RU2447076C1 - Способ получения топотекана - Google Patents
Способ получения топотекана Download PDFInfo
- Publication number
- RU2447076C1 RU2447076C1 RU2010150491/04A RU2010150491A RU2447076C1 RU 2447076 C1 RU2447076 C1 RU 2447076C1 RU 2010150491/04 A RU2010150491/04 A RU 2010150491/04A RU 2010150491 A RU2010150491 A RU 2010150491A RU 2447076 C1 RU2447076 C1 RU 2447076C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- camptothecin
- hydroxy
- topotecan
- dimethylamino
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- NMWZXSHCCMKSTQ-IBGZPJMESA-N CN(C)Cc(c(cc1CN23)c(cc4)nc1C2=CC([C@@H](C(OC1)=O)O)=C1C3=O)c4O Chemical compound CN(C)Cc(c(cc1CN23)c(cc4)nc1C2=CC([C@@H](C(OC1)=O)O)=C1C3=O)c4O NMWZXSHCCMKSTQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения топотекана - цитостатического препарата из группы камптотецинов, который используется в качестве ингибитора топоизомеразы I
Способ включает: а) восстановление камптотецина (1) до 1,2,6,7-тетрагидро-20(S)-камптотецина (3) при помощи 2,6-диметил-3,5-дикарбметокси-1,4-дигидропиридина (2) в присутствии трифторуксусной кислоты в среде хлороформа при 60°C; б) окисление 1,2,6,7-тетрагидро-20(S)-камптотецина (3) диацетатом иодбензола (4) до 10-гидрокси-20(S)-камптотецина (5) в среде уксусная кислота-вода при 20-25°C; в) получение 9-[(диметиламино)метил] 10-гидрокси-20(S)-камптотецина (7) взаимодействием 10-гидрокси-20(S)-камптотецина (5) с бис(диметиламино)метаном (6) в среде уксусной кислоты при 20-25°C; г) выделение топотекана - гидрохлорида 9-[(диметиламино)метил] 10-гидрокси-20(S)-камптотецина кристаллизацией из ацетона. Предлагаемое изобретение позволяет получить целевой продукт простым способом с достаточно высоким выходом. 4 пр.
Description
Изобретение относится к области органической и фармацевтической химии, конкретно к способу получения топотекана формулы:
ИЮПАК: (S)-10-[(диметиламино)метил]-4-этил-4,9-дигидрокси-1Н-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b] хинолин-3,14[4Н,12Н]-диона в виде гидрохлорида.
Фундаментальная стадия процессов репликации и транскрипции клеточной ДНК связана с разделением спиральных цепей ДНК. Эукариотические ДНК-цепи, организованные в хроматин хромосомными белками, являются конформационно ограниченными, так что эти цепи не могут разворачиваться без помощи изменяющих топологию ферментов. Такими ферментами являются топоизомеразы.
В эукариотических клетках существуют два класса топоизомераз: топоизомераза типа I и топоизомераза типа II. Обе топоизамеразы типа I и типа II играют важную роль в репликации, транскрипции и рекомбинации ДНК. Обычно ингибирование топоизомеразы I было главной целью онкологических, противоопухолевых, антивирусных агентов и т.д. Ингибирование топоизомеразы II является главной мишенью важных коммерческих онколитических агентов (например, этопозида, доксорубицина и митоксантрона).
Примеры соединений, ингибирующих класс ДНК-топоизомеразы I, включают камптотецин и его производные. Камптотецин является цитотоксическим алкалоидом, продуцируемым в растениях, таких как Camptotheca accuminata, произрастающие в Китае, и Nothapodytesfoetida, произрастающие в Индии. Примеры производных-аналогов камптотецина включают топотекан, иринотекан и 9-аминокамптотецин.
Топотекан - это цитостатический препарат из группы камптотецинов. Топотекан - водорастворимый аналог камптотецина. Он является ингибитором топоизомеразы I.
Топотекан связывается с комплексом топоизомераза I-ДНК и предотвращает повторное сшивание нитей ДНК. Цитотоксичность топотекана обусловлена повреждением удвоенной нити ДНК, образующейся в процессе ее синтеза. При этом ферменты, участвующие в репликации, взаимодействуют с тройным комплексом, сформированным топотеканом, топоизомеразой I и ДНК. Клинические испытания показали, что топотекан демонстрирует эффективность против нескольких солидных раковых опухолей, в частности рака яичника, рака пищевода и немелкоклеточного рака легкого у людей.
В патенте США №5004758 [1] описан синтез топотекана, моногидрохлорида (S)-10-[(диметилэтиламино)метил]-4-этил-4,9-дигидрокси-1Н-пирано[3'14':6,7]индолизино[1,2b]хинолин-3,14(4Н,12Н)диона (также известный как 9-диметиламинометил-10-гидроксикамптотецин).
Описываемый в этом патенте топотекан - водорастворимый аналог камптотецина (S-изомер) получают следующим образом:
а) получают (20S) 9-диметиламинометил-10-гидроксикамптотецин в виде ацетатной соли взаимодействием 10-гидроксикамптотецина с водным раствором диметиламина в присутствии уксусной кислоты и водного раствора формальдегида;
б) растворяют продукт, полученный на стадии (а) в 0,1 N соляной кислоты.
Из патента США №6660861 [2] известен другой способ получения топотекана с использованием дихлорметана:
а) 10-гидрокси-20(S)-камптотецин растворяют в органическом растворителе (толуол, метиленхлорид, ацетонитрил, диметилформамид, смеси их) и добавляют диметиламин и дихлорметан в присутствии катализатора (карбонат калия, карбонат натрия) при 25-45°C;
б) полученный продукт переводят в гидрохлорид и кристаллизуют.
Из патента США №2007149783 [3] известен способ получения топотекана включающий:
а) гидрогенизацией камптотецина получают тетрагидрокамптотецин в присутствии оксида платины как катализатора гидрирования;
б) окисляют полученный тетрагидрокамтотецин до 10-гидроксикамптотецина при помощи иодозобензола диацетата;
в) взаимодействием 10-гидроксикамптотецина с диметиламином и формальдегидом в присутствии уксусной кислоты получают ацетат топотекана;
г) полученный продукт растворяют в соляной кислоте.
Выделяют кристаллизацией топотекан в виде моногидрохлорида.
Задачей данного изобретения является разработка простого, пригодного для полупромышленного использования способа получения топотекана.
Из существующих методов получения топотекана полный синтез, описанный в литературе, является очень трудоемким и дорогостоящим. Метод получения из природного сырья проще, но включает стадию восстановления водородом под давлением на катализаторе оксида платины, что удорожает процесс.
Попытка воспроизведения этого процесса показала, что требуемый 1,2,6,7-тетрагидрокамптотецин образуется с низким выходом (35%) и массой побочных продуктов, от которых трудно избавиться.
В связи с этим нами предложено в качестве восстановителя использовать производные 1,4-дигидропиридина.
Использование 1,4-дигидропиридинов в качестве восстановителей описано в литературе на ряде примеров [4, 5]. Применение этого дешевого реагента для восстановления камптотецина в 1,2,6,7-тетрагидрокамптотецин позволило получить требуемый промежуточный продукт синтеза топотекана с высокой селективностью и выходом без использования катализаторов, водорода и автоклава при атмосферном давлении. Предлагаемая нами общая схема синтеза топотекана включает следующие стадии:
а) восстановление камптотецина (1) до 1,2,6,7-тетрагидро-20(S)-камптотецина (3) при помощи 2,6-диметил-3,5-дикарбметокси-1,4-дигидропиридина (2) в присутствии трифторуксусной кислоты в среде хлороформа при 60°C;
б) окисление 1,2,6,7-тетрагидро-20(S)-камптотецина (3) иодозобензол диацетатом (4) до 10-гидрокси-20(S)-камптотецина (5) в среде уксусная кислота-вода при 20-25°C;
в) получение 9-[(диметиламино)метил]10-гидрокси-20(S)-камптотецина (7) взаимодействием 10-гидрокси-20(S)-камптотецина (5) с бис(диметиламино)метаном (6) в среде уксусной кислоты при 20-25°C;
г) выделение топотекана - гидрохлорида 9-[(диметиламино)метил]10-гидрокси-20(S)-камптотецина кристаллизацией из ацетона.
После стадии а) осуществляют отделение фильтрованием гидрохлорида 1,2,6,7-тетрагидро-20(S)-камптотецина, получение свободного основания 1,2,6,7-тетрагидро-20(S)-камптотецина (3), а после окисления осуществляют фильтрование 10-гидрокси-20(S)-камптотецина (5).
Таким образом, суть заявленного способа заключается в следующем.
Осуществляют реакцию камптотецина (1) с 1,4-дигидропиридином, например 2,6-диметил-3,5-дикарбметокси-1,4-дигидропиридином (2), в присутствии каталитических количеств кислоты Брёнстеда (Bronsted acids), например трифторуксусной, в среде хлороформа при нагревании до кипения под аргоном. Раствор полученного 1,2,6,7-тетрагидро-20(S)-камптотецина (3) обрабатывают диоксановым раствором хлористого водорода для осаждения солянокислого 1,2,6,7-тетрагидро-20(S)-камптотецина, который отделяют фильтрованием. После фильтрования полученную соль переводят в свободное основание при помощи водного раствора бикарбоната натрия, экстрагируя полученное вещество подходящим растворителем, например хлористым метиленом.
Раствор упаривают, а остаток повторно растворяют в смеси равных количеств уксусной кислоты и воды. К полученному раствору добавляют иодозобензол диацетат (4) при комнатной температуре и интенсивном перемешивании. После часовой выдержки выпавший осадок фильтруют и промывают на фильтре смесью уксусной кислоты и воды, затем диэтиловым эфиром.
Полученный таким образом 10-гидрокси-20(S)-камптотецин (5) вводят в реакцию с бис(диметиламино)метаном (6) в среде уксусной кислоты. После часовой выдержки реакционную массу упаривают и остаток растворяют воде. Нерастворимые примеси отфильтровывают, а в полученный водный раствор 9-[(диметиламино)метил]10-гидрокси-20(S)-камптотецина (7) ацетата добавляют небольшое количество соляной кислоты и повторно упаривают до появления первых кристаллов, после чего смесь разбавляют десятикратным количеством ацетона и помещают в холод для более полного выпадения топотекана. Выпавшие кристаллы фильтруют, сушат. Полученный продукт представляет собой желтое кристаллическое вещество с содержанием основного вещества более 90% по данным ВЭЖХ.
Экспериментальная часть
Пример 1. Получение 1,2,6,7-тетрагидро-20(S)-камптотецина гидрохлорида
В колбу емкостью 300 мл, снабженную обратным холодильником, помещают 3,5 г (0,01 моль) камптотецина (1), 7 г (0,031 моль) 2,6-диметил-3,5-дикарбметокси-1,4-дигидропиридина (2), 150 мл хлороформа и 0,1 мл трифторуксусной кислоты. Продувают аргоном и доводят до кипения при перемешивании. Первоначальная суспензия гомогенизируется примерно через 20 мин. Реакционную массу оставляют при перемешивании и кипении под аргоном на 18 часов. 0,7 г (0,003 моль) дигидропиридина в виде суспензии в 10 мл хлороформа добавляют в реакционную смесь и продолжают кипятить в течение 3 часов. Колбу охлаждают льдом и постепенно приливают 50 мл. 12% раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь переносят на 1 час в холодильник для более полного осаждения гидрохлорида 1,2,6,7-тетрагидро-20(S)-камптотецина (3). Выпавший осадок отделяют центрифугированием, промывают 2 раза по 50 мл ацетона. Сушат под вакуумом, получают 3,44 г (88%) гидрохлорида 1,2,6,7-тетрагидро-20(S)-камптотецина (3). MS-ESI: 353[М+Н]+.
Пример 2. Получение свободного основания 1,2,6,7-тетрагидро-20(S)-камптотецина (3)
3,44 г мелкоизмельченной соли гидрохлорида 1,2,6,7-тетрагидро-20(S)-камптотецина (3) перемешивают с 200 мл хлористого метилена и 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия до исчезновения осадка. Смесь делят в делительной воронке, промывая два раза по 30 мл хлористого метилена.
Объединенные экстракты сушат сульфатом натрия и упаривают на роторном испарителе. Масса остатка в колбе 3,36 г.
Пример 3. Получение 10-гидрокси-20(S)-камптотецина (5)
К полученному на предыдущей стадии свободному основанию 1,2,6,7-тетрагидро-20(S)-камптотецина (3) m=3,36 г приливают смесь предварительно дегазированных под вакуумом 17 мл уксусной кислоты и 17 мл воды. При перемешивании добавляют 5,6 г (0,0174 моль) диацетата иодбензола (4), смесь слегка разогревается, в какой-то момент становясь гомогенной. Цвет смеси меняется от зеленого до желто-коричневого и из нее начинает выпадать осадок продукта 10-гидрокси-20(S)-камптотецина (5). Через 15 мин добавляют еще 2 г (0,0062 моль) диацетата иодбензола. Дают выдержку 1 час и смесь центрифугируют, промывают два раза смесью 20 мл уксусной кислоты, 20 мл воды и 100 мл эфира. Осадок 10-гидрокси-20(S)-камптотецина (5) сушат m=2,43 г.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,88 (t, 3H, J=7 Hz), 1,86 (q, 2H, J=7 Hz), 5,20 (s, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,0-6,75 (ws, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,42 (d, 1H, J=9 Hz), 7,99 (d, 1H, J=9 Hz), 8,41 (s, 1H). MS-ESI: 365 [M+H]+.
Пример 4. Получение гидрохлорида 9-[(диметиламино)метил]10-гидрокси-20(S)-камптотецина (7)
К суспензии 2,43 г (0,0067 моль) 10-гидрокси-20(S)-камптотецина (5) в 66 мл. уксусной кислоты добавляют 1,3 г (0,0127 моль) бис(диметиламино)метана (6).
Смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Упаривают на роторном испарителе до сухого остатка, заливают 100 мл воды, добавляют 1 мл конц. соляной кислоты и перемешивают в течение получаса. Полученную суспензию фильтруют от нерастворимых примесей и упаривают на роторном испарителе до начала появления кристаллов (объем примерно 10 мл). Полученный насыщенный раствор разбавляют 100 мл ацетона. Через некоторое время из смеси начинает кристаллизоваться гидрохлорид 9-[(диметиламино)метил]10-гидрокси-20(S)-камптотецина (7).
Для полноты выпадения смесь помещают в холодильник на несколько часов. Вещество фильтруют, сушат. Получают 2,69 г желтых кристаллов. По данным ВЭЖХ чистота продукта составляет более 90%.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,88 (t, 3H, J=6,5 Hz), 1,87 (q, 2H, J=6,5 Hz), 2,83 (d, 6H, J=4,7 Hz), 4,73 (d, 2H, J=5,4 Hz), 5,26 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J=9,4 Hz), 8,17 (d, 1H, J=9,4 Hz), 8,97 (s, 1H), 9,8 (ws, 1H). MS-ESI: 422 [М+Н]+, 377 [М-N(Ме)2]+.
Анализ чистоты синтезированных полупродуктов и топотекана проводили методом ВЭЖХ на хроматографе фирмы Shimadzu. Колонка: Grom-Sil 12J ODS-4HE, 5 µm, 250*4,6 mm. Условия:
Элюент А - Фосфатный буфер.
Элюент В - Ацетонитрил.
Схема градиента: % В 20-60-70-70. Время (мин) 0-10-15-30.
Как видно из вышеприведенных примеров, описанный способ пригоден для получения гидрохлорида 9-[(диметиламино)метил]10-гидрокси-20(S)-камптотецина (7) с достаточно высоким выходом в полупромышленном масштабе. Кроме того, восстановление с использованием дигидропиридинов, получаемых по реакции Ганча из доступных и дешевых исходных реактивов, не требует работы с высоким давлением и дорогостоящими катализаторами.
Источники информации
1) Patent No.: US 5004758
Date of Patent: 02.04.1991
Inventors: Jeffrey C.Boehm, Sidney M.Hecht, Kenneth G.Holden, Randall K.Johnson, William D.Kingsbury.
2) Patent No.: US 6,660,861 B1
Date of Patent: Dec. 9, 2003
Inventors: Satish Chander Puri, Geeta Handa, Kanaya Lai Dhar, Om Parkash Suri, Ghulam Nabi Qazi.
3) Patent No.: US 2007/0149783A1
Date of Patent: Jun. 28, 2007
Inventors: Venkata Raghavendra Acharyulu Palle, Sekhar Munaswamy Nariyam, Lankeshwara Rao Matti.
4) Magnus Rueping, Cegiz Azap, Erli Sugiono, Thomas Theissmann. Synlett2005, No. 15, p. 2367-2369.
5) Magnus Rueping, Thomas Theissmann, Andrey P. Antonchick. Synlett 2006, No. 7, p. 1071-1074.
Claims (1)
- Способ получения топотекана
включающий:
а) восстановление камптотецина (1) до 1,2,6,7-тетрагидро-20(S)-камптотецина (3) при помощи 2,6-диметил-3,5-дикарбметокси-1,4-дигидропиридина (2) в присутствии трифторуксусной кислоты в среде хлороформа при 60°C;
б) окисление 1,2,6,7-тетрагидро-20(S)-камптотецина (3) диацетатом иодбензола (4) до 10-гидрокси-20(S)-камптотецина (5) в среде уксусная кислота-вода при 20-25°C;
в) получение 9-[(диметиламино)метил] 10-гидрокси-20(S)-камптотецина (7) взаимодействием 10-гидрокси-20(S)-камптотецина (5) с бис(диметиламино)метаном (6) в среде уксусной кислоты при 20-25°C;
г) выделение топотекана - гидрохлорида 9-[(диметиламино)метил]10-гидрокси-20(S)-камптотецина кристаллизацией из ацетона.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010150491/04A RU2447076C1 (ru) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | Способ получения топотекана |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010150491/04A RU2447076C1 (ru) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | Способ получения топотекана |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2447076C1 true RU2447076C1 (ru) | 2012-04-10 |
Family
ID=46031637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010150491/04A RU2447076C1 (ru) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | Способ получения топотекана |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2447076C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103923073A (zh) * | 2014-04-16 | 2014-07-16 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 葛根素衍生物的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0321122A2 (en) * | 1987-12-01 | 1989-06-21 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
| EP1608660B1 (en) * | 2003-03-31 | 2007-10-10 | Council of Scientific and Industrial Research | Process for preparing topotecan from 10-hydroxy-4-(s) camptothecin |
| US7547785B2 (en) * | 2005-12-26 | 2009-06-16 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing topotecan |
-
2010
- 2010-12-09 RU RU2010150491/04A patent/RU2447076C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0321122A2 (en) * | 1987-12-01 | 1989-06-21 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
| EP1608660B1 (en) * | 2003-03-31 | 2007-10-10 | Council of Scientific and Industrial Research | Process for preparing topotecan from 10-hydroxy-4-(s) camptothecin |
| US7547785B2 (en) * | 2005-12-26 | 2009-06-16 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing topotecan |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Li Mingzong et al, 7-Cycloalkylcamptothecin derivatives: Preparation and biological evaluation. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19(15), 4107-4109. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103923073A (zh) * | 2014-04-16 | 2014-07-16 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 葛根素衍生物的制备方法 |
| CN103923073B (zh) * | 2014-04-16 | 2016-06-29 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 葛根素衍生物的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK288073B6 (sk) | Method of synthesizing campothecin-relating compounds | |
| HUT70024A (en) | Process for preparing water soluble camptothecin analogs | |
| EP1846412B1 (en) | Process for the manufacturing of 7-ethyl-10-hydroxy camptothecin | |
| JP2023532317A (ja) | カンプトテシン誘導体を合成するための中間体及びその製造方法並びに用途 | |
| RU2387656C2 (ru) | Способ получения гидробромида галантамина | |
| Rao et al. | Catalyst-free one-pot domino reactions for selective synthesis of functionalized 2, 8-oxazabicyclo [3.3. 1]-nonanes and 5 H-indeno [1, 2-b] pyridin-5-ones | |
| CN106831792B (zh) | 一种PARP抑制剂Rucaparib中间体的制备方法 | |
| RU2447076C1 (ru) | Способ получения топотекана | |
| KR101127814B1 (ko) | 신규의 중간체 및 이를 이용한 실데나필 또는 그의 염의 제조방법 | |
| DK3030567T3 (en) | A process for the synthesis of irinotecan | |
| EP2189461B1 (en) | Crystalline irinotecan hydrochloride and methods for the preparation thereof | |
| CN105732495A (zh) | 具有光学活性的四氢喹啉类化合物及其制备方法 | |
| CN101906103A (zh) | 四氢-β-咔啉化合物合成方法的改进 | |
| CN101084221B (zh) | 喜树碱的立体有择法和晶型 | |
| CN107382898B (zh) | 一种基于anpz含能母体结构的含能材料及其合成方法 | |
| CN108218882B (zh) | 一种吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物及其制备方法和在抗肿瘤方面的应用 | |
| CN102070644B (zh) | 喜树碱衍生物及其中间体的制备方法 | |
| JP4477510B2 (ja) | １０−ヒドロキシ−４−（ｓ）カンプトテンシンからトポテカンを調製する方法 | |
| JPS5951288A (ja) | 新規な９−ニトロカンプトテシン及びその製造法 | |
| CN115611901B (en) | Azepine compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method and application thereof | |
| RU2417995C1 (ru) | Способ получения 3-(2-замещенных-1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1н)-онов | |
| CN102746197A (zh) | 一种苏拉明钠的制备方法 | |
| EP1631571B1 (en) | Novel intermediate for the preparation of therapeutically active imidazopyridines | |
| JP4467884B2 (ja) | ２０（ｓ）−カンプトテシンの精製方法 | |
| JPH07101956A (ja) | ヒドロキシカンプトテシン化合物の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PD4A | Correction of name of patent owner |