CZ279784B6 - Racemická nebo opticky aktivní sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický přípravek - Google Patents

Racemická nebo opticky aktivní sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický přípravek Download PDF

Info

Publication number
CZ279784B6
CZ279784B6 CS895678A CS567889A CZ279784B6 CZ 279784 B6 CZ279784 B6 CZ 279784B6 CS 895678 A CS895678 A CS 895678A CS 567889 A CS567889 A CS 567889A CZ 279784 B6 CZ279784 B6 CZ 279784B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyridyl
quinolyl
optically active
fluoro
methoxy
Prior art date
Application number
CS895678A
Other languages
English (en)
Inventor
James Frederick Eggler
Anthony Marfat
Lawrence Sherman Melvin Jr.
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ567889A3 publication Critical patent/CZ567889A3/cs
Publication of CZ279784B6 publication Critical patent/CZ279784B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/253—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného strukturního vzorce I, ve kterém znamená n 0 nebo 1, m je 0 nebo 1, X je CH.sub.2.n., kyslík, síra, SO, SO.sub.2.n., NH nebo N-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, X.sup.1.n. je CH.sub.2.n., kyslík, síra, SO nebo SO.sub.2.n., Y.sup.1.n. je hydroxyskupina, Z.sup.1.n. je CH nebo dusík, Z je CH.sub.2.n., CH.sub.2.n.CH.sub.2.n. nebo CHCH.sub.3.n., R má různý význam a R.sup.1.n. je připojený prostřednictvím aromatického nebo heteroaromatického uhlíku a znamená karboxyfenylovou skupinu nebo karboxyfenylovou skupinu substituovanou methylovou nebo methoxy- skupinou. Postup přípravy těchto sloučenin se provádí tak, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve které představuje R.sup.1.n. methoxykarbonylfenylovou skupinu nebo methoxykarbonylfenylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, podrobí solvolýze v rozpouštědle inertním vzhledem k průběhu reakce. Farmaceutický prostředek pro podávání savcům obsahující inhibičníŕ

Description

týká substituovaných a příbuzných sloučenin, které inhibují nebo/a blokují receptory leukotrienů a k prevenci nebo léčtbě asthmatu, arthritidy, psoriasy, vředů, infarktu myokardu a příbuzných chorobných stavů savců. Vynález také popisuje farmaceutické prostředky, způsoby léčení a meziprodukty používané při syntéze shora zmíněných sloučenin, které odpovídají zdola uvedenému obecnému vzorci I. Vlastním vynálezu potom je způsob výroby těchto látek.
tetralinů, chromanů enzym 5-lipoxygenasu jsou proto použitelné předmětem
Kraft a spol. v americkém patentovém spisu č. 4 661 596 popisují disubstituované naftaleny, dihydronaftaleny a tetraliny odpovídající obecnému vzorci
ve kterém přerušované čáry představují popřípadě přítomné dvojní vazby,
Ra znamená 2-pyridylový, 2-chinolylový, 2-pyrazinylový, 2-chinoxalinylový, 2-thiazolylový, 2-benzothiazolylový, 2-oxazolylový, 2-benzoxazolylový,l-alkyl-2-imidazolylový nebo 1-alkyl -2-benzimidazolylový zbytek a
Rb představuje hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylovou skupinu nebo perfluoralkylovou skupinu.
Stejně jako sloučeniny podle vynálezu i tyto popsané látky inhibují enzym lipoxygenasu a antagonisují účinky leukotrienu D4 a jsou proto použitelné k prevenci a léčbě asthmatu.
Chemická nomenklatura používaná v tomto textu odpovídá zásadám uvedeným v publikaci I.U.P.A.C. Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, Pergamon Press, New York, 1979.
Vynález se týká racemických a opticky aktivních sloučenin obecného vzorce I
(I)
-1CZ 279784 B6 ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1, m má hodnotu 0 nebo 1,
X představuje skupinu CH2, 0, S, SO, S02, NH nebo Nalk, kde alk je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
XI znamená skupinu CH2, O, S, SO nebo S02,
Y1 představuje hydroxylovou skupinu nebo acyloxyskupinu, jejímž acylovým zbytkem je α-aminoacylový zbytek přírodní L-a-amino kyseliny, zbytek
nebo -C“CHNH2(CH)2)SCOOH, kde
R2 a R3 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R2 a R3 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinovou, piperidinovou, perhydroazepinovou nebo morfolinovou skupinu, p je celé číslo o hodnotě g je celé číslo o hodnotě r je celé číslo o hodnotě s je celé číslo o hodnotě až 4, až 3, nebo 3 a až 3,
Z znamená skupinu CH2, CH2CH2 nebo CHCH3,
Z1 představuje skupinu CH nebo N,
R znamená 2-chinolylovou, 5-fluor-2-benzothiazolylovou,6-fluor -2-chinolylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou,4-pyridilovou, l-methyl-2-benzímidazolylovou, 2-chinoxalinylovou,6-chlor-2pyridylovou, 3-brom-6-methyl-2-pyridylovou, 5-brom-6-methyl-2-pyridylovou, 6-methyl-2-pyridylovou nebo 4-methoxy-2-pyridylovou skupinu a symbol R1, který je navázán prostřednictvím uhlíkového atomu aromatického nebo heteroaromatického systému, znamená karboxyfenylovou skupinu, popřípadě substituovanou methylovou nebo methoxylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami a farmaceuticky upotřebitelných kationických solí.
Vzhledem k jejich snadné přípravě a cenné biologické aktivitě jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž n má hodnotu 1, m má hodnotu 0,
X a X1 nezávisle na sobě znamenají vždy skupinu CH2 nebo 0
-2CZ 279784 B6
Z představuje skupinu CH2,
Z1 znamená skupinu CH,
R představuje 2-, 3- nebo 4-pyridylový zbytek, 2-chinolylový zbytek, 6-fluor-2-chinolylový zbytek nebo 5-fluor-2-benzothiazolylový zbytek a
R1 znamená 3-karboxyfenylovou nebo 4-karboxyfenylovou skupinu.
Pokud Y1 znamená hydroxylovou skupinu, jsou nejvýhodnější racemické nebo opticky aktivní sloučeniny mající relativní stereochemické uspořádání odpovídající obecným vzorcům II nebo III
(III) zejména potom ty racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce II nebo III, kde X a X1 znamenají vždy kyslík nebo skupinu CH2, R představuje 2-chinolylovou, 6-fluor-2-chinolylovou 'nebo 5-fluor-2-benzothiazolylovou skupinu a R1 znamená 3-karboxyfenylovou skupinu.
Mezi shora zmíněné farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami náležejí, bez jakéhokoli omezování pouze na tyto případy, soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou glukonovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou a kyselinou jantarovou. Ty sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují další bázický dusík, mohou pochopitelně tvořit adiční disoli s kyselinai (například dihydrochloridy), jakož i běžné monosoli. Mezi shora zmíněné farmaceuticky upotřebitelné kationické soli náležejí, bez jakéhokoli omezováni pouze na tyto případy, soli sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a amonné, soli s N,N'-dibenzylethylendiaminem, N-methylglukaminem (megluminem), ethanolaminem a diethonaloaminem.
-3CZ 279784 B6 na chlorid nebo na smíšený anhydrid působením alkyl-chlorformiátu nebo použití dehydratačního kondenzačního činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu. Výhodnou opticky aktivní kyselinou pro tento účel je S-O-acetylmandlová kyselina. Po rozdělení diastereomernich esterů, například chromatografickými metodami, se tyto estery hydrolýzují běžným způsobem, například působením vodné kyseliny nebo vodné báze, za vzniku individuálních enantiomerů, tj. opticky aktivních alkoholů.
Esterové prekursory léčiv podle vynálezu se připravují metodami, jež jsou analogické metodám používaným k přípravě esterů v předcházejícím odstavci. Estery s a-aminokyselinami, včetně přírodních L-aminokyselin, se obecně připravují z příslušné aminokyseliny, v níž jsou α-aminoskupiny, další skupiny NH2 nebo NH (například lysin, ornithin, arginin, histidin, tryprofan), hydroxylové skupiny (serin, homoserin, threonin, tyrosin), merkaptoskupiny (cystein) a karboxylové skupiny (glutamová kyselina, aspargová kyselina) v chráněné formě (například N-benzyloxykarbonylderivátu, 0- nebo S-benzylderivátu). Chránící skupiny se v následujícím stupni obvykle odstraňují katalytickou hydrogenací. Obdobně se v případě esterů látek s primárními nebo sekundárními aminovými substituenty kondenzují kyseliny s výchozími látkami, v nichž jsou tyto ochrana není pochopitelné nutné aminové substituenty. Konečně estery nejúčelněji připravují vzorce aminoskupiny chráněny. Takováto u kyselin obsahujících terciární potom se karboxy-substituované z cyklických anhydridů obecného
Pokud jde o biologickou účinnost sloučenin podle vynálezu, je možno uvést následující. Je známo, že arachidonová kyselina se -v těle savců metabolizuje dvěma různými cestami, z nichž jedna vede k prostaglandinům a thromboxanům, druhá potom k několika oxidačním produktům nazývaným leukotrieny, které se označují kombinací písmen a čísel jako B4, C4 a D4. První stupeň této oxidační cesty spočívá v oxidaci arachidonové kyseliny pod vlivem enzymu 5-lipoxygenasy. Tento enzym obecně inhibují sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, čímž blokují syntézu všech leukotrienů. Tento mechanismus sám již postačuje k využitelnosti sloučenin podle vynálezu k léčebě nebo prevenci asthmatu (kde je známo, že LTC4 a LTD4 jsou mediátory), arthritidy (kde je známo, že LTB4 je mediátorem zánětu) psoriasy (kde je známo, te mediátorem je LTB4), ulcerace (kde je známo, že mediátory jsou LTC4 a LTD4) a infarktu myokardu (kde je známo, že mediátorem je LTB4). Kromě této inhibiční účinnosti na shora zmíněný enzym mají sloučeniny podle vynálezu obecně schopnost antagonizovat leukotrien D4 (tj. blokovat receptory LTD4). Sloučeniny podle vynálezu také obecně antagonizuji leukotrien B4. Jako přehlednou práci týkající se leukotrienů je možno uvést publikaci Bailey a spol., Ann. Reports Med. Chem. 17, str. 203 až 217 (1982).
-5CZ 279784 B6
Aktivita sloučenin obecného vzorce I in vitro se testuje následujícím způsobem.
Buňky RBL-1, udržované v souvislé monomolekulární vrstvě, se 1 nebo 2 dny kultivují za otáčení v minimálním základním prostředí (Eagle) obsahujícím Earlovu směs solí a 15 % fetálního séra Skotu doplněného roztokem antibiotika a antimykotika (GIBCO). Buňky se jednou promyjí RPMI 1640 (GIBCO) a znovu se suspendují v RPMI 1640 s 1 μιηοΐ glutathionu tak, aby výsledná suspenze měla hustotu 1 x 10 buněk/ml. 0,5 ml této suspenze buněk se při teplotě 30 °C 10 minut inkubuje s 0,001 ml dimethylsulfoxidového roztoku testované látky. Reakce se zahájí současným přidáním 0,005 ml 14C-arachidonové kyseliny v ethanolu a 0,002 ml A23187 v dimethylsulfoxidu, takže finální koncentrace těchto látek činí 5,0, respektive 7/6 μΜ. Po pětiminutové inkubaci při teplotě 30 °C se reakce zastaví přidáním 0,27 ml směsi acetonitrilu a kyseliny octové (100 : 0,3) a kultivační prostředí se vyčisti odstředěním. Analýza složení produktu se provádí tak, že se 0,2 ml čiré kapaliny nad usazeninou nastříkne do přístroje pro kapalinovou chromatografii s vysokou rozlišovací schopností. Dělení radioaktivních produktů se provádí na radiální koloně PAX CN (Waters, vnitřní průměr 5 mm) za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsí acetonitrilu, vody a kyseliny octové (0,1 %), v němž obsah acetonitrilu lineárně stoupá od 35 % do 70 %. Eluce se provádí 15 minut rychlostí 1 ml/min. Ke kvantitativnímu stanovení se používá zařízení Berthold Radioactivity Monitor vybavené vestaveným integrátorem a průtočnou kyvetou (0,2 ml), přičemž eluát vycházející z kolony se mísí s preparátem Omnifluor (NEN) v množství 2,4 ml/min. Integrace pro jednotlivé produkty se přepočítají na procenta z celkové integrace a porovnají se s průměrnými kontrolními hodnotami. Výsledky se označuji jako účinnost v procentech a vynesou se do grafu proti logaritmu koncentrace testované látky. Z grafu se pak zjistí hodnota IC50.
Testem na receptory leukotrienu D4 (LTD4) se zjišťuje schopnost testované látky konkurovat radioaktivně značeném LTD4 ve vazbě na specifické receptory LTD4 v plicním membránách morčete. Tento test se provádí tak, že se normální morčata ve věku 3 až -4 týdnů nechají 3 dny aklimatizovat za standardních podmínek, potom se usmrtí zlomením vazu a zbaví se krve proříznutím krkavice. Hrudní dutina se otevře, plíce se vyjmou, propláchnou se v 50 mM tris-pufru (pH 7,0) a vloží se do čistého pufru. Při této a všech dalších operacích se všechny tkáně a pufr chladí při preparativních pracích ledem a všechna odstředění se provádějí při teplotě 4 °C. Plíce se zbaví průdušek a pojivové tkáně, zváží se a vloží do polykarbonátových zkumavek s pufrem, a to v množství 1 g tkáně/3 ml pufru. Tkáň se 30 sekund homogenizuje za použití homogenizátoru Tekmar Tissumizer při nejvyšší rychlosti a potom se 15 minut odstředúje při 3 250 ot./min na odstředivce Sovall SS-34. Kapalina nad usazeninou se 10 minut odstředúje při 19 000 ot./min., získaná peleta se znovu suspenduje v pufru za použití přístroje Tissumizer pracujícího střední rychlostí (plocha 75), po dobu 10 sekund. Tato suspenze se znovu 10 minut odstředúje při 19 000 ot./min a takto získaná peleta se 10 sekund znovu suspenduje v 1 ml pufru/g výchozí tkáně za použití přístroje Tissumizer pracujícího nízkou rychlostí (plocha 50). Tato finální suspenze se rozmíchá při teplotě 4 °C a rozdělí se na
-6CZ 279784 B6 příslušné podíly, které se vnesou do polypropylenových zkumavek a skladují při teplotě ~70 °c.
Do polystyrénové zkumavky o rozměrech 12 x 75 mm se předloží následující složky:
(1) 25 μΐ jedné z následujících komponent:
Ao dimethylsulfoxid (ke stanovení celkové vazby)
B. 1 μΜ LTD4 (ke stanovení nespecifické vazby)
C. 30 nM až 100 μΜ testované látky v dimethylsulfoxidu (2) 0,025 ml 3H-LTD4 (specifická aktivita 30 až 60 Ci/mmol) v 50 mM tris-pufru (pH 7,0) s 10 μΜ L-cysteinu (12 000 až 15 000 cpm/0,025 ml) (3) 0,2 ml zředěného membránového preparátu (1 mg/ml) (preparát se ředí 50 μΜ tris-pufrem s chloridem hořečnatým tak, aby se dosáhlo koncentrace 10 μΜ MgCl2 ve 200 μΐ proteinu).
Zkumavky se 30 minut inkubují při teplotě 25 °C, potom se do každé zkumavky vnesou 4 ml studeného tris-pufru + 10 μΜ MgCl2· Obsah každé zkumavky se rychle zfiltruje přes filtr Whatman GF/C se separačnim zařízením Yeda. Filtr se promyje třikrát vždy 4 ml tris-pufru s chloridem hořečnatým a přenese se do scintilační kyvety, do níž se přidá scintilační kapalina. Kyveta se uzavře, její obsah se promíchá a 3 hodiny se provádí odečítání. Podle následujícího vzorce se vypočítá specifická vazby v procentech:
% SB = (X - NSB)/(TB - NSB) kde
SB = specifická vazba
X = cpm vzorku
NSB = cpm nespecifické vazby
TB = cpm celkové vazby (cpm = počet imupulzů za minutu)
Specifická vazba v % se vynese do grafu jako funkce koncentrace testované látky. Z grafu se zjisti hodnota IC50, což je koncentrace, při níž dochází k 50% SB. Za použití následujícího vzorce se vypočítá hodnota Ki
Kí = (IC50)/[l+(L/Kd)] kde
L = koncentrace přidaného ligandu (μΜ) = cpm přidaného ligandu/ cpm ΙμΜ 3H-LTD4
Kd = 1 μΜ (disociační konstanta).
K měření kompetice molekul testované látky s (3H)-LTB4 pokud jde o vazbu na receptor LTB4 se používají lidské polymorfonukleární leukocyty. Při tomto testu se z heparinizované lidské periferní krve (obvykle 100 ml) izolují neutrofily za použití gradientu Hypaque-Ficoll (hustota 1,095 g/ml). K resuspendováni buněk se používá vyvážený Hanksův solný roztok (HBSS) obsahující
-7CZ 279784 B6
0,1 g/100 ml albuminu hovězího séra (HBSS-BSA). Použitím jednostupňové techniky Hypaque-Ficoll se získají vysoce čisté neutrofily (čistota vyšší než 95 %). Životnost buněk se zkouší trypano™ vou modří (má být vyšší než 95 %) a funkční integrita neutrofilu tetrazoliovou modří (má být vyšší než 85 %). Testované sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu na roztok o koncentraci 100 μΜ. Výsledné roztoky se pětsetkrát zředí HBSS-BSA. Koncentrace 100 μΜ testované látky se dosáhne přenesením 0,5 ml zředěného vzorku do zkumavky. Provedou se řadová zředění 1 až 3 a 1 až 5 (podle potřeby) a vždy 0,5 ml takto zředěných preparátů se vnese do inkubační zkumavky. Do borosilikátových zkumavek o rozměrech 12 x 75 mm se vnese [4HJ-LTB4 (NEN; specifická radioaktivita vyšší než 180 Ci/mmol; 0,005 ml v absolutním ethanolu) a k němu se přidá 0,5 ml roztoku testované látky (viz shora). Vazebná reakce se zahájí přidáním 0,5 ml ledově chladných neutrofilů (hustota 5xl0s buněk/ml) a pokračuje se v ní 30 minut při teplotě ‘C. Inkubace se ukončí rychlou filtrací přes skleněný filtr Whatman GF/C, při níž se oddělí volné ligandy od navázaných radioaktivně značených ligandů. Filtr se promyje třikrát vždy ml ledově chladného HBSS, vysuší se, vloží se do 4 ml scinti- lační kapaliny (Ultrafluor) a provede se odečet. Celková vazby se definuje jako cpm filtru (s buňkami) v případě, že se radioaktivně značený ligand inkubuje s neutrofily v nepřítomnosti kompetitivně působící látky. Nespecifická vazby se zjistí inkubací buněk s radioaktivně značeným ligandem + 1 μΜ neznačeného LTB4. Specifickou vazbou potom je celková vazby (cpm) s korekcí na nespecifickou vazbu (cpm). Každá zkumavka se koriguje na nespecifickou vazbu. Z grafu závislosti specifické vazby v % (žádná kompetitivně působící látka) na koncentraci (semiligoritmický papír) se zjistí bod odpovídající polovině maximálního vytěsnění ligandu.
In vivo byly sloučeniny obecného vzorce I zkoušeny při testu mortality způsobené PAF. Při testu byly používány následující materiály a zvířata:
Myši
Samci CD1, všichni o zhruba stejné hmotnosti (cca 26 g), 12 -zvířat v každé skupině.
Nosné prostředí pro orální aplikace
EES (5 % ethanolu, 5 % emulgátoru, 90 % solného roztoku). Skladovat při teplotě místnosti.
Účinné látky»
Pro rutinní vyhledávací zkoušky se testované sloučeniny aplikují v dávce 50 mg/kg. 20 mg účinné látky se rozpustí ve ml EES, v případě nutnosti za použití ultrazvukového homogenizátoru nebo za rozemílání. Pokud i za těchto okolností jsou problémy s rozpustností, používá se účinná látka ve formě suspenze.
-8CZ 279784 B6
Nosné prostředí pro intravenosní injekce
Solný roztok s 2,5 mg/ml albuminu séra skotu (BSA, Sigma č. A4378) a 0,05 mg/ml propanololu (Sigma č. PO884). Připravuje se denně čerstvé a uchovává se při teplotě místnosti.
Faktor aktivující destičky (PAF)
Rozpuštěním 1 mg PAF (Calbiochem. č. 429460) v 0,18 ml ethanolu se připravé 10 μΜ zásobní roztok, který se uchovává při teplotě -20 °C a v den použití se ředí shora uvedeným nosným prostředím. Používaná koncentrace PAF se nastavuje tak, aby dávka 0,1 ml (10 g tělesné hmotnosti, aplikovaná injekčně, usmrtila asi 80 % neošetřených kontrolních zvířat. Jedná se obvykle o dávku 0,028 g/kg (ředění zásobního roztoku v poměru 1 : 2034). Roztok se připravuje ve skleněné nádobě a používá se za pomocí skleněných stříkaček, ke snížení povrchově adhese PAF na minimum. Připravený roztok se udržuje při teplotě místnosti.
Pozitivní kontrola
Používá se fenidon v dávce 25 mg/kg (to odpovídá zhruba ED50 '
Metodika:
minut před injekcí PAF se myším orálně podá testovaná látka v dávce 0,1 ml/10 g tělesné hmotnosti. Po 35 až 40 minutách se myši vloží pod infralampu k dilataci ocasní žíly pro injekci PAF. PAF se injikuje intrevenosně v dávce 0,1 ml/10 g tělesné hmotnosti. Smrt následuje obvykle během 30 minut, zřídkakdy po 60 minutách. Výsledky se vyjadřují jako mortalita v %, v porovnání s kontrolními zvířaty. Protože se zdá, že test je citlivý na přítomnost endogenních katecholaminů (tzn., že myší jsou chráněny β-agonisty), používá se k překonání tohoto potenciálního problému Propranolol. Také pomáhá, když se myši před testováním v pokusné místnosti aklimatizují a udržuje-li se hluk a teplota v místnosti na konstantní, střední výši. Vzdálenost zdroje tepla (infralampy) je třeba volit tak, aby došlo k vasodilataci bez viditelného -zneklidnění zvířete. Myši nemají být hladové.
Variace:
1. Je možno měnit dobu orálního odání.
2. Testovanou látku je možno aplikovat intravenosní injekcí spolu s PAF ve stejném objemu a ve stejném prostředí, jak je popsáno shora. Pro tuto společnou injekci se PAF připravuje ve dvojnásobku žádané koncentrace v solném roztoku s BSA a Propranololem, jak je uvedeno shora, a testovaná látka se připravuje ve dvojnásobku žádané koncentrace ve stejném prostředí. Bezprostředně před injekční aplikací se oba tyto preparáty smísí.
Výsledky dosažené při shora popsaném testu inhibice působení
5-lipoxygenasy a testu na receptory leukotrienu D4 (LTD4) jsou shrnuty do následující tabulky.
-9CZ 279784 B6
Tabulka
produkt z příkladu č. antagonisace LTD4 průměrná hodnota Ki (μΜ) inhibice 5-lipoxy· genasy IC50 (μΜ)
1 (cis) 12,6 1,20
2 (trans) 2,14 1,36
3 (cis) 0,317 10,26
4 (cis) 0,044 10,655
5 (trans) 0,748 0,38
6 (trans) 0,220 0,65
10 (cis) 2,73 —
(trans) 2,11 __
11 (trans) 3,796 9,00
12 (cis) 0,796
13 (cis) 0,350 6,34
14 (cis) 0,100 10,07
15 (trans) 1,040 1,54
16 (trans) 0,32 0,70
18 (cis) -- 30,0
19 (a) 0,510 1,253
(b) 1,18 1,43
20 (cis) 1,88 1,068
(trans) 3,50 1,683
Pro použití k prevenci nebo léčbě asthmatu, arthritidy, psoriasy a gastrointestinální ulcerace savců, včetně člověka, se sloučeniny obecného vzorce I podávají v množství inhibujícím
5-lipoxygenasu nebo/a blikujícím receptory leukotrienu, jež se pohybuje zhruba od 0,5 do 50 mg/kg/den. Tuto celkovou dávku je možno podávat jednorázové nebo v několika dílčích dávkách. Výhodnější rozmezí dávek se pohybuje od 2 do 20 mg/kg/den, i když v konkrétních případech může ošetřující lékař předepsat dávky vymykající se z uvedených hranic. Výhodnou aplikační cestou je obecně orální podání, v konkrétních případech, například je-li -znesnadněna orální absorpce, třeba v důsledku choroby nebo nemůže-li pacient polykat, je výhodná aplikace parenterální (například intramuskulární, intrevenosní nebo intradermální).
Sloučeniny podle vynálezu se obecně podávají ve formě farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Tyto prostředky se obvykle vyrábějí běžným způsobem za použití pevných nebo kapalných nosičů nebo ředidel tak, jak je to pro zamýšlený způsob podání vhodné. K orální aplikaci se vyrábějí zmíněné prostředky ve formě tablet, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, suspenzí, granulí, prášků a podobně, pro parenterální aplikaci potom ve formě injekčních roztoků nebo suspenzí a podobně.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
-10CZ 279784 B6
Příklad 1 (±)~ cis-2,3,4,5-tetrahydro-4-(3- karboxyfenoxyj-7-(2- chinolyl)methoxy-l-benzoxepin-5-ol
K roztoku 630 mg (±)-cis“2,3,4,5-tetrahydro~4-(3-methoxykarbonyl)fenoxy-7~(2“Chinoly)methoxy-l“benzoxepin-5-olu ve 100 ml methanolu a 25 ml tetrahydrofuranu se přidá 10 ml 5N hydroxidu sodného. Reakční směs se 10 minut zahřívá na parní lázni, potom se těkavé podíly odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí ve vodě a roztok se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 5. Vysrážený produkt se odfiltruje a nechá se vyschnout na vzduchu. Získá se 0,21 g žádané sloučeniny tající za rozkladu při 110 až 116 °C.
Hmotové spektrum: m/e pro c 27H23NOg vypočteno 457,1525;
nalezeno 457,1541.
Příklad 2 (±)~ trans-2,3,4,5-tetrahydro-4-(3-karboxyfenoxy)-7-(2-chinolyl)methoxy-l-benzoxepin-5-ol
K roztoku 1,3 g (±)-trans-2,3,4,5-tetrahydro-4-(3-methoxykarbonyl)fenoxy-7-(2-chinolyl)methoxy-l-benzoxepin-5-olu ve lOOml methanolu a 25 ml tetrahydrofuranu se přidá 10 ml 5N hydroxidu sodného. Reakční směs se 10 minut zahřívá na parní lázni, potom se těkavé podíly odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se okyselí na pH 5. Vysrážený produkt se odfiltruje a vyčistí se trituraci s isopropyletherem. Získá se 0,13 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 186 až 188 °C.
Hmotové spektrum: m/e pro C27H23NO6 vypočteno 457,1525;
nalezeno 457,1576.
-Příklad 3 (±)-cis-3-(3-karboxybenzyl)-6-(2-chinolyl)methoxy-4-chromanol
Postupem podle příkladu 1 se 0,50 g (±)-cis-3-(3-(methoxykarbonyl)benzyl]- 6-(2-chinolyl)methoxy-4-chromanolu převede na 0,14 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 165 až 168 ’C.
Příklad 4 (±)-cis-3-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)-methoxy-4-chromanol
Postupem podle příkladu 1 se 0,70 g (±)-cis-6-(5-fluor-2benzothiazolyl)methoxy- 3-[3-(methoxykarbonyl)- benzyl]-4- chromanolu převede na 0,40 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 208 až 210 C.
-11CZ 279784 B6
Příklad 5 (+)-trans-3-(3-karboxybenzyl)-6- (2-chinolyl)methoxy-4-chromanol
0,5 g (±)-trans-3-[3-(methoxykarbonyl)benzyl-6=(2-chinolyl)methoxy-4-chromanolu se postupem podle příkladu 2 převede na 0,1 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 206 až 209 °C.
Příklad 6 (±)- trans-6-(5- fluor-2- benzothiazolyl)methoxy- 3- [3-(karboxybenzyl)-4-chromanol
0,45 g (±)-trans-6-(5-fluor-2”benzothiazolyl)-methoxy-3-[3“ (methoxykarbonyl)benzyl]-4-chromanolu se postupem podle příkladu 2 převede na 0,33 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 189 až 190 °C.
Příklad 7
6-(2-chinolyl)methoxy~4-chromanon
Směs 10,0 g (0,0609 mol) 6-hydroxy-4-chromanonu, 11,9 g (0,0670 mol) 2-chlormethylchinolinu, 10,0 g (0,0670 mol) jodidu sodného, 25,3 g (0,183 mol) uhličitanu draselného a 200 ml acetonu se v dusíkové atmosféře přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 17 hodinách reakční směs zesvětlá a analýza jejího vzorku chromatografií na tenké vrstvě (10% ethylacetát v dichlormethanu) svědčí o úplné konversi výchozího materiálu na poněkud méně polární produkt. Směs se ochladí, zfiltruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme 400 ml ethylacetátu, roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Tmavohnědý olejovitý zbytek poskytne po vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla
15,3 g (82 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve .formě špinavě bílé pevné látky tající při 112 až 114 °C, která má při chromatografii -na tenké vrstvě v systému ethylacetát - dichlormethan 1 : 9 Rr
0,30.
Příklad 8
3-(4-(methoxykarbonyl) benzyliden]-6-(2-chinolyl)methoxy-4-chromanon
5,0 g (0,0164 mol) produktu z předcházejícího příkladu, 3,2 g (0,0194 mol) methyl-4-formylbenzoátu a 9,37 ml (0,0286) pyrrolidinu se reakcí v methanolu při teplotě 25 ’C převede na 5,36 g sloučeniny uvedené v názvu, která má při chromatografii na tenké vrstvě v isopropyletheru Rf 0,25.
-12CZ 279784 B6
Příklad 9
3-[4-(methoxykarbonyl)benzyl]-6-(2-chinolyl)methoxy-4-chromanon
3,6 g produktu z předcházejícího příkladu v 50 ml tetrahydrof uranu se v přítomnosti 0,40 g 10% paladia na uhlí 3 hodiny hydrogenuje v Parrově třepačce za tlaku 0,315 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří. Získá se
2,9 g surové sloučeniny uvedené v názvu, která má po vyčištění triturací s etherem hmotnost 1,38 g.
Hmotové spektrum: m/e pro C28H23NO5 vypočteno 453,1596;
nalezeno 453,1552.
Příklad 10
Cis- a trans-3-[4-(methoxykarbonyl)benzyl]-6-(2-chinolyl)methoxy-4-chromanol
1,3 g produktu z předcházejícího příkladu se redukcí natriumborohydridem v methanolu, za chlazení na 0 °C a následující komerční izolací převede na 1,4 g surové směsi isomerů, která se rozdělí na 0,14 g méně polární cis-sloučeniny uvedené v názvu, tající při 138 až 140 °C, a 0,13 g polárnější trans-sloučeniny uvedená v názvu, o teplotě tání 152 až 154 ’C. Dělení se provádí chromatografií za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu (10 : 1) jako elučního činidla.
Hmotové spektrum: m/e pro C28H25NO5 vypočteno 455,1733;
nalezeno 455,1695.
Příklad 11 (±)-trans-3-(4-karboxybenzyl)-6-(2-chinolyl)methoxy-4-chromanol
0,24 g trans-isomeru z předcházejícího příkladu se postupem podle příkladu 2 převede na 0,1 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 214 až 215 °C.
Příklad 12 (±)-cis-3-(4-karboxybenzyl)-6-(2-chinolyl)methoxy-4-chromanol
0,19 g cis-isomeru připraveného v příkladu 10 se postupem podle příkladu 1 převede na 0,06 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 199 až 201 °C.
Hmotové spektrum: m/e pro C27H23NO5 vypočteno 441,1576;
nalezeno 441,1578.
-13CZ 279784 B6
Příklad 13
Cis-3 -(3-karboxy“4-methoxybenzyl) -6-(2-chinolyl)methoxy-4-chromanol
Postupem podle příkladu 1 se 0,88 g cis-3-[4-methoxy-3”(meth“ oxykarbdnyl)benzyl]-6-(2-chinolyl)methoxy-4-chromanolu převede na 0,25 g sloučeniny uvedené v názvu, která taje při 167 až 169 °C.
Příklad 14
Cis-3-( 3-karboxy- 4-methoxybenzyl)-6-( 5-fluor-2-benzothiazolyl) -me thoxy- 4 -chromano1
Postupem podle příkladu 1 se 0,83 g cis-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl) methoxy-3-[4- methoxy-3- (methoxykarbony1) benzyl]- 4chromanolu převede na 0,56 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 197 až 198 C.
Příklad 15
Trans-3-(3-karboxy-4-methoxybenzyl)-6-(2-chinolyl)methoxy-4-chrom anol
Za použití postupu podle příkladu 1 se 0,50 g trans-3-[4methoxy-3-(methoxykarbony1)benzyl]-6-(2-chinolyl)methoxy-4-chromanolu převede na 0,35 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 172 až 174 “C.
Příklad 16
Trans-3-(3-karboxy-4-methoxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)benzyl]-4-chromanol
Za použiti postupu podle příkladu 1 se 0,42 g trans-6-fluor-- 2-benzothiazoly1)methoxy-3-[4-methoxy-3-(methoxykarbony1)benzyl] --4-chromanolu převede na 0,28 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 149 až 151 °C.
Příklad 17
Cis-3-(3-karboxybenzyl)-6-(2-pyridyl)methoxy-4-chromanol
Postupem podle příkladu 1 se 0,42 g (0,001 mol) cis-3-(3methoxykarbony1)benzyl-6-(2-pyridy1)methoxy-4-chromanolu převede na sloučeninu uvedenou v názvu. Po vyčištění chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (6 : 1) jako elučního činidla a po překrystalování ze směsi isopropyletheru, dichlormethanu a hexanu se získá 0,26 g žádaného produktu o teplotě tání 196,5 až 197,5 °C.
Hmotové spektrum: m/e vypočteno 391,1424;
nalezeno 391,1425.
-14CZ 279784 B6
Příklad 18 (±)-cis-3-(3-karboxybenzyl)-6-(2-pyridyl)methoxy-4-chromanol
422 mg (±)-cis-3-(3-(methoxykarbonyl)benzyl]-6-(2-pyridyl)methoxy-4-chromanolu se smísí s 11 ml methanolu a 5 ml IN louhu sodného, směs se 15 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí, odpaří se ve vakuu, odparek, se smísí s 20 ml toluenu a směs se znovu odpaří. Vysušený zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (6 : 1) jako elučního činidla. Po překrystalováni ze směsi isopropyletheru, dichlormethanu a hexanu se získá 254 mg vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, tající při 196,5 až 197,5 ’C.
Přesná molekulová hmotnost: vypočteno 391,1424; nalezeno 391,1425.
Analýza: pro C23H21NO5’0'5H2° vypočteno 68,98 % C,.5,29 % H, 3,49 % N; nalezeno 69,10 % C, 5,36 % H, 3,58 % N.
Příklad 19 (±)-cis-6-subst.methoxy-3-(3-karboxyfenoxy)-4-chromanoly
Postupem podle příkladu 18 se odpovídající 3-(3-(methoxykarbonyl)fenoxy)-4-chromanoly hydrolýzou převedou na následující sloučeniny:
(a) 6-(5-fluor-2-benzthiazolyl)methoxyderivát. Produkt se připraví ze 620 mg výchozí látky ve výtěžku 383 mg. Po překrystalování ze směsi methanolu a dichlormethanu a dichlormethanu produkt taje při 211 až 212 ’C a při chromatografii na tenké vrstvě (methanol - dichlormethan 1 : 9) má Rf 0,27.
Přesná molekulová hmotnost: vypočteno 467,0839;
nalezeno 467,0658.
(b) 6-(2-chinolyl)methoxyderivát. Produkt se připraví ze 400 mg výchozí látky ve výtěžku 336 mg, bez překrystalováni taje při 144 až 145 °C a při chromatografii na tenké vrstvě (methanol - dichlormethan 1 : 9) má Rj 0,30.
Hmotové spektrum: m/e 443 (M+), 142 (základní signál).
Přesná molekulová hmotnost: vypočteno 443,1369;
nalezeno 443,1468.
(c) 6-(6-fluor-2-chinolyl)methoxyderivát. Produkt se připraví ze 445 mg výchozí látky ve výtěžku 306 mg, bez překrystalováni taje při 128 až 130 °C a při chromatografii na tenké vrstvě (methanol - dichlormethan 1 : 9) má Rf 0,27.
Hmotové spektrum: m/e 461 (M+), 160 (základní signál).
-15CZ 279784 B6
IČ (KBr-technika): 1 699, 1 498 cm“1.
Přesná molekulová hmotnost: vypočteno 461,1275;
nalezeno 461,1253.
(d) 6-(2-pyridyl)methoxyderivát. Produkt se připraví ze 344 mg výchozí látky ve výtěžku 79 mg. Po chromatografii za použití směsi methanolu a dichlormethanu (1 : 9) jako elučního činidla a po překrystalování ze směsi methanolu a dichlormethanu (1 : 19) taje produkt při 174 až 176 °C a při chromatografii na tenké vrstvě (methanol - dichlomethan 1 : 9) má Rf 0,20.
Hmotové spektrum: m/e 393 (m+ - základní signál), 137.
IČ (KBr-technika): 3 325, 1 703, 1 498 cm”1.
Příklad 20 (±)-cis-2-(3-karboxybenzyl)-7-(2-chinolyl)methoxy-4-chromanol
K 175 mg (0,38 mmol) (±))-cis-3-[3-(methoxykarbonyl)benzylJ-7-(2-chinolyl)methoxy-4-chromanolu ve 2,6 ml tetrahydrofuranu,
2,6 ml methanolu a 0,7 ml vody se přidá 355 mg (2,57 mmol) čerstvé rozetřeného uhličitanu draselného a směs se za míchání 18 hodin zahřívá na 90 ’C. Reakční směs se ochladí, zředí se 25 ml vody a 25 ml etheru, vodná vrstva se oddělí, IN kyselinou chlorovodíkovou a okyselí na pH 2,0 a extrahuje se třikrát vždy 25 ml čerstvého etheru. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 138 mg sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 165 až 168 °C.
Hmotové spektrum: m/e 423 (M+ -H20), 142 (základní signál).
IČ (KBr-technika): 3 415, 2 955, 1 692, 1 451, 1 170, 827, 225,
215 cm“1.
Analogickým způsobem se příslušný trans-(2-chinolyl)derivát (161 mg) převede na odpovídající (±))-trans-3-(3-karboxybenzyl)-7-(2-chinolyl)methoxy-4-chromanol. Produkt tající při 155 až 157 °C rezultuje ve výtěžku 99 mg.
Hmotové spektrum: m/e 423 (M+ - H20; základní signál).
IČ (KBr-technika): 3 414, 2 918, 1 713, 1 619, 1 502, 1 322,
253, 830, 756, 246 cm1.
Obdobně se 262 mg (0,55 mmol) směsi cis- a trans-isomerů
6-fluor-2-benzothiazolylderivátu (3 : 1) převede na 203 mg směsi cis- a trans-3-(3-karboxybenzyl)-7-(6-fluor-2-benzothiazolyl)meth oxy-4-chromanolů v poměru 3 : 2, o teplotě tání 122 až 133 ’C.
Hmotové spektrum: m/e 447 (M+; základní signál).
IČ (chloroform): 2 924, 1 696, 1 616, 1 589, 1 458, 1 162, 830
-16CZ 279784 B6 ^H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty 8 v ppm):
7,28 (d, J =8,8 Hz, 0,6H) a 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 0,4H), 6,70 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 0,6H) a 6,63 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 0,4H),
6,56 (d, J = 2,4 Hz, 0,6H) a 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 0,4H).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. Racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce I (I) ve kterém znamená n je 0 nebo 1, m je 0 nebo 1,
X je CH2, kyslík, síra, SO, SO2, NH nebo skupiny N-(C^-C^)-alkyl;
XI je CH2, kyslík, síra, SO nebo SO2,
Y1 je hydroxyskupina,
Z1 je CH nebo atom dusíku,
Z je skupina CH2, CH2CH2 nebo CHCH3,
R je 2-chinolylová skupina, 5-fluor-2-benzothiazolylová skupina, 6-fluor-2-chinolylová skupina, 2-pyridylová skupina,
3-pyridylová skupina,4-pyridylová skupina,l-methyl-2-benzimidazolylová skupina, 2-chinoxalinylová skupina, 6-chlor-2-pyridylová skupina, 3-brom-6-methyl-2-pyridylová skupina, 5-brom-6-methyl-2-pyridylová skupina, 6-methyl-2-pyridylová skupina a 4-methoxy-2-pyridylová skupina, a
R1 je připojen prostřednictvím aromatického nebo heteroaromatického uhlíku a představuje karboxyfenylovou skupinu nebo karboxyfenylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a farmaceuticky přijatelné kationtové soli v případě, že tato sloučenina obsahuje karboxyskupinu.
2. Racemická nebo opticky aktivní sloučenina podle nároku 1, ve které znamená
-17CZ 279784 B6 n je1, m jeO,
X a X1 jsou každý nezávisle skupina CH2 nebo atom kyslíku,
Z je skupinaCH
Z1 je skupinaCH,
R je 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, 2-chinolylová skupina, 6-fluor-2-chinolylová skupina, 5-fluor-2-benzothiazolylová skupina nebo
2-pyrazinylová skupina,
R1 je 3-karboxyfenylová skupina nebo 4-karboxyfenylová skupína, a
Yx je hydroxylová skupina.
3. Racemická nebo .opticky aktivní sloučenina podle nároku 2, která má relativní stereochemický obecný vzorec II (II) * 1 Ί ve kterem mají R, R , X a Xx stejný vyznám jako bylo uvedeno v nároku 2, a farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
4. Racemická nebo opticky aktivní sloučenina podle nároku 3, ve které znamená:
X je kyslík
XI je skupina CH2,
R je 2-chinolylová skupina nebo 5-fluor-2-benzthiazolylová skupina, a
R1 je 3-karboxyfenylová skupina.
5. Opticky aktivní sloučenina podle nároku 2, která má absolutní stereochemický vzorec II (II) ve kterém mají substituenty R, R1, X a X1 stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 2,
-18CZ 279784 B6 a farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
6. Opticky aktivní sloučenina podle nároku 5, ve které znamená
X atom kyslíku,
XI je skupina CH2,
R je 2-chinolylová skupina nebo 5-fluor-2-benzthiazolylová skupina, a
R1 je 3-karboxyfenylová skupina.
7. Farmaceutický přípravek pro podávání savcům, vyznačující se tím, že obsahuje inhibiční množství 5-lipoxygenázy a/nebo blokující množství leukotrienového D4 receptoru sloučeniny podle ‘nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
8. Způsob přípravy racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného strukturního vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se odpovídající sloučenina obecného strukturního vzorce I, ve kterém R1 znamená methoxykarbonylfenylovou skupinu nebo methoxykarbonylfenylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, podrobí solvolýze v reakčním rozpouštědle, které je inertní vůči probíhající reakci.
CS895678A 1987-10-19 1988-10-18 Racemická nebo opticky aktivní sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický přípravek CZ279784B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
USPCTUS8702745 1987-10-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ567889A3 CZ567889A3 (en) 1995-03-15
CZ279784B6 true CZ279784B6 (cs) 1995-06-14

Family

ID=22202624

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS895678A CZ279784B6 (cs) 1987-10-19 1988-10-18 Racemická nebo opticky aktivní sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický přípravek
CS886868A CZ279757B6 (cs) 1987-10-19 1988-10-18 Racemická nebo opticky aktivní sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek jí obsahující

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS886868A CZ279757B6 (cs) 1987-10-19 1988-10-18 Racemická nebo opticky aktivní sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek jí obsahující

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0313295B1 (cs)
JP (1) JPH0629248B2 (cs)
KR (1) KR900006744B1 (cs)
CN (1) CN1021823C (cs)
AP (1) AP83A (cs)
AT (1) ATE92061T1 (cs)
AU (1) AU599516B2 (cs)
BG (1) BG51045A3 (cs)
CA (1) CA1335451C (cs)
CZ (2) CZ279784B6 (cs)
DD (1) DD275684A5 (cs)
DE (1) DE3882642T2 (cs)
DK (1) DK579088A (cs)
EG (1) EG18730A (cs)
ES (1) ES2058306T3 (cs)
FI (1) FI96030C (cs)
HU (1) HU209559B (cs)
IE (1) IE61512B1 (cs)
IL (1) IL88080A (cs)
IS (1) IS1571B (cs)
MA (1) MA21409A1 (cs)
MX (1) MX13485A (cs)
MY (1) MY104341A (cs)
NO (1) NO171212C (cs)
NZ (1) NZ226611A (cs)
OA (1) OA08919A (cs)
PL (1) PL160188B1 (cs)
PT (1) PT88777B (cs)
RO (1) RO104330B1 (cs)
RU (1) RU1780537C (cs)
YU (1) YU47203B (cs)
ZA (1) ZA887721B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU626881B2 (en) * 1988-07-14 1992-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals
FI914683A0 (fi) * 1989-04-07 1991-10-04 Pfizer Substituerade kromaner foer behandling av astma, ledgaongsinflammation och beslaektade sjukdomar.
WO1990015801A1 (en) * 1989-06-22 1990-12-27 Pfizer Inc. Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US4987231A (en) * 1989-08-04 1991-01-22 Pfizer Inc. Optical resolution method for 3R-(3-carboxybenzyl)-6-(5-fluoro-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanol
US5155130A (en) * 1989-08-11 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
CA2023492A1 (en) * 1989-08-31 1991-03-01 Barry Clifford Lange Herbicidal glutarimides
FI923546A0 (fi) * 1990-02-07 1992-08-06 Pfizer Tetralin- och kromanderivat anvaendbara vid vaord av astma, ledinflammation och motsvarande sjukdomar.
US5073562A (en) * 1990-05-10 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US5082847A (en) * 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
US5120758A (en) * 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors
US5149703A (en) * 1991-09-06 1992-09-22 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline-substituted chromans and related compounds as leukotriene antagonists
MX9300312A (es) * 1992-01-23 1993-07-31 Pfizer Antagonistas benzopiranicos y relacionado de ltb.
US5698550A (en) * 1993-06-14 1997-12-16 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
IL112568A0 (en) * 1994-02-10 1995-05-26 Wyeth John & Brother Ltd Substituted quinolines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH10273467A (ja) * 1997-01-29 1998-10-13 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体及びその製造方法
ZA981080B (en) * 1997-02-11 1998-08-12 Warner Lambert Co Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
US6162810A (en) * 1997-11-17 2000-12-19 The Regents Of The University Of California Inadone and tetralone compounds for inhibiting cell proliferation
US5952326A (en) * 1997-12-10 1999-09-14 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
CA2482041C (en) * 2002-04-17 2012-06-05 Cytokinetics, Inc. 4-chromanone derivatives for treating cellular proliferative diseases and disorders
CN101056868B (zh) 2004-09-21 2012-05-02 马休爱德华兹股份有限公司 取代的苯并二氢吡喃衍生物、药物及其在治疗中的应用
US8080675B2 (en) 2004-09-21 2011-12-20 Marshall Edwards, Inc. Chroman derivatives, medicaments and use in therapy
AU2005328327A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-08 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Novel lipoxygenase inhibitors
ES2773732T3 (es) 2010-11-01 2020-07-14 Mei Pharma Inc Composiciones de isoflavonoides y procedimientos para el tratamiento del cáncer
US10980774B2 (en) 2015-02-02 2021-04-20 Mei Pharma, Inc. Combination therapies

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8602588A1 (es) * 1983-10-27 1985-12-01 Merck Frosst Canada Inc Un procedimiento para la preparacion de nuevos antagonistas de los leucotrienos.
US4661596A (en) 1985-02-21 1987-04-28 American Home Products Corporation Quinolinyl (or pyridinyl) methoxy substituted naphthalene compounds as antiallergic agents
WO1986005779A1 (en) * 1985-04-03 1986-10-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylene derivatives
DK196688A (da) * 1987-04-28 1988-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Bicykliske forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf

Also Published As

Publication number Publication date
PT88777B (pt) 1992-12-31
CN1032659A (zh) 1989-05-03
CZ567889A3 (en) 1995-03-15
NO884638D0 (no) 1988-10-18
DK579088D0 (da) 1988-10-18
AU599516B2 (en) 1990-07-19
JPH01157969A (ja) 1989-06-21
AP83A (en) 1990-05-01
IE883145L (en) 1989-04-19
ATE92061T1 (de) 1993-08-15
IE61512B1 (en) 1994-11-16
NO171212B (no) 1992-11-02
DE3882642T2 (de) 1993-11-04
FI96030B (fi) 1996-01-15
EP0313295A3 (en) 1990-07-11
CZ279757B6 (cs) 1995-06-14
OA08919A (fr) 1989-10-31
FI96030C (fi) 1996-04-25
NO884638L (no) 1989-04-20
CN1021823C (zh) 1993-08-18
PL160188B1 (pl) 1993-02-26
RO104330B1 (en) 1993-04-25
IL88080A0 (en) 1989-06-30
HUT54141A (en) 1991-01-28
IS1571B (is) 1995-02-28
JPH0629248B2 (ja) 1994-04-20
KR890006628A (ko) 1989-06-14
BG51045A3 (bg) 1993-01-15
ES2058306T3 (es) 1994-11-01
MA21409A1 (fr) 1989-07-01
EG18730A (en) 1993-12-30
CZ686888A3 (en) 1994-11-16
AP8800106A0 (en) 1990-05-01
FI884806A7 (fi) 1989-04-20
YU194088A (en) 1990-04-30
RU1780537C (ru) 1992-12-07
PL275372A1 (en) 1990-02-19
DE3882642D1 (de) 1993-09-02
AU2403288A (en) 1989-05-18
ZA887721B (en) 1990-05-30
IL88080A (en) 1992-12-01
IS3403A7 (is) 1989-04-20
MY104341A (en) 1994-03-31
NZ226611A (en) 1990-09-26
EP0313295B1 (en) 1993-07-28
EP0313295A2 (en) 1989-04-26
FI884806A0 (fi) 1988-10-18
KR900006744B1 (ko) 1990-09-20
DD275684A5 (de) 1990-01-31
YU47203B (sh) 1995-01-31
DK579088A (da) 1989-06-16
NO171212C (no) 1993-02-10
CA1335451C (en) 1995-05-02
HU209559B (en) 1994-07-28
MX13485A (es) 1993-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ279784B6 (cs) Racemická nebo opticky aktivní sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický přípravek
US5733920A (en) Inhibitors of cyclin dependent kinases
US4407814A (en) Imidazolidine derivatives
CZ99698A3 (cs) Heterocyklické deriváty s indolinovým, indolovým nebo tetrahydrochinolinovým cyklem a jejich farmaceutické použití
DE69202876T2 (de) Inhibitoren von N-Myristoyltransferase, deren Verfahren zur Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
EP2167083B1 (en) 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
HRP20010732A2 (en) Substituted bicyclic heteroaryl compounds as integrin antagonists
CA2449402C (en) Substituted tetrahydroisoquinolines for use in the treatment of inflammatory diseases
JPS63107958A (ja) 新規なシクロオキシゲナ−ゼおよびリポキシゲナ−ゼ複合阻害剤
JP2006514080A (ja) ＮＦ−ｋＢインヒビターおよびその使用
JPS5953480A (ja) Ｔｘａ↓２抑制剤としてのピリジニル置換ベンズイミダゾ−ル類及びキノキサリン
FR2536398A1 (fr) Nouveaux composes heterocycliques
EP0463944B1 (fr) Acyl benzoxazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2539417A1 (fr) Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
JPH0699398B2 (ja) 喘息、関節炎および関連する病気の処置における置換１―［３―（ヘテロアリールメトキシ）フェニルアルカノールおよび関連化合物
FR2536072A1 (fr) Nouveaux derives de la quinazoline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4447607A (en) Dibenzo diazacines
JPH0753376A (ja) 強迫疾患の治療用医薬を製造するためのｎ−（ピリジニル）−１ｈ−インドール−１−アミンの使用
US5438069A (en) Glucohydrolase inhibitors useful as antidiabetic agents
JP3012684B2 (ja) チエノキノリン誘導体、チエノナフチリジン誘導体およびそれらの塩
IE902290L (en) (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino) cyclohexane carboxylic¹acid and related compounds, a process for their preparation¹and their use as medicaments
US4985427A (en) Triazine derivatives
US4612317A (en) Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases
US5698550A (en) Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
JPS6219583A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩