DE2815566A1 - N-(1'-aethyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl)-benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
N-(1'-aethyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl)-benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Classifications
-
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Description
51 395 Dr.T
N-(lI-Äthyl-2l-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl)-benzamide,
Verfahren zu ihrer Herstellung
und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Benzamide der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel (i),
ihre Additionssalze, insbesondere ihre pharmakologisch
verträglichen Additionssalze,mit organischen Säuren oder Mineralsäuren, ihre quaternären Ammoniumsalze, ihre
N-Oxide, ihre optischen Isomeren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel; die Erfindung
betrifft insbesondere Arzneimittel, deren Wirkstoff (aktive Verbindung) aus einer oder metnstren
der oben genannten Verbindungen und insbesondere aus den folgenden bevorzugten Verbindungen besteht: N-(l1-Äthyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy
(oder hydroxy)-5-sulfamoyl-benzamid, die in den üblichen galenischen Formen, wie z.B. in Form von Kapseln, Sirupen,
trinkbaren oder injizierbaren Lösungen, Tabletten,
809842/0947
28155B8
löslichen Pulvern und dergleichen verv7endet werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die folgende
allgemeine Formel
CONH -
OR1
If— O
(D
worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und
R„ ein Wasserstoffatom oder einen Sulfemoylrest.
.Die erfindungs gemäßen Verbindungen der Forme?. (l) können
nach einem einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man eine Verbindung der Formel
COX
ι-OR,
(II)
809842/0047
worin X einen Hydroxylrest, ein Halogenatom oder einen organischen Rest bedeutet und R1 und R,, die
oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem racemischen Amin oder einef der optischen Isomeren-Formen davon der Formel
_Π-
2N - CH2 \/ 0
(III)
oder einem seiner reaktionsfähigen Derivate umsetzt.
In der Ausgangsverbindung umfasst der organische Rest
Gruppen, die in der Lage sind, reaktionsfähige Säurederivate zu bilden. Dabei kann es sich handeln um
niedere Alleylester, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentylester; um
reaktionsfähigen Säureester, wie z.B. Methoxymethyl-,
Cyanomethyl-, substituierte oder unsubstituierte aromatische,
N-Hydroxyimid-EsterJ um Säureazide, um Säurehydrazide;
um symmetrische Anhydride; um gemischte Anhydride, wie z.B. solche, die gebildet werden aus
Kohlesäureestern und Halogenameisensäureestern; um Azolide, wie z.B. Triazolide, Tetrazolide und insbesondere
Imidazolide von substituierten CO -Trihalogenacetophenonen;
um substituierte oc-Oxobenzolacetonitrile;
um am Kern substituierte Benzamide oder um andere äquivalente Verbindungen oder um eine Verbindung der
allgemeinen Formel
809842/0947
.C=CH-CO-NH-C^H1
2
worin R, und R„ die oben angegebene Bedeutung haben,
die hergestellt wird aus 2-(Hydroxy-oder-Methoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure
und einem Isoxazoliumsalz.
Es sei darauf hingewiesen, daß die Erfindung jedoch keineswegs auf die vorstehend genannten reaktionsfähigen
Derivate beschränkt ist.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man das Amin
in Form eines seiner reaktionsfähigen Derivate verwenden. Geeignete Beispiele dafür sind die Produkte der Umsetzung
des Amins mit Phosphorchloriden, Phosphoroxychlorid,
Dialkyl-, Diary1- οrthophenylenchlorphosphiten, Alkyl-
oder Aryl-dichlorphosphiten oder das Isothiocyanat von
l-A\thyl-2-oxo-5-aminomthylpyrrolidin oder die symmetrischen
oder nicht-symmetrischen N-(l-Äthyl-2-oxo-5-pyrrolidylmethyl)-;sulfamide
pder der N, N1-bis (l-Äthyl-2-oxo-5-pyrrolidylmethyl)-harnstoff
oder das N-(l-Äthyl-2-oxo-5-pyrrolidylmethyl)-e.namin
oder irgendeine andere äquivalente Verbindung.
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9 . 2815588
Die oben genannten reaktionsfähigen Derivate können in situ oder nach vorheriger Isolierung mit der Säure
reagieren. Die vorliegende Erfindung ist jedoch keineswegs auf die oben genannten reaktionsfähigen Derivate
beschränkt.
Außerdem ist es möglich, die Umsetzung der freien Säure mit dem freien Amin in Gegenwart eines Kondensationsmittels,
wie z.B. Siliciumtetrachlorid, Phosphorsäureanhydrid
oder eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder eines Alkoxyacetylens, wie Methoxy-
oder Äthoxyacetylen, durchzuführen. Die Amidierungsreaktion
kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Bei den als Lösungsmitteln verwendeten Systemen, die
gegenüber der Amidierungsreaktion inert sind, handelt
es sich beispielsweise um Alkohole, Polyole, Benzol, Toluol, Dioxan, Chloroform, Diäthylenglykoldimethyläther.
Es ist auch möglich, als Lösungsmittel einen Überschuß des als Ausgangsmaterial verwendeten Amins
zu verwenden. Es kann bevorzugt sein, die Reaktionsmischung während der Amidierung zu erwärmen, beispielsweise
bis zum Siedepunkt der oben genannten Lösungsmittel, die Reaktion kann aber auch bei Umgebungstemperatur
durchgeführt werden.
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3 2815586
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Verbindung
kann erforderlicheiifalls mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, die pharmazeutisch verträglich sind,
wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, umgesetzt
werden zur Herstellung der Säureadditionssalze. Sie kann
erforderlichenfalls auch mit Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten umgesetzt werden zur Herstellung der
quaternären Ammoniumsalze.
Zur Erläuterung der technischen Charakteristiken der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend einige Ausführungsbeispiele
beschrieben, es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung keineswegs auf diese Ausführungsbeispiele,
insbesondere auf die darin beschriebene Ausführungsform und auf die darin genannten Anwendungen ^
beschränkt ist.
N- (l-Äthyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoy!benzamid
In einen mit einem Thermometer, einem Rührer und einer Bromampulle ausgestatteten 250 ml-Kolben führt man 6 g
(0,042 Mol) l-Äthyl^-qxo-S-aminomethyl-pyrrolidin, 5 g
(0,050 Mol) Triäthylamin und 30 ml Methyläthy!keton ein.
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Während man die Temperatur bei 15 bis 20 C hält, tropft man eine Lösung von 10 g (0,040 Mol) 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid
in 120 ml Methylethylketon zu. Dabei entsteht sofort ein voluminöser weißer Niederschlag. Man läßt
noch 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur reagieren und filtriert dann die erhaltenen Kristalle ab. Man wäscht
sie mit Wasser, mit verdünntem Ammoniak, dann mit Wasser. Man trocknet sie in einem Trockenschrank bei 50 C. Auf
diese Weise erhält man 6,8 g (Ausbeute 47,9%) N-(1'-Äthyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid,
F. 231°C.
Nr (lf-Äthyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl)-2-hydroxy-5-sulfamoy!benzamid
In einen mit einem Rührer und einem Kühler ausgestatteten
250 ml-Kolben führt man 6,1 g (0,025 Mol) Äthyl-2-hydroxy-5-sulfamoyl-benzoat,
40 ml Butanol, 3,7 g (0,026 Mol) l-Äthyl^-oxo-S-aminomethyl-pyrrolidin und 10 ml Triäthylamin
ein. Man erwärmt 7 Stunden lang unter Rückfluß und läßt dann eine Nacht lang absitzen, filtriert den gebildeten
weißen Niederschlag ab und löst ihn in 40 ml Wasser auf, dann gibt man 0,8 ml Essigsäure zu. Dabei erhält man ein
Öl, das kristallisiert. Man filtriert die erhaltenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie in
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ΑΛ . 2815568
einem Trockenschrank bei 50 C. Auf diese Weise erhält man 4,3 g (Ausbeute 46,6%) Ν-(ΐ'-Α^1-2-οχο-5'-pyrrolidinylmethyl)-2~hydroxy-5-sulfamoy1-benzamid,
F. 2O9°C. Man kristallisiert dieses Benzamid in 100 ml Methanol um. Dabei erhält man 3,2 g (Ausbeute 34,7%)
Kristalle, die bei 211 C schmelzen.
Beispiel 3 Kapseln
- N-(ll-Äthyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoy1-benzamid
- Lactose
- Magnesiumstearat
- Natriumlaurylsulfat
- Talk
für eine Kapsel von 150 mg.
- N-(l-Äthyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl)-2-hydroxy-5-sulfamoy1-benzamid
100 mg
- Propylenglykolisopropyläther ad 2 ml
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für eine sterile Ampullenlösung. Die Ampulle wird anschließend
selbst nach einem an sich bekannten Verfahren sterilisiert.
Beispiel 5
Suppositorien
- N-(l-Äthyl-2'-οχο-5 f-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid
100 mg
- Witepsol^ (Fettsäure-glycerinester) 1,9 g
für ein Suppositorium von 2 g.
Mit einer Maus durchgeführte pharmakologische Versuche haben
die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen
in bezug auf die Behandlung von psychischen Störungen gezeigt. Die Untersuchung der Spontan-Motilltat
der Maus (nach P. Dews in "Brit.J.Pharmacol.11, 1953, J5,
46 - 48) und der Drehstab-Test(nach Kinnard und Carr in
11J. Pharmacol. Exp. Ther.", 1957, m, 130 - 140) haben
die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das zentrale Nervensystem durch Modifizierung des Verhaltens
der Maus gezeigt.
809842/0947
Die bei der Maus bestimmten let'-alen Dosen sind hoch.
So wurden beispielsweise bei der Untersuchung von N-(l1-Äthyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid
die folgenden Ergebnisse erhalten: DL 50/IV = 409 mg/kg
Peros: keine Mortalität bei 3 g/kg.
Peros: keine Mortalität bei 3 g/kg.
Aufgrund ihrer geringen Toxizität und aufgrund der Tatsache, daß sie auch frei von notorischen Nebenwirkungen sind,
konnten die erfindungsgemäßen Verbindungen klinisch in
Dosen zwischen 50 mg und 2 g pro Tag, je nach Schwere des zu behandelnden Falles und auf Amreisung eines Arztes,verwendet
werden. In allen untersuchten Fällen ergab sich eine deutliche Verbesserung ab den ersten Verbandlungstagen
(verminderte psychische Störungen, eine Wiederaufnahme der nahezu normalen Aktivität, eine Verminderung der Magenstörungen,
die im allgemeinen die Hauptstörungen begleiten).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich daher gefahrlos
anwenden in der Therapie, die mit einem kurzen oder lang andauernden Behandlungsverfahren kompatibel ist.
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Claims (5)
1. Substituierte N-(l'-Äthyl-2l-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl)·
benzamide, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
CONH - CH,
;-0R
(D
worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und
R„ ein Wasserstoffatom oder einen Sulfamoylrest,
sowie ihre Additionssalze, insbesondere ihre pharmakologisch verträglichen Additionssalze^mit organischen
Säuren oder Mineralsäuren, ihre quaternären Ammoniumsalze,
ihre N-Oxide und ihre optischen Isomeren.
8098 4 2/0947
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel
COX
(II)
worin X -einen Hydroxy !rest-, sin HaXogenatosa oder einen
organischen "Rest bedeutet und R.. und R^ die oben angegebenen
Bedeutungen haben,
mit einem racemischen Amin oder einem optischen Isomeren davon der Formel
(HD
oder einem seiner reaktionsfähigen Derivate umsetzt und das dabei erhaltene basische Benzamid gegebenenfalls
in ein Säureadditionssalz oder in ein quaternäres Ammoniumsalz davon überführt.
3. Arzneimittel mit interessanten (vorteilhaften) therapeutischen Eigenschaften, insbesondere mit das Verhalten
verändernden und psychotropen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine der
Verbindungen nach Anspruch 1, gegebenenfalls in
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Kombination mit mindestens einem üblichen, pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff,
enthält.
4. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff N-(l'-Äthyl-2'-oxo-5f-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5~sulfamoyl-benzamid
oder N-(I'-Äthyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl)-2-hydroxy-5-sulfamoyl-benzamid
nach Anspruch 1 in Assoziation mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
5. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff N-(ll-Äthyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy
(oder -hydroxy-)-benzamid in Assoziation mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
2/094?
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