AT358028B

AT358028B - Verfahren zur herstellung neuer 2,3-dihydro- -2-oxothiophenderivate und ihrer salze

Info

Publication number: AT358028B
Application number: AT429979A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-04-09
Filing date: 1979-06-18
Publication date: 1980-08-11
Also published as: ATA429979A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2, 3-Dihydro-2-oxothiophenderivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R, Niederalkyl, Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten Phenylniederalkyl-, Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Pyridylrest bedeutet, Ru Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und R, Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro bedeutet, und ihrer Salze.
EMI1.2

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste und Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.

Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert. Butyl, während Niederalkenyl z. B. Allyl oder Methallyl, und Niederalkinyl z. B. Propargyl, ist.

Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

Phenylniederalkyl ist z. B. Benzyl oder l-oder 2-Phenyläthyl.
EMI1.3

B.Brom.

Salze von Verbindungen der Formel (I) sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare Salze mit Basen, vor allem Metall- oder Ammoniumsalze. Metallsalze sind dabei vor allem von Metallen der Gruppen Ia, Ib, Ha und IIb des periodischen Elementsystems abgeleitete Metallsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Zink- oder Kupfersalze. Ammoniumsalze sind vor allem Salze mit sekundären oder tertiären organischen Basen, z. B. mit Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Pyrrolidin, Dimethyl- bzw. Diäthylamin oder Triäthylamin, in zweiter Linie aber auch Salze mit Ammoniak. Die Salzbildung mit Verbindungen der Formel (I) erfolgt dabei wahrscheinlich aus der tautomeren 2-Hydroxybenzo[b]thiophen-Form heraus.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Im Vordergrund des Wirkungsspektrums stehen periphere analgetische Wirkungen, die sowohl an der Maus im Phenyl- - p-Benzochinon-Writhing-Test, als auch an der Ratte im Essigsäure-Writhing-Test analog der von Krupp et al., Schweiz. med. Wsch., Bd. 105, S. 646 (1975), beschriebenen Methode in Dosen von
EMI1.4
ausserdem auffallend stark das Prostaglandin-Synthetase-System in Dosen von 0, 1 bis 50 pg/ml (Methode : White und Glassman, Prostaglandins, Vol. 7, No. 2, S. 123 [1974]). Ferner weisen sie uricosurische Wirkungen auf, die z. B. im Phenolrot-Ausscheidungstest, analog der von Swingle et al"
EMI1.5

Behandlung von Schmerzzuständen verschiedenster Genese oder als Antiphlogistika, z.

B. zur Behandlung arthritischer Entzündungen, oder zur Beeinflussung traumatischer Entzündungs- und Schwellungszustände, sowie als Uricosurika, z. B. zur Behandlung von Gicht verwendet.

Die neuen Verbindungen zeigen ebenfalls antithrombotische Wirkungen, die am Kaninchen in der experimentellen Lungenembolie analog der von Silver et al., Science, Bd. 183, S. 1085 (1974), beschriebenen Methode in Dosen von etwa 3 bis etwa 30 mg/kg p. o. nachgewiesen werden können.

Sie können deshalb auch als Thrombolytika verwendet werden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel (I), worin R, Niederalkyl, einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Niederalkoxy-, z. B. Methoxycarbonyl, Carboxy, Halogen mit Atomnummer bis 35, d. h. Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten Phenyl- oder Phenylniederalkylrest oder gegebenenfalls
EMI2.1
oder in 5-oder 6-Stellung gebundenes Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis 35, z. B. Fluor oder Chlor bedeutet, und ihre Salze.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin X eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel R.-NH-R (III) behandelt.

Eine verätherte Hydroxygruppe ist vorzugsweise durch einen, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie Niederalkyl, z. B. Methyl oder Äthyl, oder Halogenniederalkyl, z. B. 2, 2, 2-Trichloräthyl, und in erster Linie durch gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkyl, Nie-
EMI2.3
dar, während eine veresterte Hydroxygruppe vorzugsweise durch eine starke Mineralsäure verestert ist und in erster Linie Halogen, insbesondere Chlor bedeutet.

Die Ausgangsstoffe der Formel (II) können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.4

oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X.-C (=0)-X,, (V) worin XI und X unabhängig voneinander für eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe X stehen, umsetzt.

Geeignete Verbindungen der Formel (V) sind z. B. Diniederalkylcarbonate, z. B. Diäthyl-oder Diphenylcarbonate, Phosgen oder Halogenameisensäureniederalkylester, z. B. Chlorameisensäureisobutylester.

Umsetzung von Verbindungen der Formel (IV) und (V) wird üblicherweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines entsprechenden anorganischen oder organischen Mittels vorgenommen.

Als anorganische Basen kommen in erster Linie Salz-, insbesondere alkalimetallsalzbildende Mittel, wie Alkalimetallhydride oder-amide, sowie alkalimetallorganische Verbindungen, wie entsprechende Niederalkanolate, ferner entsprechende Niederalkyl- oder Phenylverbindungen, z. B. Natriummethylat, Natriumäthylat, Kalium-tert. butylat, n-Butyllithium oder Phenyllithium, in Frage. Geeignete organische Basen sind in erster Linie Amine, wie tertiäre Amine, vorzugsweise Triniederalkylamine,
EMI3.1
niumhydroxyde. In Gegenwart der Base kommt das Ausgangsmaterial der Formel (IV) in anionischer, d. h. in Salzform, zur Umsetzung mit dem Ausgangsmaterial der Formel (V).

Üblicherweise wird ein Zwischenprodukt der Formel (II) nicht isoliert, sondern direkt mit dem Amin der Formel (III) umgesetzt.

Die obigen Verfahrensschritte werden in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdün-
EMI3.2

Stickstoffatmosphäre durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Ausgangsstoffe der Formel (IV) können beispielsweise erhalten werden, indem man ein von einem Cyclohexanon der Formel
EMI3.3

0 Rs-j-- (VI) abgeleitetes Enamin in Gegenwart von Schwefel mit einem Cyanessigsäureester umsetzt, den erhaltenen 2-Amino-4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzothiophen-3-carbonsäureester an der Aminogruppe acyliert, das Reaktionsprodukt mit Schwefel dehydriert und den erhaltenen 2-Acylaminobenzothiophen-3-carbonsäureester mit Natronlauge behandelt, oder indem man ein entsprechendes Benzothiophen mit Butyllithium in die 2-Lithiumverbindung überführt, diese mit Borsäuretributylester umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Wasserstoffperoxyd oxydiert.

Ein insbesondere zur Herstellung von halogensubstituierten Verbindungen der Formel (IV) geeignetes Verfahren besteht darin, dass man einen entsprechenden Benzothiophen-2-carbonsäureester mit Hydrazin in das Säurehydrazid überführt, dieses mit salpetriger Säure zum Azid umsetzt, dieses zum Isocyanat umlagert, das Isocyanat durch Alkoholyse in das Urethan überführt, dieses zur Carbaminsäure hydrolysiert, diese decarboxyliert und das erhaltene 2-Iminobenzothiophen hydrolysiert.

Die Ausgangsstoffe können unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Salzes verwendet werden.

Beim Verfahren der Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die neuen Verbindungen können zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Bei diesen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung oder zur topischen bzw. lokalen Verwendung an Warmblütern',

EMI4.1

die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), so wie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten,

oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummi-arabikum oder Tragant gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z. B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummi-arabikum, enthalten.

Die neuen pharmakologisch wirksamen Stoffe finden insbesondere Verwendung als Antiinflammatorika, Analgetika, Uricosurika, Antiallergika und/oder Thrombolytika, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten. Die Tagesdosis, die in erster Linie vom Zustand des zu behandelnden Organismus und/oder von der Indikation abhängt, beträgt für einen Warmblüter von etwa 70 kg von etwa 300 mg bis etwa 1 g.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : 470 mg 2-0xo-2, 3-dihydro-3-benzo [b] thiophen-carbonsäureäthylester (2, 11 mMol) und 206 mg Anilin (2, 22 mMol) werden in 3 ml Xylol 5 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Produkt durch Zusatz von Hexan (3 ml) ausgefällt. Nach weiterem Verdünnen mit
EMI5.1
vom Fp. 146 bis 147 C erhalten und abgesaugt.

In analoger Weise kann man auch die folgenden Verbindungen herstellen : N- (2-Fluorphenyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 155 bis 1560 N- (2, 4-Difluorphenyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 158 bis 161
EMI5.2
(2-Chlorphenyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-3-benzo [b] thiophencarboxamid,N- (4-Chlorphenyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 159 bis 161 N- (2-Thiazolyl) -2-oxo-2, 3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid, Fp. 2880 N- (2-Pyridyl) -2-oxo-2, 3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid, Fp.

über 280 N- (3-Chlorphenyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp, 175 bis 177 N- (3-Fluorphenyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp, 169 bis 171 N- (2, 4-Dichlorphenyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 201 bis 2030 N- (4-Methoxyphenyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 181 bis 183 N- (2-Methylphenyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 153 bis 155 N- (3, 5-Bistrifluormethylphenyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 169 bis 171 N- (4-Methylphenyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp.

176 bis 1790 N- (4-Äthoxyphenyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 149 bis 1510 N- (4-Bromphenyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 178 bis 180
EMI5.3
[3- (5-Methylisoxazolyl)]-2-oxo-2, 3-dihydro-2-benzo [b] thiophencarboxamid,N-Butyl-2, 3-dihydro-2-oxo-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 111 bis 112 N-Benzyl-2, 3-dihydro-2-oxo-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 141 bis 142, 50 N-(3-Chlorphenyl)-5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophencarboxamid, Fp. 160 bis 163 N-(2-Thiazolyl)-5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophencarboxamid, Fp. 296 bis 299 N-Phenyl-5-chlor-2, 3-dihydro-2-oxo-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp.

170 bis 172

N- (4-Äthoxyphenyl) -5-chlor-2, 3-dihydro-2-oxo-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 202 bis 205 N- (2-Fluorphenyl)-5-chlor-2, 3-dihydro-2-oxo-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 205 bis 2070 N- (2-Fluorphenyl)-6-chlor-2, 3-dihydro-2-oxo-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 187 bis 190 N-Phenyl-6-chlor-2, 3-dihydro-2-oxo-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 201 bis 204 N- (3-Chlorphenyl)-6-chlor-2, 3-dihydro-2-oxo-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 212 bis 2150 N- (2-Chlorphenyl)-6-chlor-2, 3-dihydro-2-oxo-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp.

169 bis 170" N-Phenyl-2, 3-dihydro-6-methoxy-2-oxo-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 172 bis 1730 N- (3-Chlorphenyl)-2, 3-dihydro-6-methoxy-2-oxo-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 165 bis 1670 N- (2-Fluorphenyl)-2, 3-dihydro-6-methoxy-2-oxo-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 142 bis 143 N-Phenyl-2, 3-dihydro-5-nitro-2-oxo-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 175 bis 178
EMI6.1
hergestellt werden : 8, 00 g 5-Chlor-2-benzo[b]thiophencarbonsäuremethylester (35,3 mMol) wird mit 10 ml Hydrazinhydrat in 100 ml absolutem Äthanol 45 min unter Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Suspension wird mit 100 ml Eiswasser verdünnt und das Produkt abfiltriert. Es wird mit zwei Portionen ä 40 ml Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Man erhält das 5-Chlor-2-benzo [b] thiophen- carbonsäurehydrazid vom Fp. 254 bis 255 .

Eine auf 15 gekühlte Suspension von 7, 5 g 5-Chlor-2-benzo [b] thiophencarbonsäurehydrazid (33, 1 mMol) in 100 ml Eisessig wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2, 51 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt. Zur Erreichung vollständiger Lösung werden weitere 100 ml Eisessig zugegeben. Dann wird bei Raumtemperatur 15 min ausgerührt und anschliessend mit 500 ml Eiswasser versetzt. Das ausgefallene 5-Chlor-2-benzo [b] thiophencarbonsäureazid wird abgesaugt, mit Eiswasser ausgewaschen und seine Lösung in 200 ml Methylenchlorid, nach dem Abtrennen der wässerigen Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum bei 200 hinterbleiben gelbliche Kristalle vom Fp. 90 bis 910.

7, 0 g 5-Chlor-2-benzo[b]thiophencarbonsäureazid [28,3 mMol) werden in 15 ml absolutem Alkohol gelöst und 6 h unter Rückfluss gekocht. Nach Einengen der Lösung im Vakuum und Umkristallisieren aus 30 ml Methanol erhält man das 2-Äthoxycarbonylamino-5-chlorbenzo[b]thiophen in Form bräunlicher Kristalle vom Fp. 133 bis 135 . Aus dem Mutterlaugerückstand kann durch Chromatographie an Silicagel und Elution mit Benzol weiteres Produkt gewonnen werden.

6-Chlor-2-benzo[b]thiophencarbonsäurehydrazid ist z. B. erhältlich aus dem Methyl- oder Äthyl- 3ster durch Umsetzung mit Hydrazin [b] thiophencarboxamid, Fp. 187 bis 190 , N-Phenyl-6-chlor-2, 3- - dihydro-2-oxo-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 201 bis 204 , N- (3-Chlorphenyl)-6-chlor-2, 3-dihy- dro-2-oxo-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 212 bis 215 und N- (2-Chlorphenyl)-6-chlor-2, 3-dihy- dro-2-oxo-3-benzo [b] thiophencarboxamid, Fp. 169 bis 1700 hergestellt werden, und 6-Methoxy-2-
EMI6.2
benzo [b] thiophencarbonsäurehydrazid, z.

B.in einem Gemisch aus 7, 5 ml n-Natronlauge und 30 ml Wasser gelinde erwärmt, wobei bei etwa 50"alles in Lösung geht. Man versetzt mit einer Lösung von 1, 1 g Zinksulfat-Heptahydrat in 5 ml Wasser, filtriert nach etwa 30 min den kristallinen Niederschlag des Zinksalzes von N- (3-Chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid ab und trocknet dieses. Das Salz schmilzt bei etwa 1720 (unter Gasentwicklung).
EMI6.3
:äther, saugt ab und trocknet. Man erhält das Natriumsalz des N- (3-Chlorphenyl-2-oxo-2, 3-dihydro- - 3-benzo [b] thiophencarboxamids, Fp. > 2550.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 2, 3-Dihydro-2-oxothiophenderivate der allgemeinen Formel EMI7.1 worin R, Niederalkyl, Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten Phenylniederalkyl-, Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl- oder Pyrazinylrest bedeutet, R. Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und R, Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.2 worin X veräthertes oder verestertes Hydroxy bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel R,-NH-R,

(III) behandelt, und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten Phenyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl- oder Pyrazinylrest bedeutet, R. Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ru Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro bedeutet, in freier Form, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.3 mit einem Amin der allgemeinen Formel R.-NH-R (III) behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) ausgeht, worin X Niederalkoxy bedeutet. <Desc/Clms Page number 8>

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) ausgeht, worin X Niederalkoxy bedeutet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) ausgeht, worin R, Niederalkyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Phenylniederalkyl oder Phepyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl oder Pyridyl bedeutet, R. Wasserstoff darstellt, R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und X die in Anspruch 1 oder 3 angegebene Bedeutung hat.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) ausgeht, worin R, Niederalkyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen bis Atomnummer 35 und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl oder Pyridyl bedeutet, R. Wasserstoff darstellt, R, die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat und X die in Anspruch 2 oder 4 angegebene Bedeutung hat.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) ausgeht, worin R, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen bis Atomnummer 35 substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl oder Pyridyl bedeutet, R Wasserstoff darstellt. R, Wasserstoff oder in 5-oder 6-Stellung gebundenes Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen bedeutet und, X die in Anspruch 1 oder 3 angegebene Bedeutung hat.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) ausgeht, worin R, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl oder Pyridyl darstellt, R Wasserstoff bedeutet, R, Wasserstoff oder in 5-oder 6-Stellung gebundenes Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen darstellt und X die in Anspruch 2 oder 4 angegebene Bedeutung hat.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III) ausgeht, worin R, 2-Fluorphenyl ist, R. und R3 Wasserstoff bedeuten und X die in Anspruch 1 oder 3 angegebene Bedeutung hat.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von EMI8.1 bedeuten und X die in Anspruch 2 oder 4 angegebene Bedeutung hat.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III) ausgeht, worin R, 4-Fluorphenyl ist, R :, und R3 Wasserstoff bedeuten und X die in Anspruch 1 oder 3 angegebene Bedeutung hat.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III) ausgeht, worin R, 4-Fluorphenyl ist, R. und R, Wasserstoff bedeuten und X die in Anspruch 2 oder 4 angegebene Bedeutung hat.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von EMI8.2 stoff bedeuten und X die in Anspruch 1 oder 3 angegebene Bedeutung hat.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III) ausgeht, worin R, 2, 4-Difluorphenyl ist, Ru und R3 Wasserstoff bedeuten und X die in Anspruch 2 oder 4 angegebene Bedeutung hat.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III) ausgeht, worin R, 3-Chlorphenyl ist, R ; und R, Wasserstoff bedeuten und X die in Anspruch 1 oder 3 angegebene Bedeutung hat.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III) ausgeht, worin R, Phenyl ist, Rz Wasserstoff ist, R, in 5-Stellung gebundenes Chlor ist und X die in Anspruch 1 oder 3 angegebene Bedeutung hat.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von <Desc/Clms Page number 9> Verbindungen der Formeln (II) und (III) ausgeht, worin R, 3-Chlorphenyl ist, R Wasserstoff ist, R, in 5-Stellung gebundenes Chlor ist und X die in Anspruch 1 oder 3 angegebene Bedeutung hat.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man. von Verbindungen der Formeln (II) und (III) oder deren Salzen ausgeht, worin R, 2-Fluorphenyl ist, R. Wasserstoff ist, R in 6-Stellung gebundenes Chlor ist und X die in Anspruch 1 oder 3 angegebene Bedeutung hat.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III) oder deren Salzen ausgeht, worin R, 3-Chlorphenyl ist, R. Wasserstoff ist, R, in 6-Stellung gebundenes Chlor ist, und die in Anspruch 1 oder 3 angegebene Bedeutung hat.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III) oder deren Salzen ausgeht, worin R, Phenyl ist, R. Wasserstoff ist, R3 in 6-Stellung gebundenes Chlor ist und X die in Anspruch 1 oder 3 angegebene Bedeutung hat.