CN101555250B - 盐酸拓扑替康的制备方法 - Google Patents
盐酸拓扑替康的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101555250B CN101555250B CN2009102036064A CN200910203606A CN101555250B CN 101555250 B CN101555250 B CN 101555250B CN 2009102036064 A CN2009102036064 A CN 2009102036064A CN 200910203606 A CN200910203606 A CN 200910203606A CN 101555250 B CN101555250 B CN 101555250B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- topotecan hydrochloride
- reaction
- preparation
- topotecan
- hydroxycamptothecine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Abstract
本发明公开了一种盐酸拓扑替康的制备方法，该制备方法为：将10-羟基喜树碱溶解于50～150倍重量的冰乙酸中，降温至0℃～20℃，加入0℃～20℃的甲醛，再滴加0℃～20℃的伯胺或仲胺进行Mannich反应，反应液用卤代烷烃或酯萃取、浓缩，加入稀盐酸，结晶、过滤、干燥得到盐酸拓扑替康。本发明采用的反应温度较低、反应条件温和，收率高，可达85％以上，产品质量好，粗品的纯度可以达到99％以上；成品结晶的条件可控，产品纯度可达99.8％以上，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸拓扑替康的制备方法。
背景技术
拓扑替康{4-(S)-10-(二甲基氨基)-甲基-4-乙基-4，9-二羟基-H-吡喃并〔3′，4′：6，7〕吲嗪并-〔1，2-b〕喹啉-3，14(4H，12H)二酮}，如式I所示，作为半合成喜树碱类衍生物，通常是由10-羟基喜树碱(式II所示的化合物)通过Mannich反应在9位引入胺甲基而得到的。其通过作用于DNA拓扑异构酶I来抑制DNA复制、转录和有丝分裂，从而达到抗肿瘤作用。拓扑替康相对于喜树碱具有较低的毒性和较高的抗肿瘤活性，于1996年批准上市，临床用于治疗晚期结肠癌、直肠癌、卵巢癌和小细胞肺癌等。
根据相关文献，目前报道的盐酸拓扑替康的工艺路线和结晶工艺主要有以下一些专利，即：
美国专利US5004758A、US 2007/0149783、US2005/019700等公开的拓扑替康合成方法：10-羟基喜树碱在甲醛条件下甲酰化得到9-甲酰基-10-羟基喜树碱，9-甲酰基-10-羟基喜树碱再在伯胺或仲胺存在的条件下反应、结晶分离得到拓扑替康醋酸盐。
美国专利US2008/004610公开的拓扑替康合成方法：10-羟基喜树碱先溶解于二氯甲烷、异丙醇，再加入N，N-二甲基甲酰胺，在20-35℃条件下加入三乙胺进行反应，反应完成后加入盐酸和异丙醇，搅拌、过滤，干燥，从而得到盐酸拓扑替康。
美国专利US 6,660,861 B公开的拓扑替康合成方法：在悬浮有无水碳酸钾的二氯甲烷中加入10-羟基喜树碱和二甲胺水溶液，室温搅拌反应，过滤滤液真空浓缩至干，蒸干品中加入HCI水溶液，分别用石油醚和乙酸乙酯萃取，水层冻干得到白色的盐酸拓扑替康，收率为65％。
美国专利US 2004/037626公开的盐酸拓扑替康晶型A的结晶方法：在高极性有机溶剂∶0.05N盐酸水溶液＝1.5∶1～3∶1的混合体系中加入盐酸拓扑替康，搅拌溶解，再加入低极性有机溶剂缓慢降温，结晶、分离、干燥。
美国专利US 2008/004840公开了盐酸拓扑替康晶型B～晶型K的结晶方法，其中晶型D的结晶方法为：将盐酸拓扑替康溶解于与水混溶的高极性有机溶剂中，再调节料液的pH＜1.2，然后加入低极性有机溶剂进行结晶的方法。
以上合成和结晶工艺路线均存在收率低、成本高、反应条件相对苛刻、产品纯度较低等缺陷，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸拓扑替康生产方法及结晶方法，以克服现有工艺路线收率不高和产品纯度较低的缺陷。本发明提供的合成方法涉及的反应条件更加温和，收率可以达85％以上，粗品的纯度高，可以达到99％以上；本发明提供的结晶方法，结晶后产品纯度可达99.8％以上，适合于工业化生产。
为达到上述目的，本发明所提供的技术方案是：一种盐酸拓扑替康的制备方法，该制备方法为：将10-羟基喜树碱溶解于50～150倍重量的冰乙酸中，降温至0℃～20℃，加入0℃～20℃的甲醛，再滴加0℃～20℃的伯胺或仲胺进行Mannich反应，反应液用卤代烷烃或酯萃取、浓缩，加入稀盐酸，结晶、过滤、干燥得到盐酸拓扑替康。
将得到的盐酸拓扑替康溶解或混悬于水中，用稀盐酸溶液调节料液的pH值至3～4，搅拌溶解后，再次用稀盐酸溶液调节料液的pH值至3～4，过滤，再加入4～8倍水质量的丙酮，缓慢降温至0℃～10℃，静置结晶，抽滤，用丙酮洗涤滤饼，滤饼减压干燥得到盐酸拓扑替康三水合物或五水合物。
所述Mannich反应是用冰水来停止反应，冰水的用量为10-羟基喜树碱重量的20～200倍。
所述滴加的为30％二甲胺水溶液。
所述卤代烷烃为C1～C5的卤代烷烃。
所述用于萃取的酯为C2～C6的酯。
所述用于溶解或混悬盐酸拓扑替康粗品的水量为盐酸拓扑替康重量的5～10倍。
本发明具有的优点：反应条件更加温和可控，产品收率高、产品纯度高。采用的反应温度较低、反应条件温和，收率高，可达85％以上，产品质量好，粗品的纯度可以达到99％以上；成品结晶的条件可控，产品纯度可达99.8％以上，适合于工业化生产。
具体实施方式：
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但本发明的内容不限于所举的实施例。
一种盐酸拓扑替康的制备方法，将10-羟基喜树碱与50～150倍量的冰乙酸混合均匀，降温至0～20℃，在搅拌条件下滴加1～2倍量降温至0～20℃的37％甲醛水溶液，再缓慢滴加1～2倍量降温至0～20℃的30％二甲胺水溶液，反应24～36小时，用TLC监测10-羟基喜树碱的反应残留量，用20～200倍量的冰水终止反应，然后用卤代烷烃或酯萃取数次，将有机萃取液浓缩得到的干品，即为拓扑替康醋酸盐。向得到的拓扑替康醋酸盐中加入10～20倍量5％盐酸水溶液，搅拌1～2小时，再加入50～100倍量丙酮静置过夜，抽滤，将滤饼烘干得盐酸拓扑替康粗品。
盐酸拓扑替康粗片进行结晶的方法为：先将盐酸拓扑替康溶解或混悬于5～10倍量体积的水中，用稀盐酸溶液调节料液的pH＝3～4，搅拌溶解后，再次用稀盐酸溶液调节pH＝3～4，过滤，再加入相对于水量3～8倍量的丙酮，缓慢降温至0～10℃，静置结晶，抽滤，再用一定量的丙酮洗涤滤饼，减压干燥得到盐酸拓扑替康三水合物或五水合物。
实施例1：盐酸拓扑替康的制备
将30克10-羟基喜树碱置于10L圆底烧瓶中，加入3000ml冰乙酸混合均匀后立刻降温至5℃，搅拌条件下滴加50ml降温至5℃的37％甲醛水溶液，再缓慢滴加50ml降温至5℃的30％二甲胺水溶液，在5℃条件下反应24小时，加入5000ml冰水终止反应，然后用二氯甲烷萃取5次，将收集的二氯甲烷溶液浓缩至干。将得到的干品溶解于500ml 5％盐酸水溶液，搅拌1小时，再加入1500ml丙酮静置过夜，抽滤，将滤饼在40℃烘干得盐酸拓扑替康32.5克。HPLC检测产品纯度为99.58％，收率为86.2％。
实施例2：盐酸拓扑替康的制备
将30克10-羟基喜树碱置于10L圆底烧瓶，加入2500ml冰乙酸混合均匀后立刻降温至5℃，搅拌条件下滴加80ml降温至5℃的37％甲醛水溶液，再缓慢滴加80ml降温至5℃的30％二甲胺水溶液，在5℃条件下反应24小时，加入3000ml冰水终止反应，然后用乙酸乙酯萃取5次，将收集的乙酸乙酯溶液浓缩至干。将得到的干品溶解于300ml 5％盐酸水溶液，搅拌1小时，再加入2000ml丙酮静置过夜，抽滤，将滤饼在40℃烘干得目标产物盐酸拓扑替康33.4克。HPLC检测产品纯度为99.61％，收率为88.6％。
实施例3：盐酸拓扑替康的制备
将30克10-羟基喜树碱置于10L圆底烧瓶，加入3300ml冰乙酸混合均匀后立刻降温至8℃，搅拌条件下滴加50ml降温至8℃的37％甲醛水溶液，再缓慢滴加50ml降温至8℃的30％二甲胺水溶液，在8℃条件下反应24小时，加入5000ml冰水终止反应，然后用乙酸乙酯萃取5次，将收集的乙酸乙酯溶液浓缩至干。将得到的干品溶解于500ml 5％盐酸水溶液，搅拌1小时，再加入15000ml丙酮静置过夜，抽滤，将滤饼在40℃烘干得目标产物盐酸拓扑替康32.9克。HPLC检测产品纯度为99.51％，收率为87.3％。
实施例4：盐酸拓扑替康的结晶
将10克盐酸拓扑替康溶解或混悬于50ml水中，用稀盐酸溶液调节料液的pH＝3.5，搅拌溶解后，再次用稀盐酸溶液调节pH＝3.5，过滤，再加入200ml丙酮，缓慢降温至5℃，静置结晶过夜，抽滤，用50ml丙酮洗涤滤饼，将滤饼在30～35℃，真空度-0.08MPa以上减压干燥12小时，得到盐酸拓扑替康五水合物10.6克，纯度99.82％，水分含量16.2％，精制收率为88.6％。
实施例5：盐酸拓扑替康的结晶
将10克盐酸拓扑替康溶解或混悬于50ml水中，用稀盐酸溶液调节料液的pH＝3.0，搅拌溶解后，再次用稀盐酸溶液调节pH＝3.0，过滤，再加入250ml丙酮，缓慢降温至5℃，静置结晶过夜，抽滤，用50ml丙酮洗涤滤饼，将滤饼在30～35℃，真空度-0.08MPa以上减压干燥12小时，得到盐酸拓扑替康五水合物10.8克，纯度99.85％，水分含量15.8％，精制收率为90.3％。
实施例6：盐酸拓扑替康的结晶
将10克盐酸拓扑替康溶解或混悬于60ml水中，用稀盐酸溶液调节料液的pH＝3.6，搅拌溶解后，再次用稀盐酸溶液调节pH＝3.6，过滤，再加入200ml丙酮，缓慢降温至5℃，静置结晶过夜，抽滤，用50ml丙酮洗涤滤饼，将滤饼在30～35℃，真空度-0.08MPa以上减压干燥16小时，得到盐酸拓扑替康三水合物10.3克，纯度99.81％，水分含量10.2％，精制收率为92.1％。
实施例7：盐酸拓扑替康的结晶
将10克盐酸拓扑替康溶解或混悬于60ml水中，用稀盐酸溶液调节料液的pH＝3.2，搅拌溶解后，再次用稀盐酸溶液调节pH＝3.2，过滤，再加入180ml丙酮，缓慢降温至5℃，静置结晶过夜，抽滤，用50ml丙酮洗涤滤饼，将滤饼在30～35℃，真空度-0.08MPa以上减压干燥16小时，得到盐酸拓扑替康三水合物9.8克，纯度99.86％，水分含量9.5％，精制收率为87.7％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制。任何熟悉本专业的技术人员，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。
Claims (3)
1.一种盐酸拓扑替康的制备方法，该制备方法为：将10-羟基喜树碱溶解于50～150倍重量的冰乙酸中，降温至0℃～8℃，加入0℃～8℃的甲醛，再滴加0℃～8℃的30％二甲胺水溶液进行Mannich反应，反应液用卤代烷烃或酯萃取、浓缩，加入稀盐酸，结晶、过滤、干燥得到盐酸拓扑替康；所述Mannich反应是用冰水来停止反应，冰水的用量为10-羟基喜树碱重量的20～200倍。
2.根据权利要求1所述的盐酸拓扑替康的制备方法，其特征在于：所述卤代烷烃为C1～C5的卤代烷烃。
3.根据权利要求1所述的盐酸拓扑替康的制备方法，其特征在于：所述用于萃取的酯为C2～C6的酯。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009102036064A CN101555250B (zh) | 2009-05-19 | 2009-05-19 | 盐酸拓扑替康的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009102036064A CN101555250B (zh) | 2009-05-19 | 2009-05-19 | 盐酸拓扑替康的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101555250A CN101555250A (zh) | 2009-10-14 |
| CN101555250B true CN101555250B (zh) | 2011-05-18 |
Family
ID=41173550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009102036064A Expired - Fee Related CN101555250B (zh) | 2009-05-19 | 2009-05-19 | 盐酸拓扑替康的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101555250B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1123548A (zh) * | 1994-02-16 | 1996-05-29 | 药制品公司 | 喜树碱衍生物及其制备方法 |
| CN1764663A (zh) * | 2003-03-31 | 2006-04-26 | 科学与工业研究委员会 | 从10－羟基－4－(s)－喜树碱制备托泊替康的方法 |
-
2009
- 2009-05-19 CN CN2009102036064A patent/CN101555250B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1123548A (zh) * | 1994-02-16 | 1996-05-29 | 药制品公司 | 喜树碱衍生物及其制备方法 |
| CN1764663A (zh) * | 2003-03-31 | 2006-04-26 | 科学与工业研究委员会 | 从10－羟基－4－(s)－喜树碱制备托泊替康的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 王升等.由喜树碱制备盐酸拓扑替康.《精细化工》.2004,第21卷(第12期),第927-929页、第937页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101555250A (zh) | 2009-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2320172T3 (es) | Procedimiento para la produccion de 5-(4-(4-(5-ciano-3-indolil)-butil)-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida. | |
| CN102952172A (zh) | 匹多莫德的制备方法 | |
| CN109867734A (zh) | 一类咖啡酸修饰的环糊精衍生物及其制备方法 | |
| JP5166878B2 (ja) | 臭化水素酸ガランタミンの製造方法 | |
| CN103739504A (zh) | 一种重酒石酸间羟胺的合成方法 | |
| CN101941969A (zh) | 盐酸莫西沙星的制备方法 | |
| CN102952088B (zh) | 右丙亚胺的制备方法 | |
| CN110872253B (zh) | 一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物及其制备方法 | |
| CN102060860A (zh) | 一种马波沙星的制备方法 | |
| CN102030751B (zh) | 一种盐酸莫西沙星的结晶工艺 | |
| CN101555250B (zh) | 盐酸拓扑替康的制备方法 | |
| CN107629053B (zh) | 烷基、芳基、杂环类槐定碱衍生物制备方法和用途 | |
| CN104829590B (zh) | 一种纯化曲格列汀的方法 | |
| CN104277059A (zh) | 一种氟喹诺酮类抗菌药物的制备方法 | |
| ES2943011T3 (es) | Procedimiento de preparación del compuesto imidazol dicetona deuterado | |
| CN110483609A (zh) | 一种牛磺熊去氧胆酸的制备方法 | |
| CN102351902A (zh) | 磷霉素单氨丁三醇的制备方法 | |
| CN104478974B (zh) | 一种20，23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法 | |
| CN102911109B (zh) | 一种6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮的制备方法 | |
| CN103232506B (zh) | 克拉霉素杂质o及其相类似化合物的制备工艺 | |
| CN112209884B (zh) | 1-h苯并咪唑衍生物、制备方法及其应用 | |
| CN102702192A (zh) | 长春西汀的合成方法 | |
| CN101362678A (zh) | 一种甲基化反应的方法 | |
| CN104844626A (zh) | 头孢孟多酯钠的新晶型及其结晶制备方法 | |
| CN106905408B (zh) | 1-羰基丹参酮iia衍生物及其制备 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110518 Termination date: 20210519 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |