CN1764663A - 从10－羟基－4－(s)－喜树碱制备托泊替康的方法 - Google Patents

从10－羟基－4－(s)－喜树碱制备托泊替康的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及二卤代甲烷作为试剂用于从10－羟基喜树碱制备托泊替康{4－(S)－10－(二甲基氨基)－甲基－4－乙基－4，9－二羟基－H－吡喃并[3’4’：6，7]吲嗪并－[1，2－b]喹啉－3，14(4H，12H)二酮}的用途。本发明公开了二氯甲烷在固－液相转移催化中的用途，当其作为10－羟基－4－(S)－喜树碱氨烷基化的C－1单元的来源时，其可同时作为溶剂和反应物。

Description

从10-羟基-4-(S)-喜树碱制备托泊替康的方法
发明领域
本发明涉及使用二卤代甲烷作为试剂从10-羟基喜树碱制备式I的托泊替康{4-(S)-10-(二甲基氨基)-甲基-4-乙基-4，9-二羟基-H-吡喃并[3’4’：6，7]吲嗪并-[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)二酮}的用途。本发明公开了二氯甲烷在固-液相转移催化中的用途，当其作为10-羟基-4-(S)-喜树碱氨烷基化的C-1单元的来源时，其可同时作为溶剂和反应物。
Figure A0382626800041
                            式I
发明背景
托泊替康(TPT)[9-(二甲基氨基)-甲基]-10-羟基-4-(S)-喜树碱具有式I所示的化学结构，其正在进行临床试验，并且其化疗效果表现为前景良好(Slichenmyer，W.J.，Rowinsky，E.K.，Donehower，R.C.，J.Natl.CancerInst.，85：271 1993)。托泊替康是以拓扑异构酶I(Topo I)为靶标、稳定DNA-Topo-I复合物、并最终导致细胞死亡的一类新制剂中的一种。对慢性淋巴细胞性白血病(CLL)使用托泊替康的原理是基于在患有这种疾病的患者的淋巴细胞中Top-I升高这一发现(O′Brien，S.，Kantarjian，H.，Ellis，A.，Zwelling，L.，Estey，E.，Keating，M.，Cancer，75(5)104-1995)。
喜树碱及其同源物是一类非常有用的临床抗癌制剂。从喜树(Camptotheca acuminata)的树皮、树叶和果实分离到的喜树碱(CPT)的(S)对映体可以通过选择性地破坏与其底物DNA结合的人拓扑异构酶I来杀死细胞的这一发现，是将其开发作为抗癌制剂的重要突破。CPT的完整的20-(S)-内酯形式早在30多年前就已经分离出来(Wall，M.E.，Wani，M.C.，Cooke，C.E.，Palmer，K.H.，McPhail，A.T.，J.Am.Chem.Soc.883888 1966)，其可非共价地结合到由拓扑异构酶I和DNA形成的复合体，从而抑制了断裂的DNA骨架的重新填缝(reseal)。CPT捕获这种复合物的内在活性很明显可联系到抗肿瘤活性，尤其是诸如结直肠癌和子宫颈癌的过量表达拓扑异构酶I的肿瘤(Tahimoto，C.H.，Wright，H.J.，Arbuck，S.G.，Biochim.Biophys.Acta 1400 107 1998 and Iyer，L.，Ratain，M.J.，Cancer Chemotherapy Pharameol 42 31 1998)。事实上，纳摩尔浓度的所述药物就足以在体内导致DNA损伤，且随着其与DNA处理机构的冲突这一损伤变为不可逆转。这样的冲突事件对DNA产生了不可修复的损伤(Hsiang，Y.H.，Lihou，M.G.，Liu，L.F.，Cancer Res.49 5077 1989)，并最终导致细胞死亡(Tsao，Y.P.，Arpa，D.，Liu，L.F.，Cancer Res.52 18231992和Holm，C.，Covey，J.M.，Kerrigan，D.，Pommier，Y.，Cancer Res.496365 1989)。由于具有极有限的水溶性以及强烈的毒性和不稳定的吸收，因此CPT并不是一种适合的药物。尽管具有严重的副作用，它还是一种极具前景的抗肿瘤制剂，以至于大量考虑药物动力学和药效学的研究成功开发了紧密相关的新化合物。10-羟基-(20S)-喜树碱(HCPT)表现出对肝癌、白血病、与头部和颈部相关的癌症具有治疗效果。据报道，10-羟基-(20S)-喜树碱表现出增强的抗肿瘤活性，并发现相比母体喜树碱其对抗P-388和1210小鼠白血病的效力强10倍，且毒性更低。CPT的疏水性妨碍了其作为临床制剂的开发，并使得在临床治疗的各个阶段使用亲水性的合成同源物成为必要。10-羟基喜树碱作为一种微量化合物(0.002％)已经由Wall，M.E.，& Wani，M.C.从喜树(C.acuminata)树干提取物(J.Org.Chem.34.1364 1969)以及蛇根草(Ophirrhiza mungos Linn)提取物中分离出来(Tafur，S.，Nelson，J.D.，Delong，D.C.和Svobodo，G.H.，Lloydia 39 261 1976)。Wani，M.C.等人报道了采用诸多步骤合成具有完整的E环的(d1)-9-[(二甲基氨基)-甲基]-10-羟基喜树碱的全合成(J.Med.Chem.23(5)554 1980)。然而，这一方法给出的收率极低，因此只具有学术价值。
Kingbury，W.D.等人通过使用钛催化剂以还原-氧化顺序将CPT转化为HCPT，得到包含10-乙酰氧基喜树碱和未反应的CPT的混合物(J.Med.Chem.37 98 1991)。这一制备方法在经济上并不可行。在HCPT的同源物中，只有Camptosar(盐酸伊立替康和山梨醇注射剂，IrinotecanHCl CPT-11，Pharmacia & Upjohn公司)以及Hycamtin(和美新，TopotecanHCl TPT，SmithKline Beecham Pharmaceutical公司)被批准用于治疗转移性结直肠癌和小细胞肺癌以及难以治愈的卵巢癌。
新的有效的和水溶性衍生物已经合成出来并正在进行临床研究，而作为第二代喜树碱的其它有效药物已处在临床使用前期。如9-氨基-20-(S)-喜树碱、勒托替康(Lurtotecan)(G-I147211)所示，在7，9，10位上的官能团化(functionalization)与活性的增加相一致(Takimoto，C.H.，Wright，J.S.，Arbuck，G.，Chemother.PharmaeoL 42 1400 1998)以及Exetecan(Dx-8951)(Mitsui，I.，Kumazawa，E.，Hirota，Y.，Aonuma，M.，Sugumori，M.，Ohsuki，S.，Uoto，K.，Ejima，A.，Tersawa，H.，Sato，K.，Jpn.J Cancer Res.88 760 1995)。
发明目的
本发明的主要目的在于提供以10-羟基喜树碱为原料通过氨烷基化制备托泊替康-HCl的改进方法，该方法使用二卤代甲烷，即二氯甲烷、二溴甲烷、或二碘甲烷作为试剂，通过非常规曼尼希反应(Mannichreaction)来实现。
本发明的另一目的是获得比常规方法更高的收率，所述常规方法采用低沸点、低密度和低毒性的二氯甲烷试剂代替甲醛引入C-1单元。
本发明的又一目的是在低压和室温的温和条件下以高反应率实施反应，并同时防止多烷基化，而多烷基化是富含电子的酚底物的一大问题。
本发明的再一目的是获得Eschenmoser′s盐(N，N-二甲基-N-亚甲基铵盐(N-methyl-N-methylenmethaniminium salt))，其遵循所述反应途径，其中在从邻苯酚钾和Eschenmoser′s盐的反离子交换后形成了可溶的反应性的“离子对”，其最终解离(collapse)形成邻位进攻的产物。
本发明的再一目的是比较质子/非质子溶剂对邻位特异性单烷基化产物的性能。
发明概述
由此，本发明提供了从溶解于有机溶剂中的10-羟基-20-(S)-喜树碱(HCPT)制备下式I的9-[(二甲基氨基)-甲基]-10-羟基喜树碱(托泊替康，topotecan)的方法，
Figure A0382626800071
所述方法包括使用二卤代甲烷来同时作为溶剂和反应物，在固体碱催化剂为悬浮形式的固-液相转移催化条件、以及搅拌和室温条件下，用二甲胺对HCPT进行邻位选择性氨甲基化，将所得的固相产物过滤并洗涤，将所述溶剂蒸发并纯化所述残留物，从而得到所需产物。
在本发明的一个实施方案中，所述二卤代甲烷选自二氯甲烷、二溴甲烷和二碘甲烷。
在本发明的另一个实施方案中，所述溶剂介质选自二卤代甲烷、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺及其任意混合物。
在本发明的再一个实施方案中，所述固相碱催化剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵、碳酸锂以及水合碳酸钾。
在本发明的另一个实施方案中，所述搅拌在10-18psi.的压力下进行了4至8小时。
在本发明的另一个实施方案中，所述反应是在25-45℃的温度下在220-250rpm的旋转振荡器上进行的。
在本发明的又一个实施方案中，所得产物托泊替康为通过冻干获得的醋酸盐或盐酸盐形式。
在本发明进一步的实施方案中，通过向托泊替康醋酸盐的溶液中加入稀释的盐酸水溶液，然后冻干来将所述托泊替康的醋酸盐转变为其纯的盐酸盐。
在本发明的又一实施方案中，用乙酸乙酯对所述过滤残留物进行洗涤。
通过反复重结晶或通过蒸馏来纯化所得的残留物。
发明的详细说明
所述产物的纯化可通过常规色谱或反复重结晶的方法来进行，并最终通过物理-化学技术来表征。
在25℃的室温条件下，将纯度最高为99％的10-羟基喜树碱与无水碳酸钾以及二甲胺和二卤代甲烷一同搅拌5小时。通过TLC、HPLC色谱技术，在不同波长使用不同的溶剂体系来对所述反应进行监控。也可以通过UV扫描来测定所述产物的形成。当采用稀碱进行处理时，所述底物表现出红移。在UV(254nm)进行UV显像情况，在TLC上底物(HCPT)显示出橙色斑点，而所述产物的TLC色谱则表现为黄色斑点。据观测，因为甲苯降低了多烷基化，所以甲苯是对富含电子的苯酚所选择的溶剂，而二氯甲烷则通常赋予带有吸电子基的底物更高的反应活性。
下列实施例是示例性地，而非对本发明的范围的限制。这些描述可清楚地使本领域所属技术人员实现和使用本发明，并且描述了本发明的若干实施方案、改变、变化、替换以及用途，包括我们目前认为实施本发明的最佳方式。
实施例1
将喜树碱(3.2g，0.0092摩尔)，0.8g Pt0(通过在1大气压的氢气压力下，将位于80ml的HOAc中的8g无定形PtO2预还原1.5小时制得)以及乙酸在1个大气压的氢气压力下反应8.5小时来制备10-羟基喜树碱，其后所吸收的H2(稍微超过0.4l)和H2摄取的理论计算量缓慢降低。所述反应混合物在氦蒸汽下脱气，并通过硅藻土过滤并用HOAc(20ml)洗涤。所得的1，2，6，7-四羟基-喜树碱立即用Pb(OAc)4(6.4g，0.014摩尔)分次处理，并且将反应混合物在氦气中剧烈搅拌30分钟。将溶剂蒸发可得胶状残留物，将其与冷水(100ml)一同研磨得到亮棕色的固体。当基于HPLC获得了10-HCPT(44％)、10-AcHOCPT(26％)和未反应的CPT(32％)的混合物时，收集所述固体，用冷水洗涤，并空气干燥过夜。将这一粗混合物与150ml 50％的HOAc混合，并在回流条件下加热过夜。将反应混合物冷却，浓缩至20ml，并用冷水处理(100ml)生成沉淀，将沉淀过滤，以更多冷水洗涤并干燥，得到2.1g包括HCPT(70％)、AcCPT(1.2％)和CPT(21.3％)的固体(基于HPLC)。混合物与0.5％的HCl水溶液一同研磨，以溶解水溶性物质。当通过过滤去除不溶的CPT时，用氯仿萃取水溶性物质，并通过逐滴加入EtOAC直到出现浑浊来从沸腾的20％MeOH的CHCl3溶液中将水溶性物质结晶出来，以得到在TLC(CHCl3，丙酮，MeOH 7∶2∶1)上显示出橙色斑点的纯的黄色HCPT。
C20H16N2O5(m/s 364)；mp 268-270℃；UV.λmax.222，266，330和382；IR(KBr)3480(OH)，1740(内酯)和1655(吡啶酮)cm-1；1HNMR 0.88(t，3，C-18)，1.85(m，2，C-19 CH3)，5.35(s，2，C-17)，6.40(s，C-20 OH)，7.22(s，1H，C-14)，7.28(m，C-11和C-12)，7.26(d，1，C-9)，8.38(1，s，C-7)，10.3(s，br，C-10 OH)。
9-[(二甲基氨基)-甲基]-10-羟基-(20s)喜树碱(托泊替康)
向悬浮有无水碳酸钾(2.17g，15毫摩尔)的二氯甲烷溶液(50ml)中加入HCPT(0.364g，0.01毫摩尔)和40％的二甲胺水溶液(12ml)。反应混合物在室温搅拌5小时，然后过滤，并用乙酸乙酯(20ml)萃取所得固体。将溶剂真空蒸发得到残留物。将所述残留物与0.5％的HCl水溶液(50ml)一同研磨，以溶解所述水溶性加合物。用石油醚(3×50ml)对水溶性物质进行分配(partition)，然后用乙酸乙酯(3×50ml)进行分配。将水层冻干以得到灰白色的盐酸盐，产量为0.236g(65％)。
C23H23N3O5.(m/s.421.44)；IR(KBr)3400，2960，1740，1650，1590cm-1；1H NMR(CDCl3)1.04(t，3，J＝7Hz，C-18)，1.96(q，2，J＝7Hz，C-19)，2.01(s，3，CH3CO2)，2.50(s，6，(CH3)2NH)，4.20(s，2，ArCH2N)，5.28(d，1，J＝19Hz，C-17)，5.29(s，2，C-5)，5.50(d，1，J＝10Hz，C-17)，7.42(d，J＝9Hz，C-11)，7.67(s，1，C-14)，8.05(d，J＝9Hz，C-12)，8.51(s，C-7)。
实施例2
向悬浮有无水碳酸钾(2.17g，15毫摩尔)的二溴甲烷(50ml)中加入HCPT(0.364g，0.01毫摩尔)和40％的二甲基胺水溶液(12ml)。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后过滤，并用乙酸乙酯(20ml)萃取所得固体。将溶剂真空蒸发得到残留物。将所述残留物与0.5％的HCl水溶液(50ml)一同研磨以溶解水溶性加合物。用石油醚(3×50ml)对水溶性物质进行分配，然后用乙酸乙酯(3×50ml)进行分配。将水层冻干得到灰白色的盐酸盐，产量为0.244g(67％)。
C23H23N3O5(m/s.421.44)；IR(KBr)3400，2960，1740，1650，1590cm-1；
1H NMR(CDCl3)1.04(t，3，J＝7Hz，C-18)，1.96(q，2，J＝7Hz，C-19)，2.01(s，3，CH3CO2)，2.50(s，6，(CH3)2NH)，4.20(s，2，ArCH2N)，5.28(d，1，J＝19Hz，C-17)，5.29(s，2，C-5)，5.50(d，1，J＝10Hz，C-17)，7.42(d，J＝9Hz，C-11)，7.67(s，1，C-14)，8.05(d，J＝9Hz，C-12)，8.51(s，C-7)。
实施例3
向悬浮有无水碳酸钾(2.17g，15毫摩尔)的二碘甲烷溶液(50ml)中加入HCPT(0.364g，0.01毫摩尔)和40％的二甲基胺水溶液(12ml)。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后过滤，并用乙酸乙酯(20ml)萃取所得固体。将溶剂真空蒸发得到残留物。将所述残留物与0.5％的HCl水溶液(50ml)一同研磨以溶解所述水溶性加合物。用石油醚(3×50ml)对水溶性物质进行分配，然后用乙酸乙酯(3×50ml)进行分配。将水层冻干得到灰白色的盐酸盐，产量0.250g(69％)。
C23H23N3O5(m/s.421.44)；IR(KBr)3400，2960，1740，1650，1590cm-1；
1H NMR(CDCl3)1.04(t，3，J＝7Hz，C-18)，1.96(q，2，J＝7Hz，C-19)，2.01(s，3，CH3CO2)，2.50(s，6，(CH3)2NH)，4.20(s，2，ArCH2N)，5.28(d，1，J＝19Hz，C-17)，5.29(s，2，C-5)，5.50(d，1，J＝10Hz，C-17)，7.42(d，J＝9Hz，C-11)，7.67(s，1，C-14)，8.05(d，J＝9Hz，C-12)，8.51(s，C-7)。
实施例4
向悬浮有1.5水合(sesquihydrated)碳酸钾(2.48g，15毫摩尔)的二氯甲烷溶液(50ml)中加入HCPT(0.364g，0.01摩尔)和40％的二甲基胺水溶液(12ml)。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后过滤，并用乙酸乙酯(20ml)萃取所得固体。将溶剂真空蒸发得到残留物。将所述残留物与0.5％的HCl水溶液(50ml)一同研磨以溶解所述水溶性加合物。用石油醚(3×50ml)对水溶性物质进行分配，然后用乙酸乙酯(3×50ml)进行分配。将水层冻干得到灰白色的盐酸盐，产量0.218g(60％)。
C23H23N3O5(m/s.421.44)；IR(KBr)3400，2960，1740，1650，1590cm-1；
1H NMR(CDCl3)1.04(t，3，J＝7Hz，C-18)，1.96(q，2，J＝7Hz，C-19)，2.01(s，3，CH3CO2)，2.50(s，6，(CH3)2NH)，4.20(s，2，ArCH2N)，5.28(d，1，J＝19Hz，C-17)，5.29(s，2，C-5)，5.50(d，1，J＝10Hz，C-17)，7.42(d，J＝9Hz，C-11)，7.67(s，1，C-14)，8.05(d，J＝9Hz，C-12)，8.51(s，C-7)。
实施例5
向悬浮有无水碳酸钠(1.44g，15毫摩尔)的二氯甲烷溶液(50ml)中加入HCPT(0.364g，0.01摩尔)和40％的二甲基胺水溶液(12ml)。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后过滤，并用乙酸乙酯(20ml)萃取所得固体。将溶剂真空蒸发得到残留物。将所述残留物与0.5％的HCl水溶液(50ml)一同研磨以溶解所述水溶性加合物。用石油醚(3×50ml)对水溶性物质进行分配，然后用乙酸乙酯(3×50ml)进行分配。将水层冻干得到灰白色盐酸盐，产量0.124g(34％)。
C23H23N3O5(m/s.421.44)；IR(KBr)3400，2960，1740，1650，1590cm-1；
1H NMR(CDCl3)1.04(t，3，J＝7Hz，C-18)，1.96(q，2，J＝7Hz，C-19)，2.01(s，3，CH3CO2)，2.50(s，6，(CH3)2NH)，4.20(s，2，ArCH2N)，5.28(d，1，J＝19Hz，C-17)，5.29(s，2，C-5)，5.50(d，1，J＝10Hz，C-17)，7.42(d，J＝9Hz，C-11)，7.67(s，1，C-14)，8.05(d，J＝9Hz，C-12)，8.51(s，C-7)。
实施例6
向悬浮有碳酸钾(2.78g，20毫摩尔)的二氯甲烷溶液(50ml)中加入HCPT(0.364g，0.01摩尔)和40％的二甲基胺水溶液(12ml)。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后过滤，并用乙酸乙酯(20ml)萃取所得固体。将溶剂真空蒸发得到残留物。将所述残留物与0.5％的HCl水溶液(50ml)一同研磨以溶解所述水溶性加合物。用石油醚(3×50ml)对水溶性物质进行分配，然后用乙酸乙酯(3×50ml)进行分配。将水层冻干得到灰白色的盐酸盐，产量0.196g(54％)。
C23H23N3O5(m/s.421.44)；IR(KBr)3400，2960，1740，1650，1590cm-1；
1H NMR(CDCl3)1.04(t，3，J＝7Hz，C-18)，1.96(q，2，J＝7Hz，C-19)，2.01(s，3，CH3CO2)，2.50(s，6，(CH3)2NH)，4.20(s，2，ArCH2N)，5.28(d，1，J＝19Hz，C-17)，5.29(s，2，C-5)，5.50(d，1，J＝10Hz，C-17)，7.42(d，J＝9Hz，C-11)，7.67(s，1，C-14)，8.05(d，J＝9Hz，C-12)，8.51(s，C-7)。
实施例7
向悬浮有碳酸锂(1.11g，15毫摩尔)的二氯甲烷溶液(50ml)中加入HCPT(0.364g，0.01摩尔)和40％的二甲基胺水溶液(12ml)。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后过滤，并用乙酸乙酯(20ml)萃取所得固体。将溶剂真空蒸发得到残留物。将所述残留物与0.5％的HCl水溶液(50ml)一同研磨以溶解所述水溶性加合物。用石油醚(3×50ml)对水溶性物质进行分配，然后用乙酸乙酯(3×50ml)进行分配。将水层冻干得到灰白色的盐酸盐，产量0.113g(31％)。
C23H23N3O5(m/s.421.44)；IR(KBr)3400，2960，1740，1650，1590cm-1；
1H NMR(CDCl3)1.04(t，3，J＝7Hz，C-18)，1.96(q，2，J＝7Hz，C-19)，2.01(s，3，CH3CO2)，2.50(s，6，(CH3)2NH)，4.20(s，2，ArCH2N)，5.28(d，1，J＝19Hz，C-17)，5.29(s，2，C-5)，5.50(d，1，J＝10Hz，C-17)，7.42(d，J＝9Hz，C-11)，7.67(s，1，C-14)，8.05(d，J＝9Hz，C-12)，8.51(s，C-7)。
实施例8
向悬浮有碳酸钾(2.17g，15毫摩尔)的二氯甲烷溶液(50ml)中加入HCPT(0.364g，0.01摩尔)和40％的含水二甲基胺(12ml)的甲苯溶液。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后过滤，并用乙酸乙酯(20ml)萃取所得固体。将溶剂真空蒸发得到残留物。将所述残留物与0.5％的HCl水溶液(50ml)一同研磨以溶解所述水溶性加合物。用石油醚(3×50ml)对水溶性物质进行分配，然后用乙酸乙酯(3×50ml)进行分配。将水层冻干以得到灰白色的盐酸盐，产量0.149g(41％)。
C23H23N3O5(m/s.421.44)；IR(KBr)3400，2960，1740，1650，1590cm-1；
1H NMR(CDCl3)1.04(t，3，J＝7Hz，C-18)，1.96(q，2，J＝7Hz，C-19)，2.01(s，3，CH3CO2)，2.50(s，6，(CH3)2NH)，4.20(s，2，ArCH2N)，5.28(d，1，J＝19Hz，C-17)，5.29(s，2，C-5)，5.50(d，1，J＝10Hz，C-17)，7.42(d，J＝9Hz，C-11)，7.67(s，1，C-14)，8.05(d，J＝9Hz，C-12)，8.51(s，C-7)。
实施例9
向悬浮有碳酸钾(2.17g，15毫摩尔)的二氯甲烷溶液(50ml)中加入HCPT(0.364g，0.01摩尔)和40％的含水二甲基胺(12ml)的二甲基甲酰胺溶液。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后过滤，并用乙酸乙酯(20ml)萃取所得固体。将溶剂真空蒸发得到残留物。将所述残留物与0.5％的HCl水溶液(50ml)一同研磨以溶解所述水溶性加合物。用石油醚(3×50ml)对水溶性物质进行分配，然后用乙酸乙酯(3×50ml)进行分配。将水层冻干得到灰白色的盐酸盐，产量0.51g(14％)。
C23H23N3O5(m/s.421.44)；IR(KBr)3400，2960，1740，1650，1590cm-1；
1H NMR(CDCl3)1.04(t，3，J＝7Hz，C-18)，1.96(q，2，J＝7Hz，C-19)，2.01(s，3，CH3CO2)，2.50(s，6，(CH3)2NH)，4.20(s，2，ArCH2N)，5.28(d，1，J＝19Hz，C-17)，5.29(s，2，C-5)，5.50(d，1，J＝10Hz，C-17)，7.42(d，J＝9Hz，C-11)，7.67(s，1，C-14)，8.05(d，J＝9Hz，C-12)，8.51(s，C-7)。
本发明的主要优势在于：
1.在10-羟基喜树碱邻位氨烷基化的固-液转移催化中所用的三种固体碱中，碳酸钾是最适于制备9-[(二甲基氨基)-甲基]-10羟基-(20s)-喜树碱(托泊替康)的选择。
2.在温和条件下获得了更高反应性；且对富含电子的底物多烷基化反应达到最小；同时溶剂和碱的效果表明在没有碱存在时所述产物的收率急剧降低。本发明中，粗产物可以通过简单过滤来分离。
3.在大气压下，二卤代甲烷起双重作用，其既作为溶剂又作为反应物与二甲胺快速反应生成曼尼希加合物。
4.以二卤代甲烷替代甲醛作为C-1单元的来源，能以高收率分离出10-羟基喜树碱的曼尼希产物。
5.二卤代甲烷和仲胺在室温、大气压及碱性条件下快速反应生成作为中间体的缩醛胺(亚甲基二胺)。而就我们已掌握的知识而言，即使延长反应时间，也没有任何一种曼尼希产物可以在大气压下获得。
6.因为使用预制的-iminium盐(曼尼希试剂)不能为吲哚、喹啉和异喹啉生物碱的氨烷基化提供解决方案，所以固-液相转移催化是获得所需产物的直接途径。
7.溶剂和碱对反应模型的效果显示出在碱缺乏或诸如三丁基胺的胺存在时，所述产物的收率都会急剧地降低。还观察到并不需要在无水条件下使用碳酸钾作为碱进行操作。
8.本方法为复杂分子的制备提供了更高的收率、在更温和条件下提供了更快的反应速率，且非所需产物更少。常规曼尼希反应依赖于通过采用胺和甲醛的反应平衡来生成氨基甲基类物质，其仅适于富含电子的芳香类物质的氨甲基化，而当扩展到对传统曼尼希反应条件呈惰性的反应性更低的底物时，其范围受到限制。
9.尽管采用二溴和二碘甲烷的收率要稍高一些，但是考虑到试剂的成本和使用的简易性，二氯甲烷是最优选的。

Claims (10)

1.从溶解于有机溶剂中的10-羟基-20-(S)-喜树碱(HCPT)制备以下式(I)所示的9-[(二甲基氨基)-甲基]-10-羟基喜树碱(托泊替康)的方法，
Figure A038262680002C1
式I
所述方法包括使用二卤代甲烷来同时作为溶剂和反应物，在固体碱催化剂为悬浮形式的固-液相转移催化条件、以及搅拌和室温条件下，用二甲胺对HCPT进行邻位选择性氨甲基化，将所得的固相产物过滤并洗涤，将所述溶剂蒸发并纯化所述残留物，从而得到所需产物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述二卤代甲烷选自二氯甲烷、二溴甲烷和二碘甲烷。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂介质选自二卤代甲烷、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺及其任意混合物。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述固相碱催化剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵、碳酸锂以及水合碳酸钾。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述搅拌在10-18psi的压力下进行4-8小时。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述反应是在25-45℃下在220-250rpm的旋转振荡器上进行的。
7.如权利要求1所述的方法，其中所得产物托泊替康为通过冻干获得的醋酸盐或盐酸盐形式。
8.如权利要求1所述的方法，其中通过向托泊替康醋酸盐的溶液中加入稀释的盐酸水溶液，然后冻干来将所述托泊替康的醋酸盐转变为其纯的盐酸盐。
9.如权利要求1所述的方法，其中用乙酸乙酯对所述过滤残留物进行洗涤。
10.如权利要求1所述的方法，其中通过反复重结晶或通过蒸馏来纯化所得的残留物。
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