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 208-210°C.
Przykład LII. /+/-trans-/-//-αarbknsybenzylo/-6-/2-chinolilo/-metoksychromanol-4.
Postępującjak w przykładzie X LI 11, z 0,5 g produktu z przykładu XLVIII wytwarza się 0,1 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 206-209°C.
Przykład LIII. /±/-tran--/-//-Πuoro-2-benzotiazolilo/-metoksy-3-[3-/metoksykarbonylo/benzylo]-chromanol-4.
160 188
Postępując jak w przykładzie XV, izomer trans produktu z przykładu XLVI przeprowadza się z podobną wydajnością w związek podany w tytule.
Przykład LIV. /±/-trnns-6-/5-nuoro-2-benzotiazolllo/-metoksy-3-[3-/karboksybenzylo]chromanol-4.
Postępując jak w przykładzie XLIII, 0,4/ g produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w 0,33 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 189-190°C.
Przykład LV. 6-/2-chtnolilo/-metoksychromαnon-4.
Mieszaninę 10,0g (0,0609 mola) --hydroksychromanonu^, 11,9g (0,0670 mola) 2-chlorometylochinoliny, 10,0g (0,0670 mola) jodku sodowego i 2/,3 g (0,183 mola) węglanu sodowego w 200 ml acetonu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, w ciągu nocy i po 17 godzinach mieszania nabiera jaśniejszej barwy i analiza tle (10% octanu etylu z CH2CI2) wykazuje całkowitą przemianę produktu wyjściowego w produkt o nieco mniejszej polarności. Mieszaninę tę chłodzi się, przesącza, odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w 400 ml octanu etylu, płucze wodą i solanką, suszy nad MgSO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość o barwie brązowej chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując 10% octanem etylu w CH2CI2. Otrzymuje się 1/,3 g (82% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, o barwie prawie białej i temperaturze topnienia 112-114. Tle (1: 9 octan etylu: CH2CI2) ' Rf 0,30.
Przykład LVI. 6-metoksy-3-/3-pirydyloksy/-chromanon-4.
Do roztworu 7,// g (0,0778 mola) 3-hydroksypirydyny w 400 ml dwumetyloformamidu dodaje się porcjami w temperaturze pokojowej 3,74 g (0,0780 mola) /0% wodorku sodowego i miesza w ciągu 30 minut, po czym dodaje w jednej porcji 20,0 g (0,0778 mola) 3-bromo-6metoksychromanonu-4. Otrzymaną mieszaninę o barwie czerwonopomarańczowej miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny, po upływie której tle (20% octan etylu w CH2CI2) wykazuje całkowitą przemianę związku wyjściowego w produkty silniej polarne. Mieszaninę wlewa się do 1,2 litra wody, dodaje ln NaOH aż do uzyskania wartości pH 8-9 i ekstrahuje 2 porcjami po 800 ml octanu etylu. Połączone wyciągi płucze się wodą i solanką, suszy nad Na2SO4, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość o barwie żółtej chromatografuje na silnie rozdrobnionym żelu krzemionkowym, eluując 20% octanem etylu e CH2CI2. Otrzymuje się podany w tytule związek w postaci produktu o barwie bladożółtej, topniejący w temperaturze 135-136°C. Wydajność tego procesu wynosi 3,6% wydajności teoretycznej.
Przykład LVII. 6-hydroksy-3-/3-ptrydyloksy/-chromαnon64.
Do roztworu 1,60 g (/,90mmola) produktu z poprzedzającego przykładu w 1/0 ml bezwodnego CH2CI2 o temperaturze -78°C dodaje się powoli w ciągu 30 minut, za pomocą strzykawki, 11,8 ml (ll,8mmola) trójbromku boru w postaci lm roztworu. Otrzymaną mieszaninę o barwie czerwonej miesza się i pozwala na ogrzanie się do temperatury -20°C, po czym pozostawia na noc w temperaturze -10°C. Następnego dnia miesza się mieszaninę w temperaturze 0°-/°C (kąpiel lodowa) w ciągu 1 godziny, po czym dodaje 1 /0 ml wody, miesza w temperaturze 0°-/°C w ciągu 2 godzin i rozdziela warstwy. Organiczną warstwę ekstrahuje się 1/0 ml wody, połączone roztwory wodne alkalizuje 1 n roztworem NaOH do wartości pH 8 i ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu o łącznej objętości 600 ml. Połączone wyciągi płucze się solanką, suszy nad Na2SO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość o barwie żółtej się chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując /% roztworem metanolu w CH2CI2. Otrzymuje się 640 mg (42% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, w postaci stałego produktu o barwie żółtej. Tle (1 : 19 metanol: CH2CI2) Rf 021.
Przykład LVIII. Cis-6-hydroksy-3-/3-pirydyloksy/-chromnnoI-4.
Do roztworu 640 mg (2,49 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu w 4/ mieszaniny 2:1 metanolu z tetrahydrofuranem dodaje się w temperaturze 0°-/^ 96mg (2,49mmola) wodorku borosodowego i otrzymany roztwór o barwie żółtej miesza w pokojowej temperaturze. Po upływie / minut roztwór staje się prawie bezbarwny i tle (10% metanolu w CH2CI2) wykazuje całkowitą przemianę produktu wyjściowego w produkt silniej polarny. Wówczas dodaje się jeszcze 20 mg NaBH4, miesza w ciągu 10 minut i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografuje się błyskowo na krótkiej kolumnie krzemionkowej, eluując 10% roztworem
160 188 19 metanolu w CH2CI2 i otrzymuje się 610 mg (94% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, w postaci produktu o barwie białej, topniejącego w temperaturze 194-197°C.
Przykład LIX. /±/-cis-6-66-fluoro-2-chinolilo/-metoksy-3-/3-pirydyloksy/-chromanoI-4.
Do roztworu 450mg (l,74mmola) produktu z poprzedzającego przykładu i 374mg (1,91 mmola) 6--luoro-2-chlorometylochinoliny w 17 ml dwumetylo-ormamidu dodaje się porcjami w pokojowej temperaturze 92 mg (1,91 mmola) wodorku sodowego w postaci 5% zawiesiny w oleju, po czym miesza się w pokojowej temperaturze. Mieszanina zmienia stopniowo barwę z żółtej w brązową i po upływie 1 godziny analiza tle (10% metanol w CH-CI-) wykazuje wytworzenie się produktu mniej polarnego i tylko ślady związku wyjściowego. Wówczas wlewa się mieszaninę do 200 ml wody, ekstrahuje 2 porcjami po 200 ml octanu etylu, połączone wyciągi płucze wodą i solanką, suszy nad Na2SO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość o barwie ciemnożółtej chromatografuje się błyskowo na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując 5% roztworem metanolu w CH^b. Otrzymuje się 460 mg (63% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, w postaci stałego produktu o barwie brudnobiałej. Po przekrystalizowaniu z eteru izopropylowego z Cł^Ck otrzymuje się 420 mg krystalicznego produktu o barwie białej, topniejącego w temperaturze 157-159°C. Ir /KBr/ 1240, 1480, 1495 cm-’. MS m/e 418, 1302.
Analiza elementarna dla wzoru C-4Hl9FN-O4.
%c %H %N
obliczono: 69,89 4,58 6,69
znaleziono: 69,20 4,41 6,62
Przykład LX. /±/-ci--3-//-pirydyloksy/-6-/2-chinolilo/-meroksychromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie LIX, stosując zamiast 6-nuoro-2-chloiOmetylochinoliny molowy równoważnik 2-chlorometylochinoliny, 0,26 g produktu z przykładu LVIII przeprowadza się w 0,35 g (88% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Po przekrystalizowaniu z eteru izopropylowego z CH^k produkt topnieje w temperaturze 126-128°C. IR/KBr,- 1500 cm-’. MS m/e 400, 1433.
Analiza elementarna dla wzoru CaHajNA.
%c %H %N
obliczono: 71,99 5,03 7,00
znaleziono: 71,52 4,90 6,86
Przykład LXI. /±/-ci--6-/5-fluoro-2-benzrtiazolilo/-metoksy-3-/3-pirydyloksy/chromanol-4.
Postępując jak w przykładzie LIX, lecz stosując zamiast 6-fluoro-2-chlorometylochinoliny molowy równoważnik 2-chlorrmetyIo-5-fiuoIobenzotiazolu, 0,40 g produktu z przykładu LVIII przeprowadza się w 0,19 g (29% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Produkt przekrystalizowany z eteru izopropylowego z CH2C^I2 topnieje w temperaturze 2’3-215°C. IR /KBr/ 1260, 1495 cm’’. MS m/e 424,0870.
Przykład LXII. /±/-ci--6-//-pirydylo/-meroksy-3-/3-pirydyloksy/-chromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie LIX, ale stosując zamiast 6-fluoro-2-chlorometylochinoliny molowy równoważnik chlorku 2-pikolilu i eluując podczas chromatograficznego oczyszczania octanem etylu, z 0,246 g produktu z przykładu LVIII wytwarza się 0,19 g (57% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Po przekrystalizowaniu z eteru izopropylowego z CH-C1produkt topnieje w temperaturze I48-I50°C. IR /KBr,/ 1270, 1435, 1500, 1590cm_1.
Analiza elementarna dla wzoru ^<^18^04:
%C %H %N
obliczono: 68,56 5.18 8,o0-
znaleziono: 68,19 4,77 7,81
Przykład LXIII. /±/-ci--6-//-pirydylo/--^eroksy-3-/3-plrydyloksy/-chromanol-4. Sposobem podanym w przykładzie LIX, stosując zamiast 6-fluoro-2-chlorometylochinoliny molowo równoważną ilość chlorku 3-pikolilu i eluując roztworem 10% metanolu w octanie etylu, z 0,259 g produktu z przykładu LVI11 wytwarza się 0,23 g (66% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Po przekrystalizowaniu jak w poprzedzającym przykładzie, produkt topnieje w temperaturze 139-141°C. IR /KBr/ 1425. 1500, I575cm’. MS m/e 350, 1272 (M+).
160 188
Przykład LXIV. /±/-cis-6-/4-pirydylo/-metoksy-3-/3-piry dy 1 o ksy/-chromanol-4. Sposobem podanym w przykładzie LIX, stosując zamiast 6-fluorOs2schlorometylochinoliny molowy równoważnik chlorku 4/pikolilu, a eluent taki sam jak w poprzedzającym przykładzie, z 0,259 g produktu z przykładu LVIII wytwarza się 0,23 g (66% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Po przekrystalizowaniu jak w przykładzie LXII, produkt topnieje w temperaturze 149-151°C. IR /KBr/ 1260, 1280, 1/90, 1575 c--1.
Analiza elementarna dla wzoru C20H8N204:
%c %H %N
obliczono: 68,56 5,18 8,00
znaleziono: 68,12 5,12 7,78
Przykład LXV. 6-metoksr-3-/2stiazolilo/smetrlenochromanon-4.
Postępując w sposób podany w przykładzie I, z 3,97 g (0,0223 mola) 6-metoksychromanonu/4 i 3,00 g (0,0265 mola) 2/tiazolilometanalu wytwarza się związek podany w tytule. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje się l,2g (20% wydajności teoretycznej) produktu topniejącego w temperaturze 130-132°C. Tle (1:19 metanol: C2H2CI2) Rf 0,67.
Przykład LXVI. 3-/3scndolilo/-metsleno-6smetoksr'chromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie I, z 10,0 g 6smetoksrchromanonus4 i 3-indolilometanalu wytwarza się związek podany w tytule. Po przekrystalizowaniu z metanolu z CH2CI2 otrzymuje się 16,7g (98% wydajności teoretycznej) produktu topniejącego w temperaturze 217-219°C.
Przykład LXVII. 6-metoksy-3-/2stiazolilo//metrlochromanon-/.
Sposobem podanym w przykładzie II, l,20g (0,00<44mola) produktu z przykładu LXV przeprowadza się w związek podany w tytule. Po przekrystalizowaniu z heksanów otrzymuje się 1,01 g (83% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 71-73°C. Tle (1: 1 octan etylu i CH2CI2) Rf0,39.
Przykład LXVIII. 3-/3sindolilo/smetyIos6smetoksychromanons/.
Sposobem podanym w przykładzie II, 15,5 g produktu z przykładu LXVI przeprowadza się w związek podany w tytule i po przekrystalizowaniu z izopropanolu z heksanami otrzymuje się 12,5 g (80% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 121-123°C.
Przykład LXIX. 6-hydroksy-3-/2stiazolilo/smetylochromanons4.
Sposobem podanym w przykładzie III, 2,10 g produktu z przykładu LXVII przeprowadza się w związek podany w tytule. Po przekrystalizowaniu otrzymanego surowego produktu z mieszaniny eteru izopropylowego z heksanami otrzymuje się 1,80 g (95% wydajności teoretycznej) związku topniejącego w temperaturze 150-152°C. Tle (1:19 metanol i CH2CI2) Rf 0,23.
Przykład LXX. 6shydroksy-3-/3sindolilo/-metrlochromanons/.
Sposobem podanym w przykładzie LVII, 2,50 g produktu z przykładu LXVIII przeprowadza się w związek podany w tytule, otrzymując 0,43 g (18% wydajności teoretycznej) związku topniejącego w temperaturze 188-190°C.
Przykład LXXI. Ciss i transs3-[/2-tiazolilo/metylo]-chromanodiol-/,6.
Sposobem podanym w przykładzie IV, 1,74 g produktu z przykładu LXIX przeprowadza się w związek podany w tytule. Surowy produkt oczyszcza się chromatografując na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny 1 :9 metanolu z CH2CI2, ale izomerów nie rozdziela się. Otrzymuje się 1,73 g (98% wydajności teoretycznej) związku o temperaturze topnienia 50°C.
Przykład LXXII. Ciss i transs3s[/3sindolilo/-metylo]-chromanodiol-4,6.
Sposobem podanym w przykładzie IV, 0,40 g produktu z przykładu LXX przeprowadza się w mieszaninę izomerów związku podanego w tytule. Otrzymuje się 0,40 g produktu, który topnieje z objawami rozkładu w temperaturze 78°C.
Przy kład LXXIII. /±/-ciss i transs6s/2schinolilo/-metoksrs3-/2-tiazoliIo/-metrlochromanon-^4.
Postępując w sposób podany w przykładzie V, ale stosując przy chromatograficznym rozdzielaniu izomerów jako eluent mieszaninę 1: 39 metanolu z CH2CI2 i przekrystalizowując ostateczne produkty z eteru izopropylowego z heksanem, mieszaninę otrzymaną w przykładzie LXXI rozdziela się na izomery. Otrzymuje się 0,28 g (40% wydajności teoretycznej) słabiej polarnego izomeru cis, topniejącego w temperaturze 50°C i 0,27 g (39% wydajności teoretycznej) silniej polarnego izomeru trans, topniejącego w temperaturze 125-127°C.
160 188
Izomer cis. IR /KBr?/ 1210, 1495 cm1.
Izomer trans. IR /KBr/ 1225, 1495, 3280cm1 Analiza elementarna dla wzoru C23H20N2O3S.
%c %H %N
obliczono: /8,30 4,98 /,93
znaleziono: /8,19 4,75 /,/0
Przykład LXXIV. /±/-cis- i trnns-6-/f-fluoro22-chinolilo/-metoksy-3-/2-tiazolilo/-metylochromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie V, stosując podczas pierwszego chromatografowania eluent podany w poprzedzającym przykładzie, 0,45 g mieszaniny produktów z przykładu LXXI wraz z 2-chlorometylo-/-fluorochinoliną przeprowadza się w związki podane w tytule. Otrzymuje się mniej polarny izomer cis w ilości 0,18 g (24% wydajności teoretycznej), który po rozcieraniu z heksanami topnieje z objawami rozkładu w temperaturze 47°C, jak również silniej polarny izomer trans. Ten ostatni oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie, eluując 30% roztworem heksanu w octanie etylu i otrzymuje się 0,24 g (33% wydajności teoretycznej) związku, który po przekrystalizowaniu z eteru izopropylowego z CH2CI2 topnieje w temperaturze 159-1/1°C.
Izomer cis. IR /KBr,/ 1210, 1500 cm'1 MS m/e wynosi 422,1057.
Izomer trans. IR /KBr/ 1220, 1495 cm'1 MS m/e wynosi 422,1103.
Analiza elementarna — wzór C23H19FN2O3S.
%c %H %N
obliczono: /5,39 4,53 /,23
znaleziono: /4,81 4,00 /,20
Przykład LXXV. /+--015- i trans-/-/5-Πuoro-2-benzotiazoli-o/-metoksy-3-/2-tiazolilo/metylochromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie V, 0,43 g mieszaniny produktów z przykładu LXXI i 2-chlorometylo-5-fluorotiazol przeprowadza się w surową mieszaninę związków podanych w tytule. Z mieszaniny tej wykrystalizowuje się przy użyciu CH3CN izomer trans i otrzymuje 0,08 g (12% wydajności teoretycznej) tego izomeru, topniejącego w temperaturze 168-170°C. Ług pokrystalizacyjny odparowuje się i pozostałość chromatografuje na kolumnie, stosując eluent jak w przykładzie LXXIII i otrzymuje się 0,14g izomeru cis, który po przekrystalizowaniu z eteru izopropylowego z CH2CI2 topnieje w temperaturze 138-140°C.
Izomer cis /IR/KBr/ 1220, 1500 cm'1 MS m/e wynosi 428,0/89.
Analiza elementarna — wzór C21H17FN2O3S2.
%C %H %N
obliczono: 58,73 4,22 /,52
znaleziono: 58,// 4,03 /,42
Izomer trans. IR /KBr/ 1430, 14/0, 1500 cm’1 MS m/e = 428,0/89 Izomer cis zawiera 58,71%C, 4,09%H i /,50%N.
Przykład LXXVI. /±0-cis-3-/0-indollIo0-metylo-/-/2-chinolilo/-meroksychromanol-4. Sposobem podanym w przykładzie V, 0,38 g mieszaniny produktów z przykładu LXXII i
2-chlorometylochinoliny wytwarza się produkt podany w tytule. Jako eluent stosuje się 40% roztwór octanu etylu w heksanie i izomerów nie rozdziela się. Otrzymuje się 0,1/3 g (29% wydajności teoretycznej) produktu o mniejszej polarności, który po przekrystalizowamu z eteru izopropylowego z heksanem topnieje w temperaturze /0°C. MS m/e wynosi 43/,17/2.
Przykład LXXVII. /±0-cis-6-20-pirydylo/meroksy-3-/3-piIydylo/-metylochromanol-4. Sposobem podanym w przykładzie V, 1,00 g mieszaniny produktów z przykładu IV i chlorku
2-pikolilowego przeprowadza się w mniej polarny produkt podany w tytule. Jako eluent stosuje się tu 10% roztwór izopropanolu w CH2CI2 i nie wyosobnia się izomeru trans.
Otrzymany produkt po przekrystalizowaniu z izopropanolu z heksanem topnieje w temperaturze 108-110°C. IR/KBr/ 1220, 15O5cm1 Ms m/e = 348,1500.
Analiza elementarna — wzór C21H20N3O3.
%C %H %N
obliczono: 72,40 5,79 8,04
znaleziono: 72,30 5,// 7,87
160 188
Przykład LXXVIII. /±/<is i trans-6-/l-metylo-2-benzimidazolilo/-metoksy-3-/3-pirydylo/metylochromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie V, stosując eluent podany w poprzedzającym przykładzie, 0,97 g mieszaniny produktów z przykładu IV przeprowadza się w mniej polarny izomer cis i silniej polarny izomer trans związku podanego w tytule. Otrzymuje się 0,5 g (30% wydajności teoretycznej) izomeru cis, który przekrystalizowany z izopropanolu z heksanem topnieje w temperaturze 151-153°C i 0,27% (18% wydajności teoretycznej) izomeru trans, który po takim samym przekrystalizowaniu topnieje w temperaturze 181-183°C,
Izomer cis. IR /KBr/ 1215, 15(00cm~\ Ms m/e = 401,l7l7.
Izomer trans. IR /KBr/ 1490 cm'1. Ms m/e = 40l, I72l.
Analiza elementarna — wzór C24H23N3O3.
%c %H %N
obliczono: 71,80 5,77 10,47
znaleziono: 71,36 5,67 10,14.
rrzyKtad ŁXX1X. Cis-6-/3/pirydylo/-metoksyl3l/3lplrydylo/-metylochromanol-4. Sposobem podanym w przykładzie LXXIII, z 0,70 g produktu z przykładu IVA wraz z chlorkiem pikolilu przeprowadza się w związek podany w tytule. Otrzymuje się 0,61 g (64% wydajności teoretycznej) produktu topniejącego w temperaturze 145-147°C.
IR /KBr/ 1500 cm1. MS m/e 348, 1464 /M+/.
Analiza elementarna — wzór C21H20N2O3.
%C %H %N
obliczono: 72,40 5,79 8,04
znaleziono: 72,01 5,77 7,98.
Przykład LXXX. Cis^^pirydyloZ-metoksyd-^-pirydyloZ-metylochromanoM.
Sposobem podanym w przykładzie LXV, 0,70 g produktu z przykładu IVA poddaje się reakcji z chlorkiem pikolilu, otrzymując 0,57 g (60% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 100-102°C. IR /KBr,/ 1220, 1500 cm . MS m/e 348, 1474 /M+/.
Analiza elementarna — wzór i wartości obliczone są jak w poprzedzającym przykładzie, a znaleziono: 72,19% C, 5,72% H i 7,81% N.
Przykład LXXXI. /dz-ciis- i trans-3-/3-plrydylo/lmetylOl6-/2-chinoksalinylo/-metoksyl chromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie V, stosując do chromatografii jako eluent stopniowo mieszaniny 39:1, 29:1 i ostatecznie 19:1 CH2CI2: metanol, produkty z przykładu Iv i 2chlorometylochinoksalinę przeprowadza się w podane w tytule produkty rozdzielone chromatograficznie. Izomer cis przekrystalizowuje się z toluenu, a izomer trans z CH2CI2.
Izomer cis. Wydajność 16%, temperatura topnienia 168,5-169,5, jest mniej polarny. MS m/e obliczona = 399,1583, a znaleziona = 399,1569.
Izomer trans. Wydajność 8%, temperatura topnienia 141,4-143°C, jest silniej polarny. MS m/e obliczona = 399,1583, a znaleziona = 399,1571.
Przykład LXXXII. Cis-3-/4·/metoksyfenoksy/l6-/2lplrydylo/-metoksychromanol-4.
Związek ten wytwarza się z produktu otrzymanego w przykładzie XX z chlorku 2-pikolilu sposobem podanym w przykładzie XIII, ale stosując jako eluent przy chromatografowaniu mieszaninę 39: 1 CH2CI2 z izopropanolem i przekrystalizowując surowy produkt z mieszaniny eteru izopropylowego z CH2CI2. Wydajność wynosi 26% wydajności teoretycznej, produkt topnieje w temperaturze 117-118°C. MS obliczona = 379,1420, a znaleziona = 379,1412.
Przykład LXXXIII. Cis-6-/6/fluoro-2-chinolilo/l3l/4lmetoksy-fenoksy/-chromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie XIII, ale stosując jako eluent mieszaninę 35 : 1 CH2CI2 z izopropanolem, a do przekrystalizowywania surowego produktu CH2CI2, z 0,20g produktu z przykładu XX i 6-fluoro-2-chlorometylochinoliny wytwarza się 0,104g (34% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 151 — 153,5°C. MS obliczona = 4477,1486, a znaleziona = 447,1494.
Przykład LXXXIV. Cis-6-/6/fluoro-2/chlnoliio/-3l/3-metoksy/fenoksy/-chromanol/4.
Sposobem podanym w przykładzie XIII, ale stosując jako eluent mieszaninę 49: 1 CH2CI2 z
160 188 izopropanolem i przekrystalizowując surowy produkt z CH2CI2, z 0,37 g (0,00128 mola) produktu z przykładu XXV i 2-chlorometylo-7-fluorochinoliny, wytwarza się 0,39 g surowego związku podanego w tytule i po przekrystalizowaniu otrzymuje 0,113 g związku o temperaturze topnienia 131- 132°C. MS obliczona = 447,1488, a znaleziona = 447,1497.
Przykład LXXXV. Cis-3-/3-metoksyfenoksy/-6-/2-pirydylo/-metoksychromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie XIII, ale eluując podczas chromatografii mieszaninę 40:9:1 CH2CI2, heksanu i izopropanolu, z 0,37 g (0,00128 mola) produktu z przykładu XXV i chlorku 2-pikolilu wytwarza się 0,15 g (30% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny 1: 1 toluenu z heksanem topnieje w temperaturze 105-107,5°C. MS m/e obliczona = 379,1424, a znaleziona = 379,1394.
Przykład LXXXVI. Diastereoizomeryczne N-/R-l-naftyloetylo/-karbaminiany cis-^/5fluoro-2-chinolilo/-metoksy-3-/3-pirydyloksy/-chromanylu-4.
0,93 g (0,0022 mola) produktu z przykładu LIX, 30 ml toluenu i 2,0 g (0,01 mola) izocyjanianu R-/1-naftyloetylowego) miesza się w podanej wyżej kolejności i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Po upływie tego czasu, tle (17/1 CH2CI2 i metanol) wykazuje co najmniej 95%-ową przemianę w produkt o mniejszej polarności. Mieszaninę chłodzi się wówczas do temperatury pokojowej, płucze 3 porcjami po 10 ml wody i wodne popłuczyny przemywa 2 porcjami po 8 ml octanu etylu. Połączone roztwory organiczne suszy się nad MgSC>4 i odparowuje, otrzymując 2,83 g żywicowatej pozostałości. Produkt ten chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 1: 1 toluenu z octanem etylu i otrzymuje się 1,2 g oczyszczonej mieszaniny diastereoizomerów podanych w tytule. Rozdziela się je metodą HPLC, eluując mieszaniną 53 : 47 heksanów z octanem etylu i otrzymuje się 0,52 g diastereoizomeru o mniejszej polarności, 0,23 g mieszaniny diastereoizomerów, którą można zawrócić do procesu rozdzielania oraz 0,31 g diastereoizomeru o większej polarności.
Przykład LXXXVII. /-/-cis-6-/6-fluoro-2-chinolilo/-metoksy-3-/3-pirydyloksy/-chromanol-4.
Do wysuszonej płomieniem kolby, dodaje się silnie mieszając w atmosferze bezwodnego azotu kolejno 0,497 g (0,81mmola) mniej polarnego diastereoizomeru z poprzedzającego przykładu, 30 ml benzenu, 0,404 g (0,56 ml, 0,004 mola) trójetyloaminy i 0,542 g (0,40 ml, 0,004 mola) HSiCb i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 61 godzin. Po upływie tego czasu, próba tle (19:1 CH2CI2 z metanolem) wykazuje całkowitą przemianę w jeden produkt silniej polarny. Wówczas przerywa się reakcję dodając 60 ml wody i zobojętnia ln NaOH do wartości pH 7. Otrzymaną emulsję przesącza się przez ziemię okrzemkową, przesącz rozdziela na fazy i fazę wodną przemywa porcjami po 30 ml octanu etylu. Połączone roztwory organiczne suszy się nad MgSO4, dodaje cm3 żelu krzemionkowego i odparowuje mieszaninę do sucha. Suchą mieszaninę produktu z żelem krzemionkowym chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując 19: 1 CH2CI2 z izopropanolem. Otrzymany produkt przekrystalizowuje się z metanolu, otrzymując 0,16g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 163-164°C. Uważa się, że jest to izomer 3S,4R. [aD 21=-57° (c= 1,3 w CH2C12).
Przykład LXXXVIII. /+/-cis-6-66-ΩuoΓO-2-chinolilo/-metoksy-3-/3-piΓydyloksy/-chromanol-4.
Postępując jak w poprzedzającym przykładzie, 0,30 g (0,49 mmola) silniej polarnego produktu z przykładu CXII przeprowadza się w 1,0 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 163,5-164,5°C. Uważa się, że jest to izomer 3R,4S. [ajo^1 =+57° (c= 1,1 w CH2CI2).
Przykład LXXXIX. 2-benzyIo-3,4--ϋhydro-7-metoDsy//H/-naftalenon-l.
Do ochłodzonego do temperatury -78°C roztworu dwuizopropyloamidku litu, otrzymanego z 43,8 ml (0,312 mola) dwuizopropyloaminy w 280 ml tetrahydrofuranu i 119 ml (0,298 mola) 2,5-nbutylolitu dodaje się powoli roztwór 50 g (0,286 mola) 7-metoksy-3,4-dihydroo/H/-naftalenonu-l w 100 ml tetrahydrofuranu i miesza w temperaturze^^ wciągu 10 minut. Następnie podwyższa się temperaturę kąpieli chłodzącej do 0°C przez dodanie lodu i szybko dodaje 38 ml (0,32 mola) bromku benzylu. Następnie dodaje się 106 ml (0,60 mola) sześciometyloamidu kwasu fosforowego i miesza w temperatrze 25°C w ciągu 3 godzin, po czym mieszaninę dodaje się do nasyconego roztworu NH4CI i nasyconego roztworu NaCI, suszy nad MgSO4 i odparowuje. Oleistą pozostałość chromatografuje się na 1 kg żelu krzemionkowego, eluując 10%o eteru w heksanie i otrzymuje się
160 188 g (26% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, o konsystencji oleju.
MS m/e 266 (M+175 i 91. IR (CHCb) 1677, 1608, 1491 cm'1.
1 H-NMR (CDCla, 300 MHz) δ (ppm): 1,70 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,5-2,9 (m, 4H), 3,42 (dd, J = 1^, 3Hz, 1H), 3,79 (s, OCH3), 6,98 (dd, J = 8,2Hz, ArH), 7,07 (d, J = 8Hz, ArH), 7,2 (m, 5ArH), 7,49 (d, J = 2Hz, ArH).
Przykład XC. 2-benzylo--,4-clihydro----yyroksyy2H/-naftalenon-l.
Mieszaninę 9,00 g (33,8mmola) produktu z poprzedzającego przykładu w 32 ml stężonego roztworu HBr utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin, po czym chłodzi i wlewa powoli do 150 ml wody z lodem. Wytrącony osad w postaci iglastych kryształów odsącza się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 8,46 g (99% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Po przekrdytalizowaniu z eteru z heksanem produkt topnieje z objawami rozkładu w temperaturze 158-160°C.
MS m/e 252 (M*), 174, 161, 133, 115, 106 i 91. IR /KBr/ 1677, lólOcm'!
1H-NMR(CDCl3-DMSO-de), 300 MHz δ (ppm): l,57(m, 1H), l,90(m, 1H), 2,4-2,7 (m,4H), 3,28 (dd, J = 14,3H2,1H), 6,83 (dd, J = 8,2Hz, ArH), 6,91 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,08 (m, 5ArH), 7,33 (d, J = 2Hz, ArH), 8,86 (s, OH).
Analiza elementarna — wzór C^H^Os.
%C %H obliczono: 80,93 639 znaleziono: 81,25 6J6
Przykład XCI. 2-benzylo-7--2-chino-lio/metoksy-3,4-dihydrok/H/-naftalenon-l.
Mieszaninę 3,87g (15,4mmola) produktu z poprzedzającego przykładu, 4,7g (22,9mmola) 2-cylkrkmetylkcyinolind, 17,9 g (54,9 mmola) węglanu cezu i 220 mg (0,849 mmola) jodku cezu w 33 ml acetonu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 godzin, po czym chłodzi, rozcieńcza eterem i przesącza. Przesącz odparowuje się i oleistą pozostałość poddaje krystalizacji z eteru z heksanem, otrzymując 4,17 g (69% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 117-118°C.
MS m/e 393 (M+), 143, 142, 115 i 91. IR (CHCb) 1678, 1604, 1568 cm!
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 1,72 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,5-3,0 (m, 4H), 3,46 (m, 1H), 5,40 (s, OCH3), 7,2 (m, 7H), 7,52 (dd, J = 8Hz, 8, 1ArH), 7,65 (m, 3ArH), 7,80 (d, J = 8Hz, ArH), 8,07 (d, J = 8Hz, ArH), 8,17 (d, J = 8Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C27H23NO2.
%c %H %N
obliczono: 82,42 5,89 3,56
znaleziono: 82,32 5,91 3,51
Przykład XCII. Cis- i trans-2-benzylo-l,2,3,4-tetrayddro-7-/2-chinolίlo/metoksdftkl-l. Do roztworu 3,0 g (7,63 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu w 100 ml mieszaniny
1: 1 metanolu z tetrahydrofuranem dodaje się w temperaturze 0°C porcjami 1,5 g (39,5 mmola) wodorku borkykdowegk i miesza w ciągu 15 godzin, po czym odparowuje w obrotowej wyparce i pozostałość rozpuszcza w mieszaninie octanu etylu z nasyconym roztworem wodnym NaCl. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO i odparowuje. Stałą pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii cieczowej pod średnim ciśnieniem na żelu krzemionkowym, eluując 66% eter-heksan. Otrzymuje się kolejno 1,09 g (36% wydajności teoretycznej) izomeru cis związku podanego w tytule i 1,68 g (56% wydajności teoretycznej) izomeru trans tego związku. Produkty te mają konsystencję oleistą, ale po przekrystalizowaniu z eteru dwuizopropylowego z dwuchlorometanem otrzymuje się produkty stałe, mianowicie 850 mg izomeru cis o temperaturze topnienia 113—115°C i 1,30 g izomeru trans o temperaturze topnienia 112-113°C.
Izomer cis. MS m/e 395 (M+), 286,142,130,115 i 91. IR (CHCh) 3596,3435,1576cm! 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 1,5-1,9 (m, 3H), 1,96 (m, 1H), 2,5-2,84 (m, 2H i OH),
2,90 (m, 1H), 4,42 (bs, OCH), 5,31 (s, OCH2), 6,96 (dd, J = 8, 2Hz, ArH), 6,92 (d, J = 2Hz, ArH), 6,99 (J = 8Hz, ArH), 7,22 (m, 5ArH), 7,50 (dd, J = 8,8Hz, ArH), 7,60 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,69 (dd, J = 8,8 Hz, ArH) 7,78 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,03 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,13 (d, J = 8Hz, ArH).
160 188
Analiza elementarna — wzór C27H25NO2
%C %H %N
obliczono: 82,00 6,37 3,54
znaleziono: 82,11 6,36 3,50.
Izomer trans. MS m/e 395 (M+), 304, 303,286,143,142,115 i 91. Ir (CHCI3) 3578,3350, 1601, 1576 cm”\
1H-NMR(CDC1a, 300 MHz) δ (ppm): 1,20 (m, 1H), 1,9 (m, 3H), 2,43 (dd, J = 12, 8 Hz, 1H), 2,62 (m, 1H i OH), 3,03 (dd, J = 13,5 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 7,7 Hz, OCH), 5,32 (s, OCH2), 6,92 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 6,94 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,15 (m, 5ArH), 7,48 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,62 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,62 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,76 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,02 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,12 (dd, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C27H25NO2
%C %H %N
obliczono: 82,00 6,37 3,54
znaleziono: 82,18 6,36 3,49.
Przykład XCIII. Chlorowodorek trans-2-benzylo-1,2,3,4-tetryhydro-7-/2-chinolilo/metoksynaftolu-1.
Do roztworu l,00g (2,53mmola) izomeru trans związku z poprzedzającego przykładu w 100 ml etanolu dodaje się w temperaturze 0°C 2,53 ml ln kwasu solnego (2,53 mmola), po czym odparowuje się rozpuszczalnik w obrotowej wyparce, rozcieńcza pozostałość 100 ml etanolu i odparowuje, powtarzając zabieg dodawania etanolu i odparowywania jeszcze 2 razy. Suchą pozostałość przekrystalizowuje się z CH2CI2 z eterem i otrzymuje 855 mg (78% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 183-185°C.
1 H-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 1,40 (m, 1Η), 1,8^2,05 (m, 2H), 2,47 (dd, J = 13, 8 Hz, 1H), 2,73 (m, 2H), 3,19 (dd, J = 14, 4 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 7 Hz, OCH), 5,85 (d, J = 15 Hz, OCH 1H), 5,99 (d, J = 15 Hz, OCH 1H), 6,86 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 6,97 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,26 (m, 5 ArH), 7,54 (d, J = 2Hz, ArH), 7,86 (dd, J = 8,8Hz, ArH), 8,08 (m, 3ArH), 8,75 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,98 · (d, J = 8 Hz, ArH).
Przykład XCIV. R-O-acetylomigdalan lR,2R-i lS,2S-/trans/-2-benzylo-1,2,3,4-tetrahydro7-/2-chinolilo/-metoksynaftyIu-1.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 2,00 g (10,3 mmola) kwasu /R/-O-acetylomigdałowego i l,26g (10,3 mmola) 4-N,N-dwumetyloaminopirydyny w 16ml CH2CI2 dodaje się 3,40 g (8,60 mmola) izomeru trans produktu z przykładu CXXXIX i następnie 1,95 g (9,46 mmola) dwucykloheksylokarbodwuimidu, po czym miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 24 godzin, a następnie przesącza. Przesącz odparowuje się i oleisty produkt surowy chromatografuje na kolumnie z 500 g żelu krzemionkowego, eluując 50% eter - heksan. W miarę postępu procesu eluowania otrzymuje się 1,93 g (39% wydajności teoretycznej) izomeru 1R,2R związku podanego w tytule i 20,3 g (41% wydajności teoretycznej) izomeru 1 S,2S. Pierwszy z tych produktów przekrystalizowuje się z eteru z heksanem. Diastereoizomer 1R,2R. Temperatura topnienia 150-151°C.
MS m/e 571 (M+) 378, 296, 286, 261, 241, 142, 125, 111, 97 i 85. IR /CHCV 1741, 1602, 1600 cm'1.
1H-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 1,28 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,22 (s, CH3CO), 2,24 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,96 (dd, J = 13,3 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 15 Hz, OCH 1H), 5,04(d, J = 15 Hz, OCH 1H), 5,90 (d, J = 7 Hz, OCH), 5,94 (s, OCH), 6,36 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,81 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 6,96 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,1-7,3 (m, 9ArH), 7,56 (m, 3ArH), 7,75 (dd, J = 8 Hz, ArH), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1ArH), 8,11 (d, J = 8 Hz, lArH) i 8,20 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C37H33NO5
%C %H %N
obliczono: 77,74 5,83 2,45
znaleziono: 78,30 5,87 2,41
Diastereoizomer 1S,2S. 1H-NMR (CDCI3,300 MHz)ó(ppm): l,20(m, 1H), 177 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,26 (s, CHCO), 2,45 (dd, J = 15, 2 Hz, 1H), 2,65 (m, 2H), 5,36 (wzór AB, OCHz), 5,91 (d, J = 7 Hz, OCH). 5,98 (s, OCH), 6,85-7,04 (m, 5ArH), 7,2 (m, 4ArH), 7,38 (m,
160 188
3ArH), 7,55 (m, 2ArH), 7,72 (m, 2ArH), 7,84 (d, J = 8 Hz, 1 ArH), 8,11 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,21 (d, J = 8 Hz, ArH).
Przykład XCV. lR,2R-2-benzylo-l ,2,3,,4tetrahydro-7-/2-chinoliio/metylonaftol-l.
Mieszaninę 1,70 g (2,98 mmola) izomeru 1 R,2R związku z przykładu poprzedzającego i 4,75 g (34,4 mmola) bezwodnego K2CO3 w 35 mi tetrahydrofuranu, 35 mi metanolu i 9 mi wody miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 20 godzin, po czym odparowuje w obrotowej wyparce i pozostałość rozpuszcza w mieszaninie 300 ml wody z 100 ml eteru. Warstwy rozdziela się, ekstrahuje warstwę wodną 2 razy 100 ml eteru i połączone roztwory organiczne suszy nad MgSO4 i odparowuje. Stałą pozostałość przekrystalizowuje się z CH2CI2 z heksanem, otrzymując 1,10 g (93% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 130-132°C.
IR (CHC1s) 3580,3387,1602,1580 cm1. MS (m/e) 195 (M+), 376,366,348,303,286,253,143, 142, 115 i 91.
1H-NMR (CDCI3,300 MHz) δ (ppm): 1,25 (m, 1Η), 1,80 (d, J = 7 Hz, OH), 1,84-2,6 (m, 2H), 2,48 (dd, J = 16,10 Hz, 1H), 2,67 (m, 2H), 3,07 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 7,7 Hz, OCH), 5,37 (s, OCH2), 6,85 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 6,98 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,1-7,4 (m, 6ArH), 7,52 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,66 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,71 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,81 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,06 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,16 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C27H25NO2
%c %H %N
obliczono: 82,00 6,37 3,54
znaleziono: 81,90 6,42 3,51
[σ]ο2° = -55,3 (c=0,01 w metanolu)
Przykład XCVI. ^^^-Βοη/υΙο-Ι ,2,3,4-tetrahydro-7-/2-chinolilo/-metoksynaftol-l.
Stosując sposób opisany w poprzedzającym przykładzie, z 700 mg (1,23 mmola) izomeru 1S,2S produktu z przykładu XCIV wytwarza się 393 mg (83% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Po przekrystalizowaniu z dwuchlorometanu z eterem dwuizopropylowym produkt topnieje w temperaturze 131-132°C.
IR (CHCI3) 3581,3375, 1492 cm'1 MS m/e 395 (M+), 376, 303,286, 253, 1^;^, 142,115 i
91. [σ]ο20 = +55,26° (c = 0,01026 w metanolu).
Przykład XCVII. Dwuchlorek 4-piperydynomaślanu trans-2-benzylo-l,2,3,4,-tetrahydro7-/2-chinolilo/-metoksynattylu-1.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 935 mg (4,52 mmola) chlorowodorku kwasu 4-piperydynomasłowego, 733 mg (6,01 mmola) 4-/N,N-dwumetyloamino/-pirydyny i l,49g (3,77 mmola) izomeru trans produktu z przykładu XCII w 7,5 ml CH2CI2 dodaje się 852 g (4,14 mmola) dwucykloheksylokarbodwuimidu i miesza w temperaturze 25°C w ciągu 15 godzin, po czym przesącza i odparowuje przesącz. Oleistą pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z 120 g żelu krzemionkowego, eluując 10% metanolu w CH2CI2. Otrzymuje się również oleisty produkt, który rozpuszcza się w 100 ml etanolu, dodaje 7,54 ml ln kwasu solnego i odparowuje w obrotowej wyparce. Pozostałość rozpuszcza się dwukrotnie w 100 ml etanolu i odparowuje i stałą pozostałość przekrystalizowuje z CH2CI2 z eterem dwuizopropylowym, otrzymując 2,00 g (85% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 132-135°C.
IR /KBr/ 1745, 1648, 1606 cm1. MS (m/e 549 (M+ - 2HC1), 405, 286, 170, 142, 98 i 91.
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) < (ppm): 1,3-2,1 (m), 2,1-3,0 (m), 3,36 (m, 2H), 5,47 (s, OCH2), 5,73 (d, J = 7 Hz, OCH), 6,80 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,00 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,13-7,32 (m, 5 ArH), 7,73 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 8,12 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,18 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,66 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C36H42CI2N2O3 · 1,5H2O
%c %H %N
obliczono: 66,66 6,99 4,32
znaleziono: 60,20 6,82 4,23
Przykład XCVIII. 2-benzylldeno-6-metoksylndanon-l.
Do ochłodzonej do temperatury 0°C mieszaniny 9,66 g (59,6 mmola) 6-metoksyindanonu-l i 6,32 g (59,6 mmola) aldehydu benzoesowego w 10 ml etanolu dodaje się 9,66 ml 4% roztworu KOH w etanolu i miesza w ciągu 1 godziny, po czym wlewa mieszaninę do 300ml wody i zakwasza ln
160 188 roztworem kwasu solnego do wartości pH 2. Otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się 3 porcjami po 300 ml eteru, połączone wyciągi suszy nad MgSO4 i odparowuje. Pozostałość rozciera się z eterem, otrzymując 10,8 g (72% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, w postaci stałego produktu.
1H-NMR (CDCb, 300 MHz) δ (ppm): 3,80 (s, OCH3), 3,92 (s, CH2), 7,13 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,35 (m, 4ArH) i winyl H) oraz 7,6 (m, 3ArH).
Przykład XCIX. 2-benzylo-6-metoksyindanon-l.
Mieszaninę 9,94g (39,8 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu i l,00g 10% Pd/C w 500 ml octanu etylu miesza się pod ciśnieniem wodoru 2025 hPa w ciągu 1 godziny i gdy pobieranie wodoru ustanie przesącza się mieszaninę i odparowuje przesącz. Stałą pozostałość chromatografuje się na kolumnie z 500 g żelu krzemionkowego, eluując 25% roztworem acetonitrylu w CH2CI2. W kolejności eluowania otrzymuje się 8,04 g (80% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Po przekrystalizowaniu z heksanu produkt jest ciałem stałym.
MS m/e 252 (M+), 161 i 91/H-NMR (CDCb,300MHz) <5 (ppm): 2,62 (dd, J = 13,10 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,92-3,12 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 16,3 Hz, 1H), 3,80 (s, OCH3), 7,08-7,5 (m, 8ArH).
Przykład C. 2-benzylo-6-hydroksyindanon-L
Sposobem opisanym w przykładzie XC, z 8,00 g (31,7 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się 7,44 g (97% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Produkt przekrystalizowany z wody z kwasem octowym topnieje w temperaturze 1<43-143°C.
MS m/e 238 (M+), 161, 147 i 91. IR (CHCb) 3665, 3583, 1701, 1618, 1602 cm1.
1H-NMR (CDCb, 300 MHz) δ (ppm): 2,62 (dd, J= 15, 12 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,93-3,13 (m, 2H), 3,34 (dd, J= 12, 3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH) i 7,23 (m, 7ArH).
Przykład CI. 2-ben^^ii^^ί^-/2^c^l^ir^olili^//-m^t^^ks^^ii^<^^^on-i.
Sposobem opisanym w przykładzie XCI, 3,50 g (14,7 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu poddaje się reakcji z 4,80 g (22,4 mmola) chlorowodorku 2-chlorometylochinohny, otrzymując 890 mg (16% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Po przekrystalizowaniu z eteru produkt topnieje w temperaturze 104-106oC. Ms m/e 379 (M+), 344,143,115 i 91. IR (CHCb) 1705, 1617, 1603, 1567 cm’1
1H-NMR (CDCb, 300 MHz) δ (ppm): 2,60 (dd, J= 13, 10 Hz, 1H), 2,74 (dd, J= 16, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,33 (dd, J = 113 Hz, 1H), 5,36 (s, OCH3), 7,1-7,4 (m, 8ArH), 7,51 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,59 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,70 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,79 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,05 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,15 (d, J = 8 Hz, ArH).
Przykład CII. Cis- i trans-2-benzyio-6-/2-chinollio/-metoksyindanol-i.
Sposobem opisanym w przykładzie XCII, z 0,89 g (2,35 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu otrzymuje się w kolejności eluowania 220 mg (25% wydajności teoretycznej) izomeru cis związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 138-139°C i 459 mg (52% wydajności teoretycznej) izomeru trans tegoż związku, topniejącego w temperaturze 137-138°C.
Izomer cis. MS m/e 381 /M+/, 272, 142, 115 i 91. IR (CHCb) 3593, 3432, 1613, 1603, 1584, 1567 cm'1.
1H-NMR (CDCb, 300 MHz) δ (ppm): 2,6-2,8 (m, 4H), 3,07 (dd, J= 13, 6 Hz, 1H), 4,92 (bs, D2O; d, J = 6 Hz, OCH), 5,37 (s, OCH2), 6,92 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 7,04 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,11 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,15-7,4 (m, 5ArH), 7,54 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,65 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,72 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,81 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,07 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,17 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C26H23NO2.
%c %H %N
obliczono: 81,86 6,08 3,67
znaleziono: 81,86 6,00 4,06
Izomer trans. MS m/e 381 (M+), 272, 142, 130, 115 i 91. IR /CHCb/ 3585, 3436, 1614,1602, 1568 cm’\
1H-NMR (CDCb, 300 MHz) 6 (ppm): 2,5 (m, 2H), 2,76 (dd, J= 15, 9 Hz, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 12,6 Hz, 1H), 4,88 (bs, D2O; d, J = 6 Hz, OCH), 5,36 (s, OCH2), 6,87 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 7,02 (m, 2ArH), 7,1-7,4 (m, 5 ArH), 7,52 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 7,64 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,71 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,80 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,06 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,16 (d, J = 8 Hz, ArH).
160 188
Analiza elementarna — wzór C26H23NO2
%c %H %N
obliczono: 81,86 6,08 3,67
znaleziono: 81,51 6,05 3,57.
Przykład CIII. 2-benzylo-(6/2-pirydylo/metoksyindanon-l.
Sposobem podanym w przykładzie XCI, przez reakcję 3,50 g (14,7 mmola) produktu z przykładu CLI i 3,61 g (22,0 mmoli) chlorowodorku 2-chlorometylopirydyny wytwarza się 3,40 g (69% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, który po przekrystalizowaniu z CH2CI2 z heksanem topnieje w temperaturze 94-97°C.
MS m/e 329 (M+), 314, 300, 238, 93, 92 i 91. IR (CHCla) 1704, 1617, 1595, I574cm1.
1H-NMR(CDCla,300 MHz) <(ppm): 2,61 (dd, J= 15,11 Hz, lH),2,73(dd, J= 15,4 Hz, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,34 (dd, J= 12,4 Hz, 1H), 5,19 (s, OCH2) 7,1-7,4 (m, 9ArH), 7,44 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,67 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH) i 8,56 (J = 5 Hz, ArH).
Przykład CIV. Cis- i trans-2-benzylo--6/2-pirydylo/-metoksyindanol-l.
Sposobem opisanym w przykładzie XCII, z 3,40g (10,3 mmola) związku z poprzedzającego przykładu otrzymuje się w kolejności eluowania 810 mg (24% wydajności teoretycznej) izomeru cis związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 124,5-125,5°C oraz 1,32 g (39% wydajności teoretycznej) izomeru trans tego związku, topniejącego w temperaturze 112-113°C. Oba te produkty przekrystalizowywano z mieszaniny CH2CI2 z eterem izopropylowym.
Izomer cis. MS m/e 331 (M+ 100%), 313, 240, 222, 115 i 91. IR (CHCb) 3591, 1613, 1596, 1574 cm'!
’Η-NMR (CDCI3, 300 MHz) < (ppm): 2,75 (m, 4H), 2,09 (dd, J = 12, 6 Hz, 4,95 (d, J = 6, OCH), 5,20 (s, OCHz), 6,90 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 7,02 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,12 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,2-7,4 (m, 6ArH), 7,52 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,72 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH) i 8,57 (d, J = 5 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C22H21NO2
%c %H %N
obliczono: 79,73 6,39 4,23
znaleziono: 79,38 6,32 4,11.
Izomer trans. MS m/e 331 (M+, 240, 239, 222, 148 i 91.
1H-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 2,55 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 14,8 Hz, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,09 (dd, J = 12,6 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 6 Hz, OCH), 5,19 (s, OCH2), 6,85 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,00 (dd, J = 2 Hz, ArH), 7,05 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,15-7,4 (m, 6ArH), 7,51 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,70 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH) i 8,56 (d, J = 5 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C22H21NO2
%c %H %N
obliczono: 79,73 6,39 4,23
znaleziono: 79,67 6,37 4,16.
Przykład XCV. 3,4-dihydro-7-metoksy----ennksyy2H/-naftalenon-l.
Mieszaninę 2,95 g (31,4 mmola) fenolu, 25,5 g (78,2 mmola) węglanu cezu i 320 mg (1,23 mmola) jodku cezu w 64 ml acetonu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 40 minut, po czym chłodzi do temperatury 0°C i dodaje 8,00 g (31,4 mmola) 2-bromo-3,4-dihydrO-7metoksy-/2/naftalenknu-l. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 3 godzin i w temperaturze 25°C w ciągu 15 godzin, po czym przesącza i odparowuje przesącz. Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z 400 g żelu krzemionkowego, eluując 25% roztworem eteru w heksanie. Otrzymuje się 5,14g (61% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Oleisty produkt surowy przekrystalizowuje się z eteru z heksanem, otrzymując produkt stały o temperaturze topnienia 94,5-96,5°C.
MS m/e 326 (M+), 174, 173,160, 147, 131, 120, 115 i 103. IR (CHCla) 1696, 1610. 1598 cm'1 1 H-NMR (CDCla) δ (ppm): 2,3-2,7 (m, 2H), 3,0-3,4 (m, 2H), 3,82 (s, OCH3), 4,48 (dd, J = 8,6
Hz, OCH) i 6,9-7,6 (m, 8ArH).
Analiza elementarna — wzór C^H^Oa %C %H obliczono: 76,10 6,01 znaleziono: 75,75 5,95
160 188
Przykład CVI. Cis- i trans-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-fenoksynaftol-L
Sposobem opisanym w przykładzie XCII, z 2,86 g (10,8 mmola) związku z poprzedzającego przykładu wytwarza się 2,88 g (100% wydajności teoretycznej) mieszaniny związków podanych w tytule w postaci produktu stałego.
MS m/e 270 (M+), 176, 159, 147 i 121. IR (CHCfe) 3560, 1611, 1597, 1588 cm1.
1 H-NMR (CDCl3,300 MHz) δ (ppm): l ,9 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,79 (s, OCH3), 4,45, 4,69, 4,86 (m, 2H), 6,79, 7,0, 7,25 (m, 8ArH).
Przykład CVII. Cis- i trans-2-fenoksy-l,2,3,4,tetrahydronaftalenodiol-l,7.
Do roztworu 2,80 g (10,4 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu w 5 ml sześciometyloamidu kwasu fosforowego, przedestylowanego pod zmniejszonym ciśnieniem znad sodu, dodaje się 15,66 ml (około 42mmole) roztworu n-propylomerkaptydu litu, wytworzonego z 74,6 mmola propanotiolu w 75 ml tetrahydrofuranu i 44 ml 1,6n n-butylolitu w heksanie, po czym rozcieńcza się 70 ml sześciometyloamidu kwasu fosforowego i utrzymuje roztwór w temperaturze 105°C w ciągu 4,5 godziny, a następnie miesza w temperaturze 25°C w ciągu 15 godzin. Otrzymaną mieszaninę wlewa się do 200 ml wody zawierającej 2,6 ml stężonego kwasu solnego i ekstrahuje 2 porcjami po 100 ml eteru. Połączone wyciągi płucze się wodą i nasyconą solanką, suszy nad MgSO4 i odparowuje. Stałą pozostałość przekrystalizowuje się z benzenu, otrzymując l,94g (73% wydajności teoretycznej) mieszaniny izomerów podanej w tytule, topniejącej w temperaturze 140-157°C.
MS m/e 256 (M+), 162, 145 i 133. IR (KBr) 1615, 1597, 1588 cm’.
1H-NMR (CDC’3,300 MHz) δ (ppm): 1,85 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,5-2,9 (m, 2H), 4,39,4,55 i 4,7 (m, 2H), 6,64, 6,85 i 7,15 (m, 8ArH).
Analiza elementarna — wzór CieHieO3 %C %H obliczono: 74,98 6,29 znaleziono: 74,79 6,26.
Przykład CVIII. Cis-itrans-2-fe noksy-7-/2-chinolilo/-metoksy-l,2,3 ,,4-etrahydronaftol-l.
Sposobem opisanym w przykładzie XCI, z 1,82 g (7,16 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu i 2,30 g (10,8 mmola) chlorowodorku 2-chlorometylochinoliny wytwarza się 2,2 g mieszaniny związków podanej w tytule. Izomery te rozdziela się na kolumnie chromatograficznej Dynamax Macro HPLC Si o wymiarach 21,5 mm X 25 cm, eluując 15% roztworem eteru w dwuchlorometanie w ilości 16ml/mmutę. Jako czyste frakcje otrzymuje się 186 mg (6% wydajności teoretycznej) słabiej polarnego izomeru cis, i 28 mg (1% wydajności teoretycznej) silniej polarnego izomeru trans. Izomer cis. Temperatura topnienia 118°C.
MS m/e 397 (M+), 304, 286, 274, 143, 142,116 i 115. IR (CHCb) 3562,1609,1599,1583 cm’.
1 H-NMR (CDCla, 300 MHz) δ (ppm): 2,0 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 4,71 (ddd, J = 3,02,3,02,8,44 Hz, ArOCH), 4,87 (s, OCH), 5,39 (s, OCH^, 6,9-7,1 (m, 5ArH), 7,15-7,35 (m, 3ArH), 7,54 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,7 (m, 2ArH), 7,83 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,08 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,19 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C-6H-3NO3
%C %H %N
obliczono: 78,57 5,83 3,52
znaleziono: 78,30 5,82 3,33.
Izomer trans.1 H-NMR (CDCla, 300 MHz) δ (ppm): 1,85 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 4,44 (ddd, J = 2,77, 6,85,9,82 Hz, ArOCH), 4,84 (d, J = 7 Hz, OCH), 5,35 (s, OCH^, 6,8-7,1 (m, 5ArH), 7,24 (m, 3ArH), 7,50 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,65 (m, 2ArH), 7,78 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,04 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,14 (d, J = 8 Hz, ArH).
Przykład CIX. 3/2H/-beozylldeno-ι©meteksy-l--p-loluenosulfonnloO-/-H/cbmloliooo--4.
Roztwór 25,0g (75,5 mmola) 6-metoksy-l-/p-toluenosul-bnylo/-2,,3-hhyyτo/!H/-chmolmonu-4 [J. Am. Chem. Soc., tom 71, strona 1901 (1949)] i 12,Og (113mmoli) w ^metanolu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 22 godzin, po czym chłodzi i wiewa do 300 ml nasyconego roztworu NaCl i 150 ml octanu etylu. Warstwę wodną ekstrahuje się 2 razy 150 ml octanu etylu, połączone roztwory organiczne suszy nad MgSCU i odparowuje do sucha.
160 188
Pozostałość rozciera się z eterem, otrzymując 20,0 g (63% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Produkt przekrystalizowany z eteru z heksanem topnieje w temperaturze 131 -132°C.
MS m/e 419 (M+ 264 i 221. IR (CHCh) 1672, 1599, 1569 cm!
1H-NMR (CDCh) < (ppm): 2,32 (s, ArCH^, 3,83 (s, OCH3), 5,05 (d, J = 2 Hz, CH2), 7,0-7,6 (m, 10 ArH, winyl H) i 7,75 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C24H21NO4S
%C %H %N
obliczono: 68,72 5,05 3,34
znaleziono: 68,85 4,98 3,17.
Przykład CX. 6-metoksy-l-/p-toluenosulfonylo/-3-benzylo-2,3-dihhdrooiH/-chinolinon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie CIX z 19,9 g (47,7mmola) produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się 13,8 g (69% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 101-103°C.
MS m/e 421 (M+), 266 i 91. IR (CHCh) 1683, 1604 cm1.
1H-NMR (CDCh, 300 MHz) δ (ppm): 2,2-2,5 (m, 2H), 2,38 (s, ArCH2), 3,28 (dd, J = 15,2 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 13, 12 Hz, 1H), 3,62 (s, OCH^, 4,24 (dd, J = 15, 5 Hz, 1H), 7,0 (m, 2ArH), 7,11 (m, 2ArH), 7,25 (m, 6 ArH), 7,39 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,7 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C24H23NO4S
%c %H %N
obliczono: 68,39 5,50 3,32
znaleziono: 68,52 5,51 3,28.
Przykład CXI. 6-metoksy-3-benzylo-2,3-dihhdro01H/-chinolinon-4.
Mieszaninę 9,71 g (23,1 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu w 78 ml kwasu octowego i 48 ml stężonego kwasu solnego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin, po czym wlewa do 1 litra wody z lodem i odsącza wytrącony osad. Otrzymuje się 6,2 g (100% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 108—111°C.
MS m/e 267 (M*), 190, 176 i 91. IR /KBr,/ 1638 cm!
1H-NMR (CDCh) δ (ppm): 2,4^3,5 (m, 5H), 3,73 (s, OCH^, 6,64 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,96 (d, J = 2Hz, ArH), 7,3 (m, 6ArH).
Przykład cXiI. 6-hydroksy-3-benzylo-2,3-dihydro/1 H/-chinolinon-4.
Sposobem opisanym w przykładzieXCI, z 6,l6g (23mmole) produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się 2,52 g (43% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 143-149°C.
MS m/e 253 (M+), 176, 162 i 91. IR /KBr,/ 1640cm1.
1H-NMR (DMSO-de 300 MHz) δ (ppm): 2,5-2,7 (m, 2H), 2,9-3,3 (m, 3H), 6,26 (s, NH), 6,64 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,84 (dd, J = 8, 2Hz, ArH), 7,01 (d, J = 2Hz, ArH), 7,25 (m, 5ArH) i 8,81 (s, OH).
Analiza elementarna — wzór C16H15NO2
%oC %H %N
obliczono: 75,87 5,97 5,53
znaleziono: 75,61 5,94 5,37.
Przykład CXIII. 6-hydroks^^ 1 -/p-toluenosulfondlo/-3-benzylo-2,3-dihydro/l H/-chinolinon-4.
Do roztworu 2,19 g (8,66 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu w 13 ml pirydyny dodaje się stopniowo 1,65 g (8,66 mmola) chlorku p-toluenosulfonylu, miesza w ciągu 1 godziny i wlewa do 200ml ln kwasu solnego. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu, wyciąg płucze ln kwasem solnym i nasyconą solanką, suszy nad MgSO4 i odparowuje. Pozostałość rozciera się z eterem i heksanem, otrzymując 2,88 g (82% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, który po przekrystalizowaniu z eteru topnieje w temperaturze 200-205°C.
MS m/e 407 (M+), 252 i 91. IR /KBr/ 1687, 1604 cm1
H-NMR (CDCh + DMSO-de, 300 MHz) δ (ppm): 2,1-2,3 (m, 2H), 2,32 (s, ArCH^, 3,20 (m, 1H), 3,47 (t, J = 12Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 14,4 Hz, 1H), 6,8-7,3 (m, 11 ArH), 7,61 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,96 (s, OH).
160 188
Analiza elementarna — wzór C23H21NO4S · I/2 H2O
%c %H %N
obliczono: 66,33 5,32 3,36
znaleziono: 66,57 5,29 3,33.
Przykład CXIV. l-/p-toluenosulfonylo/-3-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksy-2,3-dihydro/lH/-chinoiinon-4.
Mieszaninę 2,88 g (7,08 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu, 1,38 g (7,79mmola) 2-chlorometylochinoliny, 2,93 g (21,2 mmola) bezwodnego K2CO3 i 1,17 (7,79 mmola) jodku sodowego w 7 ml acetonu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 godzin, po czym chłodzi, przesącza i odparowuje przesącz. Pozostałość przekrystalizowuje się z eteru z heksanem, otrzymując 2,19 g (56% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 165-175°C.
MS m/e 548 (M+), 393, 154, 142, 115 i 91. IR /KBr/ 1687, l604cm'\
H-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 2,2-2,5 (m, 2H), 2,39 (s, ArCH), 3,29 (dd, J = 15,2 Hz, 1H), 3,57 (t, J = 15 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 15, 5 Hz, 1H), 5,40 (s, OCH2), 7,03, 7,12 (m, 4ArH), 7,3 (m, 6Arh), 7,57 (m, 2ArH), 7,65 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,74 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,82 (m, 2ArH), 8,08 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,21 (d, J = 8 Hz, ArH).
Przykład CXV. 3-benz^y ll^^-^-/2^t^ 1^ ir^c^ olic^/-m^t^<^ 1 H/-chinolinon-4.
Mieszaninę 2,05 g (3,74 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu, 13 ml kwasu octowego, 8 ml stężonego kwasu solnego i 2 ml wody utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 9 godzin, po czym wlewa do 250 ml wody z lodem i dodając 6n NaOH (około 45 ml) doprowadza wartość pH mieszaniny do 6, a następnie alkalizuje przez dodawanie stałego NaHCCb do wartości pH 8 i ekstrahuje mieszaninę dwuchlorometanem. Wyciąg suszy się nad MgSCU, odparowuje i pozostałość rozciera z eterem, otrzymując 850 mg (58% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 17<U176°C.
MS m/e 394 (M+), 252, 143, 115 i 91.
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) < (ppm): 2,62 (m, 1H), 2,9-3,2 (m, 3H), 3,29 (m, 1H), 5,27 (s, OCH2), 6,51 (s, NH), 6,74 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,1 -7,3 (m, 9AcH), 7,6 (m, 2ArH), 7,76 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,98 (m, 2AcH) i 8,37 (d, J = 8 Hz, ArH).
Przy kład CXVI. Cis- i tcans-3-benzylo-6-/2-chmotilo/-metoksy-l,2,3,4-tetcahydrochinolilol-4.
Sposobem podanym w przykładzie XCII, 810 mg (2,06 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w produkty podane w tytule. Izomery rozdziela się chromatograficznie na kolumnie z 300 g żelu krzemionkowego, eluując najpierw izomer cis o temperaturze topnienia 163-164°C i następnie 260 mg (32% wydajności teoretycznej) izomeru trans o temperaturze topnienia 152-153°C. Oba związki przekrystalizowuje się z mieszaniny dwuchlorometanu z eterem dwuizopropylowym.
Izomer cis. MS m/e 396 (M+), 254, 143, 117 i 91. IR /CHCI3/ 1616, 1600, 1560 cm1 1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ (ppm): 1,86 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,3 (m, 1H zakryty pikiem Hz), 4,26 (bs, OH), 4,97 (d, J = 5 Hz, OCH), 5,19 (s, OCH2), 5,46 (s, NH), 6,38 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,75 (m, 2ArH), 7,1 -7,4 (m, 6ArH), 7,6 (m, 2ArH), 7,75 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,97 (dd, J = 8,8 Hz, ArH) i 8,36 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C26H22N2O2· 1/4 H2O
%c %H %N
obliczono: 78,27 5,68 7,02
znaleziono: 78,35 6,85 6,92
Izomer trans. MS m/e 396 (M+), 254, 143,117 i· 91. IR /CHCV 1619, 1601, 1561 cm!
1 H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ (ppm): 1,92 (m, 1H), 2,31 (dd, J = 12,10 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 4,18 (t, J = 6 Hz, OCH), z D2O: d, J = 5,8 Hz), 5,15 (d, J = 6Hz, OH), 5,26 (s, OCHz), 5,46 (s, NH), 6,44 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,76 (bd, J = 8 Hz, ArH), 7,1-7,3 (m, 5ArH), 7,63 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,69 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,80 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 8,02 (m, 2ArH) i 8,22 (d, J = 8 Hz, ArH),
160 188
Analiza elementarna — wzór C26H22N2O2 · 1/4 H2O
%c %H %N
obliczono: 78,27 5,68 7,02
znaleziono: 78,32 5,80 6,89
Przykład CXVII. 3-benzylldeno-^metoksytiochromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie I, z 39,9 g (0,206 mola) 6-metoksytiochromanonu-4 (Chem. Abstracts 66:46292η) oraz 21,8 g (0,206 mola) aldehydu benzoesowego wytwarza się 54,8 g (95% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 124-126°C.
MS m/e 282 (M+), 265, 253, 194, 177, 166, 151, 138, 122 i 115. IR/CHCI3/ 1661,1594cm’\
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 3,85 (s, OCH2), 4,05 (d, J = 1,5 Hz, CH2), 6,92 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,1-7,4 (m, 6ArH), 7,63 (d, J = 2 Hz, ArH) i 7,70 (bs, winyl H).
Przykład CXVIII. 3-benzylo-<6-metoksytiochromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie II, ale stosując jako rozpuszczalnik metanol, z 52,0 g (0,184 mola) produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się 39,8 g (76% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Produkt przekrystalizowany z CH2CI2 z eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 66-68°C.
MS m/e 284 (M+), 252, 229, 193, 180, 166, 150, 138, 123 i 91. IR /CHCI3/ 1669, 1600 cm'1.
1H-NMR (CDCls) δ (ppm): 2,6-3,5 (m, 5H), 3,89 (s, OCH3), 6,97 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 7,08 (bs, ArH), 7,28 (m, 5ArH), 7,62 (d, J = 2 Hz, ArH).
Przykład CXIX. 3-benzylo-(6hydroksytiochromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie III, z 39,8 g (0,140 mola) produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się 37,1 g (98% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 73-77°C.
MS m/e 270 (M+), 251, 237, 179, 166, 153, 152, 124, 115 i 91. IR /KBr/ 1662, 1594, 1579, 1552 cm’1.
1H-NMR (CDCls + DMSO-de) < (ppm): 2,5-3,5 (m, 5H), 6,9-7,4 (m, 7ArH), 7,52 (d, J = 2 Hz, ArH).
Przykład CXX. 3-benzy!o-6-/2-chinoliio/-metoksytiochromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie LV, przez reakcję 36,0 g (0,133 mola) produktu z poprzedzającego przykładu z 26,0 g (0,147 mola) 2-chlorometylochinoliny wytwarza się 20,0 g (37% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, który po przekrystalizowaniu z CH2CI2 z eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 127-130°C.
MS m/e 411 (M+), 320, 142, 117, 115 i 91. IR /CHCb/ 1669, 1598 cm'1
1H-NMR (CDCls 300 MHz) δ (ppm): 2,74-2,91 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 3,07 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 15,4 Hz, 1H), 5,35 (s, OCH2), 7,06-7,32 (m, 7ArH), 7,50 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,60 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,69 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,78 (m, 2ArH), 8,05 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,14 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C26H21NO2S
%C %H %N
obliczono: 75,89 5,14 3,40
znaleziono: 75,72 5,12 3,33
Przykład CXXI. Cis i trans 3-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksytiochromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie IV, z 2,91 g (7,08mmola) produktu z poprzedzającego przykładu otrzymuje się w kolejności eluowania 1,45 g (50% wydajności teoretycznej) izomeru cis podanego w tytule związku, który po przekrystalizowaniu z eteru z heksanem topnieje w temperaturze 93-108°C oraz 1,13 g (39% wydajności teoretycznej) izomeru trans tegoż związku, który po przekrystalizowaniu z dwuchlorometanu z eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 128°C.
Izomer cis. MS m/e 413 (M+), 322,277,215,182,143,117,116,111 i 91. IR /KBr./ 1618,1599, 1568 cm'1 1H-NMR (CDCls 300 MHz) < (ppm): 2,2 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 12,2 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 3,10 (t, J = 12 Hz, 1H), 4,46 (s, OCH), 5,26 (s, OCH2), 6,82 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 6,89 (s, ArH), 6,98 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,1 -7,3 5ArH), 7,50 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,56 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,68 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,77 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,01 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,12 (d, J = 8 Hz, ArH).
160 188
Analiza elementarna — wzór C2eH2eNO2S
%c %H %N
obliczono: 75,52 5,61 3,29
znaleziono: 75,63 5,53 3,26
Izomer trans. MS m/e 413 (M+), 271, 143, 142, 117, 116, 115 i 91. IR /KBr/ 1617, 1598, 1565 cm1.
1H-NMR (CDC1a, 300 MHz) δ (ppm): 2,35-2,7 (m, 4H), 3,34 (dd, J= 15, 3 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 4 Hz, OCH), 5,31 (s, OCH2), 6,88 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 7,00 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,05 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,1-7,3 (m, 5 ArH), 7,52 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,62 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,68 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,80 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,05 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,16 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna - wzór i wartości obliczone jak dla izomeru cis, a znaleziono 75,63%C, 5,53%H i 3,26%N.
Przykład CXXII. 1-denek cis- i trans-3-benzylo-6-/2-chinollio/-metoksytiochromanonu-4 oraz 1,1 -dwutlenek 3-benzylo-@(2-chinoliio}-metoksytiochromanonu-4.
Do ochłodzonego do temperatury -5-0°C roztworu 12,0 g (29,2 mmola) produktu z przykładu CXX w 100ml dwuchlorometanu dodaje się powoli roztwór 8,02g (46,6mmola) kwasu 3chloronadbenzoesowego w 50 ml dwuchlorometanu, po czym mieszaninę wlewa się do mieszaniny dwuchlorometanu z nasyconym roztworem wodnym NaHCOa i rozdziela warstwy. Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4, odparowuje i stałą pozostałość chromatografuje na kolumnie z 1 kg żelu krzemionkowego, eluując dwuchlorometanem z eterem. W miarę eluowania otrzymuje się 650mg (5% wydajności teoretycznej) 1,1-dwutlenku związku podanego w tytule, l,16g (9,3% wydajności teoretycznej) izomeru cis 1-tlenku i 6,56 (52,6%) izomeru trans 1-tlenku tegoż związku. Wszystkie te związki przekry-ializowuje się z mieszaniny dwuchlorometanu z eterem dwuizopropylowym.
1,1-dwutlenek. Temperatura topnienia 177-178°C.
MS m/e 443 (M+), 143, 142, 117, 116, 115 i 91. IR/CHCU/ 1695, 1619, 1590, 1571 cmH 1H-NMR (CDCla, 300 MHz) δ (ppm): 2,92 (dd, J= 14, 10 Hz, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,52 (dd, J = 14, 5 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 5,48 (s, OCH2), 7,17 (m, 2ArH), 7,25 (m, 3ArH), 7,39 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,58 (m, 2ArH), 7,76 (m, 2 ArH), 7,83 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,89 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,09 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,21 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C2eH2iNO4S
%c %H %N
obliczono: 70,41 4,77 3,16
znaleziono: 70,19 4,93 3,10
Izomer cis 1-tlenku. Temperatura topnienia 176-179°C. MS m/e 427 (M+), 143,142,117,116, 115 i 91. IR/KBr/ I684cm'1 1 H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 2,8-3,1 (m, 3H), 3,48 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 12,3 Hz, 1H), 5,45 (s, OCH2), 7,1 -7,35 (m, 6ArH), 7,42 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 7,54 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,60 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,73 (ddd, J = 8, 8,1,5 Hz, ArH), 7,8 (m, 2ArH), 8,07 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,19 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C26H21NO3S
%c %H %N
obliczono: 73,05 4,95 3,28
znaleziono: 72,98 5,21 3,25
Izomer trans- 1-denku. Temperatura topnienia 149-151°C.
MS m/e 427 (M+), 411,410, 143, 142, 115, 105 i 91. IR /CHCI3 1693, 1588, 1567cm1 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 2,8-3,1 (m, 2H), 3,35 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 3,49 (dd,
J= 15,5 Hz, lH),4,02(m, 1H),5,48 (s,OCH2),7,l-7,9(m, 12ArH),8,08(dd, J = 8Hz,ArH)i8,20 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna. Wzór i wartości obliczone jak dla izomeru cis, a znaleziono: 73,25%C, 5,18%H i 3,26%N.
160 188
Przykład CXXIII. 1,1-dwutlenek trans-3-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksytiochromanolu-4.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 400 mg (0,903 mmola) 1,1-dwutlenku związku z poprzedzającego przykładu w 6 ml metanolu, 2 ml tetrahydrofuranu i 2 ml dwuchlorometanu dodaje się 25 mg (0,657 mmola) wodorku borosodowego i po upływie 5 minut rozcieńcza mieszaninę 2 ml wody, odsącza wydzielony osad i suszy go pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 391 mg (97% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 190—191°C.
MS m/e445 (M+), 354, 263,143, 142, 115, 105 i 91. lR/CHCb/ 3573, 3390,1597, I57lcm_1.
1H-NMR (DMSO-de + CDCb) δ (ppm): 2,25 (dd, J = 14, 11 Hz, lH),2,42(m, lH),2,46(dd, J = 13,10Hz, 1H), 2,8 (dd, J = 12,4 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 14,5 Hz, ArH), 4,09 (t, J = 8 Hz, OCH; z DzO: d, J = 9,23 Hz), 5,04 (s, OCH2), 5,49 (d, J = 8 Hz, OH), 6,69 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 6,75-6,95 (m, 5ArH), 7,07 (d, J = 2 Hz, ArH),lH), 7,1-7,4 (m, 4ArH), 7,46 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,63 (d, J = 8 Hz, ArH) i 7,84 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna - wzór C26H23NO4S · 1/4 H2O
%C %H %N
obliczono: 69,39 5,26 3,11
znaleziono: 69,58 5,01 3,08
Przykład CXXIV. t-l-tlenek r-3-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksytiochroman-t-olu-4. (Nazewnictwo - patrz przykład IC).
Sposobem opisanym w poprzedzającym przykładzie, bez wyosobniania izomeru t-3-benzyl-rolu-4, 2,00g (4,68 mmola) trans-l-tlenku związku z przykładu CXXII przeprowadza się w 1,45g (72% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 213-215°C.
MS m/e 429 (NT), 412, 312, 311, 294, 143, 142, 117, 116, 115 i 91.
1H-NMR (CDCb, 300 MHz) δ (ppm): 2,41 (dd, J = 14, 10 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 13, 8 Hz, ArH), 3,05 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 14,5 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 9 Hz, OH), 4,39 (dd, J = 9,7 Hz, OCH; z DzO: d, J = 7,26 Hz), 6,98 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,1-7,3 (m, 5ArH), 7,36 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,5-7,6 (m, 3ArH), 7,71 (ddd, J = 8,8,1,5 Hz, ArH), 7,79 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,05 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,15 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C26H23NO3S
%C %H %N
obliczono: 72,70 5,40 3,26
znaleziono: 72,55 5,42 3,23
Przykład CXXV. c-l-tlenek r-3-benzylo-6-/2-chinoliIo/-metoksytiochroman-c oraz t-olu-4.
Do mieszaniny 600mg (1,41 mmola) cis-l-tlenku z przykładu CXXII w 4ml metanolu, 2ml tetrahydrofuranu i 4 ml dwuchlorometanu dodaje się w temperaturze 10°C 54 mg (1,42 mmola) wodorku borosodowego i po upływie 15 minut rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną wodą i dodaje jeszcze dwuchlorometanu oraz nasyconej solanki, Warstwę organiczną oddziela się, suszy nad Na2SO4, odparowuje i oleistą pozostałość krystalizuje z dwuchlorometanu z eterem dwuizopropylowym. Otrzymuje się 554 mg (92% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule w postaci mieszaniny 2: 1 izomeru trans i izomeru cis, w temperaturze topnienia 133-140°C.
MS m/e 429 (M+), 412, 294, 143, 142, 117, 116, 115 i 91. IR /CHCb/ 3575, 3350, 1597 i 1572 cm.
1H-NMR (CDCb + D2O, 300 MHz) δ (ppm): 4,50[d, J = 2,64 Hz, cis,-(l,4)OCH] i 4,79 [d, J = 7,85 Hz, trans-(l,4)OCH].
Analiza elementarna — wzór C26H23NO3S · l/4 H2O
%C %H %N
obliczono: 71,95 5,46 3,23
znaleziono: 71,98 5,11 3,13
Przykład CXXVI. 3-benzylideno-6-metoksychromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie I, przez reakcję 20,0g (0,ll2mola) 6-metoksychromanonu-4 z 11,9 g (0,112 mola) aldehydu benzoesowego wytwarza się 25,1 g (84% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 118°C.
160 188
MS m/e 266 (M+), 151, 150, 115 i 107. IR/CHCla/ 1668, 1610 cm1.
1H-NMR (CDCla) δ (ppm): 3,85 (s, OCH3), 5,29 (d, J = 2 Hz, CHa), 6,86 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,00 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,1-7,5 (m, 6ArH) i 7,83 (t, J = 2 Hz, H winylowy).
Analiza elementarna — wzór C17H14O3 %C %H obliczono: 76,68 5,30 znaleziono: 76,64 5,08
Przykład CXXVII. 3-benzylo-6-metoksychromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie II, stosując metanol jako rozpuszczalnik, z 6,85 g (25,8 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się 6,04 (88% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 71-72°C.
MS m/e 268 (M+), 237, 177, 150, 107 i 91. IR /CHC13/ 1682, 1617, 1586 cm1 1 H-NMR (CDCla) δ (ppm): 2,6-3,4 (m, 3H), 3,83 (s, OCH3), 4,2 (m, CH2), 6,80 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,98 (d, J = 2 Hz, ArH) i 7,2 (m, 6ArH).
Analiza elementarna — wzór C17H16O3 %C %H obliczono: 76J0 6,01 znaleziono: 66,3 1 5,90
Przykład CXXVIII. 3-benzylo-6-hydroksychromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie III, 5,50 g (20,5 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w 5,11 g (98% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 140-143°C.
1H-NMR (CDCb) δ (ppm): 2,6-3,6 (m, 3H), 4,3 (m, CH2), 6,35 (bs, OH), 6,82 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,15 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 7,3 (m, 5ArH), 7,51 (d, J = 2 Hz, ArH).
Przykład CXXIX. 3-benzylo-6-/2-chinollio/-metoksytiochromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzieXCI, przez reakcję 4,96g (19,5mmola) produktu z poprzedzającego przykładu z 4,18 (19,5 mmola) chlorowodorku 2-chlorometylochinoliny, otrzymuje się 2,58 g (33% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule.
1H-NMR (CDCb) δ (ppm): 2,66 (dd, J= 15, 12 Hz, 1H), 2,86 (8 wiersz m, 1H), 3,24 (dd, J= 14,4 Hz, lH),4,10(dd, J= 14,10 Hz, lH),4,29(dd, J= 14,10 Hz, 1H), 5,34 (s,OCH2), 6,89 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,25 (m, 8ArH), 7,53 (m, 2ArH), 7,62 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,70 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, ArH), 8,07 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,17 (d, J = 8 Hz, ArH).
Przykład CXXX. Cis- i trans-3-benzylo-(6-/2-clunoliio/-metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie XCII z 2,58 (6,53 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu otrzymuje się w kolejności eluowania (66% eteru-heksan, na 150 g żelu krzemionkowego) i po przekrystalizowaniu z dwuchlorometanu z eterem dwuizopropylowym 853 mg (33% wydajności teoretycznej) izomeru cis związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 107-108°C i 710 mg (27% wydajności teoretycznej) izomeru trans tego związku.
Izomer cis. MS m/e 397 (M+), 261, 142, 115 i 91. IR /CHCI3/ 1619, 1601. 1566 cm1 1 H-NMR (CDCb, 300 MHz) δ (ppm): 1,99 (d, J = 6 Hz, OH), 2,28 (m, CH), 2,63 (dd, J = 13,7 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 13, 7 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 8, 4 Hz, OCH), 5,26 (s, OCH2), 6,75 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,87 (m, 2ArH), 7,25 (m, 5ArH), 7,52 (m, ArH), 7,60 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,70 (dd, J = 8 Hz, ArH), 7,80 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,04 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,14 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C26H23NO3
%C %H %N
obliczono: 78,57 5,38 3,52
znaleziono: 78,61 5,80 3,47
Izomer trans. MS m/e 397 (M+), 255, 142, 115 i 91. IR /CHCli/ 1619, 1601, I56<6cim1. 1H-NMR (CDCb, 300 MHz) < (ppm): 2,05 (d, J = 6,8 Hz, OH), 2,18 (m, 1H), 2,52 (dd, J = 14, 10 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 14,6 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 13,4 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 12,2 Hz, 1H), 4,43 (bt, OCH), 5,32 (s, OCH3), 6,80 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,92 (d, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,00 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,1-7,3 (m, 5ArH), 7,54 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,66 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,72 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,82 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,06 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,18 (d, J = 8 Hz, ArH).
160 188
Analiza elementarna — wzór i wartości obliczone jak dla izomeru cis, a znaleziono: 78,54%C, 5,76%H i 3,47%N.
Przykład CXXXI. 3-benzylo-(6-/2-pirydylo/-metoksychromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie XCI, przez reakcję 5,00 g (19,7 mmola) produktu z przykładu CXXVIII i 4,84 g (29,5 mmola) chlorowodorku 2-chlorometylopirydyny wytwarza się 5,6 g (82% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule.
Przykład CXXXII. Cis- i trans-3-benzylo-6-/2-pirydylo/-metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie XCII, z 5,60 g (16,2 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu otrzymuje się w kolejności eluowania eterem na kolumnie z 600 g żelu krzemionkowego i po przekrystalizowaniu surowych produktów z eteru z heksanem 3,59 g (54% wydajności teoretycznej) izomeru cis związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 125°C oraz 1,97 g (35% wydajności teoretycznej) izomeru trans tego związku, topniejącego w temperaturze 12ó-127°C.
Izomer cis. MS m/e347(M+), 255,209, 191, 167, 137, 117 i 91. IR/CHCh) 3653, 3340, 1595, 1574 cm!
1 H-NMR (CDCh, 300 MHz) δ (ppm): 2,29 (m, 1H), 2,85 (dd, J= 13, 7 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 13, 7 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 7 Hz, CH2), 4,47 (d, J = 3 Hz, OCH), 5,10 (s, OCH2), 6,75 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,83 (m, 2ArH), 7,1-7,4 (m, 6ArH), 7,47 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,69 (dd, J = 8 Hz, ArH) i 8,53 (d,J = 5 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C22H2iNO3
%c %H %N
obliczono: 76,06 6,09 4,03
znaleziono: 75,87 6,32 4,12
Izomer trans. MS m/e 347 (M+), 255,211 191,167,137,117 i 91. IR /CHC1s) 3583,3376,1595, 1573 cm1.
'Η-NMR (CDCh, 300 MHz) δ (ppm): 2,19 (m, 1H), 2,52 (dd, J= 14, 9 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 14,7 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 12,6 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 12,2 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5 Hz, OCH), 5,14 (s, OCH3), 6,78 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,90 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 6,95 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,1-7,4 (m, 6ArH), 7,51 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,71 (dd, J = 8,8 Hz, ArH) i 8,54 (d, J = 5 Hz, ArH).
Analiza elementarna. Wzór i wartości obliczone jak dla izomeru cis, a znaleziono: 75,93%C, 6,31 %H i 4,30%N.
Przykład CXXXII. Chlorowodorek trans-3-benzylo-6-/2-pirydylo/-metoksychromanolu-4.
Do roztworu 800 mg (2,31 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu w 5 ml bezwodnego etanolu dodaje się 1 mol ln HC1 i miesza w ciągu kilku minut, po czym odparowuje do sucha i pozostałość odparowuje trzykrotnie z 5 ml bezwodnego etanolu i ostatecznie z 5 ml CH2C12. Otrzymuje się 841 mg (95% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Po przekrystalizowaniu z etanolu z eterem produkt topnieje w temperaturze 138-140°C.
MS m/e 347 (M+-HC1), 255,211, 191, 137 i 91. IR /KBr/ 3355, 1615, 1527, 1491 cm'1. 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) < (ppm): 2,10 (m, 1H), 2,44 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 2,77 (dd,
J= 14,6Hz, lH),3,84(dd, J= 12,6Hz, lH),4,05(dd, J = 12,2Hz, lH),4,30(d, J = 6Hz,OCH), 5,38 (s, OCH3), 6,76 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,93 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 7,08 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,1-7,4 (m, 5ArH), 7,82 (dd, J = 8 Hz, ArH), 7,94 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,36 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH) i 8,82 (d, J = 5 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C22H22CINO3 · H2O obliczono:
znaleziono:
%C
65,75
65,58 %H
6,02
6,14 %N
3,49
3,05
Przykład CXXXIII. 6-hydroksy-3-[3,4-/metylenodwuoksy/-benzylideno]-chromanon-4. Sposobem podanym w przykładzie I, przez reakcję 5,7 g (34,8 mmola) 6-hydroksychromanonu-4 z 5,21 g (34,8 mmola) piperonolu otrzymuje się 9,21 g (90% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Tle (60% eter-heksan) Rf 0,30.
1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 5,33 (d, J = 2Hz, CH2), 6,10 (s, OCH2O), 7,0 (m, 5ArH), 7,15 (m, ArH) i 7,61 (t, J = 2 Hz, H winylowy).
160 188
Przykład CXXXIV. 6-hydroksy-3-[3,‘4/metylenodwuoksy/-benzylo]-chromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie II, z 9,00 g (30,4mmola) produktu z poprzedzającego przykładu otrzymuje się 7,15 g (79% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Tle (60% eter-heksan) Rf 0,38.
1H-NMR (CDCls + DMSO-de) δ (ppm): 2,3-3,3 (m, 3H), 3,9-4,5 (m, 2H), 5,96 (s, OCH2O) i 6,6-7,6 (m, 6ArH).
Przykład CXXXV. 3-[3,4-/metylenodwuoksy/-benzylo]-6-/2-chinolilo/-metoksychromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzieLXXII, przez reakcję 6,90g (23,lmmola) produktu z poprzedzającego przykładu i 4,96 g (23, l mmola) chlorowodorku 2-chlorometylochinoliny wytwarza się 5,40g (53% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Tle (10% eteru w dwuchlorometanie) Rf 0,39.
1H-NMR (DMSO-de) < (ppm): 2,55 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 4,08 (dd, J= 12, 12 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 5,35 (s, OCHz), 5,97 (s, OCHzO), 6,62 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,78 (m, 2ArH), 6,98 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,30 (m, 2ArH), 7,60 (m, 2ArH), 7,76 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,98 (m, 2ArH) i 8,38 (d, J = 8 Hz, ArH).
Przy kład CXXXVI. Cis- i trans-3-[3,4-/metylenodwuoksy/-benzylo]-6-/2-chinolilo/metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie LXXIII, z 3,92 g (8,92 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu, po eluowaniu 25% octanem etylu w dwuchlorometanie na 400 g żelu krzemionkowego i po przekrystalizowaniu z mieszaniny dwuchlorometanu z eterem dwuizopropylowym otrzymuje się w kolejności eluowania, 1,91 g (49% wydajności teoretycznej) izomeru cis związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 140-143°C i 1,16 g (30% wydajności teoretycznej) izomeru trans, topniejącego w temperaturze 153-155°C.
Izomer cis. MS m/e 441 (M+), 281,261,251,160,142,135 i 115. IR /CHCla) 3590,3355,1619, 1601, I566cm1.
1H-NMR (CDCI3, 300MHz) δ (ppm): 1,85 (d, J = 6 Hz, OH), 2,17 (m, 1H), 2,51 (dd, J = 14, 7 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 13, 8 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,41 (bt, OCH; z D2O:D J = 3,37 Hz), 5,24 (s, OCH2), 5,89 (s, OCH2O), 6,65 (m, 4ArH), 6,83 (m, 2ArH), 7,48 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,57 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,67 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,76 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,00 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,11 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C27H23NO5
%c %H %N
obliczono: 73,46 5,25 3,17
znaleziono: 73,73 5,15 3,2.
Izomer trans. MS m/e 441 (M+), 281,261,251,160,143,142,135 i 115. IR /CHCh) 3590,3355, 1619, 1601, I566cm1.
1H-NMR (CDCI3, 300MHz) δ (ppm): 2,08 (m, 1H), 2,40 (dd, J= 15, 11 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 14,6 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 11,2 Hz, 1H), 4,38 (bt, OCH; z D2O: d, J = 3,96 Hz), 5,28 (s, OCHz), 5,89 (s, OCH2O), 6,54 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,62 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,67 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,75 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,89 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 6,95 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,50 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,62 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,66 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,68 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,02 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,14 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna - wzór i wartości obliczone jak dla izomeru cis, a znaleziono: 73,89%C, 5,08%H i 3,16%N.
Przykład CXXXVII. 6-hydroksy-3-/3,4-dwumetoksyben;z/lideno/-chromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie I, przez reakcję 5,00g (30,5 mmola) 6-hydroksychromanonu z 5,06g (30,5 mmola) aldehydu weratrowego otrzymuje się 4,29 g (45% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Tle (66% eter-heksan) Rf 0,13.
Przykład CXXXVIII. Trans 6-hydroksy-3-/3,4-dwumetoksybenzylo/-chromanol-4.
Do ochłodzonej do temperatury 0°C zawiesiny 1,20 g (33,6 mmola) wodorku litowoglinowego w 26 ml tetrahydrofuranu dodaje się powoli zawiesinę 4,19 g (13,4 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu i mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut, po czym chłodzi do temperatury 0°C i przerywa reakcję przez dodanie wody. Otrzymaną
160 188 mieszaninę zakwasza się przez dodanie 60 ml 10% kwasu siarkowego, ekstrahuje eterem, suszy wyciągi nad MgSO4 i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na 400 g żelu krzemionkowego, eluując 50% octanu etylu/OHOk i po przekrystalizowaniu z dwuchlorometanu z eterem etylowym otrzymuje 900 mg (21% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 165-166°O.
MS m/e 316 (M+), 152, 137, 121 i 107. IR /KBr/ 1591, 1593, 1515, 1495 cm1 iH-NMR (ODOla + DMSO-de) δ (ppm): 2,05 (m, 1H), 2,34 (dd, J = 15, 10 Hz, 1H), 2,59 (dd,
J = 15,6 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 6 Hz, OH), 3,76 (s, 2OOH3), 4,05 (dd, J = 12,2 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 6 Hz, OOH), 6,5-6,8 (m, 6ArH) i 7,91 (s, OH).
Analiza elementarna — wzór O18H20O5· 1/8 H2O
%c %H
obliczono: 67,86 6,41
znaleziono: 67,81 6,37
Przykład OXXXIX. Trans-3-/3,4-dwumetoksybenzylo/-6-/2-chinolilo/-metoksychromanol-4.
Przez reakcję 700 mg (2,22mmola) produktu z poprzedzającego przykładu z 711 mg (3,32 mmola) chlorowodorku 2-chlorometylochinoliny, prowadzonej sposobem podanym w przykładzie LXXII, otrzymuje się 700 mg (69% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, który po przekrystalizowaniu z octanu etylu z eterem topnieje w temperaturze 175°O.
MS m/e 457 (M+), 306, 261, 176, 152, 151, 144, 143 i 115. IR/KBr) 1617, 1599, 1570 cm'\
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ (ppm): 2,00 (m, 1H), 2,29 (dd, J = 14,9 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 14,6, 1H), 3,70 (s, 2OOH3), 3,77 (dd, J = 12, 6 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 4,19 (bs, OOH), 5,28 (s, OOH2), 5,43 (bs, OH), 6,57 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,66 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,72 (bs, ArH), 6,78 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,85 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 6,99 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,57 (dd, J = 8,8 ArH), 7,62 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,74 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,96 (m, 2ArH) i 8,37 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór O28H27NO5
%oC %H %N
obliczono: 73,51 5,95 3,06
znaleziono: 73,28 5,92 2,92
Przykład OXL. R-O-acetylomigdalan 3S,4R- i 3R,4S-3-benzylo-6-/2-chinolllo/-metoksychromanylu-4.
Sposobem opisanym w przykładzie VI, z 19,97 g (50,30 mmola) izomeru trans produktu z przykładu OXXX i 11,71 g (60,36 mmola) kwasu R-Z-Z-O-acdyUmigdałowego otrzymuje się w kolejności eluowania za pomocą 10% roztworu eteru na toluenie na 2,7 kg żelu krzemionkowego i po przekrystalizowaniu z OH2OI2 z eterem, 10,87 g (37,7% wydajności teoretycznej) diastereoizomeru 3S,4R związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 142-145°O i 5,97 g (20,7% wydajności teoretycznej) diastereoizomeru 3R,4S tego związku. Konfigurację bezwględną tych diastereoizomerów określono metodą rentgenografii dyfrakcyjnej.
Diastereoizomer 3S,4R. MS m/e 573 (M+), 396, 380,288,261,237,142 i 91. IR /OHCI) 1740, 1612, 1599 cm1
1H-NMR (ODOl3, 300MHz) δ (ppm): 2,16 (s, OH3OO), 2,33 (m, 1H), 2,47 (dd, J = 12, 10 Hz, 1H), 2,71 (dd, J= 12,6Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H),4,O5 (dd, J= 12, 2 Hz, lH),5,04(d, J=14Hz, 1H), 5,11 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 3 Hz, OOH), 5,81 (s, OH), 6,52 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,74 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,87 (d, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,1-7,45 (m, lOArH), 7,51 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,57 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,70 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,80 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,05 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,15 (d, J = 8 Hz, ArH). [σ],,* = +0,69° (aceton, c = 0,0116).
Analiza elementarna — wzór C36H31NO6
%C %H %N
obliczono: 75,38 5,45 2,44
znaleziono: 75,34 5,47 2,45
Diastereoizomer 3R,4S. MS m/e 573 (M+), 380, 288, 260, 237, 142 i 91. IR /OHCI) 1740, 1599 cm'1
160 188 1H-NMR (CDCI3, 300MHz) δ (ppm): 1,99 (m, 1H), 2,18 (s, CH3CO), 2,37 (dd, J = 12, 10 Hz, 1H), 2,53 (dd, J= 12, 6 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 3,29 Hz, CH2), 5,28 (s, OCH2), 5,68 (d, J = 3 Hz, OCH), 5,87 (s, CH), 6,77 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,90 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,94 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,01 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,1-7,45 (m, 9ArH), 7,51 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,7 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,06 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,18 (d, J = 8 Hz, ArH).
[α]ϋ20 = -41,65° (aceton, c = 0,0121).
Analiza elementarna — wzór i wartości obliczone jak dla izomeru 3S, 4R, a znaleziono: 75,13%C, 5,51%H i 2,39%N.
Przykład CXLI. 3S-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksy-R-chromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie V, z diastereoizomeru 3S,4R związku z poprzedzającego przykładu otrzymuje się 6,42 g (87% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, który przekrystalizowany z CH2CI2 z eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 137-138°C. Wartości MS, IR i1 H-NMR tego produktu były identyczne z wartościami racemicznego produktu trans z przykładu CXXX i z wartościami dla enancjomeru 3R,4S z następnego przykładu. [ct]d20 = +21,6 (c = 0,0101 w metanolu).
Analiza elementarna — wzór C26H23NO3
%C %H %N
obliczono: 78,57 5,38 3,52
znaleziono: 78,19 5,74 3,50
Przykład CXLII. 3R-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksy-S-chromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie VII, z 5,91 g (10,3mmola) diastereoizomeru 3R,4S z przykładu CXXXIX otrzymuje się 3,76g (92% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, który po przekrystalizowaniu z CH2CI2 z eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 138°C.
Wartości MS, IR i 1H-NMR tego produktu były identyczne z odpowiednimi wartościami dla racemicznego produktu trans z przykładu CXXX i enancjomeru 3S,4R z poprzedzającego przykładu. [α]ϋ ° = -21,9° (c = 0,0122 w metanolu).
Analiza elementarna — wzór C26H23NO3
%c %H %N
obliczono: 78,57 5,38 3,52
znaleziono: 78,32 5,75 3,47
Przykład CXLIII. Dwuchlorowodorek 4-piperydynomaślanu 3-benzylo-6-/2-chinolilo/metoksychromanylu-4.
Do ochłodzonej do temperatury 0°C mieszaniny 980 mg (8,04mmola) 4-/N,N-dwumetyloamino/pirydyny, 1,25 g (6,04mmola) chlorowodorku kwasu 4-piperydynomasłowego i 2,00 g (5,04mmola) produktu trans z przykładu CXXX w 10 ml dwuchlorometanu dodaje się 1,14g (5,54 mmola) dwucykloheksylokarbodwuimidu i miesza w ciągu 15 godzin w temperaturze 25°C, po czym przesącza i odparowuje przesącz. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z 150g żelu krzemionkowego, eluując 10% roztworem metanolu w dwuchlorometanie. Oleisty produkt rozpuszcza się w etanolu, zakwasza 10,1 ml ln kwasu solnego, odparowuje rozpuszczalnik w obrotowej wyparce i pozostałość przekrystalizowuje z dwuchlorometanu z eterem dwuizopropylowym i otrzymuje 2,97 g (95% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 145-150°C.
’H-NMR (CDCIs, 300MHz) < (ppm): 1,25 (m), 1,8 (m), 2,22 (m), 2,38 (m), 2,47 (dd, J= 14,9 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 12,6 Hz, 1H), 2,81 (m), 2,9-3,2 (m), 3,46 (m), 3,99 (dd, J = 12,2 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 12,2 Hz, 1H), 5,6^ (d, J = 3 Hz, OCH), 5,76 (d, J = 20 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 20 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,96 (m, 2ArH), 7,1 -7,3 (m, 5ArH), 7,82 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 8,01 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 8,08 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,12 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,82 (m, 2ArH).
Analiza elementarna — wzór C3sH40CI2N2O4 · H2O
%c %H %N
obliczono: 65,52 6,60 4,37
znaleziono: 65,69 6,40 4,37
Przykład CXLIV. 4-piperydynomaślan 3S-benzylo---/2-chinoIilo/-metoksy-4Rchromanylu.
160 188
Sposobem opisanym w poprzedzającym przykładzie, z 3,21 g (8,09 mmola) produktu z przykładu CXLI i 2,01 g (9,70mmola) chlorowodorku kwasu 4-pieprydynomasłowego wytwarza się 4,45 g (88% wydajności teoretycznej) związku podanego w tvtule, stanowiącego stały produkt. MS m/e 550 (M+-2HC1), 407, 379, 288, 237, 169, 147, 142. 115. 98 i 91. IR /CHCU) 1730, 1647, 1602 cm'1.
Analiza elementarna — wzór C35H40CI2N2O4
%C %H %N
obliczono: 67,40 6,46 4,49
znaleziono: 67,56 6,57 4,40
[a]D 20 = +44,20° (c = 0,0119 w metanolu).
Przykład CXLV. 4-piperydynomaślan 3R-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksy-4Schromanylu.
Sposobem opisanym w przykładzie CXLIII, przez reakcję 1,88g (4,74mmola) produktu z przykładu CXLII i 1,18 g (5,69 mmola)chlorowodorku kwasu 4-piperydynomasłowego otrzymuje się 2,68 g (91% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, w postaci stałego produktu.
MS m/e 550 (M+-2HC1), 407, 37^, 288,237, 170, 169, 147, 142, 115, 98 i 91. IR/CHCU) 1730, 1646, 1601 cm\
Analiza elementarna — wzór C35H40CI2N2O4
%C %H %N
obliczono: 67,40 6,46 4,49
znaleziono: 67,58 6,55 4,41
[ct]d20 = -43,38° (c = 0,0114 w metanolu).
Przykład CXLVI. Półbursztynian trans-3-benzylo-(6/2-chinolilo/-metoksychromanylu-4. Do roztworu produktu trans z przykładu CXXX w 8 ml pirydyny dodaje się 277 mg (27,7 mmola) bezwodnika kwasu bursztynowego i utrzymuje mieszaninę w temperaturze 80°C w ciągu 12 godzin, po czym odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oleistą pozostałość, która krystalizuje po dodaniu eteru. Po przekrystalizowaniu z dwuchlorometanu z eterem dwuizopropylowym otrzymuje się 912 mg (73% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 175-176°C.
MS m/e 497 (M+), 396, 379, 362, 261, 237, 142 i 91. IR /KBr) 1731, l703cm’1.
1H-NMR (CDCb, 300MHz) δ (ppm): 2,30 (m, 1H), 2,4-2,8 (m, 6H), 3,83 (dd, J= 12, 6 Hz,
1H), 4,00 (dd, J = 12,2 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 6 Hz, OCH), 6,70 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,84 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 6,94 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,1-7,3 (m, 5ArH), 7,52 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,70 (m, 2ArH), 7,79 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,15 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,21 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C30H27NO6
%C %H %N
obliczono: 72,42 5,47 2,80
znaleziono: 72,16 5,43 2,72
Przykład CXLVII. Sól sodowa półbursztynianu trans-3-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksychromanylu-4.
Do roztworu 300 mg (0,604 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu w 50 ml etanolu dodaje się 0,604 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodowego, po czym odparowuje mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozciera z eterem. Podaną w tytule sól otrzymuje się w postaci stałego produktu z wydajnością równą wydajności teoretycznej.
Przykład CXLVIII. Sól etanoloaminowa półbursztynianu trans-3-benzylo-6/2-chinolilo/metoksychromanylu.
Do roztworu 300 mg (0,604 mmola) produktu z przykładu CXLVI w 50 ml dwuchlorometanu dodaje się 36,8 mg (0,604 mmola) etanoloaminy, po czym odparowuje mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozciera z eterem. Podaną w tytule sól w postaci stałego produktu otrzymuje się z wydajnością ilościową.
Przykład CXLIX. 6-metoksy-3-/2-pirydylo/-metylenochromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie I, przez reakcję 20,9 g (0,112 mola) 6-metoksychromanonu-4 i 18,Og (0,168mola) 2-pirydynometanalu otrzymuje się 17,5g (60% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 109-111°C.
160 188
MS m/e 267 (M+), 117. IR /CHCU) 1668, 1611, 1586, 1564 cm.
1H-NMR (CDCb, 3OOMHz) < (ppm): 3,80 (s, OCH3), 5,83 (d, J = 2 Hz, CH2), 6,89 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,17 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,2 (m, ArH), 7,39 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,46 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,70 (m, 2ArH), 8,67 (d, J = 2 Hz, H winylowy).
Analiza elementarna — wzór CłeHisNCb
%c %H %N
obliczono: 71,90 4,90 5,24
znaleziono: 71,98 4,90 5,22
Przykład CL. 6-metoksy-3-/2-pirydylometylo/-chromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie II, z 154 g (0,577 mola) produktu z poprzedzającego przykładu otrzymuje się 128 g (82% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 112-114°C.
MS m/e 269 (M+), 254, 177, 118, 107 i 93. IR /KBr) 1684, 1641, 1620, 1588, 1565 cm.
1H-NMR (CDCb, 300MHz) δ (ppm): 2,82 (dd, J= 14, 9 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,39 (dd, J= 14, 4 Hz, 1H), 3,74 (s, OCH3), 4,17 (dd, J = 10, 9 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 11, 5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,02 (d, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,08 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,18 (dd, J = 8, 2 Hz), 7,27 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,56 (ddd, J = 8, 8, 2 Hz, ArH) i 8,47 (d, J = 5 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C16H15NO3
%c %H %N
obliczono: 71,13 5,57 5,12
znaleziono: 71,36 5,61 5,12
Przykład CLI. 6-hydroksy-3-/2-pirydylometylo/-chromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie III, z 128 g (0,474 mola) produktu z poprzedzającego przykładu otrzymuje się 104g (86% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Produkt przekrystalizowany z octanu etylu topnieje w temperaturze 150-151°C.
MS m/e 255 (M+) 163, 137, 118, 117 i 93. IR /KBr/ 1691, 1645, 1616, 1599, 1566cm.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,81 (dd, J = 16, 10 Hz, 1H), 3,2-3,3 (m, 2H i H2O), 4,20 (t, J= 12Hz, lH),4,36(dd,J= 12,4Hz, lH),6,88(d,J = 8Hz, ArH),7,01 (d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,10 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,22 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,31 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,72 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 8,47 (d, J = 5 Hz, ArH) i 9,50 (bs, OH).
Przykład CLII. Cis- i trans-6-hydroksy-^^-/2-pirydyl^me1^;^ll^//-chroma^^c^^-^4.
Sposobem opisanym w przykładzie IV, z 11,5 g (45,1 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się mieszaninę podanych w tytule związków. Mieszaninę tę oczyszcza się i rozdziela na izomery chromatograficznie na kolumnie z 830 g żelu krzemionkowego eluując mieszaniną 10% izopropanolu, 60% octanu etylu i 30% dwuchlorometanu. W kolejności eluowania otrzymuje się 4,27g (31% wydajności teoretycznej) izomeru cis o temperaturze topnienia 153-155°C i 5,50 g (40% wydajności teoretycznej) izomeru trans o temperaturze topnienia 146-147°C.
Izomer cis. MS m/e 257 (M+) 240, 147, 118 i 93. IR /KBr/ 1617, 1599, 1569 cm.
1H-NMR(DMSO-d6)ó(ppm): 2,41 (m, lH),2,68(m, lH),2,96(dd, J= 14,6Hz, 1H),3,91 (m, 2H), 4,35 (bs, OCH), 5,36 (d, J = 7 Hz, OH), 6,6 (m, 3ArH), 7,22 (m, ArH), 7,31 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,72 ((d, J = 8, 8 Hz, ArH), 8,48 (bs, ArH) i 8,81 (s, OH).
Analiza elementarna — wzór C15H15NO3.
%C %H %N
obliczono: 70,02 5,88 5,44
znaleziono: 69,86 5,82 5,33
Izomer trans. MS m/e 257 (M+) 240, 118 i 93. IR /KBr/ 1613, 1595, 1570 cm.
H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,32 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 13,8 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 13,5 Hz, lH),3,82(dd,J = 12,6Hz, 1H),8,07Sdd, J = 12,2 Hz, lHM^t, J = 6Hz,OCH;zD2O,d, J = 6 Hz), 5,47 (d, J = 6 Hz, OH), 6,58 (bs, 2 ArH), 6,58 (bs, 2 ArH), 7,75 (bs, ArH), 7,24 (d, J = 4 Hz, ArH) i 8,84 (s, OH).
Analiza elementarna — wzór C15H15NO3· 1/8 H2O
%C %H %N
obliczono: 69,42 5,92 5,40
znaleziono: 69,61 5,86 5,35
160 188
Przykład CLIII. Cis-3-/2-pirydylometylo/-6-/2-chinolilo/-metoksychromanol-4. Sposobem podanym w przykładzie V, przez reakcję 5,00 g (19,5 mmola) izomeru cis produktu z poprzedzającego przykładu z 3,54 g (20,0 mmola) 2-chloromctylochinoliny wytwarza się 4,41 g (57% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Produkt przekrystalizowany z CH2CI2 z eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 115-118°C.
MS m/e 398 (M+) 306, 288, 256, 142, 118 i 93. IR /KBr/ 1618, 1594, 15(^6cm\
1H-NMR (CDCb 300 MHz) 6 (ppm): 2,38 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 15, 5 Hz, 1H), 3,00 (dd,
J = 12, 11 Hz, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,38 (d, J =·3 Hz, OCH; z DZO: d, J = 3,63 Hz), 5,32 (s, OCH2), 5,38 (bs, OH), 6,78 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,88 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,01 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,2 (m, 3H), 7,52 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,65 (m, 3ArH), 7,81 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,05 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,16 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,54 (d, J = 5 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C25H22N2O3
%c %H %N
obliczono: 75,36 5,56 7,03
znaleziono: 75,30 5,52 6,98
Przykład CLIV. Trans-3-/2-pirydylometylo/-6-/2-chinolilo/-metoksychromanon-4. Sposobem opisanym w przykładzie V, przez reakcję 4,00 g (15,6 mmola) izomeru trans z przykładu CLII i 2,89g (16,3 mmola) 2-chlorometylochinoliny wytwarza się 3,80g (61% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Produkt przekrystalizowany z CH2CI2 z eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 121-123°C.
MS m/e 306, 388, 156, 144, 118 i 93. IR /KBr/ 1658, 1619, 1589 cm'1 1 H-NMR (CDCb + D2O, 300 MHz) δ (ppm): 2,27 (m, 1H), 2,75 (dd, J= 13, 6 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 13,7 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 12,6 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 12,2 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 6,26 Hz, OCH), 5,30 (s, OCHz), 6,74 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,87 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 7,12 (m, 3ArH), 7,5-7,9 (m, 5ArH), 8,45 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,15 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,44 (d, J = 5 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C25H22N2O3
%C %H %N
obliczono: 75,36 5,56 7,03
znaleziono: 75,11 5,64 6,95
Przykład CLV. Cis- i trans-6-/2-pirydylo/-metoksy-3-/2-pirydylometylo/-chromanol-4. Sposobem opisanym w przykładzie LXII, przez reakcję 10,0 g (38,9 mmola) mieszaniny produktów z przykładu CLII i 5,08 g (39,9 mmola) chlorku 2-pikolilu wytwarza się związki podane w tytule. Otrzymaną surową mieszaninę chromatografuje się na 360 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 1: 1 acetonu z dwuchlorometanem i w kolejności eluowania otrzymuje 3,30 g (24% wydajności teoretycznej) izomeru cis o temperaturze topnienia 85-95°C i 5,69 g (42% wydajności teoretycznej) izomeru trans o temperaturze topnienia 103-104°C. Oba te związki przekrystalizowywano z CH2CI2 z eterem dwuizopropylowym.
Izomer cis MS m/e 348 (M+) 256, 238, 119, 118, 93 i 92. IR /CHCU/ 3262, 1595, 1571 cm1 1H-NMR (CDCb 300 MHz) < (ppm): 2,37 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 2,99 (dd,
J= 12, 11 Hz, 1H), 4,05 (m,2H),4,38 (d, J = 4 Hz, OCH), 5,11 (s, OCH2), 5,36 (bs, OH), 6,73 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,82 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 6,93 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,2 (m, 3ArH), 7,46 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,63 (m, 2ArH) i 8,52 (m, 2ArH).
Analiza elementarna — wzór C21H20N2O3 · 3/4 H2O
%C %H %N
obliczono: 69,69 5,99 7,74
znaleziono: 69,89 5,69 7,88
Izomer trans. MS m/e 348 (M+) 331, 256, 238, 118 i 93. IR /CHCb/ 3200, 1595, 1571 cm'\ 1H-NMR (CDCb 300 MHz) δ (ppm): 2,47 (m, 1H), 2,79 (dd, J= 15, 6 Hz, 1H), 2,95 (dd, J= 13,6 Hz, lH), 3,92(dd,J = 119 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 113 Hz, lH),4,59(d, J = 6 Hz, OCH), 4,98 (bs, OH), 5,14 (s, OCH2), 6,73 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,82 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 7,15 (m, 4ArH), 7,49 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,60 (ddd, J = 8, 8, 2 Hz, ArH), 7,68 (ddd, J = 8, 8, 2 Hz, ArH), 8,48 (d, J = 6 Hz, ArH) i 8,54 (d, J = 6 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C21H20N2O3
%c %H %N
obliczono: 72,40 5,79 8,04
znaleziono: 72,41 5,52 8,05
160 188 43
Przykład CLVI. R-O-acetylomigdalan 3R,4S- i metoksychromanylu-4.
Sposobem opisanym w przykładzie CXL, przez reakcję 4,78 g (12,0 mmola) produktu z przykładu CLIV z 3,20g (16,5 mmola) kwasu R-/-/-O-acetvlomigdałowego otrzymuje się mieszaninę związków podanych w tytule. Mieszaninę tę chromatografuje się na 1,2 kg żelu krzemionkowego, eluując 33% roztworem octanu etylu w dwuchlorometanie i w kolejności eluowania, po przekrystahzowaniu produktów z dwuchlorometanu z eterem dwuizopropylowym, otrzymuje się 980 mg (14% wydajności teoretycznej) diastereoizomeru 3R,4S o temperaturze topnienia 97-102°C i 1,64 g (24% wydajności teoretycznej) diastereoizomeru 3S,4R o temperaturze topnienia 109-110°C.
Diastereoizomer 3R,4S. 1H-NMR (CDCh 300 MHz) δ (ppm): 2,18 (s,CH3CO), 2,33 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 5,28 (s, OCH2), 5,72 (d, J = 4 Hz, OCH), 5,87 (s, CH), 6,78 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,9 (m, 3ArH), 7,07 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,35 (m, 6ArH), 7,51 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,68 (m, 2 ArH), 7,80 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,05 (d, J= 8 Hz, ArH), 8,18 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,48 (d, J = 5 Hz, ArH).
Diastereoizomer 3S,4R. 1H-NMR(CDCh 300 MHz) δ (ppm): 2,17 (s.CHsCO), 2,65 (bs,OH), 2,75 (dd, J = 9,9 Hz, 1H), 2,87 (dd, J= 12, 6 Hz, 1H), 3,97 (dd, J= 12, 3 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 14 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 14 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 4 Hz, OCH), 5,85 (s, CH), 6,55 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,73 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,87 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,09 (m, 2ArH), 7,25 (m, 3ArH), 7,38 (m, 2ArH), 7,55 (m, 3ArH), 7,71 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,81 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,07 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,17 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,52 (d, J = 4 Hz, ArH).
Przykład CLII. 3R-/2-plrydylometylo/-6-/2-chinoli(o/-metoksy-4S-chromano(.
Sposobem podanym w przykładzieVII, z 949mg (^mmcla) diastereoizomeru 4S,3R związku z poprzedzającego przykładu wytwarza się 470 mg (72% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Produkt przekrystalizowany z CH2CI2 z eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 142-143°C. Wartości MS, IR i 1H-NMR produktu są identyczne z podanymi dla racemicznego produktu trans z przykładu CLIV.
Analiza elementarna — wzór C25H22N2O3· 1/4 H2O
%C %H %N
obliczono: 74,52 5,63 6,95
znaleziono: 74,68 5,54 6,96
Przykład CLVIII. 3S-/2-pirydylometylo-6-/2-chinoHio/-metoksy-4R-chromanoL Sposobem opisanym w przykładzie VII, z 1,60 g (2,78 mmola) diastereoizomeru 3S,4R -z przykładu CLVI otrzymuje się 900 mg (82% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Produkt przekrystalizowany z CH2CI2 z eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 142-143°C.
Wartości MS, IR i 1 H-NMR produktu są identyczne z odpowiednimi wartościami, podanymi dla racemicznego produktu trans w przykładzie CLIV.
Analiza elementarna — wzór C25H22N2O3 1/4 H2O
%c %H %N
obliczono: 74,52 5,63 6,95
znaleziono: 74,71 5,58 6,98
Przykład CLIX. Dwuchlorowodorek cis-3-/3-pirydylometylo/-6-/2-chino(ilo/-metoksychromanolu-4.
Sposobem podanym w przykładzie CXXXII, 1,00 g (2,51 mmola) cis-3-/2-pirydylometylo/-6/2-chinoIilo/-metoksychromanolu-4 przeprowadza się w 830 mg (70% wydajności teoretycznej) dwuchlorowodorku podanego w tytule. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny etanolu, eteru i wody topnieje z objawami rozkładu w temperaturze 110°C.
Analiza elementarna — wzór C25H24ChN2O3 · 2H2O
%C %H %N
obliczono: 59,18 5.56 5,52
znaleziono: 59,04 5,32 5,44
Przykład CLX. Dwuchlorowodorek traπs-3-/--pirydylometylo/-6-/2-chino(ilo/-metoksychromanolu-4.
Sposobem podanym w przykładzie CXXXII, z 560 mg (1,41 mmola) izomeru trans związku z przykładu IV wytwarza się 572 mg (87% wydajności teoretycznej) dwuchlorowodorku podanego w tytule. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny acetonu, etanolu i eteru topnieje w tempraturze 197°C.
160 188
Analiza elementarna — wzór C25H24CI2N2O3 · 1/4 H2O
%C %H %N
obliczono: 63,10 5,19 5,89
znaleziono: 63,24 5,16 5,85
Przykład CLXI. 3-benzylo-6-/6-fluoro-2-chinolilo/-metoksychromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie LV, przez reakcję l,00g (3,94mmola) produktu z przykładu CXXXVII i 847 mg (4,33mmola) 6-fluoro-2-chlorometyIochinoliny otrzymuje się 1,38 g (85% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Po przekrystalizowaniu z CH2CI2 z eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 142-143,5°C.
MS m/e 413 (M+) 160, 134 i 91. IR /CHCI3/ 1687, 1628, 1609, 1585, 1567 cm'! iH-NMR (CDCb, 300 MHz) < (ppm): 2,62 (dd, J = 15,12 Hz, 1H), 2,88 (8 - wierszm, 1H), 3,26 (dd, J = 14,4 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 11-8 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 10,4 Hz, 1H), 5,33 (s, OCH2), 6,91 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,25 (m, 6ArH), 7,45 (m, 3ArH), 7,63 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,06 (dd, J = 12,8 Hz, ArH)i8,12(d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C26H20FNO
%c %H %N
obliczono: 75,53 4,88 3,39
znaleziono: 75,53 4,33 3,44
Przykład CLXII. Cis- i trans-3-benzylo-6-/6-fluoro-2-chinolilo/-chromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie IV, z 1,33 g (3,22mmola) produktu z poprzedzającego przykładu, po chromatograficznym rozdzieleniu na 130 g żelu krzemionkowego, przy użyciu mieszaniny CH2CI2 z eterem dwuizopropylowym jako eluentu, otrzymuje się 691 mg (52% wydajności teoretycznej) izomeru cis związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 145-147°C, a następnie 444 mg (33% wydajności teoretycznej) izomru trans tegoż związku, topniejącego w temperaturze 154-155°C.
Przykład CLXIII. 6-benzyloksy-3-/1 -imidazolilo/metylo-chromanon-4.
Roztwór 3,7 g 6-benzyloksy-3 metylenochromanonu-4 i 3,7 imidazolu utrzymuje się w temperaturze 60°C w ciągu 1,5 godziny, po czym pozostawia do ochłodzenia się, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylu. Połączone wyciągi suszy się nad Na2SO4 i odparowuje otrzymując 4g surowego produktu, który przekrystalizowuje się z CH2CI2 z eterem i otrzymuje 3g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 108-110°C. MS obliczona dla wzoru C20H18N2O3 wynosi 334,1317 i znaleziono 334,1317.
Przykład CLXIV. 6-hydroksy-3-/l-imidazolilo/-metylochromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie II, z 3 g produktu z poprzedzającego przykładu otrzymuje się 2 g związku podanego w tytule. Tle (9: 1 CH2CI2: CH3OH) Rf 0,5.
Przykład CLXV. Cis- i trans-6-hydroksy-3-/l-imidazolilo/-metylochromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie XXXIX, 2 g produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w mieszaninę związków podanych w tytule. Mieszanina zawiera 1,8 g izomeru cis (tle 9: 1 CH2CI2: CH3OH Rf 0,15) i 0,17 g izomeru trans.
Przykład CLXVI. Cis- i trans-3-/liimidazolilo/-metylo-6-/2-chinolilo/-metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie XIII, 1,8 g mieszaniny z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w mieszaninę związków podanych w tytule, po czym rozdziela ją na izomery chromatografując na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny CH2Cb/metanol jako eluentu. Otrzymuje się najpierw 680 mg słabiej polarnego izomeru cis, z którego po przekrystalizowaniu z metanolu z octanem etylu uzyskuje się 500 mg czystego produktu o temperaturze topnienia 168°C. MS obliczona dla wzoru C2-H2lN-O- wynosi 387,1610, a znaleziono: 387, 1613. Jako drugi produkt otrzymuje się 720 mg silniej polarnego izomeru trans, a po przekrystalizowaniu z tetrahydrofuranu z octanem etylu uzyskuje się 440 mg czystego izomeru trans, topniejącego w temperaturze 142-144°C.
Przykład CLXVI1. 6-benzyloksy-3-/3-metoksykarbonylo/-benzylidenochromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie I, z 2,5g 6-benzyloksychromanonu-4 wytwarza się 5,76g związku podanego w tytule, mającego konsystencję żywicowatą, Tle (9: 1 CH2CI2: heksan) Rf 0,5.
160 188
Przykład CLXVIII. 6-hyidroksy-3-^//3-metoksyk:^i'bonyl^/-benzylo-chromanon-4.
5>74g produktu z przykładu w 166 ml tetrahydrofuranu i 83 ml octanu etylu uwodornia się na 2,5 g 60% Pd/C pod ciśnieniem 4460 hPa w ciągu 24 godzin i po rpływie tego czasu ale (9 : 1 CH2CI2: octan etylu) wykazuje całkowitą przemianę w żądany produkt. Następnie odsącza się katalizator i przesącz odparowuje, otrzymując 3,0 g związku podanego w tytule, o konsystencji gumowatej i barwie żółtej. Tle (9: 1 CH2CI2: heksan) RU 0,07.
Przykład CLXIX. Cis- i trans-3-/3-rnetoksykarbonylo/-benzylo-chromanodioI-4,6.
4,33 g (0,014 mola) produktu z poprzedzającego przykładu i 0,563 g (0,015 mola) NaBłU w 65 ml metanolu miesza się w ciągu 30 minut, po czym dodaje żelu krzemionkowego, odparowuje mieszaninę do sucha, pozostałość podaje na kolumnę z żelu krzemionkowego 25cmX 10 cm i eluuje 2500 ml mieszaniny 49: 1 CH2CI2 z izopropanolem. Po odparowaniu właściwych frakcji otrzymuje się 2,2 g mieszaniny związków podanych w tytule, przy czym analiza tle (29 : 1 CH2CI2 : izopropanol) wykazuje RU 0,31 (izomer cis) i 0,23 (izomer trans).
Przy kład CLXx. Cis- i rrans-3-/3-metoksykaabonylo/-benzylo-6-/2-pirydylo/-metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie LXII, produkt z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w związki podane w tytule. Surowy produkt rozdziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 33 : 1 CH2CI2 z izopropanolem. Otrzymuje się 0,463 g mniej polarnego izomeru cis. Tle: po trzykrotnym wywołaniu 33 : 1 CH2CI2 : izopropanol RU 0,4 oraz mieszaninę tegoż izomeru cis z silniej polarnym izomerem trans, RU = 0,3, przy użyciu takiego samego rozpuszczalnika.
Przykład CLXXI. Cis-3-/3-karboksybenzylo/-6-/2-piaydylo/-metoksychaomanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie XLII, 0,42 g produktu cis produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w związek podany w tytule. Surowy produkt chromatografie się na żelu krzemionkowym eluując 6: 1 CH2CI2 : CH3OH i po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru izopropylowego, CH2CI2 i heksanu otrzymuje się 0,26 g produktu topniejącego w temperaturze 196,5-197,5°C.
MS m/e obliczono: 391, 1424, a znaleziono: 391, 1425.
Przy kład CLXXII. Dwuchlorek dwumetyloglicynianu cis-3-/3-metcksyUenoksy/-6-/2pirydylo/-metoksychromanylu-4.
0,125 g izomeru cis produktu z przykładu LXXXV rozpuszcza się w 3 ml CH2CI2 i dodaje kolejno 0,043 g (0,35 mmola) 4-/dwrmetyloanino/pIrydyny, 0,033 g (0,26 mmola) chlorowodorku Ν,Ν-dwumetyloglicyny i 0,050 g (0,26 mmola) dwucykloheksylokarbodwuimidu, i miesza w ciągu 13 godzin. Otrzymaną wolną zasadę soli tytułowej oczyszcza się chromatograficznie, eluując 29: 1 mieszaniną CH2CI2 z izopropanolen i otrzymuje 0,061 g (37% wydajności teoretycznej) wolnego związku. Produkt ten rozpuszcza się w 5 ml bezwodnego etanolu, dodaje się 0,475 ml (0,475 mmola 1n HC1 i miesza w ciągu kilku minut po czym odparowuje do sucha i pozostałość odparowuje 3 razy z 5 ml bezwodnego etanolu i ostatecznie z 5 ml CH2CI2. Otrzymuje się 0,63 g produktu tytułowego o temperaturze topnienia powyżej 250°C, przy czym produkt ten ulega rozkładowi w temperaturze 95-150°C, bez topnienia.
1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 2,32 (s, 6H), 3,73 (s, 3H), 4,16-4,5 (m, 3H), 5,1-5,21 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,3-6,4 (m, 1H), 6,51-6,70 (m, 3H), 6,33-6,93 (m, 1H), 7,05 (s, 2H), 7,12-7,29 (m, 1H), 7,62-7,73 (m, 1H), 7,73-7,91 (m, 1H), 3,13-3,4 (m, 1H), 3,67-3,33 (m, 1H).
Przykład CLXXIII.
Metoda A. Sposobem opisanym w przykładzie II, 1,00 g (2,53 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w związek podany w tytule. Otrzymuje się 530 mg (53% wydajności teoretycznej) produktu, który po przekrystalizowaniu z octanu etylu z heksanem topnieje w temperaturze 108-110°C.
MS m/e 396 (M+) 304, 142, 116, 115, 107 i 92. IR /KBr/ 1631, 1614, 1601, 1574, ^5(^^cm'1.
'Η-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 2,73 (dd, J= 14, 11 Hz, 1H), 2,39 (m, 1H), 3,13 (dd, J= 15,5 Hz, 1H), 4,11(dd, J= 12,9 Hz, 1H), 4,34(dd, J = 15, 11 Hz, lH),5,34(s, CH2),6,91 (d, J = 3 Hz, ArH), 7,23 (m, 3ArH), 7,53 (m, 3 ArH), 7,62 (d, J = 3 Hz, ArH), 7,71 (dd, J = 3, 3 Hz, ArH), 7,30 (d, J = 3 Hz, ArH), 3,07 (d, J = 3 Hz, ArH), 3,17 (d, J = 3 Hz, ArH) i 3,47 (bs, ArH).
160 188
Analiza elementarna — wzór C25H2ON2O3
%c %H %N
obliczono: 75,74 5,09 7,07
znaleziono: 75,64 4,76 6,97
Metoda B. Do ochłodzonej do temperatury 5°C mieszaniny 22,2 g (55,7 mmola) izomeru trans produktu z przykładu V w 75 ml wody dodaje się 5,9 ml (111 mmoli) stężonego kwasu siarkowego. Do otrzymanego roztworu dodaje się 300 ml acetonu, a następnie szybko 79,6ml (55,7 mmola) 0,7M odczynnika Jones'a i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny, po czym dodaje 300 ml nasyconego roztworu NaHCCh i mieszaninę ekstrahuje 2 razy 150 ml octanu etylu i raz 150 ml dwuchlorometanu. Połączone wyciągi suszy się nad MgSO» odparowuje i stałą pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 92:3: 3-90: 5 : 5 dwuchlorometanu z izopropanolem i octanem etylu. Otrzymuje się 18,5 g (84% wydajności teoretycznej) produktu, który po przekrystalizowaniu z octanu etylu z heksanem ma właściwości identyczne z właściwościami produktu otrzymanego metodą A. Metoda ta zastosowana do izomeru cis produktu z przykładu V daje taki sam produkt, zastosowana do produktu z przykładu VII daje 3S-/3pirydylo/-metylo6-/2-chinolilo/-metoksychromanon-4, a zastosowana do produktu z przykładu VIII daje 3R-/3-pirydylo/-metylo-6-/2-chinolilo/-metoksychromanon-4.
Przykład CLXXIV. Trans-3-benzylo-6-/6-chloro-2-pirydylo/-metoksychromanoI-4.
Sposobem opisanym wprzykładzie V, z0,50g (1,96 mmola) trans-3-benzylochromanodiolu-4,6 i 445 mg (2,16 mmola) 2-chloro-/6-bromometylo/-pirydyny wytwarza się związek podany w tytule. Produkt oczyszcza się przez krystalizację z CH2CI2 z heksanem i otrzymuje 0,50 g (67% wydajności teoretycznej) związku topniejącego w temperaturze 117-119°C.
MS m/e 381 (M+) 363, (M+-H20), 137,91 (100%) wysoka rozróżnialność 363,- 0986 (M+-H2O). IR (CHCla) 3674, 3577, 3011, 1602, 1588, 1491, 1261, 1157, 1013, 991, 852cm1.
'H-NMR (DMSO-de) 6 (ppm): 7,91 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15-7,32 (m, 5H), 6,98 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 9,7,3,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,49 -(d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,25 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 10,3, 3,1 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 10,3,6,0 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 12,5,6,1 8 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 12,5,8,6 Hz, 1H) i 2,03-2,10 (m, 1H).
Przykład CXXXV. Trans-6-/6-chloro-2-pirydylo/-metoksy-3-/3-pirydylo/-metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie V, przez reakcję 500 mg (1,95 mmola) trans-3-/3-pirydylo/metylochromanodiol-4,6 z 442 mg (2,14 mmola) 2-chloro-6-/bromometylo/-pirydyny wytwarza się związek podany w tytule. Po oczyszczeniu przez chromatografię błyskową na kolumnie z żelu krzemionkowego, przy użyciu mieszaniny 1:2:17 izopropanolu octanu etylu i CH2CI2 jako eluentu, otrzymuje się 0,11 g (14% wydajności teoretycznej) szklistego produktu.
MS m/e 382 (M+) 256, 137, 9 (100%), wysoka rozróżnialność 382, 1039. IR /CHCI3/ 3589, 2923, 2923, 1587, 1491, 1421, 1261, 1157, 1140, 1012,852 cm’!
1 H-NMR (DMSO-de) <5 (ppm): 8,42 (dd, J = 5,0,1,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 7,8,1,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,8,5,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,5,3,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,24 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 10,9, 5,8 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 13,9 6,0 Hz, 1H), 2,42 (dd, J = 13,9, 8,7 Hz, 1H) i 2,1-2,14 (m, IH).
Przykład CLXXVI. Trans-3-benzylo-6-/-metylo-2-pirydylo/-metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie V, przez reakcję 500 mg (1,96 mmola) trans-3-benzylochromanodiolu-4,6 i 401 mg 2-/bromometylo/-6-metylopirydyny wytwarza się związek podany w tytule. Surowy produkt chromatografuje się błyskowo na żelu krzemionkowym, eluując 1: 1 octanem etylu z heksanem i otrzymuje 0,38 g (53% wydajności teoretycznej) krystalicznego produktu o barwie białej, topniejącego w temperaturze 87-90°C.
MS m/e 361 (M+), 343 (M+-H2O), 91; wysoka rozróżnialność 361, 1691. IR /CHCI2/ 3586, 2923, 1598, 1492, 1454, 1257, 1230, 1014, 681 cm1.
1 H-NMR (DMSO-de) 6 (ppm): 7,67 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08-7,32 (m, 7H), 6,95 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 9,7, 3,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,25 (t,J = 5,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J= 10,3, 3,1 Hz, 1H), 3,78 (dd, J= 10,3, 6,0 Hz, 1H), 2,72 (dd, J= 12,5, 6,1 Hz, 1H), 2,40 (dd, J= 12,5, 8,6 Hz, 1H) i 2,00-2,12 (m, 1H).
160 188 47
Przykład CLXXVII. Trans-6-/6-metylo-2-pirydylo/-metoksy-3-/3-pirydylo/-metylochromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie V, przez reakcję 0,50 g (1,95 mmola) trans-3-/3-pirydyIometylo/chromanodiolu-4,6 i 400 mg (2,15 mmola) 2-/bromometylo/-6-metylopirydyny wytwarza się związek podany w tytule. Produkt chromatografuje się błyskowo na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu i otrzymuje się 0,14 g (20% wydajności teoretycznej) produktu topniejącego w temperaturze 66-68°C.
MS m/e 362 (M+, 100%), 344 (M+-H2O), 256, 92; wysoka rozróżnialność 362, 1615. IR /CHCb/ 3589, 2921, 1597, 1491, 1458, 1255, 1156, 1015, 850 cm1.
1H-NMR(DMSO-d6)5 (ppm): 8,42 (dd, J = 5,0,1,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,2 Hz, lH),7,70(t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,5,3,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H-OH), 5,05 (s, 2H), 4,24 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 10,9, 5,8 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 13,9, 6,0 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 13,9, 8,7 Hz, 1H) i 2,02-2,14 (m, 1H).
Przykład CLXXVIII. Trans-6-/2-pirydylo/-metoksy-3-/3-pirydylo/metylochromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie V, przez reakcję 500 mg (1,95 mmola) trans-3-/3-pirydylometylo/-chromanodiolu-4,6 i 266 mg (2,09 mmola) chlorku 2-pikolilu wytwarza się związek podany w tytule. Po oczyszczeniu metodą chromatografii błyskowej na 100 g żelu krzemionkowego i przy użyciu mieszaniny 1: 19 metanolu z eterem, otrzymuje się 136 mg (20% wydajności teoretycznej) oleistego produktu.
MS m/e 348 (M+), 256,92 (100%); wysoka rozróżnialność 348,1429. IR /CHCb/ 3592, 2957, 1595, 1491, 1262, 1206, l0l5cm\ 1H-NMR (DMSO-de) <5 (ppm): 8,54 (dt, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38(d, J= 1,2, Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 18,7,8 Hz, lH),7,6O(dt, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,49(d,J = 7,8 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,5, 3,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 6 Hz, 1H, -OH), 5,10 (s, 2H), 4,26 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 10,9,3,1 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 10,9,5,8 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 13,9,6,0 Hz, 1H), 2,46 (dd, J = 13,9,8,7 Hz, 1H) i 2,04-2,16 (m, 1H).
Przykład CLXXIX. Cis-<-·/3-bromo-6-metylo---pirydyloO-metoksy-3-/3-pirydylo/-metylochromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie V, przez reakcję 203 mg (0,79 mmola) produktu z przykładu IVA i 218 mg (0,82 mmola) 3-bromo-2-/bromometvlo/-6-metylopirydyny wytwarza się związek podany w tytule. Surowy produkt chromatografuje się błyskowo na żelu krzemionkowym, eluując z octanem etylu i otrzymuje 93 mg (38%) czystego związku o konsystencji szklistej.
MS m/e 440 (M+), 443 (M+-H2O), 256 (100%), 92; wysoka rozróżnialność 440,0682. IR /CHCI3/ 3588, 2949, 1576, 1491, 1443, 1275, 1237, 1192, 1151, l020cm'1 1H-NMR(DMSO-d6)ó(ppm): 8,49(d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,44(dd,J = 5,0,1,5 Hz, lH),7,97(d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 7,22 (d, 8,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9,0,3,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,82 (dd, J= 12,6, 7,7 Hz, 1H), 2,59 (dd, J= 12,6, 7,3 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,18-2,32 (m, 1H).
Przykład CLXXX. Cis-6-/5-bromo-6-metylo-2-piΓydylo/-metoksy-3-/3-pirydylo/-metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie V, przez reakcję 240 mg (0,93 mmola) produktu z przykładu IVA i 270 mg (1,02 mmola) 3-3romo-6-/3romometylo/-2-metylopirydyny wytwarza się podany w tytule produkt i po przekrystalizowaniu z eteru otrzymuje się 65 mg (16% wydajności teoretycznej) stałego produktu o barwie białej, topniejącego w temperaturze 134-137°C.
Ms m/e 440 (M+), 442 (M+-H2O), 256 (100%); 92 wysoka rozróżnialność 440,0714.
1H-NMR (CDCb) 5 (ppm): 8,59 (d, J = l,2 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 7,8, 1.2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,75-6,90 (m, 3H), 5,01 (s, 2H), 4,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,95 (dd, J= 12,6, 7,7 Hz, 1H), 2,70 (dd, J= 12,6, 7,3 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H) i 2,22-2,40 (m, 1H).
Przykład CLXXXI. Cls-/6-metylo-2-pirydylo/-metoksy-3-/3-pirydylo/-metylochromanol-4.
160 188
Sposobem opisanym w przykładzie V, przez reakcję 500 mg (1,95 mmola) produktu z przykładu IVA i 544 mg (2,93 mmola) 2-/bromometylo/-6-metylopirydyny wytwarza się podany w tytule związek. Surowy produkt chromatografuje się błyskowo na żelu krzemionkowym, eluując 1:19 metanolem z eterem i otrzymuje się 204,2 g (29% wydajności teoretycznej) związku.
IR /CHCl3/ 3591, 2952, 1597, 1491, 1459, 1425, 1277, 1242, 1152, 1073, 1023 cm\ iH-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 8,46 (d, J = l,2 Hz, lH), 8,39 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H),
7,62-7,72 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 7,8,5,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 9,0, 3,5·Ηζ, 1H), 6,6 (d. J = 9,0 Hz, 1H),5,41 (d, J = 5,5 Hz, 1H, OH), 5,02 (s, 2H), 4,28 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 12,6, 7,7 Hz, 1H), 2,53 (dd,J= 12,6, 7,3 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H) i 2,10-2,27 (m, 1H).
Przykład CLXXXII. 6-/6-fluoro-2-chinoliio/-metoksy-3-/3-pirydyloksy/-chromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie CLXXI11, metoda B, 500 mg (1,2 mmola) produktu z przykładu LIX przeprowadza się w podany w tytule związek. Surowy produkt chromatografuje się błyskowo na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 22: 1 CH2CI2 i CH3OH. Otrzymuje się 202 mg produktu topniejącego w temperaturze 188°C. MS obliczona: 416,1176, a znaleziono: 416,0798.
Przykład CLXXXIII. Dwumetyloglicynian /-/-cis-/6-fluoro-2-chinolilo/-metoksy-3-/3pirydyloksy/-chromanylu-4.
Sposobem opisanym w przykładzie CLXXII, 608 g (1,4 mmola) produktu z przykładu LXXXVII przekształca się w związek podany w tytule. Otrzymuje się 578 mg produktu i analiza tle (5:1 CH2CI2 z izopropanolem) wykazuje Rf 0,3; MS 503 (M+). Produkt ten, postępując jak w przykładzie CLXXII, ale stosując 4 równoważniki molowe HC1, przeprowadza się w trójchlorowodorek. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu z eterem otrzymuje się 584 mg produktu, który topnieje w temperaturze 160-164°C (wydzielanie gazu) i ulega rozkładowi w temperaturze 180°C. IR 1775 cm1
Przy kład CLXXXIV. /-/- i /-^---cis33-44-metoksyfenoksy/-6-/2-piΓydylo/-metoksychromanol-4.
Sposobami opisanymi w przykładachXVI-XVIII, I4g produktu z przykładuLXXII rozdziela się na izomery związku podane w tytule. Najpierw rozdziela się diastereoizomeryczne estry, będące produktami pośrednimi, stosując w tym celu stopniowe eluowanie mieszaninami 5:1,4:1, 3 : 1 i ostatecznie 1: 1 toluenu z octanem etylu. Otrzymuje się 11,87 g czystego, mniej polarnego izomeru /-/-cis i 19,51 g silniej polarnego izomeru /+/-cis, nieco zanieczyszczonego izomerem słabiej polarnym. Ten ostatni chromatografuje się ponownie, stosując mieszaniny 3 : 1 i następnie 2 : 1 toluenu z octanem etylu i otrzymuje się 15,32 g czystego, silniej polarnego izomeru /+-cms. Prowadząc następnie hydrolizę sposobem podanym w przykładzie XVIII, otrzymuje się: 7,17 g izomeru /-/-cis o temperaturze topnienia 117—118,5°C, masa obliczona 379,1454, a znaleziona 379,1437;
Analiza elementarna — wzór C22H21NO5
%C %H %N
obliczono: 69,64 5,58 3,69
znaleziono: 69,53 5,59 3,77
8,21 g izomeru /+/-cis o temperaturze topnienia 115,5-117,5°C, masa obliczona 379,1420, a znaleziona 379,1282;
Analiza elementarna - wzór i wartości obliczone jak dla izomeru /-/-cis, a znalezione: 69,46%C, 5,51 %H i 3,74%N.
Przykład CLXXXV. Dwumetyloglicynian /-/-cis-3-/4-metoksyfenoksy/-6-/2-pirydylo/metoksychromanylu-4.
Sposobem opisanym w przykładzie CLXXII, 1,0 g izomeru /-/-C produktu z poprzedzającego przykładu przekształca się w związek podany w tytule. Surowy produkt chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując stopniowo mieszaninami 7: 1, 5: 1 i 3: 1 toluenu z izopropanolem i otrzymuje się 1,20g produktu o wartości Rf 0,1 (tle 7: 1 toluen z octanem etylu) i MS 464 (M+). Produkt ten przeprowadza się w jego dwuchlorowodorek sposobem podanym w przykładzie CLXXII, otrzymując 1,12g dwuchlorowodorku, który przekrystalizowany z izopropanolu topnieje w temperaturze 200-203°C. IR 1757 cm!
160 188
Analiza elementarna — %C obliczono: 57,61 znaleziono: 57,60 wzór C26H28O6-2HC1 %H
5,26
5,62 %N
5,17
5,16
Tą samą metodą, 0,41 g (0,916 mmola) produktu z przykładu LXXXIII przeprowadza się w dwuchlorowodorek dwumetylogllccyiaan/±/-cis-3-/4-metoksyfenoksy/-6-/ć^fluoro-2-chinolilo/metoksychromanylu-4. Otrzymuje się 0,44g produktu topniejącego w temperaturze 190-195°C.
H-NMR (250 MHz, DMSO-de) obejmuje δ (ppm): 3,71 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,85 (s, 3H) i 5,34 (s, 2H). W analogiczny sposób wytwarza się trójchlorowodorek dwumetyloglicynianu /±-cis-6-/6fIuoru-2-chinolilo/-metoksy-3-/3-pirydyloksy/-chromanylu-4 o temperaturze topnienia 215-217°C. 'H-NMR (takie same warunki) < /ppm/: 2,84 (s, 6H), 5,39 (s, 2H) i trójchlorowodorek dwumetyloglicynianu /±/cis-6-/2-pirydylo/-metoksy-3-/3-piiydyloksy/-chromanylu-4 o temperaturze topnienia 190-200°C, 1 H-NMR δ /ppm/: 2,85 (s, 6H) i 5,33 (s, 2H).
P r z y k ł a d CLXXXVI. /±/- i /-/-cis-3-/3-piΓrdrloksy/s6-/2-pirydylo/-metoksrchromanol-4.
Sposobami opisanymi w przykładach LXXXVI-LXXXVIII, 1,72 g produktu z przykładu LXII rozdziela się na izomery podane w tytule. Diastereoizomeryczne karbaminiany będące produktami pośrednimi rozdziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując chloroformem z izopropanolem, a następnie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej na kolumnie Zorbax Sil, eluując 19: 1 CHC3. Otrzymuje się 986 mg diastereoizomeru /-/-cis i 875 mg diastereoizomeru Ζ+Λάβ. Przez prowadzoną jak w przykładzie LXXXVII hydrolizę tych produktów otrzymuje się: 338 mg izomeru /-/-cis, który po oczyszczeniu przez chromatografię przy użyciu 7: 1 CH/C1/ z izopropanolem jako eluentu i po przekrystalizowaniu z toluenem topnieje w temperaturze 146,5-148,5°C, dokładna masa obliczona = 350,1267, a znaleziono: 350,1315.
Analiza elementarna — wzór C/oH18N/O4
%C %H %N
obliczono: 68,56 5,18 8,00
znaleziono: 68,27 5,09 7,97
[ct]d = -39° (c = 0,l w CHCb) i 312 mg izomeru /+/-cis, który po o/zysz/zeniu jak wyżej topnieje w temperaturze 150,5-151,5°C, masa obliczona - jak wyżej, a znaleziona 350,1267 i analiza elementarna - wzór i wartości obliczono jak wyżej, a znaleziono: 67,91%C, 5,07%H i 7,98%; [a]D = +39° (c = 0,l CHCb).
Przykład CLXXXVII. /-/-cis-3-/4-metoksrfenoksy/-6-//-chinolilo/-metoksychros manol-4.
Sposobami opisanymi w przykładach XVI-XVIII, 9,10 g produktu z przykałdu XXI rozdziela się poprzez diastereoizomerrczne estry kwasu R-/s/-O-acetylomigdałowego. Estry te chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując 49: 1 CH^b z izopropanolem i przekrysealizowaniu z 1: 1 toluenu z heksanem otrzymuje 1,87 g mniej polarnego estru /-/-cis oraz 8,83 g mieszaniny estrów /-/-cis i /+/-cis, którą można zawracać do dalszego rozdzielania.
Czysty ester izomeru /-/-cis poddaje się hydrolizie jak w przykładzie XVII i po przekrystalizowaniu z toluenu otrzymuje 1,13 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 154-156°C, [ff]D = -52,8° (c = 0,1 CHCb).
Przy kład CLXXXVIII. /+/- i /-/-cis 3-/--pirydyloksy/s6-//-chinolilD/-metoksychros manol-4.
Sposobami opisanymi w przykładach XVI-XVIII, 1,28 g produktu z przykładu LXII przeprowadza się w związki podane w tytule. DlastereoizDmeryczne estry, będące produktami pośrednimi, rozdziela się chromatograficznie, eluując mieszaniną 53 : 43 CHCb z heksanem i z dodatkiem 0,5% trójetyloaminy. Po hydrolizie każdego z produktów i przekrystalizowaniu z toluenu otrzymuje się: 292 mg izomeru /+/-cis o temperaturze topnienia 156,5-158,5°C; masa obliczona 400,1423, a znaleziona 400,1395;
Analiza elementarna — wzór ^4^0^04-1/4 H2O
%C %H %N
obliczono: 71,18 5,10 6,92
znaleziono: 71,39 4,92 6,77
160 188 [ćt]d = +40,6°; 171 mg izomeru o temperaturze topnienia 152- 153,5°C, masa obliczona - jak wyżej, a znaleziona 400,1418.
Analiza elementarna — wzór C24H20N2O4 · 3/4 H2O
%C %H %N
obliczono: 69,63 5,23 6,77
znaleziono: 69,83 4,84 6,58
Przykład CLXXXIX. Trójchlorowodorek dwumetylogliccrniann /+/-cis-3-/3-pirydyloksy/6-/2chinolilo/-metoksychromanylu-4.
Sposobami podanymi w przykładzie CLXXX1II, 250 mg (0,87mmola) produktu z przykładu LX przeprowadza się w związek podany w tytule. Otrzymuje się 320 mg produktu, który topnieje w temperaturze 165°C (wydzielanie gazu), masa obliczona 485,1953, a znaleziona 485,1929.
Tymi sposobami, produkty z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w odpowiadające im produkty optycznie czynne: izomer cis/+/-cis, z 184 mg otrzymuje się 181 mg produktu; masa obliczona 485,1954, a znaleziona 485,1975;
Analiza elementarna — wzór C28H27O5N3 · 3HC1 · H2O
%C %H %N
obliczono: 53,29 5,43 6,66
znaleziono: 53,42 5,29 6,61
izomer /-/--cis, z 235 mg otrzymuje się 228 mg.
Analiza elementarna — wzór C28H27O5N3 · 3HC1 · 2,5H2O
%c %H %N
obliczono: 52,54 5,51 6,57
znaleziono: 52,56 5,35 6,63
Przykład CXC. /±/-ci--3-4--metoksffenoksy/66-4--metoksy-2-pirydylo/-metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie XIII, przez reakcję 494 mg (3 mmole) produktu z przykładu XX i 903 mg (3 mmole) świeżo przygotowanego chlorku 4-metoksy-2-pikolilu, wytwarza się związek podany w tytule. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 51:25:4 toluenu z octanem etylu i izorpopanolem i po przekrystalizowaniu z toluenu otrzymuje się 564 mg produktu topniejącego w temperaturze 80-82°C; tle Rf 0,3 (19:1 CH2CI2 z izopropanloem), masa obliczona 409,1531, a znaleziona 409,1530.
Analiza elementarna — wzór C23H23NO6.
%c %H %N
obliczono: 67,47 5,66 3,42
znaleziono: 67,13 5,77 3,39
Przykład CXCI. /±/-ci--3-/--metoksyfenoksy/-6-4--metoksy-2-pirydylo/-metoksychromanol-4.
Postępując jak podano w poprzedzającym przykładzie, z 267mg (l,7mmola) produktu z przykładu XXV wytwarza się 112 mg związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 165-166°C. Masa obliczona: 409,1531, a znaleziona: 409,1546.
Przykład CXCII. /±/-cί--6-4--metoksy-2-plrydylo/-metoksy-3-/3-pirydylometylo/chromanol-4 i jego dwuchlorowodorek.
Sposobem opisanym w poprzedzającym przykładzie, 612 mg produktu z przykładu IVA przeprowadza się w związek podany w tytule, w postaci wolnej zasady, którą rozpuszcza się w 25 ml metanolu, dodaje 2,7 ml 2n HC1 i miesza w ciągu 15 minut, po czym odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z 20 ml toluenu, odparowuje i ponawia ten zabieg jeszcze 2 razy, po czym rozciera pozostałość z octanem etylu i otrzymuje 1,07 g dwuchlorowodorku związku podanego w tytule. Produkt topnieje w temperaturze 113°C z wydzielaniem gazu i ulega rozkładowi w temperaturze 135°C.
Opisany wyżej proces powtarza się wychodząc z 266 mg produktu z przykładu IVA i otrzymaną wolną zasadę podaną w tytule chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 3:3:2 toluenu z octanem etylu i izopropanolem i przekrystalizowując produkt z CH2CI2.
160 188 51
Otrzymuje się 119 mg produktu topniejącego w temperaturze 66,5-68,5°C; masa obliczona: 380,1372, a znaleziona: 380,1379.
Analiza elementarna — wzór C2iH2qN2<05
%C %h %n
obliczono: 66,30 5,30 7,36
znaleziono: 66,55 5,29 7,24
Przykład CXCIII. /±--cis-[3-/meQoksykarbonylo/-benzylo]-6-/2-pirydylo/-metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie XIII, przez reakcję 1,0 g (3,18 mmola) produktu z przykładu XLVI z 444 mg (3,48 mmola) chlorku 2-pikolilu wytwarza się mieszaninę izomerów związku podanego w tytule z izomerem trans tego związku. Podany w tytule produkt rozdziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując najpierw 33 : 1 CH2CI2 z izopropanolem i następnie 3 : 2 toluenem z octanem etylu i otrzymuje się 422 mg produktu.
Przykład CXCIV. /±--cis-3-/S-kaΓQoksybenzylo/-6-/2-piΓydylo/-meQoksychromanol-4.
Mieszaninę 422 mg produktu z poprzedzającego przykładu z 11 ml metanolu i 5 ml ln NaOH utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 minut, po czym chłodzi i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z 20 ml toluenu, odparowuje i chromatografuje na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 6: 1 CH2CI2 i CH3OH, po czym produkt przekrystalizowuje się z mieszaniny eteru izopropylowego z CH2CI2 i heksanem, otrzymując 254 mg czystego produktu o temperaturze topnienia 196,5-197,5oC. Masa obliczona: 391,1424, a znaleziona: 391,1425.
Analiza elementarna — wzór C23H21NO5· 1/2 H2O
%c %h %n
obliczono: 68,98 5,29 3,49
znaleziono: 69,10 5,36 3,58
Przykład CXCV. 6-/2spirydylo/-metoksy-3-/3-pirtydyloksy/chromanons4.
Sposobem opisanym w przykładzie CLXXIII, metoda B, 150 mg (0,43 mmola) produktu z przykładu LXII przeprowadza się w związek podany w tytule. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 19: 1 CH2CI2 z izopropanolem i po przekrystalizowaniu z tuluenu otrzymuje się 63 mg produktu topniejącego w temperaturze 155—156,5°C; masa obliczona: 34)8,1 114, a znaleziona: 348,1035.
Analiza elementarna — wzór C20H16N2O4 · 1,25 H2O
%c %h %n
obliczono: 64,75 5,03 7,55
znaleziono: 64,94 4,77 7,29
Przykład CXCVI. 3-/3-plrydyloksy/s6-/2-chmolilo/-metoksychromanons4.
Sposobem podanym w przykładzie CLXXIII, metoda B, 527 mg produktu z przykładu LX i/albo odpowiadającego mu izomeru trans przeprowadza się w związek wymieniony w tytule. Surowy produkt chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 1:1 toluenu z octanem etylu i z dodatkiem 1% lodowatego kwasu octowego. Otrzymuje się 216 mg produktu o temperaturze topnienia 174-175°C; masa obliczona: 398,1266, a znaleziona: 398,1232.
Analiza elementarna — wzór C24H18N2O4
%c %h %n
obliczono: 72,34 4,55 7,03
znaleziono: 72,10 4,49 6,97
Przykład CXCVII. 6-benzyloksy-3-/6-r/etylo-3-picydyloksy/-chromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie LVI, przez reakcję 8,18g (0,025 mola) 2-metylos5hydroksypirydyny i 25,0 g (0,075 mola) 6sbenzyloksy-3--romochromanonu-4 wytwarza się związek podany w tytule. Otrzymuje się l,34g produktu; tle Rf 0,25 (1:4 octan etylu z CH2CI2); IR (CHCI3) 1702, 1484cm-i. Tymi samymi sposobami, z 7,30g (0,067 mola) 2-metylo-3-hydroksypirydyny wytwarza się 1,17 g 6-benzyloksy-3-/2-r/etylo-3-picydyloksy/-chromanonus4.
iH-NMR obejmuje δ 2,48 (s, 3H), 4,6 (m, 2H) i 4,93 (dd, 1H). MS obejmuje 361 (M+) i zasadowy pik przy 91. IR /CHCI3/ 1697, 1486cm~i.
160 188
Przykład CXCVIII. /±/-cis-6-benzyloksy-3-/6-metyIo-3-pirydyloksy/-chromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie IV, z 1,33 g produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się l,40g produktu podanego w tytule, zanieczyszczonego 10-15% izomeru trans. Tle Rf 0,4(19: 1 CH2CI2 i metanol). IR/CHCl3/3562cm~. Tym samym sposobem, z 1,16 g izomerycznego produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się 1,12 g /±6-cis-6-benzyloksy-3s/2s metylo-3-pirydyloksy/-chΓomanolus4 o temperaturze topnienia 133-134°C; tle Rf 0,28 (1:19 metanol z CH2CI2; Rf 0,58 (1: 9 metanol z CH2CI2).
Przykład CXCIX. / ±/-cis-3-/6-metylo-3spirydyloksy/-chromanodloS-4,6.
Sposobem podanym w przykładzie X, stosując jako rozpuszczalnik mieszaninę 2: 1 metanolu z tetrahydrofuranem, produkt z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w podany w tytule produkt. Surowy produkt chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując początkowo mieszaniną 19: 1, a następnie 9: 1 dwuchlorometanu z metanolem. Otrzymuje się 0,85 g produktu; tlcRf 0,14(9:1 dwuchlorometan z metanolem). Tą samą metodą 1,02 g izomerycznego produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w /±6-cis-3-26-metylo-3-pirydyloksy/-chromanos diol-4,6. Otrzymuje się 395 mg produktu; tle Rf 0,24 (1 : 9 CH3OH i CH2CI2). Produkt topnieje w temperaturze 240-241°C.
Przykład CC. /±/-cis-6-66-f^uor6-2-chinolllo/meloksy-3-/6-metylo-3spirydyloksy/chromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie XIII, z 250 mg (0,92 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu i 179 mg (0,92 mmola) chlorku /6sfluoro-2-chinolilo/smetylu wytwarza się związek podany w tytule. Surowy produkt chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując stopniowo mieszaninami 1: 50,1:19 i 1 : 10 metanolu z dwuchlorometanem. Otrzymuje się 262 mg produktu; tle Rf 0,28 (9:1 metanol z dwuchlorometanem; IR /KBr/ 1501, I483cm1 Produkt topnieje w temperaturze 164-165°C. W taki sam sposób, 270 mg izomerycznego produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w /±/ccis-6-66-Ωuoro-2-chinolilo/-meloksy-3-/2-metylo-3-pirydyloksy/s chromanol-4. Otrzymuje się 325 mg produktu topniejącego w temperaturze 158-159°C; tle Rf 0,37 (1:9 CH3OH z CH2CI2); masa obliczona: 432,1486, a znaleziono: 432,1469; IR /KBr/ 1491, 1457 cm'1
Przykład CCI. /±/-cis-3-66-metylo-3-piIy'dyloksy/-6-/2-chinoiilo/-metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w poprzedzającym przykładzie, ale stosując jako eluent mieszaninę 1: 50, a następnie 1: 19 metanolu z dwuchlorometanem, przez reakcję 420 mg (1,54mmola) produktu z przykładu CXCIX i 274 mg (2,54 mmola) chlorku /2-chinolilo/-metylu, wytwarza się 520 mg produktu podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 134-136°C; IR /KBr./ 1618, 1571, I494cm'1; tle Rf 0,4 (9:1 CH2CI2 i metanol). W taki sam sposób, z 300mg izomerycznego produktu z przykładu CC wytwarza się 390 mg /±6-cis-3-/2-metylo-3-pirydyloksy/-6-/2-chinolilo/metoksychromanolu-4 o temperaturze topnienia 159-160°C; tle Rf 0,35 (1:9 CH3CI2);
1H-NMR obejmuje δ (ppm): 5,33 (s, 2H), 2,39 (s, 3H); IR /CHCU/ 3564, 1491 cm'\ masa obliczona: 414,1581, a znaleziona: 414,1580.
Przykład CCII. /+/- i /-/-cis-3s/6-metylos3-pirydyloksy/s6s/2-chinolilo/-metoksychromanol-4 poprzez estry z N-/IΠ-rzęd.butoksykarbonylo/-Lstryptofanem.
Postępując sposobem opisanym w przykładzie XVI, ale zastępując kwas 0-acetylomigdałowy molowym równoważnikiem N-/ΠIsrzęd.butoksykarbonylo/sLstryptofanu, 4,73g (ll,4mmola) produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w podaną w tytule mieszaninę diastereoizomerów. Izomery te rozdziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 21:7:1 chloroformu z heksanem i izopropanolem. Otrzymuje się 2,1 g słabiej polarnego izomeru /+/-cis i 1,51 g silniej polarnego izomeru /-/-cis. Estry te hydrolizuje się mieszając w ciągu 1 godziny z mieszaniną, zawierającą na lg estru 20 ml metanolu i 8 ml ln NaOH. Mieszaniny rozcieńcza się wodą w ilości 20ml/g, zobojętnia 2n kwasem solnym do wartości pH 7, odsącza wydzielone produkty i oczyszcza je przez krystalizację z tuluenu. Otrzymuje się: 715 mg /+/-cis o temperaturze topnienia 128,5-130°C, masa obliczona: 414,1580. a znaleziona: 414,1572.
Analiza elementarna — wzór C25H22N2O4 · H2O
%C %H %N
obliczono: 69,34 5,59 6,48
znaleziono: 69,34 5,20 6,30
160 188 53 [σ]ο = +44,7° i 720 mg izomeru /-/-cis, masa obliczona-jak wyżej, a znaleziona: 414,1564.
[a]o = -44,2°
Przykład CCIII. Trójchlorowodorki dwumetylogllcynianów /+/- i /-/-cis-3-/6-metylo-3pirydyloksy/-6-/2-chinolilo/-metoksychromanylu-4.
Sposobem opisanym w przykładzie CLXXXIII, po 250 mg każdego z produktów z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w związki podane w tytule. Otrzymuje się: 317 mg izomeru /+-/-cis o temperaturze topnienia 155°C (wydzielanie gazu) i ulegającego rozkładowi w temperaturze 180°C, 220 mg izomeru /-/-cis o temperaturze topnienia i rozkładu jak podano wyżej.
Przykład CCIV. 6-metoksy-3-/5-pirymidylo/-metyleno-chromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie I, przez reakcję 6,76g (0,038 mola) 6-metoksychromanonu-4- z 4,14g (0,038 mola) pirymidynylometanalu-4 wytwarza się związek podany w tytule. Po oczyszczeniu surowego produktu metodą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluentu mieszaniny 45 : 1 CH2CI2 z izopropanolem, otrzymuje się 2,03 g produktu. MS 268 /M+/.
Przykład CCV. 6-metoksy-3-/5-pirydylometylo/-chromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie II, z 2,03 produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się 2,96g związku podanego w tytule. MS 270 /M+/.
Przykład CCVI. 6-hydroksy-3-/-5-pirydylometylo/-chromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie III, z 2,05 g produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się 269 mg związku podanego w tytule. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie jak w przykładzie CCIV.
Przykład CCVII. /±/ccis-3-/5-pirydylometylo/-chromanodiol-4,5.
Sposobem opisanym w przykładzie IV, 2,64 mg produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w związek podany w tytule. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując 19: I CH2CI2 z CH3OH. Otrzymuje się 125 mg produktu. Tle Rf 0,18 (19:1 CH2CI2 z CH3OH).
Przykład CCVIII. /±/-CiS-6-//-Πuoro-2-chinolilo/-metoksy-3-/5spirymiCylometylo/chromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie LIX, 125 mg (0,48 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w związek podany w tytule. Najpierw eluuje się mieszaniną 14:1, a następnie 9 : 1 dwuchlorometanu z izopropanolem. Otrzymuje się 37 mg produktu topniejącego w temperaturze 188-191°C. Masa obliczona: 417,1489, a znaleziona: 417,1508.
Przykład CCIX. 6-benzyloksy-3-S3-/metoksykarbonylo/-fenoksy]schromanons4.
Sposobem opisanym w przykładzie LVI, przez reakcję 49,9g (0,15 mola) 6sbenzyloksy-3bromochromanonu-4 z 22,8 g (0,15 mola) 3-hydroksybenzoesanu metylu wytwarza się związek podany w tytule. Surowy produkt chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując Cwuchlorometanem i otrzymuje się 2,19 g produktu. Tle Rf 0,22 (dwuchlorometan).
Przykład CCX. /±/-cis-/-benryloksy-3-[3-/metoksykarbonylo/-fenoksy]schromanons4·
2,18 g (5,4 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu rozpuszcza się w 120 ml tetrahydrofuranu, dodaje 1,20g (0,32 mmola) CeCh-7H2O, chłodzi mieszaninę Co temperatury -40°C i miesza w atmosferze azotu. Następnie Codaje się 0,204g (0,54mmola) NaBH i kontynuuje mieszanie w ciągu 25 minut. Aby uzyskać całkowitą przemianę, CoCaje się jeszcze l,0g CaCl3‘7H2O i 0,102g NaBH4 i miesza Calej w ciągu 15 minut, po czym przerywa reakcję przez CoCanie 2 ml acetonu i ogrzanie mieszaniny Co temperatury pokojowej. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, pozostałość miesza z 150 ml wody i 100 ml octanu etylu, oddziela warstwę wodną i ekstrahuje ją 100 ml świeżego octanu etylu. Organiczne roztwory łączy się, płucze solanką, suszy nad Na2SO4 i odparowuje, otrzymując 2,41 g oleistej pozostałości, którą chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując 1:19 mieszaniną octanu etylu z CH2CI2· Otrzymuje się l,34g produktu. Tle Rf 0,52 (1:9 metanol i CH2CI2).
160 188
Przykład CCXI. /±/-cis-3-[3-/metoksykarbonylo/-fenoksy]-chromanodiol-4,6.
Sposobem opikaeym w przykładzie XII, 1,34g produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza kię w związek podaey w tytule. Surowy produkt chromatografuje się ea żelu krzemionkowym, eluując mieszaeieą 1: 4 octaeu etylu z CH2CI2, a eastępeie z taką samą mieszaeieą z dodatkiem 1% CH-OH. Otrzymuje się 9-5 mg produktu. Tle Rf 0,-0(1 : 19CH-OH i CH2CI2); MS -16 /M7, 1-8 (pik zasady).
Przykład CCXII. /±/<«-67odkttawnik/-mttoksy[3-[3-/metoksykarbonylo/-feeoksy]chromanol-4.
Sposobem opisaeym w przykładzie XV, produkt z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w eiżej podaee związki wymieeioee w tytule:
(a) z 547 mg (1,7- mmola) związku wyjściowego wytwarza się 726 mg pochodnej 6-/5-fluoro-2beezotiazolilo/-metoksylowej, eluuje się stopeiowo, stosując mieszaeiey 1:99, 1:49 i 1:24 metanolu z dwuchlorometanem; tle Rf 0,48 (1:19 CH2OH i CH2CI2); MS 481 /M+/, 166 (pik zasady/; IR /CHC1-/ 1722, 1489 cm1;
(b) z -22mg (l,02mmola) związku wyjściowego otrzymuje się 411 mg pochodnej 6-/2chieolilo/-metoksylowej; eluuje się mieszaeieą 1:99 i eastępeie 1 :49 metanolu z dwuchlorometaeem; tle Rf 0,47 (1: 19 CH-OH i CH2C12); MS 457 /Μ7, 142 -/pik zasady; IR /KBr/ 1725, 1499 cm1 (c) z -20 mg (1,01 mmola) związku wyjściowego otrzymuje się 454 mg pochodnej 6-/6sfluoro/ 2/chieolilo/smetoksylowej; eluuje się jak w poprzedzającym ustępie (b); tle Rf 0,63(1:19CH-OH1 CH2CI2); IR /KBr/ -415, 1722 cm1 (d) z -59 mg (1,1- mmola) związku wyjściowego otrzymuje się -6- mg pochodnej 6-/2pirydylo/-metoksylowej; eluuje się jak w ustępie (a); tle Rf 0,29 (1: 19 CH-OH i CH2CI2); MS 407 /Μ+/, 9- /pik zasady/; IR /CHC1-/ -565, 1721, 1490 cm1
Przykład CCXIII. /±/-cis-6-/pdkttawnik/-metoksy-3-/3-kaΓboksyfenoksy/-chrO] manol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie CXCIV, produkty z poprzedzającego przykładu poddaje się hydrolizie, wytwarzając podane w tytule związki:
(a) z 620 mg związku wyjściowego otrzymuje się -8- mg pochodnej 6-/5-fluoro-2-benzotiazolilo/metoksylowej, która po przekrystalizowaniu z mieszaniny l : 19 metanolu z CH2CI2 topnieje w temperaturze 211 -212°C; tle Rf 0,27 (1: 9 CH-OH i CH2CI2); masa obliczona: 467,08-9, a znaleziona: 467,0,658;
(b) z 400 mg związku wyjściowego otrzymuje się --6 mg pochodnej 6-/2-chieolilo/metoksylowej o temperaturze topnienia 144-145°C; tle Rf 0,-0 (1 :9 metanol i CH2CI2); MS 44/M7, 142 /pik zasady/ masa obliczona: 44-,1-69, a znaleziona: 44-,1468;
(c) z 445 mg związku wyjściowego otrzymuje się -06 mg pochodnej 6-/6-fluoro-2-chinolilo/metoksylowej, topniejącej w temperaturze 128-1-0°C; tle Rf 0,27 (1:9 metanol i CH2CI2); MS 461 /M7, 160 /pik zasady/ IR /KBr,/ 1699, 1498 cm1; masa obliczona: 461,1275, a znaleziona: 461,125-i (d) z -44 mg związku wyjściowego otrzymuje się -44 mg pochodnej 6-/2-pirydylo/-metoksylowej; surowy produkt chromatografuje się eluując 1 :9 metanol i CH2CI2 i przekrystalizowuje z 1:19 metanolu i CH2CI2, uzyskując produkt topniejący w temperaturze 174-176°C; tle Rf 0,20 (1:9 CH-OH i CH2C12); MS -9- /M7 /pik zasady./; IR /KBr/ --25, 170-, 1498 cm'1
Przykład CCXIV. /7/- i /-/ttrans-3-/3-pirydylometylo/-6-/2-chinolilo/-metoksychromanol-4.
Sposobami opisanymi w przykładach VI, VII i VIII, -,-0g (8,28mmola) izomeru trans związku z przykładu V rozdziela się poprzez jego diastreoizomeryczne estry z kwasem R-/-/-0acetylomigdałowym, otrzymując: l,2g diastereoizomeru A; MS 574 /M+/, 142 /pik zasady./; IR /KBr,/ 174-, 167-, 1618, 1600, 1575cm1 i 0,9g diastereoizomeru B o temperaturze topnienia 108-110°C; MS 574 /M7, 142 /pik zasady./; IR /KBr/ 1745, 1761, 1617, 1599, I574cm1.
Analiza elementarna — wzór C[5H[oN2O-· 1/4 H2O
%c %H %N
obliczono: 72,59 5,-1 4,84
znaleziono: 72,55 5,15 4,77
160 188
Po hydrolizie otrzymuje się podane w tytule związki: z izomeru A otrzymuje się 0,88 g izomeru /-/-trans o temperaturze topnienia 150-151°C; [ct]d20 — -30,8° /c = 0,006 w metanolu/; IR /KBr,/ 1638, 1621, 1601, I575cm'1;
Analiza elementarna — wzór C25H22N2O3 · 1/4 H2O
%C %H %N
obliczono: 74,52 5,63 6,95
znaleziono: 74,68 5,51 7,10
i z izomeru B otrzymuje się 0,84g izomeru /+Atrans o temperaturze topnienia 151-152,5°C; [σ]σ2° = +30,6° /c = 0,005 w metanolu/; IR identyczne jak dla izomeru /-/-trans.
Przykład CCXV. 6-metoksy-3-/4-pitydylo/-metylenochromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie I, przez reakcję 26,7 g (0,15 mola) 6-metoksychromanonu- 4 z pirydylometanalem-4 wytwarza się 13,5 związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 170-171,5°C; IR /KBr/ 1675, 1616, 1598, 1552cm'1
Analiza elementarna — wzór C16H13NO3
%c %H %N
obliczono: 71,90 4,90 5,24
znaleziono: 71,76 4,90 5,29
Przykład CCXVI. 6-metoksy-3-/4-pirvdyIometyIo/-chromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie II, 3,50 g produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w podany w tytule związek. Produkt surowy przekrystalizowuje się z octanu etylu z heksanem i otrzymuje 3,2g produktu o temperaturze topnienia 91-92,5°C; MS 269/M+/, 150/pik zasady,/; IR /KBr/ 1676, 1618, 1604, 1588, 1561 cm1
Analiza elementarna — wzór C16H5NO3
%c %H %N
obliczono: 71,36 5,61 5,20
znaleziono: 71,35 5,58 5,03
Przykład CCXVII. 6-hydtoksy---/4-pirydylometyIo/-chromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie III, z 7,5 g produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się związek podany w tytule i po przekrystalizowaniu surowego produktu z octanu etylu otrzymuje się 5,2 g czystego produktu, topniejącego w temperaturze 188-189,5°C; MS 255 /M+/, 93 /pik zasady,/; IR /KBr/ 1688, 1633, 1611, 1587, l560cm'1
Przykład CCXVIIII. Cis- i trans-3-/4-pirydylometylo/-chromanodiol-4,6.
Sposobem opisanym w przykładzie V, 5,0g (19,6 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w mieszaninę związków podanych w tytule. Otrzymuje się 4,8 g produktu; MS 257 /M+/; IR /KBr,/ 1610,1561 cm’; ’ H-NMR (300, MHz, CDCh) obejmuje δ 4,18 i 4,26 (bs, stosunek 2,7 : 2,1 CHOH).
Przykład CCXIX. /±--cis- i /±/ttran--3-4--ptrydylometylo/-6-/2-chlnolilo/-metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie V, ale stosując jako zasadę KOC/CH3/3, 4,0 g (0,016 mola) mieszaniny produktów z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w związki podane w tytule i rozdziela je chromatograficznie na z żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 8:1:1 dwuchlorometanu, octanu etylu i eteru dwuizopropylowego. Otrzymuje się następujące związki: l,2g izomeru /±/-cis, który przekrystalizowany z chloroformu z eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 115-117°C; MS 398 (M+) 142 /pik zasady,/; IR /KBr,/ 1621, 1603, 1571, 1557 cm'1.
Analiza elementarna — wzór C25H22N2O3
%C %H %N
obliczono: 75,36 5,57 7,03
znaleziono: 75,08 5,55 6,87
i 0,90 g izomeru /±/ttrans, który po przekrystalizowaniu z CH2CI2 z eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 145,5-l47°C; MS 398 /M+/, 142 /pik zasady./; IR /KBr,/ 1619, 1601, 1560 cm'’
Analiza elemen tarna — wzór i wartości obliczone jak dla izomeru cis, a znaleziono: 75,31%C, 5,5 l%H i 6,89%N.
160 188
Przykład CCXX. Trójchlorowodorek dwumetyloglicynianu 3S,4S-3-/3-pirydylometylo/6/2-chinolilo/-metoksychromanylu-4.
Sposobem opisanym w przykładzie CLXXX HI, 1,0 g (2,51 mmola) izomeru 3S,4S produktu z przykładu VI przeprowadza się w związek podany w tytule, otrzymując po krystalizacji z etanolu z eterem 900 mg produktu, który topnieje w temperaturze I48°C z objawami rozkładu.
Analiza elementarna — wzór C29H32CI3N3O4 · \/4 H2O %N
7,03
6,94
3S,4S-3-/3-pirvdy lornet ylo/-6-/2-chinolilo/metoksy%C %H obliczono: 58,30 5,48 znaleziono: 58,08 5,08
Przykład CCXXI. Ester L-lizyny chromanolu-4.
Sposobem opisanym w przykładzieCLXXII, 0,50g (l,26mmola) izomeru 3S,4S produktu z przykładu VI sprzęga się z 160mg (l,32mmola) N/®/-I11--zęd.butoksykarbonylo/-L-lizyny, wytwarzając jako produkt pośredni ester zabezpieczony przy atomie azotu grupą IH-rzęd.butoksykarbonylową. Po przekrystalizowaniu z CHCI2 z heksanem otrzymuje się 700 mg tego estru, topniejącego w temperaturze 109-111°C.
Analiza elementarna — wzór C4-H50N4O8
%C %H %N
obliczono: 67,75 6,93 7,71
znaleziono: 67,99 7,14 7,77
1,1 g (l,52mmola) tego produktu pośredniego rozpuszcza się w -00 ml dioksanu nasyconego bezwodnym HC1, miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 12 godzin, a następnie odsącza wytrącony związek podany w tytule. Masa obliczona: 525,2580, a znaleziona 526,2549.
Przykład CCXXII. Trójchlorek 4-piperydynomaślanu 3S,4S-3-/3-piperydylometylo/-6/2-chinolilo/-metoksychromanylu-4.
Sposobem opisanym w przykładzie CXIII i stosując jako eluent przy chromatografowaniu wolnej zasady mieszaninę 1:9 metanolu z eterem, 1,0 g (2,5mmola) izomeru 3S,4S produktu z przykładu VI przeprowadza się w związek podany w tytule i wyosobnia go w postaci trójchlorowodorku przez przepuszczanie chlorowodoru przez roztwór wolnej zasady w eterze. Otrzymuje się 331 mg produktu topniejącego w temperaturze 74-78°C; MS 551 /M+/, 168 (pik zasady); IR /nujol/ 3359, 3372, 2913, 1865, 1642, 1494, 1457, 1377, 1210, 500, 453 cm-1.
Przykład CCXXIII. Ester octowy 3S,,^f^-.3-/3-[^ir^;^y^;^yor^et\4c^/-6-^//2-chinolilo/-metoksychromanolu-4.
Do roztworu 0,398 g (1,0 mmola) izomeru 3S,4R produktu z przykładu VI dodaje się mieszając w atmosferze azotu 10 ml bezwodnika octowego, po czym miesza się w ciągu 2 dni a następnie odparowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografuje się błyskowo na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu. Otrzymuje się 385 mg związku podanego w tytule, mającego konsystencję oleistą;
MS 440 (M+) (pik zasady).
1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 8,45 (d, 1H),8,42 (dd, lH). 8,38 (d, lH),7,99(d, 1H),7,97 (d, 1H), 7,60-7,77(m,4H), 7,30 (dd, lH), 6,97(dd, IH), 6,87 (d, lH), 6,77(d, lH),5,67(d, 1H), 5,25 (AB kwartet, 2H), 4,09 (dd, 1H), 3,92 (t, lH), 2,51-2,65 (m, 3H), 1,99 (s, 3H).
Przykład CCXXIV. /±/-ci--6//--Ctuoro-2-benzotlaęolilo/-metoksy-3-/3-hydroksymetylo/benzylochromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzieCXXXVIH, stosując LiAIH4 w ilości dostatecznej do zredukowania grup ketonowych i esterowych, 2,0 g produktu z przykładu L przeprowadza się w produkt podany w tytule. Surowy produkt przekrystalizowuje się z THF/octan etylu i otrzymuje l,20g produktu topniejącego w temperaturze 192-194°C; masa obliczona: 451,1253, a znaleziona: 451,1213.
Przykład CCXXV. /±/-trans---/6-metclo-3-pirydyloksy/-chromanodrol-4,6.
Procesowi opisanemu w przykładzie CXCIX poddaje się 6,02g produktu z przykładu
CXCVIII i po chromatograficznym oczyszczaniu otrzymuje 4,04 g surowego produktu, z którego po dalszym oczyszczaniu przez rozcieranie z 100 ml CH2CI2 uzyskuje się 2,54 g produktu wymienionego w przykładzie CXCIX. Ług pokrystaliczny odparowuje się i otrzymuje 0,5 g surowego
160 188 produktu podanego w tytule. Tle Rf 0,35 (1:9 metanol z CH2CI2). Widmo 1H-NMR wykazuje, że produkt ten zawiera jeszcze izomer /±/-cis.
Przykład CCXXVI. /±/-trnn/-/-//-metylo33-piiy,dyloksy/-6//2-chinolilo/-chromanol-4. l60mg (0,59mmola) produktu z poprzedzającego przykładu, bez dalszego oczyszczania, poddaje się reakcji opisanej w przykładzie V, wytwarzając produkt podany w tytule. Surowy produkt oddziela się i oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując kolejno mieszaninami 1:99, 1:49, 1:25 i 1: 12,5 metanolu z CH2CI2 i otrzymuje się 113 mg produktu podanego w tytule; tle Rf 0,48 (1:9 metanol z CH2CI2).
Przykład CCXXVII. 6-metoksy-3-[2- i 3-/trójfluorometylo/-fenylo]-metylenochromanony-4.
Podane w tytule związki wytwarza się przez reakcję 26,7 g (0,15 mola) 6-metoksychromanonu- 4 z 29,6 g (0,17 mola) aldehydu 2- albo 3-/trójfluorometylo/-benzoesowego, sposobem podanym w przykładzie I. Otrzymuje się 34g 2-izomeru o temperaturze topnienia 13O-131°C i 23 3-izomeru topniejącego w temperaturze 116-117°C.
Przykład CCXXVIII. 3-[2- i 3-/trójfluoΓometylo/-benzylo]-/-metoksychromanony-4.
Sposobem opisanym w przykładzie II, produkty z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w związki podane w tytule. Surowe produkty rozciera się z heksanem i otrzymuje: z 33 g produktu wyjściowego otrzymuje się 23 g 2-izomeru o temperaturze topnienia 72-73°C; MS 336 (M+), IR /KBr/ 1687, 1658, 1623, 1609, 1583 cm'1 i z 20 g produktu wyjściowego otrzymuje się 9 g 3-izomeru.
Analiza elementarna — wzór Cl8Hl5F-O-
%c %H
obliczono: 64,29 4,50
znaleziono: 64,37 4,42
Przykład CCXXVIX. //hydroksy-3/[2/ i 3-/trójfluorometylo/-benzylo]-chromanole-4,6. Podane w tytule związki wytwarza się z produktów z poprzedzającego przykładu sposobem opisanym w przykładzie III. Z 21 g produktu wyjściowego otrzymuje się 16,5 2-izomeru, który po przekrystalizowaniu z cykloheksanu topnieje w temperaturze 115- 116°C. MS 322 (M+), 136 (pik zasady); IR /KBr/ 1683, 1624, 1610, 1587 cm'1
Analiza elementarna — wzór
%C %H
obliczono: 63,36 4,07
znaleziono: 63,35 4,08
Z 9g produktu wyjściowego otrzymuje się 6,4g 3-izomeru, który przekrystalizowuje się z acetonu z heksanem. Tle Rf 0,23 (8:2:1, octan etylu i eter dwuizopropylowy).
Przykład CCXXX. Cis- i trans-3-[2- i 3-/trójfluorometylo/-benzylo]/chromanodiole-4,/.
Sposobem opisanym w przykładzie IV, produkty z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w podane w tytule związki. 2-izomer: z 8 g produktu wyjściowego otrzymuje się 7,5 g mieszaniny 2:3 cis: trans; MS 324 (M+); IR /KBr/ 1647, 1621, 1608cm1; Ή-NMR (300 MHz, de-DMSO) obejmuje δ (ppm): 4,24 (dd, J = 6, 6 Hz) i 4,39 (bs), CH-OH, co wykazuje stosunek cis: trans wynoszący 2: 3. 3-izomer: z 6 g produktu wyjściowego otrzymuje się 6 g mieszaniny 9:8 cis: trans. 1 H-NMR obejmuje δ (ppm): 4,26 (d, J = 6 Hz) i 4,33 (d, J = 3 Hz), CH-OH, co wykazuje stosunek cis: trans wynoszący 9 : 8.
Przy kład CCXXXI. /+/-cis- /±/etran//6-//-chinolllo/-metoksy-3/[2- i 3-/trójfluoro/ metylo/benzylo]-chromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie V, każdą z mieszanin cis-trans z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w chromatograficznie rozdzielone związki podane w tytule. Z 6 g cis/trans 2-izomeru otrzymuje się 1,3 g izomeru /±/-cis o temperaturze topnienia 119-120,5°C; MS 465 (M+) IR/KBr/ 1621,1600, 1584, 1570 cm! 3 g mieszaniny cis-trans, którą można zawracać do rozdzielania i 0,4g izomeru /±/ttrans o temperaturze topnienia 110-112°C (po przekrystalizowaniu z CHCb z heksanem); MS 465 (M+); IR /KBr/ 1607, 1583, 1569cm'1.
Z 5 g cis/trans 3-izomeru otrzymuje się 0,6 g izomeru /±A<is, który po krystalizacji z CH2CI2 z heksanem topnieje w temperaturze 149-15O°C; IR /KBr/ 1670, 1617, 1602, I565cm~1; 3,7g mieszaniny cis-trans, którą można zawracać do rozdzielania oraz 0,4 g izomeru trans, który po
160 188 krystalizacji z CH2CI2 z heksanem topnieje w temperaturze 147-148°C; IR /KBr-/ 1617,1597,1584 i 1564 cm”1.
Przykład CCXXXII. 3-/6-metylo- i 6-metoksy-3-pirydylo/-metyleno-6-/2-chinoIilo/metoksychromanony-4.
Sposobem opisanym w przykładzie I, przez reakcję 6-/2-chinolilo/-metoksychromanonu-4 z odpowiednio podstawionym w pozycji 6 3-pirydylometanalem, wytwarza się podane w tytule, związki, a mianowicie:
z4,20gchromanonu otrzymuje się 3,38 g pochodnej 6-metylowej, która po przekrystalizowaniu z metanolem z CH2CI2 topnieje w temperaturze 185-186°C i z 7,0 g chromanonu otrzymuje się 6,23 g związku 6-metoksylowego, który przekrystalizowany z metanolu z eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 155-158°C.
Przykład CCXXXIII. 3-/6-metylo- lub 6-metoksy-3^j^ii^r^<^^yl^//-benzyll^-^^^//2-chinolill^,/metoksychromanony-4.
Sposobem opisanym w przykładzie II, podane w tytule związki wytwarza się z produktów z poprzedzającego przykładu. Z 3,28 g produktu wyjściowego otrzymuje się 2,78 g związku 6metylowego, który po przekrystalizowaniu z CH2CI2 z eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 108-110°C;MS410(M+); IR /KBr/ 1680,1637,1614,1601,1584,1560 cm'! Z 5,90 g produktu wyjściowego otrzymuje się 3,71 g związku 6-metoksylowego, który przekrystalizowany jak wyżej topnieje w temperaturze 98-99°C; MS 426 (M+) IR /KBr,/ 1686,1639,1611, 1571 cm\
Przykład CCXXXIV. /±z/ccis- i /±--tran--3-/6-metylo- lub 6-metoksy-3-pirydylo/-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksychromanole-4.
Sposobem opisanym w przykładzie V, każdy z produktów z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w odpowiedni związek podany w tytule, przy czym poszczególne izomery cis i trans rozdziela się chromatograficznie i przekrystalizowuje z CH2CI2 z eterem dwuizopropylowym.
Z 2,0 g wyjściowego związku 6-metylowego otrzymuje się 0,516 g izomeru cis o temperaturze topnienia 121-123°C; MS 412 (M+) i 0,48 g izomeru trans o temperaturze topnienia 164-165°C; MS 412 (M+). Z 2,48g wyjściowego związku 6-metoksylowego otrzymuje się l,08g izomeru cis o temperaturze topnienia 132-133°C; MS 428 (M+); IR /CHCb/ 3589, 3388,1610, 1571 cm1 2950, 2918,2851, 1730, 1661, 1583, 1460, 1292, 1239, 925, 817,288 οηΛ
Przykład CCXXXV. 7-metoksy-3-/3-pirydylometyIo/-chtomaaoa-4.
12,85 gproduktu z poprzedzającego przykładu w 300 ml metanolu uwodornia się na l,4g 10% Pd/C pod ciśnieniem 4460 hPa w ciągu 12 godzin, po czym odsącza katalizator i przesącz odparowuje. Oleistą pozostałość rozciera się z 200 ml ciepłego eteru izopropylowego, otrzymując 9,89 g krystalicznego związku podanego w tytule. Produkt topnieje w temperaturze 95-99°C; MS 269 (M+), 122 (zasada); IR /CHC12/ 2958, 1678, 1611, 1577, 1435, 1258, 837 cm!
Analiza elementarna — wzór 01^^03.
%c %H %N
obliczono: 71,13 5,57 5,12
znaleziono: 70,94 5,54 5,06
W analogiczny sposób, 6,14 g produktu z poprzedzającego przykładu w 100 ml 1: 1 metanolu z THF przeprowadza się w 7-metoksy-3-[3-metoksykarboaylo/-benzylo]-chromanon-4. Produkt wyosobnia się bezpośrednio przez odparowanie przesączu po oddzieleniu katalizatora. Otrzymuje się 4,50 g produktu MS /*, zasada/.
Przykład CCXXXVI. 7-hydΓoksy-3-/3-pitydylometylo/-chtomaaon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie III, z 3,8 g produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się 13,2g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 181-190°C.
Analiza elementarna — wzór C15H13NO3 · 1/4 H2O.
%C %H %N
obliczono: 69,35 5,24 5,39
znaleziono: 69,96 5,16 5,33
Stosując ten sam sposób w odniesieniu do 4,5 g (13,8 mmola) drugiego produktu z poprzedzającego przykładu i hydrolizując równocześnie ester metylowy, wytwarza się 1,54 g 7-hydroksy-3160 188 /3-karboksybenzylo/-chromanonu-4 o temperaturze topnienia 234-236°C; MS 298 (M+) 135 (zasada); IR /nujol/ 3316, 2920, 2850, 1706, 1609, 1578, 1448, 1284, 848, 695, 276cm\ W celu ponownego zestryfikowania, otrzymany kwas rozpuszcza się w 34 ml metanolu, nasyca roztwór bezwodnym HCl i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny, po czym odparowuje. Pozostałość przekrystalizowuje się z CH2O2, otrzymując 1,39 g odpowiedniego estru metylowego, topniejącego w temperaturze 157-159°C,MS 312 (M+) 136/zasada/; IR/nujol/2947, 2921,2848, 1717, 1459, 1376, 1346, 1297, 1248, 1172, 753, 282 cm1
Przykład CCXXXVII. 3-/3-pirydylometylo/-7-/2-chinolilo/-metoksychromanon-4.
Postępując sposobem opisanym w przykładzie V, 3,0 g (11,7 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w związek podany w tytule. Do chromatografowania stosuje się jako eluent kolejno CH2CI2, eter i ostatecznie mieszaninę 1: 19 metanolu z eterem. Otrzymuje się 2,17 g czystego produktu o temperaturze topnienia 111-114°C; IR /nujol/ 2950, 2921, 2851, 1677, 1611, 1243, 1173,834, 267 cm!
W analogiczny sposób, 700 mg (2,24 mmola) zestryfikowanego drugiego produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w 3-[3-/metoksykarbonylo/-benzylo]-7-/2-chinolilo/metoksy-chromanon-4. Otrzymuje się 394 g produktu; MS 453 (M+), 142 (zasada); IR /CH2CI2/ 2947, 1721, 1607, 1466, 1436, 1287, 1256, 1163, 822, 2l8cm1
Stosując zamiast 2-/chlorometylo/-chinoliny 2-/chlorometylo/-6-fluorobenzotiazol, z 1,63 g (5,22 mmola) zestryfikowanego drugiego produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się 1,5 g 7-/6-fluoro-2-benzotiazolilo/-metoksy-3-[3-/metoksykarbonylo/-benzylo]-chromanonu-4, topniejącego w temperaturze 162-165°C; IR /nujoo/2946,2926,1723,1457,1366,1276,1156,956, 800, 748, 266 cm’1
Przykład CCXXXVIII. /±/-cis- i /±/-trans-3-/3-ptydlylometylo-7-/2-chinolilo/-metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie IV, 1,97 g (5,0 mmola) pierwszego produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w związki podane w tytule i rozdziela je chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując eterem, a następnie mieszaniną 1: 19 metanolu z eterem. Otrzymuje się następujące izomery. 944 g izomeru /±/-cis o temperaturze topnienia 48-65°C; MS 398 (M+), 142 (zasada); IR /CH2O2/ 2948, 1617, 1265, 1163, 723 cm1
Analiza elementarna — wzór C2sH22N2O3
%C %H %N
obliczono: 75,36 5,56 7,03
znaleziono: 75,08 5,41 6,81
i 680 mg izomeru /±/-trans o temperaturze topnienia 53-55°C; MS 398 (M+), 131 (zasada); IR /CHCb/ 2954, 1618, 1425, 1270, 1162, 249cm1
W analogiczny sposób, 396 mg (0,87 mmola) drugiego produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w odpowiednie produkty i rozdziela je chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując heksanem i otrzymuje następujące izomery: 175 mg izomeru /±/-cis o temperaturze topnienia 50-70°C; MS 455 (M+), 142 (zasada); IR /CHCU/ 2947, 1720, 1617, 1588, 1287, 1164, 250 cm1 oraz 161 mg izomeru /LA^ans o temperaturze topnienia 60-65°C; MS 455 (M+), 142 (zasada): IR /CHCb/ 2946, 1720, 1618, 1288, 1163, 1113, 242cm1
Podobnie też, produkt trzeci z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w eter i przekrystalizowuje, otrzymując 262 mg mieszaniny 3 : 1cis i trans 7-/6-fluoro-2-benzotiazolilo/metoksy-3[3-/metoksykarbonylo/-benzylo]-chromanoli-4, topniejący w temperaturze 149-151°C; IR /CHCl3/ 3405,2947,1720,1615,1588,1288,1163,858,623 cm^H-NMR (DMSO-de) δ obejmuje 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 0,25H) i 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 0,75H), 6,67 (dd, J = 8,8 Hz i 2,4 Hz, 0,25H) i 6,60 (dd, J = 8,8 i 2,4 Hz, 0,75H), 6„53 (d, J = 2,4 Hz, 0,25H) i 6,49 (d, J = 2,4 Hz, 0,75H).
Przykład CCXXXIX. /±--cis-3-/3-karboksybenzylo/-7-/2-chinolilo/-metoksychromanol-4.
Do 175 mg (0,38 mmola) pochodnej /±--cl--3-[3-/metoksykarbonylo/-benzylowej] z poprzedzającego przykładu w 2,6 m THF, 2,6 ml metanolu i 0,7 ml wody dodaje się 355 mg (2,57 mmola) świeżo zmielonego K2CO3 i miesza w temperaturze 90°C w ciągu 18 godzin, po czym chłodzi mieszaninę i dodaje po 25 ml wody i eteru. Wodną warstwę oddziela się, zakwaszają do wartości pH 2,0 ln roztworem HCl i ekstrahuje 3 porcjami po 25 ml świeżego eteru. Połączone roztwory
160 188 organiczne suszy się nad MgSO4 i odparowuje, otrzymując 138 mg produktu o temperaturze topnienia 165-168°C; MS 423 (M+-H2O), 142 (zasada); IR /KBr/ 3415,2955,1692,1451,1170,827, 225, 215 cm’1
W podobny sposób, z 161 mg pochodnej trans-/2-chinolilowej/z poprzedzającego przykładu wytwarza się 99 mg /±/-trnns-3-/3-karokksbbenzylo/77-/2-chinolilo/-metoksychromanolu-4 o temperaturze topmema ^5-157^ MS 423 (Μ^ΗΖΟ zasada^ IR /KBr/ 3414, Ml8, 1713, 1619, 1502, 1322, 1253, 830, 756, 246 cm1
Również w analogiczny sposób, 262 mg (0,55 mmola) mieszaniny 3 : 1 cis: trans pochodnych 6-fiuoao-2-benzotlkzoiiiowych z poprzedzającego przykładu wytwarza się 203 g mieszaniny 3 :2 cis : trans 3-//-karboksybenzySo/-7-/6-Ωuoro-/-benzotlrzolllo/-metoksy-chromanoil-4, topniejącej w temperaturze 122-133°C; MS 447 (M+, zasada); IR /CHC13/ 2924,1696,1616,1589,1458,1162, 830 cm1; Ή-NMR (DMSO-de) obejmuje <: 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 0,6H) i 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 0,4H), 6,70 (dd, J = 8,8 i 2,4 Hz, 0,6H) i 6,63 (dd, J = 8,8 i 2,4 Hz, 0,4H) i 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 0,6H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 0,6H) i 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 0,4H).
Przykład CCXL. 4-//2Csjanoetokss/-anizol.
248 g 4-metoksyfenolu, 5,6 g KOH i 397 ml akrylonitrylu rozpuszcza się w i litrze III-rzęd. butanolu i miesza w temperaturze 75°C w ciągu 5 godzin, po czym chłodzi do temperatury pokojowej i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z małą ilością eteru, odsącza substancje nierozpuszczalne, rozpuszcza je w 2 litrach octanu etylu, płucze kolejno 1 litrem wody, 1 litrem nasyconego roztworu NaHCC3 i 1 litrem nasyconego roztworu NaCl, suszy nad MgSO i odparowuje. Otrzymuje się 199,4 g oczyszczonego związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 6//64°C.
Przykład CCXLI. 6-metoksychromanon-4.
199 g produktu z poprzedzającego przykładu miesza się z 240ml wody i 480 ml stężonego kwasu solnego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodncą zwrotną w ciągu nocy. Następnie chłodzi się mieszaninę do temperatury pokojowej, odsącza wydzielony osad, rozpuszcza go w 2 litrach octanu etylu, płucze roztwór 200 ml wody, suszy nad MgSO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 195 g kwasu 3-/4-metoksyfenoksy/-propionowego o temperaturze topnienia 105-07°C. Produkt ten dodaje się, mieszając, do 600 ml gorącego kwasu polifosforowego i miesza w ciągu 2 godzin w kąpieli o temperaturze 75°C, przy czym temperatura mieszaniny wzrasta w ciągu pierwszej pół godziny do 89°C, a następnie maleje do 75°C. Reakcję przerywa się przez wlanie mieszaniny do 3,2 litra wody z lodem i ekstrahuje mieszaninę 1,2 litra octanu etylu. Wyciąg płucze się kolejno 600 ml wody, nasyconego roztworu NaHCO/ i nasyconego roztworu NaCl, suszy nad MgSC4 i odparowuje. 180 g stałej pozostałości rozpuszcza się w 400 ml CHCI, dodaje węgla aktywowanego i po przesączeniu ponownie odparowuje. Stałą pozostałość przekrystalizowuje się z eteru izopropylowego, otrzymując 120g produktu topniejącego w temperaturze 46-48°C.
Przykład CCXLII. 6-hydaoksychaomαnon-4.
Roztwór 36 g produktu z poprzedzającego przykładu w 290 ml kwasu octowego i 290 ml 48% kwasu bromowodorowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin, po czym chłodzi i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się 6 litrami wody, chłodzi do temperatury 0°-5°C i odsącza wydzielony osad. Otrzymuje się 25,7 g (80% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 133-136°C. Produkt ten można oczyszczać dalej chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu z heksanem.
Przykład CCXLIII. 6-benzyloksychaomαnon-4.
Mieszaninę 25 g produktu z poprzedzającego przykładu z 26,5 g bromku benzylu i 28 g węglanu potasowego w 150 ml acetonu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy, po czym chłodzi i odsącza dla oddzielenia węglanu potasowego. Przesącz odparowuje się, pozostałość rozpuszcza w octanie etylu, płucze wodą, suszy nad Na2SO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt, który oczyszcza się przez pr2ekaystalizowanie z chlorku metylenu z heksanem. Otrzymuje się 29 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 107-108°C.
'H-NMR (aceton-d-e) δ (ppm): 2,7 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 3H).
Υ γ' ΐ!ζΛ)^)η
Wzór 4
Wzór 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetraliny lub chromanu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbę zero lub l,m oznacza liczbę zero lub liczbę całkowitą 1-3, X oznacza grupę CH2, atom tlenu lub siarki, grupę SO, SO2, NH lub grupę N/CT-O/alkilową, X1 oznacza grupę CH2,atom tlenu lub siarki albo grupę SO lub SO2, Y i Y1 razem, tworzą grupę keto, a gdy stanowią oddzielne podstawniki, wówczas Y oznacza atom wodoru i Y'1 oznacza grupę hydroksylową lub grupę acyloksylową, która w warunkach fizjologicznych ulega hydrolizie dając grupę hydroksylową, Z oznacza grupę CH2, CHCH3, CH2CH2 lub CH2CH2CH2. Z1 oznacza grupę CH lub atom azotu, R oznacza grupę 2-, 3- lub 4-pirydylową, 2-, 3-, 4- lub 8-chinolilową, 2-chinoksalinylową, 2-benzotiazolilową, l-[/C-i—C.//alkilio]-2-benzimiclazolilową przy czym każda z wymienionych grup może być przy atomie węgla jedno- lub dwupodstawiona jednakowymi lub różnymi podstawnikami, obejmującymi atom bromu, chloru i fluoru, grupę /Ci^^4/lh<lk^wą, trójfluorometylową, hydroksylową, hydroksymetylową lub /Ci-C4/alkoksylową, albo dwa sąsiadujące ze sobą atomy węgla mogą być podstawione grupą trójmetylenową, czterometylenową, grupą o wzorze -CH2-OCH2- albo -O-CH2-O-, a podstawnik Ri jest przyłączony za pomocą aromatycznego lub heteroaromatycznego atomu węgla i oznacza grupę fenylową, pirydylową, chinolilową, imidazolilową, benzimidazolilową, albo, ale tylko gdy χΐ oznacza grupę CH2 lub m oznacza liczbę całkowitą co najmniej 2, wówczas podstawnik Ri jest przyłączony za pomocą heterocyklicznego atomu azotu i oznacza grupę 1 -indolilową lub 1-benzimidazolilową, przy czym każda z podanych wyżej grup Ri może być przy atomie węgla jedno- lub dwupodstawiona jednakowymi lub różnymi podstawnikami, obejmującymi atom bromu, chloru i fluoru, grupę hydroksylową, hydroksymetylową, /Ci-C4/alkilową, /Ci—C4/alkoksylową, karboksylową, [/Ci-C-i/alkoksyjkarbonylową, albo dwa sąsiadujące ze sobą atomy węgla mogą być podstawione grupą trójmetylenową, czterometylenową lub grupą o wzorze -CH2-O-CH2 lub -O-CH2-O-, albo też może być podstawiona przy trzeciorzędowym atomie azotu, tworząc N-tlenek, i farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych związków z kwasami lub farmakologicznie dopuszczalnych soli kationowych tych związków zawierających grupę karboksylową, znamienny tym, że związek o wzorze 4, w którym Y, γ1, χ1, m, R1, Z, η, X i Z1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się w obecności zasady reakcji ze związkiem o wzorze R-CH2-X2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a χ2 oznacza atom chloru lub bromu i ewentualnie w otrzymanym związku o wzorze l hydrolizuje się zabezpieczającą grupę estrową i przeprowadza się otrzymany związek o wzorze l w farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, albo, gdy zawiera on grupę karboksylową, ewentualnie przeprowadza się go w farmakologicznie dopuszczalną sól kationową.
PL1988275372A 1987-10-19 1988-10-19 Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetraliny lub chromanu PL PL PL PL PL PL PL PL160188B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
USPCTUS8702745 1987-10-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL275372A1 PL275372A1 (en) 1990-02-19
PL160188B1 true PL160188B1 (pl) 1993-02-26

Family

ID=22202624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988275372A PL160188B1 (pl) 1987-10-19 1988-10-19 Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetraliny lub chromanu PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0313295B1 (pl)
JP (1) JPH0629248B2 (pl)
KR (1) KR900006744B1 (pl)
CN (1) CN1021823C (pl)
AP (1) AP83A (pl)
AT (1) ATE92061T1 (pl)
AU (1) AU599516B2 (pl)
BG (1) BG51045A3 (pl)
CA (1) CA1335451C (pl)
CZ (2) CZ279784B6 (pl)
DD (1) DD275684A5 (pl)
DE (1) DE3882642T2 (pl)
DK (1) DK579088A (pl)
EG (1) EG18730A (pl)
ES (1) ES2058306T3 (pl)
FI (1) FI96030C (pl)
HU (1) HU209559B (pl)
IE (1) IE61512B1 (pl)
IL (1) IL88080A (pl)
IS (1) IS1571B (pl)
MA (1) MA21409A1 (pl)
MX (1) MX13485A (pl)
MY (1) MY104341A (pl)
NO (1) NO171212C (pl)
NZ (1) NZ226611A (pl)
OA (1) OA08919A (pl)
PL (1) PL160188B1 (pl)
PT (1) PT88777B (pl)
RO (1) RO104330B1 (pl)
RU (1) RU1780537C (pl)
YU (1) YU47203B (pl)
ZA (1) ZA887721B (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU626881B2 (en) * 1988-07-14 1992-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals
US5298512A (en) * 1989-04-07 1994-03-29 Pfizer Inc. Substituted chromans and their use in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
WO1990015801A1 (en) * 1989-06-22 1990-12-27 Pfizer Inc. Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US4987231A (en) * 1989-08-04 1991-01-22 Pfizer Inc. Optical resolution method for 3R-(3-carboxybenzyl)-6-(5-fluoro-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanol
US5155130A (en) * 1989-08-11 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
CA2023492A1 (en) * 1989-08-31 1991-03-01 Barry Clifford Lange Herbicidal glutarimides
WO1991012253A1 (en) * 1990-02-07 1991-08-22 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis, and related diseases
US5073562A (en) * 1990-05-10 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US5082847A (en) * 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
US5120758A (en) * 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors
US5149703A (en) * 1991-09-06 1992-09-22 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline-substituted chromans and related compounds as leukotriene antagonists
MX9300312A (es) * 1992-01-23 1993-07-31 Pfizer Antagonistas benzopiranicos y relacionado de ltb.
US5698550A (en) * 1993-06-14 1997-12-16 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
IL112568A0 (en) * 1994-02-10 1995-05-26 Wyeth John & Brother Ltd Substituted quinolines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH10273467A (ja) * 1997-01-29 1998-10-13 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体及びその製造方法
ZA981080B (en) 1997-02-11 1998-08-12 Warner Lambert Co Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
US6162810A (en) * 1997-11-17 2000-12-19 The Regents Of The University Of California Inadone and tetralone compounds for inhibiting cell proliferation
US5952326A (en) * 1997-12-10 1999-09-14 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
ATE471931T1 (de) * 2002-04-17 2010-07-15 Cytokinetics Inc Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren
US8080675B2 (en) 2004-09-21 2011-12-20 Marshall Edwards, Inc. Chroman derivatives, medicaments and use in therapy
EP2407462B1 (en) 2004-09-21 2014-07-30 Marshall Edwards, Inc. Substituted chroman derivatives, medicaments and use in therapy
JP2008531558A (ja) * 2005-02-25 2008-08-14 イーライ リリー アンド カンパニー 新規なリポオキシゲナーゼ阻害剤
EP2635121B1 (en) 2010-11-01 2020-01-08 MEI Pharma, Inc. Isoflavonoid compounds and methods for the treatment of cancer
HUE054998T2 (hu) 2015-02-02 2021-10-28 Mei Pharma Inc Kombinációs terápiák emlõrák kezelésében való alkalmazásra

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES537023A0 (es) * 1983-10-27 1985-12-01 Merck Frosst Canada Inc Un procedimiento para la preparacion de nuevos antagonistas de los leucotrienos.
US4661596A (en) 1985-02-21 1987-04-28 American Home Products Corporation Quinolinyl (or pyridinyl) methoxy substituted naphthalene compounds as antiallergic agents
US4994479A (en) * 1985-04-03 1991-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylene derivatives and anti-allergic use thereof
DK196688A (da) * 1987-04-28 1988-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Bicykliske forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf

Also Published As

Publication number Publication date
CZ567889A3 (en) 1995-03-15
IS1571B (is) 1995-02-28
RU1780537C (ru) 1992-12-07
PL275372A1 (en) 1990-02-19
EG18730A (en) 1993-12-30
IL88080A0 (en) 1989-06-30
EP0313295B1 (en) 1993-07-28
CZ279784B6 (cs) 1995-06-14
HU209559B (en) 1994-07-28
ES2058306T3 (es) 1994-11-01
DK579088D0 (da) 1988-10-18
OA08919A (fr) 1989-10-31
MX13485A (es) 1993-05-01
IE61512B1 (en) 1994-11-16
AP8800106A0 (en) 1990-05-01
JPH01157969A (ja) 1989-06-21
CN1032659A (zh) 1989-05-03
CA1335451C (en) 1995-05-02
RO104330B1 (en) 1993-04-25
EP0313295A2 (en) 1989-04-26
KR900006744B1 (ko) 1990-09-20
BG51045A3 (bg) 1993-01-15
CN1021823C (zh) 1993-08-18
ZA887721B (en) 1990-05-30
NO884638L (no) 1989-04-20
ATE92061T1 (de) 1993-08-15
IE883145L (en) 1989-04-19
HUT54141A (en) 1991-01-28
AU2403288A (en) 1989-05-18
FI884806A0 (fi) 1988-10-18
DK579088A (da) 1989-06-16
DE3882642D1 (de) 1993-09-02
MY104341A (en) 1994-03-31
AP83A (en) 1990-05-01
IL88080A (en) 1992-12-01
FI884806A7 (fi) 1989-04-20
PT88777B (pt) 1992-12-31
MA21409A1 (fr) 1989-07-01
AU599516B2 (en) 1990-07-19
JPH0629248B2 (ja) 1994-04-20
DE3882642T2 (de) 1993-11-04
FI96030C (fi) 1996-04-25
CZ686888A3 (en) 1994-11-16
NO884638D0 (no) 1988-10-18
NO171212C (no) 1993-02-10
YU194088A (en) 1990-04-30
NZ226611A (en) 1990-09-26
EP0313295A3 (en) 1990-07-11
DD275684A5 (de) 1990-01-31
KR890006628A (ko) 1989-06-14
YU47203B (sh) 1995-01-31
IS3403A7 (is) 1989-04-20
CZ279757B6 (cs) 1995-06-14
FI96030B (fi) 1996-01-15
NO171212B (no) 1992-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL160188B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetraliny lub chromanu PL PL PL PL PL PL PL
AU679053B2 (en) Indoletetralins having dopaminergic activity
US5998451A (en) Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
JP3088018B2 (ja) キナゾリン誘導体
EP0481429B1 (en) Quinoline derivatives
CZ256795A3 (en) Derivatives of cycloalkanoindole and cyclalkanoazaindole, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use
EP0453210A2 (en) Pyridine derivatives
NZ277373A (en) Iso(thio)chroman-1-ylethylpiperazine and -piperidine derivatives (analogues)
US5434186A (en) Carboxylic acid leukotriene B4 antagonists
HU202227B (en) Process for producing isoindoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0612730B1 (en) O-aryl ethers of morphinans
US6114341A (en) Pyrimido[1,2-a]indoles
JPH0383979A (ja) 新規ベンゾピランおよびベンゾチオピラン誘導体
JPH1095766A (ja) アセトアミド誘導体、及びその用途
AU730109B2 (en) 2-amino-substituted pyridines which can be used for the treatment of arteriosclerosis and hyperclipoproteinaemia
PL147636B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of isoquinoline
IE911553A1 (en) Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and¹related diseases
JPS62142180A (ja) ヘキサヒドロ−〔１〕−ベンゾ−（ピラノ及びチオピラノ）〔４，３−ｃ〕ピリジン、その製造方法及び該化合物を含む医薬組成物
JPH09512025A (ja) ５ｈｔ▲下２ｃ▼および５ｈｔ▲下２ｂ▼アンタゴニストとしての三環式誘導体
EP0812840A1 (en) Novel quinuclidine derivatives having tricyclic fused hetero ring
CZ127293A3 (en) Biphenylquinuclidines, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
EP1676840A1 (en) 5-HT7 Receptor antagonists
US6034252A (en) Substituted thienocycloalkylpyrazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
JPH04208263A (ja) インドール誘導体およびそれらの製造法
HK1011351B (en) Quinoline derivatives