JP4477510B2 - 10−ヒドロキシ−4−(s)カンプトテンシンからトポテカンを調製する方法 - Google Patents
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Description
式Iの化学構造のトポテカン(TPT)[9-(ジメチルアミノ)-メチル]-10-ヒドロキシ-(4S)-カンプトテンシン)は臨床トライアルの下にありそしてそれによる化学療法効果は一見して非常に有望である(Slichenmyer,W.J.,Rowinsky,E.K.,Donehower,<BR>R.C., J.Natl.Cancer Inst.,vol.85:pp.271〜1993) 。トポテカンは、トポイソメラーゼI(Topo I)を標的としそしてDNA-Topo-1複合体を安定化させ、最終的に細胞死をもたらす新たなクラスの剤である。トポテカンの慢性リンパ性白血病 (CLL)における使用の論理的根拠は、この疾患を有する患者のリンパ球においてTop-Iが増加していることの発見に基づく(O'Brien, S., Kantarjian, H. , Ellis, A. , Zwelling, L., Estey, E., Keating, M. , Cancer, vol.75 (No.5) pp.104〜1995)。
本発明の目的は、ジハロメタン、即ち、ジクロロメタン、ジブロモメタン、又はジヨードメタンを試薬として使用し、非常用のMannich反応により、アミノアルキル化によって10-ヒドロキシカンプトテンシンからトポテカン-IICIを調製するための改良方法を提示することである。
従って、本発明は、下の式I
産物の精製は、常用のクロマトグラフィーによって又は繰り返し結晶化によって行われ、そして最後に物理化学的な技術によって特性決定されて良い。
A)10-ヒドロキシカンプトテンシンを次の方法によって調製した。カンプトテンシン(3.2g、0.0092mol)、0.8gのPt0(8gの非晶質Pt02を80mlのHOAc中で1.5時間に渡り、1大気圧の水素圧の下での前還元(pre-reduction)によって調製した)及び酢酸を1atmのH2に8.5時間に渡り委ね、その後、理論量のH2(0.4Lを僅かに超える)を吸収させ、そしてH2の吸収を序々に低下させることによる。反応混合物をヘリウムの流れの下で脱気し、そしてセライトに通してろ過しそしてHOAc(20ml)で洗浄した。1,2,6,7テトラヒドロ-カンプトテンシンの生じる溶液をすぐにPb(OAc)4(6.4g 0.014mol)によって小分けにして処理し、そして反応混合物を30分に渡りヘリウムの下で激しく撹拌した。溶媒を蒸発させることにより粘着性の残留物が獲得され、それを冷水(100ml)で溶解して明褐色の固体を生産した。この固体を回収し、HPLCベースで10-HCPT(44%)、10-AcHOCPT(26%)及び未反応のCPT(32%)の混合物が獲得された場合、水で洗浄して一晩空気乾燥させた。この粗製混合物を150mlの50%HOAcと組みあわせ、そして還流条件下で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、20mlへ濃縮して冷水(100ml)で処理して沈殿を生み出し、それをろ過して、更なる冷水で洗浄し、そしてHPLCに基づいて、HCPT(70%)、AcCPT(1.2%)及びCPT(21.3%)を含有する2.1gの固体を獲得した。混合物を、0.5%水性HClで粉砕して水溶液に溶かした。不溶性CPTをろ過によって除去した場合、水溶性物質をクロロホルムにより抽出し、そしてEtOACを、見かけ上濁るまで加えることによりCHC13中20%のMeOHの沸騰溶液から再結晶化し、純粋な黄色のHCPTを獲得し、それはオレンジ色のスポットをTLC上で示す。(CHC13、アセトン、MeOH7:2:1)、C2016N25 (s 364), mp 268-270°C, UV. λmax. 222,266,330 及び 382 IR (KBr) 3480 (OH), 1740(ラクトン)及び1655(ピリドン)cm-1;1HNMR O.88(t,3, C-18),1.85 (m,2, C-19 CH3),5.35 (s,2,C-17), 6.40 (s,C-20 OH), 7.22(s,1H, C-14), 7.28 (m, C-11及びC-12), 7.26(d,1, C-9),8.38 (1,s,C-7),10.3 (s,br,C-10 OH)。
HCPT(0.364g O.Olmmol)及び40%水性ジメチルアミン(12ml)をジクロロメタン(50ml)中に加え、ジクロロメタン中では、無水炭酸カリウム(2.17g,15mmol)が懸濁している。反応混合物を室温で5時間に渡り撹拌し、次いでろ過して固体を酢酸エチル(20ml)で抽出した。溶媒をin vacuoで蒸発させ、残留物を獲得した。残留物を0.5%水性HC1(50ml)で粉砕し、水溶性添加物に対して溶かした。水溶性物質を石油エーテルで分割し(3x50ml)、しかる後に酢酸エチル(3x50ml)で分割した。水性層をオフホワイトのヒドロクロリド塩として凍結乾燥した。収率0.236g(65%),C23H23N305. (m/s. 421.44) ; IR (KBr)3400,2960,1740,1650,1590 cm-l, 1H NMR(CDC13) 1.04 (t,3,J=7Hz,C-18),1.96(q,2,J=7Hz,C-19),2.01(s,3,CH3CO2),2.50(s,6,(CH3)2NH),4.20(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=19 Hz,C-17),5.29(s,2,C-5), 5.50(d,1,J=10Hz,C-17),7.42(d,J=9Hz,C-11),7.67(s,1,C-14),8.05(d,J=9Hz,C-12),8.51(s,C-7).
HCPT(0.364g O.Olmmol)及び40%水性ジメチルアミン(12ml)をジブロモメタン(50ml)中に溶かした。ジブロモメタン中には無水炭酸カリウム(2.17g 15mmol)が懸濁している。反応混合物を室温で5時間に渡り撹拌し、次いでろ過して固体を酢酸エチル(20ml)で抽出した。溶媒をin vacuoで蒸発させ残留物を獲得した。残留物を0.5%水性HCl(50ml)で粉砕し、水溶性付加化合物に溶かす。水溶性物質を石油エーテル(3x50ml)で、そしてしかる後に酢酸エチル(3x50ml)で分割した。水性溶液をオフホワイトの塩化水素塩として凍結乾燥させ収率0.244g(67%)でC23H23N305を獲得した。(m/s.421.44); IR(KBr)3400,2960,1740,1650,1590 cm-1 ; lH NMR (CDCl3) 1.04(t,3,J=7Hz,C-18),1.96(q,2,J=7Hz,C-19),2.01(s,3,CH3CO2),2.50(s,6,(CH3)2NH),4.20(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=19Hz,C-17),5.29(s,2,C-5),5.50(d,1,J=10Hz,C-17),7.42(d,J=9Hz,C-11),7.67(s,1,C-14),8.05(d,J=9Hz,C-12),8.51(s,C-7).
HCPT(0.364g O.Olmmol)及び40%水性ジメチルアミン(12ml)をジヨードメタン(50ml)中に溶かした。ジヨードメタン中には無水炭酸カリウム(2.17g 15mmol)が懸濁している。反応混合物を室温で5時間に渡り撹拌し、ろ過して固体を酢酸エチル(20ml)で抽出した。溶媒をin vacuoで蒸発させ残留物を獲得した。残留物を0.5%水性HC1(50ml)で粉砕し、水溶性付加化合物に溶かす。水溶性物質を石油エーテル(3x50ml)で、そしてしかる後に酢酸エチル(3x50ml)で分割した。水性層をオフホワイトの塩化水素塩として凍結乾燥させ収率0.250g(69%)でC23H23N305を獲得した。(m/s. 421.44);IR(KBr)3400,2960,1740,1650,1590 cm-1 ;1H NMR (CDC13) 1.04(t,3,J=7Hz,C-18),1.96(q,2,J=7Hz,C-19),2.01(s,3,CH3CO2),2.50(s,6,(CH3)2NH),4.20(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=19Hz,C-17),5.29(s,2,C-5),5.50(d,1,J=10Hz,C-17),7.42(d,J=9Hz,C-11),7.67(s,1,C-14),8.05(d,J=9Hz,C-12),8.51(s,C-7).
HCPT(0.364g O.Olmmol)及び40%水性ジメチルアミン(12ml)をジクロロメタン(50ml)中に溶かした。ジクロロメタン中には炭酸カリウムのセスキ水和物(2.48g 15mmol)が懸濁している。反応混合物を室温で5時間に渡り撹拌し、次いでろ過して固体を酢酸エチル(20ml)で抽出した。溶媒をin vacuoで蒸発させ残留物を獲得した。残留物を0.5%水性HC1(50ml)で粉砕し、水溶性付加化合物に溶かす。水溶性物質を石油エーテル(3x50ml)で、そしてしかる後に酢酸エチル(3x50ml)で分割した。水性溶液をオフホワイトの塩化水素塩として凍結乾燥させ収率0.218g(60%)でC23H23N305を獲得した。(m/s. 421.44) ; IR(KBr) 3400,2960,1740,1650,1590 cm-1, 1H NMR(CDC13) 1.04(t,3,J=7Hz,C-18),1.96(q,2,J=7Hz,C-19), 2.01(s,3,CH3CO2),2.50(s,6,(CH3)2NH),4.20(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=19Hz,C-17),5.29(s,2,C-5),5.50(d,1,J=10Hz,C-17),7.42(d,J=9Hz,C-11),7.67(s,1,C-14),8.05(d,J=9Hz,C-12),8.51(s,C-7).
HCPT(0.364g O.Olmmol)及び40%水性ジメチルアミン(12ml)をジクロロメタン(50ml)中に溶かした。ジクロロメタン中には無水炭酸ナトリウム(1.44g 15mmol)が懸濁している。反応混合物を室温で5時間に渡り撹拌し、ろ過して固体を酢酸エチル(20ml)で抽出した。溶媒をin vacuoで蒸発させ残留物を獲得した。残留物を0.5%水性HC1(50ml)で粉砕し、水溶性付加化合物に溶かす。水溶性物質を石油エーテル(3x50ml)で、そしてしかる後に酢酸エチル(3x50ml)で分割した。水性溶液をオフホワイトの塩化水素塩として凍結乾燥させ収率0.124g(34%)でC23H23N305を獲得した。(m/s.421.44) ; IR(KBr)3400,2960,1740,1650,1590 cm-1 ; 1H NMR(CDC13)1.04(t,3,J=7Hz,C-18),1.96(q,2,J=7Hz,C-19),2.01(s,3,CH3CO2),2.50(s,6,(CH3)2NH),4.20(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=19Hz,C-17),5.29(s,2,C-5),5.50(d,1,J=10Hz,C-17),7.42(d,J=9Hz,C-ll),7.67(s,1,C-14),8.05(d,J=9Hz,C-12),8.51(s,C-7).
HCPT(0.364g O.Olmmol)及び40%水性ジメチルアミン(12ml)をジクロロメタン(50ml)中に溶かした。ジクロロメタン中には炭酸カリウム(2.78g 20mmol)が懸濁している。反応混合物を室温で5時間に渡り撹拌し、ろ過して固体を酢酸エチル(20ml)で抽出した。溶媒をin vacuoで蒸発させ残留物を獲得した。残留物を0.5%水性HC1(50ml)で粉砕し、水溶性付加化合物に溶かす。水溶性物質を石油エーテル(3x50ml)で、そしてしかる後に酢酸エチル(3x50ml)で分割した。水性溶液をオフホワイトの塩化水素塩として凍結乾燥させ収率0.196g(54%)でC23H23N305を獲得した。(m/s.421.44) ; IR(KBr)3400,2960,1740,1650,1590 cm-1 ; 1H NMR(CDC13) 1.04(t,3,J=7Hz,C-18),1.96(q,2,J=7Hz,C-19),2.01(s,3,CH3C02),2.50(s,6,(CH3)2NH),4.20(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=19Hz,C-17),5.29(s,2,C-5),5.50(d,1,J=10Hz,C-17),7.42(d,J=9Hz,C-ll),7.67(s,1,C-14),8.05(d,J=9Hz,C-12),8.51(s,C-7).
HCPT(0.364g O.Olmmol)及び40%水性ジメチルアミン(12ml)をジクロロメタン(50ml)中に溶かした。ジクロロメタン中には炭酸リチウム(1.11g 15mmol)が懸濁している。反応混合物を室温で5時間に渡り撹拌し、ろ過して固体を酢酸エチル(20ml)で抽出した。溶媒をin vacuoで蒸発させ残留物を獲得した。残留物を0.5%水性HC1(50ml)で粉砕し、水溶性付加化合物に溶かす。水溶性物質を石油エーテル(3x50ml)で、そしてしかる後に酢酸エチル(3x50ml)で分割した。水性溶液をオフホワイトの塩化水素塩として凍結乾燥させ収率0.113g(31%)でC23H23N305を獲得した。(m/s.421.44) ; IR(KBr)3400,2960,1740,1650,1590 cm-1 ; 1H NMR (CDC13) 1.04(t,3,J=7Hz,C-18),1.96(q,2,J=7Hz,C-19),2.01(s,3,CH3CO2),2.50(s,6,(CH3)2NH),4.20(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=19Hz,C-17),5.29(s,2,C-5),5.50(d,1,J=10Hz,C-17),7.42(d,J=9Hz,C-ll),7.67(s,1,C-14),8.05(d,J=9Hz,C-12),8.51(s,C-7).
トルエン中HCPT(0.364g O.Olmmol)及びトルエン中40%水性ジメチルアミン(12ml)をジクロロメタン(50ml)中に溶かした。ジクロロメタン中には炭酸カリウム(2.17g 15mmol)が懸濁している。反応混合物を室温で5時間に渡り撹拌し、ろ過して固体を酢酸エチル(20ml)で抽出した。溶媒をin vacuoで蒸発させ残留物を獲得した。残留物を0.5%水性HC1(50ml)で粉砕し、水溶性付加化合物に溶かす。水溶性物質を石油エーテル(3x50ml)で、そしてしかる後に酢酸エチル(3x50ml)で分割した。水性溶液をオフホワイトの塩化水素塩として凍結乾燥させ収率0.149g(41%)でC23H23N3O5を獲得した。 (m/s.421.44) ; IR(KBr) 3400,2960,1740,1650,1590 cm-1 ; 1H NMR (CDC13) 1.04(t,3,J=7Hz,C-18),1.96(q,2,J=7Hz,C-19),2.01(s,3,CH3CO2),2.50(s,6,(CH3)2NH),4.20(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=l9Hz,C-17),5.29(s,2,C-5),5.50(d,1,J=10Hz,C-17),7.42(d,J=9Hz,C-11),7.67(s,1,C-14),8.05(d,J=9Hz,C-12),8.51(s,C-7).
ジメチルホルムアミド中、HCPT(0.364g O.Olmmol)及び40%水性ジメチルアミン(12ml)をジクロロメタン(50ml)中に加えた。ジクロロメタン中には炭酸カリウム(2.17g 15mmol)が懸濁している。反応混合物を室温で5時間に渡り撹拌し、ろ過して固体を酢酸エチル(20ml)で抽出した。溶媒をin vacuoで蒸発させ残留物を獲得した。残留物を0.5%水性HC1(50ml)で粉砕し、水溶性付加化合物に溶かす。水溶性物質を石油エーテル(3x50ml)で、そしてしかる後に酢酸エチル(3x50ml)で分割した。水性溶液をオフホワイトの塩化水素塩として凍結乾燥させ収率0.51g(14%)でC23H23N305を獲得した。(m/s. 421.44) ; IR(KBr) 3400,2960,1740,1650,1590 cm-1, 1H NMR (CDC13) 1.04(t,3,J=7Hz,C-18),1.96(q,2,J=7Hz,C-19),2.01(s,3,CH3CO2),2.50(s,6,(CH3)2NH),4.20(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=19Hz,C-17),5.29(s,2,C-5),5.50(d,1,J=10Hz,C-17),7.42(d,J=9Hz,C-11),7.67(s,1,C-14),8.05(d,J=9Hz,C-12),8.51(s,C-7).
1.10-ヒドロキシカンプトテンシンのオルトアミノメチル化のための固体−液体移動触媒のために使用した塩基3つのうち1つの、炭酸カリウムが見かけ上9-(ジメチルアミノ)メチル]-10-ヒドロキシ-(20s)-カンプトテンシン(トポテカン)を調製するために最も良い選択である。
2.より高い反応性が穏和な条件下で獲得され、そしてポリアルキル化は、塩基の不在下で産物の収率が劇的に減少することを示す溶媒及び塩基の効果として、電子に富む基質により最小化される。ここで、粗製の産物は単純なろ過によって単離されて良い。
3.ジハロメタンは、大気圧下でMannich付加化合物を形成するジメチルアミンとの迅速反応のための、溶媒及び反応体としての両方の役割を果たすことができる場合、二重の役割をする。
4.10-ヒドロキシカンプトテンシンのMannich産物は、ホルムアルデヒドの代わりに、C-1ユニットスクロースなどのメチレンハロゲン化物と共に良い収率で単離されている。
5.メチレンハロゲン化物及び第二アミンは、塩基条件の下、室温及び大気圧下で迅速に反応し、中間体としてアミナール(メチレン-ビスアミン)を形成する。順番に、我々の知るところ、 Mannich産物は、反応時間を延長しても大気圧下で獲得されてはいない。
6.固体-液体相転移触媒は、所望の産物に至る直接的な経路であり、何故なら、予め形成された-イミニウム塩(Mannich試薬)の使用は、一般にインドール、キノリン及びイソキノリンアルカロイドのアミノアルキル化のための溶液を提供しないからだ。
7.モデル反応の際、溶媒及び塩基の効果は、任意の塩基の存在下又はトリブチルアミンなどアミンの存在下で産物の収率が劇的に減少することを示す。炭酸カリウムを塩基として使用する無水条件において実施することは必ずしも必須ではないことも確認されている。
8.方法論により、複合体分子を調製するために、より穏和な条件下で、優れた収率、より早い反応、不都合な産物の少ないことが提供される。常用のMannich手順は、アミン及びホルムアルデヒド(電子に富む芳香族物質のアミノメチル化のためのみに適しており且つ古典的なMannich条件に対して不活性である反応性の低い基質に及んでは範囲が制限されている)を伴う平衡を介するアミノメチル物質の生成に依存する。
9.収率は、ジブロモ及びジヨードメチレンを使用する間僅かに高い、しかし良く考えれば、試薬を使用するコストと簡便さはジクロロメチレンが見かけ上最良である。
Claims (10)
- 前記ジハロメタンが、ジクロロメタン、ジブロモメタン及びジヨードメタンからなる群から選択されている請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒が、ハロゲン化メチレン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド及びこれらの任意の混合物からなる群から選択されている、請求項1に記載の方法。
- 前記固体塩基触媒が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸リチウム及び水和した炭酸カリウムから成る群から選択されている、請求項1に記載の方法。
- 前記撹拌を、10〜18psi.の圧力下、4〜8時間に渡り行っている、請求項1に記載の方法。
- 前記反応を25℃〜45℃の温度の下で、ロータリーシェカーにより220〜250rpmで行っている、請求項1に記載の方法。
- 獲得した産物のトポテカンが、凍結乾燥による塩酸塩又は酢酸塩の形態にある、請求項1に記載の方法。
- トポテカンの酢酸塩を、希塩酸をトポテカンの酢酸塩の溶液に対して加え、しかる後に凍結乾燥することによって純粋な塩酸塩に転換している、請求項1に記載の方法。
- ろ過した残留物を酢酸エチルで洗浄している、請求項1に記載の方法。
- 獲得した残留物を繰り返し再結晶化によって又は蒸留によって精製している、請求項1に記載の方法。
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