JP2006514080A - NF−kBインヒビターおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2003年1月17日付けで出願された米国特許出願出願番号第10/347,323号の継続出願である、2003年5月30日付けで出願された米国特許出願出願番号第10/449,662号の継続出願であり、2002年5月31日付けで出願された米国特許出願出願番号第60/385,162号に優先権を主張するものである。
該当なし。
該当なし。
1.発明の分野
本発明は、新規多置換4−酸もしくはエステルまたはアミドイミダゾリン化合物およびそれらの製造方法に関する。特に、本発明は、NF−kBまたはNF−kBキナーゼを阻害し、抗炎症性であり、および/または抗菌性および/または化学増強剤および/または抗癌剤の化学増感剤であり、および/または異種および同種NF−kB活性化因子に対する免疫応答抑制剤である4−酸もしくはエステル基を有する多置換イミダゾリン化合物に関する。組成物は、炎症性疾病、アルツハイマー病、卒中、動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎(glomerulophiritis)、癌、ホジキン病、悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)を包含する感染および或る種のウイルス感染に随伴する炎症、成人呼吸器疾病症候群、運動失調症および各種の皮膚関連疾病の処置に有用である。組成物はまた、自己免疫疾病、ならびに臓器および組織移植の拒絶を抑制する処置に有用である。
哺乳動物核転写因子、NF−kBは、アポトーシスの調節(プログラムされた細胞死)を包含する遺伝子転写の活性化に含まれる多サブユニット複合体である(Baeuerle、HenkelによるAnn.Rev.Immunol.12:141−179(1994);BaldwinによるAnn.Rev.Immunol.14:649−683(1996))。NF−kBは主として、ホモダイマー(p50/p50)として、またはヘテロダイマー(p50/p65)として、抑制性IKBタンパク質との不活性複合体の形態で細胞質に存在する。抗腫瘍薬(WhiteによるJ.Biol.Chem.272:14914−14920(1997);BaldwinによるJ.Clin.Invest.107:241−246(2001);Hideshima等によるJ.Biol.Chem.277:16639−16647(2002);Bottero等によるCancer Res.61:7785−7791(2001);Um等によるOncogene 20:6048−6056(2001);Weldon等によるSurgery 130:143−150(2001);Arit等によるOncogene 20:859−868(2001);Liu等によるJ.Immunol.166:5407−5415(2001);Kim等によるBiochem.Biophys.Res.Commun.273:140−146(2000))、ウイルス(HIV−1、HTLV−1)、炎症性サイトカイン類(TNF−α、IL−1)、ホルボールエステル類、細菌産物(LPS)および酸化性ストレスを包含するかなりの細胞刺激は、セリン32および36におけるIkBのIKK媒介ホスホリル化、引続くユビキチン化(ubiquitination)、引続く26Sプロテオゾームによる分解(BaeuerleおよびhenkelによるAnn.Rev.Immunol.12:141−179(1994))をもたらす。
本発明は、哺乳動物における炎症の抑制方法に関し、この方法は哺乳動物に多置換4−酸または4−アルキルエステルイミダゾリン化合物を炎症の抑制に充分な量で投与することを包含する。
式中、R1、R2、R3およびR4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から選択され;XはOおよびSからなる群から選択され;およびR5は水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、NH2、NH−R6および
(この基において、R6およびR7は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらは同一または相違していてもよい)からなる群から選択される。
式中、R1、R2、R3およびR4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から選択され;およびR8およびR9はおよび水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらは同一または相違していてもよい。
[式中、R1、R2、R3およびR4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から選択され;XはOおよびSからなる群から選択され;およびR5は水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、NH2、NH−R6および
(この基において、R6およびR7は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらは同一または相違していてもよい)からなる群から選択される]
で表わされるイミダゾリン化合物を、式:
で表わされるアミン化合物と反応させ、式:
(式中、R8およびR9は水素、アルキル、アシル、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは同一または相違していてもよい)
で表わされる化合物を生成させることを包含する。
式中、R1、R2、R3およびR4は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から選択され、およびR5は水素およびアルキル基からなる群から選択され、これらの基はいずれも、置換されていてもよい。
[式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から個別に選択され;およびR5は水素およびアルキル基からなる群から選択され;これらの基はいずれも、置換されていてもよい]。
好ましくは、R1はフェニルであり;R4はベンジルであり;R5は炭素原子1〜4個を含有する低級アルキルである。また好ましくは、R5はエチルであり;R2は炭素原子1〜4個を含有する低級アルキルである。最も好ましくは、R2はメチルであり、およびR3はフェニルおよび置換フェニルからなる群から選択される。
式中、R1、R2、R3およびR4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から選択され;およびR5は水素およびアルキル基からなる群から選択され;これらの基はいずれも、置換されていてもよい)
で表わされるイミダゾリン化合物の製造方法に関し、
(a)(1)式:
で表わされるオキサゾロン化合物、
(2)式:
R3=O
で表わされるケトン化合物および
(3)式:
H2N−R4
で表わされるアミン化合物の反応混合物を、トリメチルシリルクロライドまたは酸クロライドおよび反応剤用溶媒の存在、水分の非存在下、非反応性気体の存在下に、約0〜100℃において反応させ;
(b)この反応混合物からイミダゾリン化合物を分離する;
ことを包含する。イミダゾリン化合物はアルコールとの反応によってエステル化することができる。イミダゾリン化合物は最も好ましくは、アルコールおよびスルホニルジクロライドとの反応によってエステル化される。
[式中、R1、R2、R3およびR4は、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から選択され、およびR5は水素およびアルキル基からなる群から選択され、これらの基はいずれも、置換されていてもよい]
で表わされるイミダゾリン化合物を炎症の抑制に充分な量で哺乳動物に投与することを包含する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。哺乳動物は下等哺乳動物であることもできる。投与は経口、局所、または哺乳動物中への注射(静脈内など)によるものであることができる。
[式中、R1、R2、R3およびR4は、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から選択され、およびR5は水素およびアルキル基からなる群から選択され、これらの基はいずれも、置換されていてもよい]
で表わされる化合物を投与し、微生物を抑制することを包含する。この抑制はインビトロまたはインビボであることができる。投与は、下等哺乳動物またはヒトに対するものであることができる。投与は経口、哺乳動物中への注射または局所であることができる。
[式中、R1、R2、R3およびR4は、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から選択され、およびR5は水素およびアルキル基からなる群から選択され、これらの基はいずれも、置換されていてもよい]
で表わされる化合物と接触させることを包含する。これらの化合物は、NF−kBが含まれる腫瘍(癌)の処置にまた、有用である。この抑制は好ましくは、インビボである。
[式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から個別に選択され、およびR5は水素およびアルキル基からなる群から選択され、これらの基はいずれも、置換されていてもよい]
で表わされる化合物を哺乳動物に投与し、これにより異種NF−kB活性化因子に対する免疫応答を抑制することを包含する。
[式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から個別に選択され、およびR5は水素およびアルキル基からなる群から選択され、これらの基はいずれも、置換されていてもよい]
で表わされるイミダゾリン化合物を哺乳動物に投与し、これにより自己免疫疾病を処置することを包含する。
[式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から個別に選択され、およびR5は水素およびアルキル基からなる群から選択され、これらの基はいずれも、置換されていてもよい]
で表わされるイミダゾリン化合物を哺乳動物に投与し、これにより哺乳動物中に移植された臓器の拒絶を抑制することを包含する。
[式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から個別に選択され、およびR5は水素およびアルキル基からなる群から選択され、これらの基はいずれも、置換されていてもよい]
で表わされるイミダゾリン化合物を哺乳動物に投与し、これによりHIVにより潜在的に感染している細胞におけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の再活性化を抑制することを包含する。
式中、R1、R2、R3およびR4は、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール(この基はO、N、Sまたはその組合せを含有する5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基はO、N、Sを含有する5〜12の環員を有する)からなる群から選択され、およびR5はイミダゾリンのエステルを提供する基である。
式中、R1、R2、R3およびR4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール(この基はO、N、Sまたはその組合せを含有する5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基はO、N、Sまたはその組合せを含有する5〜12の環員を有する)からなる群から選択され、およびR5はイミダゾリンのエステルを提供する基であり;およびR5はエステル基中に炭素原子1〜15個を含有し、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(この基はO、N、Sまたはその組合せを含有する5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基はO、N、Sまたはその組合せを含有する5〜12の環員を有する)であり、ここで炭素原子はハロゲンにより置換されていてもよい。
式中、R1、R2、R3およびR4は、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール(この基はO、N、Sまたはその組合せを含有する5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基はO、N、Sまたはその組合せを含有する5〜12の環員を有する)からなる群から選択され、およびエステル基において、R11およびR12は水素、アルキル、アリール、アリールアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、およびR6〜R10は水素、ハロゲン、アルキルハライド、エーテル、環状エーテル、環状アルキル、アリールまたはアシル、アミン、ヒドロキシルおよびヘテロ環またはヘテロアリール環(この環は、炭素原子5〜14個を含有し、O、N、Sまたはその組合せを含有する)からなる群から選択される。
式中、R1、R2、R3およびR4は、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール(この基はO、N、Sまたはその組合せを含有する5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基はO、N、Sまたはその組合せを含有する5〜12の環員を有する)からなる群から選択され、およびR5はイミダゾリンのエステルを提供する基であり、ここでR5およびR6は水素、アルキル、アリール、アリールアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、およびR7はアリールおよびヘテロ環基(この基は、炭素原子5〜14個を含有し、またO、N、Sまたはその組合せを含有する)からなる群から選択される。
[式中、R1、R2、R3およびR4は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から選択され、およびR5はエステルを提供する基であり、これらの基はいずれも、置換されていてもよい]
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を哺乳動物に投与することを包含する。
[式中、R1、R2、R3およびR4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から選択され、およびR5はエステルを提供する基であり、これらの基はいずれも、置換されていてもよい]
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を投与することを包含する。
[式中、R1、R2、R3およびR4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から選択され、およびR5はエステルを提供する基であり、これらの基はいずれも、置換されていてもよい]
で表わされるイミダゾリンエステル化合物をタンパク質と接触させることを包含する。
本発明はまた、NF−kBまたはNF−kBキナーゼであるタンパク質の分解を抑制する方法に関し、この方法は当該タンパク質の分解の抑制に充分な量の多置換イミダゾリンエステル化合物をタンパク質と接触させることを包含する。
本発明はまた、癌の抑制方法に関し、この方法は癌の抑制に充分な量の多置換イミダゾリンエステル化合物を癌と接触させることを包含する。
[式中、R1、R2、R3およびR4は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から選択され、およびR5はエステルを提供する基であり、これらの基はいずれも、置換されていてもよい]
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を哺乳動物に投与することを包含する。
[式中、R1、R2、R3およびR4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から選択され、およびR5はエステルを提供する基であり、これらの基はいずれも、置換されていてもよい]
で表わされるイミダゾリン化合物;および
(b)腫瘍または癌の増殖を抑制する医薬;
を含有する組成物に関する
[式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から個別に選択され、およびR5はエステルを提供する基であり;これらの基はいずれも、置換されていてもよい]
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を哺乳動物に投与し、これにより外来NF−kB活性化因子に対する免疫応答を抑制することを包含する。
[式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から個別に選択され、およびR5はエステルを提供する基であり;これらの基はいずれも、置換されていてもよい]
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を哺乳動物に投与し、これにより自己免疫疾病を処置することを包含する。
[式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から個別に選択され、およびR5はエステルを提供する基であり;これらの基はいずれも、置換されていてもよい]
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を哺乳動物に投与し、これにより哺乳動物中に移植された臓器の拒絶を抑制することを包含する。
[式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール(この基は5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基は5〜12の環員を有する)からなる群から個別に選択され、およびR5はエステルを提供する基であり;これらの基はいずれも、置換されていてもよい]
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を投与し、これにより潜在的に感染している細胞における(HIV)の再活性化を抑制することを包含する。
(1)相互に独立して、1個または2個の
(1)(1)−CN;
(1)(2)−NO2;
(1)(3)−O−(C1−C4)−アルキル;
(1)(4)−NH2;または
(1)(5)−(C1−C4)−アルキル−NH2;
(1)(6)−x、ここでxはハロゲンである;
により置換されているフェニル;
(3)5〜12個の環員を有するヘテロ環、このヘテロ環は未置換であるか、または相互に独立して、1個、2個または3個の−N−R14により置換されており、ここでR14は−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、−OH、または−(C1−C4)−アルキルである;
である。
フエニレン−(C1−C6)−アルキルは、特にフェニレンメチル(−C6H4−CH2−)およびフェニレンエチル(C1−C4)である。アルキレンフェニルは、特にメチレンフエニル(−CH2−C6H4−)である。フェニレン−(C1−C6)−アルケニルは、特にフェニレンエテニルおよびフェニレンプロペニルである。
細胞増殖性疾病、特に新生物を有する対象の処置方法および組成物が提供される。この主題の方法において、医薬として許容されるイミダゾリン化合物が抗増殖薬と組み合わされて、好ましくは全身的に投与され、これにより抗癌効果が改善される。好適態様において、イミダゾリン化合物は化学増強効果(chemopotentiator effect)を付与する。
本明細書で用いられているものとして、イミダゾリンの用語は、その形態および類縁体を包含する化学的一族の全員を包含する。イミダゾリン一族は、前記環構造を有するものとして化学構造により規定される。
自己免疫疾病もしくは臓器移植または皮膚移植を有する対象を処置するための方法および組成物が提供される。この主題の方法において、医薬上で許容されるイミダゾリン化合物が、好ましくは全身的に投与され、この投与は1種または2種以上の抗自己免疫性薬または抗拒絶薬と組合せることができ、これにより自己免疫疾病もしくは臓器移植または皮膚移植に含まれる免疫応答の抑制が改善される。
本発明の目的は、哺乳動物中に導入された異種NF−kB活性化因子に対する免疫応答を抑制する新規化合物を提供することにある。
本発明の目的はまた、哺乳動物中に移植された臓器の拒絶に含まれる免疫応答を抑制する新規化合物を提供することにある。
本発明のさらにもう一つの目的は、NF−kB活性化を包含する哺乳動物における自己免疫疾病に含まれる免疫応答を抑制する新規化合物を提供することにある。
本発明のさらにもう一つの目的は、異種NF−kB活性化因子に対する免疫応答、例えば哺乳動物において完全免疫不全の発生を回避しながら自己免疫疾病に含まれる免疫応答または臓器移植に含まれる免疫応答を抑制することにある。
本発明のさらにもう一つの目的は、抗炎症性であり、抗微生物性であり、および異種NF−kBまたはNF−kBキナーゼを抑制する新規化合物を提供することにある。
本発明のさらにもう一つの目的は、当該化合物を製造するための新規方法を提供することにある。
本発明にかかかわるこれらのおよびその他の目的は、添付図面および好適態様を参照して漸進的に明白になるであろう。
本明細書に引用されている全部の特許、特許出願、政府刊行物、政府承認書、および参照刊行物を引用し、それらの全内容をここに組入れる。不一致の場合、定義を包含する説明が支配するものとする。
本発明はまた、第一群のイミダゾリン型NF−kBインヒビターの合成に関する。このイミダゾリン化合物は、一般的方法として、アミノ酸由来オキサゾリジノン化合物を用いる新規な高度にジアステレオ選択性多成分合成を経て製造された。
敗血症性発作モデル:Journal of Clinical Investigation,100:972−985(1997)参照。敗血症の死亡率に対するNF−kBの役割。動物モデル:年齢10〜12週齢、体重18〜20gの雌BALB/cマウスにイー・コリ(E.coli)LPS(シグマ(sigma))、無菌PBS0.1ml中の1.75μgおよびD−ガラクトサミン(シグマ、無菌PBS 0.1ml中の15mg)の混合物を腹腔内注射し、これらをLPSの致死作用に対し感作した(また、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,76:5939−5943(1979)およびJ.Exp.medl65:657−663(1987)参照)。死亡は、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間および24時間後に確認した。
例1−20
実験欄
dl−(3S,4S)−1−ベンジル−4−メチル−2,5−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸 SP−1−61(1)を下記のとおりに製造した。
乾燥ジクロロメタン(15ml)中のベンズアルデヒド(0.06g、0.57mmol)、ベンジルアミン(0.061g、0.57mmol)の溶液を窒素雰囲気下に2時間にわたり還流させた。2−フェニル−4−メチル−4H−オキサゾリン−5−オン(0.1g、0.57mmol)およびクロロトリメチルシラン(0.08g、0.74mmol)を添加し、混合物を窒素雰囲気下に6時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させた。生成物は、1:1ジクロロメタン/ヘキサン混合物を用い白色固形物として沈殿させた(0.155g、74%)。
乾燥ジクロロメタン(15ml)中のp−アニスアルデヒド(0.077g、0.57mmol)、ベンジルアミン(0.061g、0.57mmol)の溶液を窒素雰囲気下に2時間にわたり還流させた。2−フェニル−4−メチル−4H−オキサゾリン−5−オン(0.1g、0.57mmol)およびクロロトリメチルシラン(0.08g、0.74mmol)を添加し、混合物を窒素雰囲気下に6時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させた。生成物は、1:1ジクロロメタン/ヘキサン混合物を用い白色固形物として沈殿させた(0.180g、78%)。
乾燥ジクロロメタン(15ml)中のベンズアルデヒド(0.060g、0.57mmol)、4−フルオロアニリン(0.063g、0.57mmol)の溶液を窒素雰囲気下に2時間にわたり還流させた。2−フェニル−4−メチル−4H−オキサゾリン−5−オン(0.1g、0.57mmol)およびクロロトリメチルシラン(0.08g、0.74mmol)を添加し、混合物を窒素雰囲気下に6時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させた。生成物は、1:1ジクロロメタン/ヘキサン混合物を用い白色固形物として沈殿させた(0.160g、74%)。
乾燥ジクロロメタン(120ml)中のベンズアルデヒド(0.6g、5.7mmol)、ベンジルアミン(0.61g、5.7mmol)の溶液を窒素雰囲気下に2時間にわたり還流させた。2,4−ジフェニル−4H−オキサゾリン−5−オン(1.35g、5.7mmol)およびクロロトリメチルシラン(0.8g、7.4mmol)を添加し、この混合物を窒素雰囲気下に6時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させた。生成物は、1:5エタノール/酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフイにより精製し、生成物2.1gを65%の収率でオフホワイト固形物として得た。
乾燥ジクロロメタン(120ml)中のベンズアルデヒド(0.6g、5.7mmol)、ベンジルアミン(0.61g、5.7mmol)の溶液を窒素雰囲気下に2時間にわたり還流させた。4−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−フェニル−4H−オキサゾール−5−オン(1.65g、5.7mmol)およびクロロトリメチルシラン(0.8g、7.4mmol)を添加し、混合物を窒素雰囲気下に6時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させた。生成物は、1:5エタノール/酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフイにより精製し、生成物3.1gを68%の収率でオフホワイト固形物として得た。
乾燥ジクロロメタン(15ml)中のピリジン−4−カルボキサルアルデヒド(0.061g、0.57mmol)、ベンジルアミン(0.061g、0.57mmol)の溶液を窒素雰囲気下に2時間にわたり還流させた。2−フェニル−4H−オキサゾリン−5−オン(0.1g、0.57mmol)およびクロロトリメチルシラン(0.08g、0.74mmol)を添加し、混合物を窒素雰囲気下に6時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させた。生成物は、4:1酢酸エチル/メタノールを使用し、オフホワイト固形物として単離した(0.161g、76%)。
乾燥THF(15ml)中のイミダゾリン−4−カルボン酸10(0.1g、0.27mmol)およびシクロヘキセン(0.1ml、1.25mmol)の充分に撹拌されている懸濁液に10%Pd/C(45mg、0.06mmol)を添加した。この懸濁液を36時間にわたり還流させた。この反応混合物を室温まで冷却させ、次いでエタノール(10ml)を添加した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、エタノールで洗浄し、次いで濾液を減圧で蒸発させた。粗製生成物はエタノールを用いるカラムシリカゲルクロマトグラフイにより精製し、白色固形物として得た(0.070g、93%)。
トルエン中50%溶液(1.03g/ml)としてエチルグリオキサレート(0.058g、0.57mmol)、乾燥ジクロロメタン(15ml)中の4−フルオロアニリン(0.063g、0.57mmol)の溶液を窒素雰囲気下に2時間にわたり還流させた。2−フェニル−4−メチル−4H−オキサゾリン−5−オン(0.1g、0.57mmol)およびクロロトリメチルシラン(0.08g、0.74mmol)を添加し、混合物を窒素雰囲気下に6時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させた。生成物は、4:1酢酸エチル/メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフイにより精製し、オフホワイト固形物を得た(0.152g、72%)。
乾燥ジクロロメタン(30ml)中のdl−(3S,4S)−1−ベンジル−4−メチル−2−フェニル−5−ピリジン−4イル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸12(0.1g、0.27mmol)の充分に撹拌されている懸濁液に、0℃において乾燥ジクロロメタン(5ml)中のオキサリルクロライド(0.14g、1.1mmol)を添加した。この反応混合物に、DMF(0.001ml)を添加し、次いで0℃においてさらに2時間にわたり撹拌した。ジクロロメタンを減圧で蒸発させ、無水エタノール(20ml)の添加後、反応混合物を0℃まで冷却させた。この溶液をさらに1時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、反応混合物をジクロロメタン(30ml)で稀釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム(1−0ml)および水(10ml)により洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、粗製生成物を得た。生成物は酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフイにより精製し、淡黄色油状物を得た(0.097g、91%)。
乾燥メチレンクロライド(30ml)中のイミダゾリン−4−カルボン酸10(0.1g、0.27mmol)の充分に撹拌されている懸濁液に、0℃において乾燥ジクロロメタン(5ml)中のオキサリルクロライド(0.14g、1.1mmol)を添加した。この反応混合物に、乾燥ジクロロメタン(1ml)中のDMF(0.001ml)の溶液を添加し、次いで0℃においてさらに2時間にわたり撹拌した。ジクロロメタンを減圧で蒸発させ、無水エタノール(20ml)の添加後、反応混合物を0℃まで冷却させた。この溶液をさらに1時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、反応混合物をジクロロメタン(30ml)で稀釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム(10ml)および水(10ml)により洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、粗製生成物を得た。この生成物は酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフイにより精製し、無色油状物を得た(0.095g、89%)。
乾燥ジクロロメタン(50ml)中の2−フェニル−4−メチル−4H−オキサゾリン−5−オン(0.5g、2.85mmol)およびTMSCl(0.37g、3.42mmol)の充分に撹拌されている溶液に、乾燥メチレンクロライド(20ml)中の(ベンジリデンアミノ)−酢酸メチルエステル(0.g、mmol)の溶液を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に10時間にわたり還流し、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発乾燥させた。生成物は、1:1ジクロロメタン/ヘキサン混合物を用い白色固形物として沈殿させた(0.70g、70%)。
乾燥ジクロロメタン(150ml)中のp−アニスアルデヒド(1.4g、10.4mmol)、ベンジルアミン(1.11g、10.4mmol)の溶液を窒素雰囲気下に2時間にわたり還流させた。2,4−ジメチル−4H−オキサゾリン−5−オン SP−1−188(1f)(1g、8.7mmol)およびクロロトリメチルシラン(1.22g、11.3mmol)を添加し、この混合物を窒素雰囲気下に6時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させた。生成物は、1:1ジクロロメタン/ヘキサン混合物を使用し、白色固形物として得た(1.9g、65%)。
乾燥ジクロロメタン(80ml)中の2−フェニル−4−メチル−4H−オキサゾリン−5−オン(1.0g、5.7mmol)およびTMSCl(1ml、6.8mmol)の充分に撹拌されている溶液に、乾燥メチレンクロライド(60ml)中の3−(ベンジリデン−アミノ)−プロピオン酸エチルエステル(1.4g、6.8mmol)の溶液を添加し、混合物を窒素雰囲気下に10時間にわたり還流し、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発乾燥させた。生成物は、1:1ジクロロメタン/ヘキサン混合物を用い白色固形物として沈殿させた(1.08g、51.4%)。
乾燥ジクロロメタン(50ml)中の2−フェニル−4−メチル−4H−オキサゾリン−5−オン(0.25g、1.5mmol)およびTMSCl(0.23ml、1.8mmol)の充分に撹拌されている溶液に、乾燥メチレンクロライド(20ml)中の2−(ベンジリデン−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(0.34g、1.8mmol)の溶液を添加し、混合物を窒素雰囲気下に10時間にわたり還流し、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発乾燥させた。生成物は、1:1ジクロロメタン/ヘキサン混合物を用い白色固形物として沈殿させた(0.340g、66%)。
乾燥THF(5ml)中の水素化リチウムアルミニウム(0.12g、0.3mmol)の充分に撹拌されている懸濁液に、乾燥THF(5ml)中の1−ベンジル−4−メチル−2,5−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(0.1g、0.27mmol)の溶液を0℃において滴下添加し、氷冷飽和塩化アンモニウム溶液で冷却しながら同一温度で15分間撹拌し[注意:塩化アンモニア溶液は約30分間、0℃に保持し、次いで格別に注意しながら添加しなければならない;高度に発熱性反応、また反応混合物は0℃でなければならない]、次いで10%HCl約10mlを添加した。この反応混合物を過剰量の酢酸エチル(100ml)により稀釈し、水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フルート状濾紙に通して濾過し、次いで有機層を減圧で蒸発させ、粗製生成物を得た。生成物は酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフイによって精製した。収率:79%;粘性油状物。
乾燥ジクロロメタン(100ml)中のベンズアルデヒド(0.252g、2.4mmol)、ベンジルアミン(0.258g、2.4mmol)の溶液を窒素雰囲気下に2時間にわたり還流した。3−(5−オキソ−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル SP−1−182(1e)(0.5g、2mmol)およびクロロトリメチルシラン(0.282g、2.6mmol)を添加し、混合物を窒素雰囲気下に6時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発乾燥させた。生成物は、1:1ジクロロメタン/ヘキサン混合物を用い白色固形物として沈殿させた(0.54g、60%)。
乾燥ジクロロメタン(60ml)中の2,4−ジメチル−4H−オキサゾリン−5−オン(0.4g、3.5mmol)およびTMSCl(0.58ml、4.2mmol)の充分に撹拌されている溶液に、乾燥メチレンクロライド(40ml)中のベンジル−ベンジリデン−アミン(0.82g、4.2mmol)の溶液を添加し、混合物を窒素雰囲気下に10時間にわたり還流し、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発乾燥させた。生成物は、1:1ジクロロメタン/ヘキサン混合物を用い白色固形物として沈殿させた(0.60g、60%)。
乾燥ジクロロメタン(120ml)中のピリジン−4−カルボキシルアルデヒド(0.61g、0.57mmol)、ベンジルアミン(0.61g、5.7mmol)の溶液を窒素雰囲気下に2時間にわたり還流した。2,4−ジフェニル−4H−オキサゾリン−5−オン(1.35g、5.7mmol)およびクロロトリメチルシラン(0.8g、7.4mmol)を添加し、混合物を窒素雰囲気下に6時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。生成物は、1:1ジクロロメタン/ヘキサン混合物からの沈殿により精製し、生成物1.35gをオフホワイト固形物として55%の収率で得た。
1−ベンジル−4−メチル−2,5−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸からの1−ベンジル−4−メチル−2,5−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−フェニルエチル)アミドの合成:JK−1−309。
全部の化合物を、BretonおよびCharbot−Fletcherからの方法(Breton等によるJ.Pharmacol.Exp.Ther.282:459−466(1997))を使用し、核抽出物(nuclear extracts)中のNF−kBの活性をインビトロ評価することによって、それらの強力な抗炎症活性について評価した。簡単に言えば、ヒトジャルカット(Jurkat)白血病T−細胞(クローン E6−1;Amer.Type Culture Collection,Manassas,Virginia)を、37℃において5%CO2下に、10%ウシ胎児血清、ペニシリン(614ηg/ml)、ストレプトマイシン(10μg/ml)およびヘペス(Hepes)緩衝液(pH7.2)を補給したRPMI−1640培地(Gibco−BRL、Bethesda,Maryland)で成長させる。このジャルカット細胞(1x107細胞/ml)を次いで、37℃において30分間、種々の濃度のイミダゾリン化合物で処理し、次いでさらに5時間、PMA刺激(5.0ng/ml)により処理する。核抽出物を、二重標準Cy3標識したNF−kB共通オリゴヌクレオチド、5´−AGTTGAGGGGACTTTCCCAGGC−3´(配列番号:1)とともに室温で20分間、インキュベートする。この粗製混合物を、1Xトリス ボレート/EDTA緩衝液中で調製された5%非変性ポリアクリルアミドゲル上に付加し、200vで2時間、電気泳動処理する。電気泳動処理後、ゲルを、NF−kB−DNA結合を検出するために、リン光造影機(phosphorimager)(Biorad FX PLUS)を用いて分析する。
レーン5におけるゆっくりと転移する結合の明白な不存在は、ジャルカット白血病T−細胞における1μM濃度における化合物8による有意(94%)のNF−kB抑制を示している。レーン6は、100μM濃度の化合物8による核におけるNF−kB−DNA結合の88%抑制を示している。
全部の化合物を、それらのNF−kB抑制能力について試験し、集めたデータを表2に示す。現時点で、一連の化合物中で最も活性な化合物は、ヘテロ環状イミダゾリン化合物9であり、この化合物は100nM濃度でNF−kBの88%抑制を示した。予備結果は、これらのイミダゾリン化合物が72時間までの期間、有意の細胞毒性を示さないことを示す。
哺乳動物ジャルカット細胞白血病T−細胞におけるIC50:IC50値は、タンパク質/酵素の50%が細胞で抑制される化合物濃度であると定義される(表3)。
化合物4、6および7を、細菌抑制について試験した。全部で9種の細菌種を選別した。下記グラム陰性およびグラム陽性細菌が包含された:スタフィロコッカス アウレウス(Staphylococcus aureus)、エンテロバクター アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エシェリチア コリ(Esherichia coli)、クレブシエラ プニューモニア(Klebsiella pneumonia)、プシュウドモナス アエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、セラチア マルセセンス(Serratia marcescens)、バシラス セリウス(Bacillus cerius)、バシラス サブチラス(Bacillus subtillus)およびミクロコッカス ルテウス(Micrococcus luteus)。細菌単離体を貯蔵庫から取り出し、栄養寒天板上に線引きし、次いで35℃で18〜24時間かけてインキュベートした。操作細菌懸濁液は、3〜5個の単離コロニイを塩類溶液5mlに懸濁することによって調製した。
RIF−1 ネズミ腫瘍(Murine Tumor)モデルのイミダゾリン化合物処置
数種のNF−kBインヒビター(化合物1、3、4および6)を動物で試験した。腫瘍細胞を、マウスの背中の両側に注射した。腫瘍が100mm3に達した時点で、マウスを被験化合物の腹腔内注射により処置した。腫瘍容積は、これらが処理初日に有していた大きさの4倍に到達するまで、週3回、測定した。データは未処理対照に対する比較として、「4Xまでの日数」または「4Xまでの日数」の比として記録した。
イミダゾリン化合物の存在および不存在下にシス−プラチン(CDDP)およびカンプトテシン(CPT)を用いるマウスの組合せ処置は、化合物1および3がシス−プラチンおよびカンプトテシンのどちらかに対しても有意の化学増強作用を示さないことを示した(データは示されていない)。
図5および6に示されているように、T−細胞におけるNF−kBの強力なインヒビターである新規種類のイミダゾリン化合物を合成した。
2−オキサゾリン−5−オン化合物の合成は下記のとおりであった。
ジクロロメタン(20ml)中のベンゾイルアミノ酸(2mmol)およびEDCI・HCl(2mmol)の溶液を、ラセミ体化合物の場合、1時間、光学活性化合物の場合、15分間、0℃で撹拌した。反応混合物を冷水(氷含有)、水性NaHCO3、および水(それぞれ10ml)により順次洗浄した。この溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を減圧で蒸発乾燥させ、オキサゾロン化合物を固形物または油状物として得た。
乾燥トルエン/乾燥ジクロロメタン(10ml)中のアルデヒド(1mmol)およびアミン(1mmol)の溶液を、窒素雰囲気下に2時間にわたり還流させた。溶媒を減圧下に蒸発させ、次いでイミン化合物をジクロロメタン(10ml)中に再溶解した。この溶液に、オキサゾロン化合物(1mmol)およびクロロトリメチルシラン(1.3mmol)を添加し、混合物を窒素雰囲気下に6時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。生成物は1:1ジクロロメタン/ヘキサンから沈殿させるか、または4:1酢酸エチル/メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフイ後に単離した。
図5には、イミダゾリン化合物のNF−kBの核転写を抑制する能力が示されている。NF−kBのp50/p65ヘテロダイマーの核転写の抑制をp65−ELISA分析によって確認した。細胞をPMA活性化前の30分の時点で、PDTC(正の対照−IkBホスホリル化を抑制し、これによりNF−kB転移が抑制されるものと報告されている)、およびイミダゾリン32により処理し、次いで30分間のインキュベーション後、核抽出物を単離した。PDTCおよびイミダゾリン化合物は、100ηm〜5.0μMの範囲の濃度でNF−kBp50/p65ヘテロダイマー転移の格別の抑制を示したが、ハイメニアリジシン(hymenialdisine)(負の対照−NF−kB−DNA結合を抑制するが、核転移は抑制しない)は抑制を示さなかった(図7、イミダゾリン32の代表的滴定)。従って、これらの結果はイミダゾリン32が準マイクロモル濃度でNF−kB転移を格別に抑制することを示しており、またPDTCよりもさらに活性であることが見出されさえした。同様の結果が、化合物28〜33で見出された(図8)。
本例はイミダゾリン化合物28〜33のNF−kB活性化およびシス−プラチンに対する化学増強能力を示すものである。
このアポトーシス(カスパーゼ3)分析法で48時間にわたり0.1μMまでのイミダゾリン化合物のみで細胞を処置した場合、および72時間にわたり10μMまでの濃度で細胞を試験した場合(データは示されていない)、細胞死の格別の誘発は見出されなかった。数種の別のイミダゾリン化合物によるアポトーシス誘発にかかわる我々の結果は、表11にまとめて示されている。
同様の試験において、イミダゾリン化合物32は化学強化剤シス−プラチンに見出された(図15Aおよび15B)。0.1マイクロモル シス−プラチンと0.1モイクロモル 化合物32との組合せは、1.0マイクロモルのシス−プラチンそれ自体によるT−細胞(CEM細胞)におけるアポトーシスに比較し、より多くの(10倍増加)アポトーシスを誘発させる。
NF−kB−DNA結合にかかわるEMSA分析法は下記のとおりであった。ヒトジャルカット(Jurkat)白血病T−細胞(クローンE6−1;Amer.Type Culture Collection,Rockville,MD)を、10%ウシ胎児血清、ペニシリン(614ηg/ml)、ストレプトマイシン(10μg/ml)およびヘペス(HEPES)緩衝液(pH7.2)を補給したRPMI−1640培地(Gibco−BRL、Rockville,MD)で、37℃、5%CO2下に成長させた。ジャルカット細胞(1x106細胞/ml)を次いで、種々の濃度の化合物により37℃および5%CO2において30分かけて処理し、次いでPMA(50ηg/ml)およびPHA(1mM/ml)によりさらに30分間刺激した。細胞を遠心分離により採取し、氷冷PBSにより洗浄し、次いで従来開示されているように、核抽出物を調製した(Dignam等によるNucl.Acids Res.11:1475−1489(1983))。
火炎乾燥させたフラスコ中で、1−ベンジル−4−メチル−2,5−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(0.1g、0.27mmol)を乾燥メチレンクロライド(10ml)に窒素雰囲気下に懸濁した。この溶液を氷浴中で冷却させ、次いでEDCI・HCl(0.057g、0.29mml)を添加し、次いで5分後にDMAP(0.15g、0.29mmol)を添加し、次いで20分間にわたり撹拌した。ベンジルアルコール(0.062g、0.58mmol)を添加し、混合物を室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を2N HCl(2x20ml)、飽和重炭酸ナトリウム(2x20ml)、次いでブライン(20ml)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に蒸発させた。粗製生成物を、カラム シリカ−ゲルクロマトグラフイにより70%エーテル/ヘキサン混合物を用いて精製した。
乾燥メチレンクロライド(25ml)中の1−ベンジル−4−メチル−2,5−ジフェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1.0g、0.27mmol)の充分に撹拌した懸濁液を、窒素雰囲気下に火炎乾燥させたフラスコに入れ、次いで氷浴中で0℃まで冷却させた。この混合物に、EDCl・HCl(0.57g、29mmol)を添加し、次いでDMAP(0.35g、29mmol)を添加し、次いで20分間にわたり撹拌した。(R)−(+)−1−フェニル−エタノール(0.72g、2当量、58mmol)を添加し、混合物を室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を、2N HCl(2x20ml)、飽和重炭酸ナトリウム(2x20ml)、次いでブライン(20ml)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に蒸発させた。粗製生成物を、カラム シリカ−ゲルクロマトグラフイにより70%エーテル/ヘキサン混合物を用いて精製した。
Claims (90)
- R1がフェニルである、請求項1に記載のイミダゾリン化合物。
- R4がベンジルである、請求項1に記載のイミダゾリン化合物。
- R5が炭素原子1〜4個を含有する低級アルキルである、請求項1に記載のイミダゾリン化合物。
- R5がエチルである、請求項4に記載のイミダゾリン化合物。
- R2が炭素原子1〜4個を含有する低級アルキルである、請求項1に記載のイミダゾリン化合物。
- R2がメチルである、請求項6に記載のイミダゾリン化合物。
- R3がフェニルおよび置換フェニルからなる群から選択される、請求項1に記載のイミダゾリン化合物。
- R1がフェニルであり、R2がメチルであり、R3がフェニルであり、およびR4がベンジルである、請求項1に記載のイミダゾリン化合物。
- R1がフェニルであり、R2がメチルであり、R3が4−メトキシフェニルであり、およびR4がベンジルである、請求項1に記載のイミダゾリン化合物。
- R1がフェニルであり、R2がメチルであり、R3がフェニルであり、およびR4が4−フルオロフェニルである、請求項1に記載のイミダゾリン化合物。
- R1がフェニルであり、R2がフェニルであり、R3がフェニルであり、およびR4がベンジルである、請求項1に記載のイミダゾリン化合物。
- R1がフェニルであり、R2が1H−インドール−3−イルメチルであり、R3がフェニルであり、およびR4がベンジルである、請求項1に記載のイミダゾリン化合物。
- R1がフェニルであり、R2がメチルであり、R3がピリジン−4−イルであり、およびR4がベンジルである、請求項1に記載のイミダゾリン化合物。
- R1がフェニルであり、R2がメチルであり、R3がフェニルであり、およびR4がHである、請求項1に記載のイミダゾリン化合物。
- R1がフェニルであり、R2がメチルであり、R3がエトキシカルボニルであり、およびR4がHである、請求項1に記載のイミダゾリン化合物。
- R1がフェニルであり、R2がメチルであり、R3がピリジン−4−イルであり、およびR4がベンジルである、請求項1に記載のイミダゾリン化合物。
- 下記式で表わされるイミダゾリンエステル化合物:
式中、R1、R2、R3およびR4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール(この基はO、N、Sまたはその組合せとともに5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基はO、N、Sまたはその組合せとともに5〜12の環員を有する)からなる群から選択され、およびR5はイミダゾリンのエステルを提供する基であり、またR5はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(この基はO、N、Sまたはその組合せを含有する)およびヘテロ環(この基はO、N、Sまたはその組合せを含有する)である炭素原子1〜15個を含有するエステル基であり、ここでこれらの炭素原子はハロゲンにより置換されていてもよい。 - R1およびR3がフェニルであり、R4が炭素原子1〜4個を含有する低級アルキルであり、およびR4がベンジルである、請求項18に記載のイミダゾリン化合物。
- R5がベンジル基である、請求項19に記載のイミダゾリン化合物。
- R5が1−フェニル−エチルである、請求項19に記載のイミダゾリン化合物。
- 下記式で表わされるイミダゾリンエステル化合物:
式中、R1、R2、R3およびR4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール(この基はO、N、Sまたはその組合せとともに5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基はO、N、Sまたはその組合せとともに5〜12の環員を有する)からなる群から選択され、およびエステル基中のR11およびR12は水素、アルキル、アリール、アリールアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、およびR6〜R10は水素、ハロゲン、アルキルハライド、エーテル、環状エーテル、環状アルキル、アリールまたはアシル、アミン、ヒドロキシルおよびヘテロ環またはヘテロアリール環(この基はO、N、Sまたはその組合せとともに炭素原子5〜14個を含有する)からなる群から群から選択される。 - 本発明は、下記式で表わされるイミダゾリンエステル化合物に関する:
式中、R1、R2、R3およびR4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール(この基はO、N、Sまたはその組合せとともに5〜14の環員を有する)およびヘテロ環(この基はO、N、Sまたはその組合せとともに5〜12の環員を有する)からなる群から選択され、およびR5はイミダゾリンのエステルを提供する基であり、ここでR5およびR6は水素、アルキル、アリール、アリールアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、およびR7はアリールおよびヘテロ環(この基はO、N、Sまたはその組合せとともに炭素原子5〜14個を含有する)からなる群から選択される。 - 哺乳動物がヒトである、請求項24に記載の方法。
- 哺乳動物が下等哺乳動物である、請求項24に記載の方法。
- 投与が哺乳動物に対する経口である、請求項24、23または24のいずれかに記載の方法。
- 投与が哺乳動物に対する局所である、請求項24、25または26のいずれかに記載の方法。
- 投与が哺乳動物への注射による、請求項24、25または26のいずれかに記載の方法。
- 投与が哺乳動物への静脈内である、請求項24、25または26のいずれかに記載の方法。
- 抑制がインビトロである、請求項31に記載の方法。
- 炎症がインビボである、請求項31に記載の方法。
- 投与が哺乳動物に対するものである、請求項31に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項34に記載の方法。
- 投与が哺乳動物に対する経口である、請求項31、32または33のいずれかに記載の方法。
- 投与が哺乳動物中への注射による、請求項31、32または33のいずれかに記載の方法。
- 投与が哺乳動物中への静脈内である、請求項31、32または33のいずれかに記載の方法。
- 投与が哺乳動物への局所である、請求項31、32または33のいずれかに記載の方法。
- 抑制がインビボである、請求項40に記載の方法。
- 抑制が癌の処置である、請求項40に記載の方法。
- 哺乳動物における炎症の抑制方法であって、多置換4−酸または4−アルキルエステルイミダゾリン化合物を炎症の抑制に充分な量で哺乳動物に投与することを包含する、上記方法。
- NF−kBまたはNF−kBキナーゼであるタンパク質の分解を抑制する方法であって、多置換イミダゾリンエステル化合物をタンパク質分解の抑制に充分な量でタンパク質と接触させることを包含する、上記方法。
- 癌の抑制方法であって、多置換イミダゾリンエステル化合物を癌の抑制に充分な量で癌と接触させることを包含する、上記方法
- 哺乳動物がヒトである、請求項46に記載の方法。
- 哺乳動物が下等哺乳動物である、請求項46に記載の方法。
- 投与が哺乳動物に対する経口である、請求項46、47または48のいずれかに記載の方法。
- 投与が哺乳動物中への局所である、請求項46、47または48のいずれかに記載の方法。
- 投与が哺乳動物中への注射による、請求項46、47または48のいずれかに記載の方法。
- 投与が哺乳動物中への静脈内である、請求項46、47または48のいずれかに記載の方法。
- 当該イミダゾリン化合物を腫瘍または癌の増殖を抑制する医薬と混合する、請求項46に記載の方法。
- 医薬がプラチネートである、請求項46に記載の方法。
- 医薬がカンプトテシンである、請求項46に記載の方法。
- 請求項46、47または48のいずれかに記載の方法。
- 医薬がプラチネートである、請求項57に記載の組成物。
- 医薬がカンプトテシンである、請求項57に記載の組成物。
- 調剤用担体を含有する、請求項57、58または59のいずれかに記載の組成物。
- R1がフェニルである、請求項61に記載の方法。
- R4がベンジルである、請求項61に記載の方法。
- R5が炭素原子1〜4個を含有する低級アルキルである、請求項61に記載の方法。
- R5がエチルである、請求項61に記載の方法。
- R2が炭素原子1〜4個を含有する低級アルキルである、請求項61に記載の方法。
- R2がメチルであり、およびR3がフェニルおよび置換フェニルからなる群から選択される、請求項61に記載の方法。
- R1がフェニルである、請求項68に記載の方法。
- R4がベンジルである、請求項68に記載の方法。
- R5が炭素原子1〜4個を含有する低級アルキルである、請求項68に記載の方法。
- R5がエチルである、請求項68に記載の方法。
- R2が炭素原子1〜4個を含有する低級アルキルである、請求項68に記載の方法。
- R2がメチルであり、およびR3がフェニルおよび置換フェニルからなる群から選択される、請求項68に記載の方法。
- R1がフェニルである、請求項75に記載の方法。
- R4がベンジルである、請求項75に記載の方法。
- R5が炭素原子1〜4個を含有する低級アルキルである、請求項75に記載の方法。
- R5がエチルである、請求項75に記載の方法。
- R2が炭素原子1〜4個を含有する低級アルキルである、請求項75に記載の方法。
- R2がメチルであり、およびR3がフェニルおよび置換フェニルからなる群から選択される、請求項75に記載の方法。
- R1がフェニルである、請求項82に記載の方法。
- R4がベンジルである、請求項82に記載の方法。
- R5が炭素原子1〜4個を含有する低級アルキルである、請求項82に記載の方法。
- R5がエチルである、請求項82に記載の方法。
- R2が炭素原子1〜4個を含有する低級アルキルである、請求項82に記載の方法。
- R2がメチルであり、およびR3がフェニルおよび置換フェニルからなる群から選択される、請求項82に記載の方法。
- 医薬がトポシオメラーゼIIインヒビターである、請求項46に記載の方法。
- 医薬がドーノマイシンである、請求項89に記載の方法。
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