JP2006514971A5 - - Google Patents
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9-[(ジメチルアミノ)メチル]10-ヒドロキシ(20s)-カンプトテンシン(トポテカン)
HCPT(0.364g O.Olmmol)及び40%水性ジメチルアミン(12ml)をジクロロメタン(50ml)中に加え、ジクロロメタン中では、無水炭酸カリウム(2.17g,15mmol)が懸濁している。反応混合物を室温で5時間に渡り撹拌し、次いでろ過して固体を酢酸エチル(20ml)で抽出した。溶媒をin vacuoで蒸発させ、残留物を獲得した。残留物を0.5%水性HC1(50ml)で粉砕し、水溶性添加物に対して溶かした。水溶性物質を石油エーテルで分割し(3x50ml)、しかる後に酢酸エチル(3x50ml)で分割した。水性層をオフホワイトのヒドロクロリド塩として凍結乾燥した。収率0.236g(65%),C23H23N305. (m/s. 421.44) ; IR (KBr)3400,2960,1740,1650,1590 cm-l, 1H NMR(CDC13) 1.04 (t,3,J=7Hz,C-18),1.96(q,2,J=7Hz,C-19),2.01(s,3,CH3CO2),2.50(s,6,(CH3)2NH),4.20(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=19 Hz,C-17),5.29(s,2,C-5), 5.50(d,1,J=10Hz,C-17),7.42(d,J=9Hz,C-11),7.67(s,1,C-14),8.05(d,J=9Hz,C-12),8.51(s,C-7).
HCPT(0.364g O.Olmmol)及び40%水性ジメチルアミン(12ml)をジクロロメタン(50ml)中に加え、ジクロロメタン中では、無水炭酸カリウム(2.17g,15mmol)が懸濁している。反応混合物を室温で5時間に渡り撹拌し、次いでろ過して固体を酢酸エチル(20ml)で抽出した。溶媒をin vacuoで蒸発させ、残留物を獲得した。残留物を0.5%水性HC1(50ml)で粉砕し、水溶性添加物に対して溶かした。水溶性物質を石油エーテルで分割し(3x50ml)、しかる後に酢酸エチル(3x50ml)で分割した。水性層をオフホワイトのヒドロクロリド塩として凍結乾燥した。収率0.236g(65%),C23H23N305. (m/s. 421.44) ; IR (KBr)3400,2960,1740,1650,1590 cm-l, 1H NMR(CDC13) 1.04 (t,3,J=7Hz,C-18),1.96(q,2,J=7Hz,C-19),2.01(s,3,CH3CO2),2.50(s,6,(CH3)2NH),4.20(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=19 Hz,C-17),5.29(s,2,C-5), 5.50(d,1,J=10Hz,C-17),7.42(d,J=9Hz,C-11),7.67(s,1,C-14),8.05(d,J=9Hz,C-12),8.51(s,C-7).
実施例III
HCPT(0.364g O.Olmmol)及び40%水性ジメチルアミン(12ml)をジヨードメタン(50ml)中に溶かした。ジヨードメタン中には無水炭酸カリウム(2.17g 15mmol)が懸濁している。反応混合物を室温で5時間に渡り撹拌し、ろ過して固体を酢酸エチル(20ml)で抽出した。溶媒をin vacuoで蒸発させ残留物を獲得した。残留物を0.5%水性HC1(50ml)で粉砕し、水溶性付加化合物に溶かす。水溶性物質を石油エーテル(3x50ml)で、そしてしかる後に酢酸エチル(3x50ml)で分割した。水性層をオフホワイトの塩化水素塩として凍結乾燥させ収率0.250g(69%)でC23H23N305を獲得した。(m/s. 421.44);IR(KBr)3400,2960,1740,1650,1590 cm-1 ;1H NMR (CDC13) 1.04(t,3,J=7Hz,C-18),1.96(q,2,J=7Hz,C-19),2.01(s,3,CH3CO2),2.50(s,6,(CH3)2NH),4.20(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=19Hz,C-17),5.29(s,2,C-5),5.50(d,1,J=10Hz,C-17),7.42(d,J=9Hz,C-11),7.67(s,1,C-14),8.05(d,J=9Hz,C-12),8.51(s,C-7).
HCPT(0.364g O.Olmmol)及び40%水性ジメチルアミン(12ml)をジヨードメタン(50ml)中に溶かした。ジヨードメタン中には無水炭酸カリウム(2.17g 15mmol)が懸濁している。反応混合物を室温で5時間に渡り撹拌し、ろ過して固体を酢酸エチル(20ml)で抽出した。溶媒をin vacuoで蒸発させ残留物を獲得した。残留物を0.5%水性HC1(50ml)で粉砕し、水溶性付加化合物に溶かす。水溶性物質を石油エーテル(3x50ml)で、そしてしかる後に酢酸エチル(3x50ml)で分割した。水性層をオフホワイトの塩化水素塩として凍結乾燥させ収率0.250g(69%)でC23H23N305を獲得した。(m/s. 421.44);IR(KBr)3400,2960,1740,1650,1590 cm-1 ;1H NMR (CDC13) 1.04(t,3,J=7Hz,C-18),1.96(q,2,J=7Hz,C-19),2.01(s,3,CH3CO2),2.50(s,6,(CH3)2NH),4.20(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=19Hz,C-17),5.29(s,2,C-5),5.50(d,1,J=10Hz,C-17),7.42(d,J=9Hz,C-11),7.67(s,1,C-14),8.05(d,J=9Hz,C-12),8.51(s,C-7).
実施例IV
HCPT(0.364g O.Olmmol)及び40%水性ジメチルアミン(12ml)をジクロロメタン(50ml)中に溶かした。ジクロロメタン中には炭酸カリウムのセスキ水和物(2.48g 15mmol)が懸濁している。反応混合物を室温で5時間に渡り撹拌し、次いでろ過して固体を酢酸エチル(20ml)で抽出した。溶媒をin vacuoで蒸発させ残留物を獲得した。残留物を0.5%水性HC1(50ml)で粉砕し、水溶性付加化合物に溶かす。水溶性物質を石油エーテル(3x50ml)で、そしてしかる後に酢酸エチル(3x50ml)で分割した。水性溶液をオフホワイトの塩化水素塩として凍結乾燥させ収率0.218g(60%)でC23H23N305を獲得した。(m/s. 421.44) ; IR(KBr) 3400,2960,1740,1650,1590 cm-1, 1H NMR(CDC13) 1.04(t,3,J=7Hz,C-18),1.96(q,2,J=7Hz,C-19), 2.01(s,3,CH3CO2),2.50(s,6,(CH3)2NH),4.20(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=19Hz,C-17),5.29(s,2,C-5),5.50(d,1,J=10Hz,C-17),7.42(d,J=9Hz,C-11),7.67(s,1,C-14),8.05(d,J=9Hz,C-12),8.51(s,C-7).
HCPT(0.364g O.Olmmol)及び40%水性ジメチルアミン(12ml)をジクロロメタン(50ml)中に溶かした。ジクロロメタン中には炭酸カリウムのセスキ水和物(2.48g 15mmol)が懸濁している。反応混合物を室温で5時間に渡り撹拌し、次いでろ過して固体を酢酸エチル(20ml)で抽出した。溶媒をin vacuoで蒸発させ残留物を獲得した。残留物を0.5%水性HC1(50ml)で粉砕し、水溶性付加化合物に溶かす。水溶性物質を石油エーテル(3x50ml)で、そしてしかる後に酢酸エチル(3x50ml)で分割した。水性溶液をオフホワイトの塩化水素塩として凍結乾燥させ収率0.218g(60%)でC23H23N305を獲得した。(m/s. 421.44) ; IR(KBr) 3400,2960,1740,1650,1590 cm-1, 1H NMR(CDC13) 1.04(t,3,J=7Hz,C-18),1.96(q,2,J=7Hz,C-19), 2.01(s,3,CH3CO2),2.50(s,6,(CH3)2NH),4.20(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=19Hz,C-17),5.29(s,2,C-5),5.50(d,1,J=10Hz,C-17),7.42(d,J=9Hz,C-11),7.67(s,1,C-14),8.05(d,J=9Hz,C-12),8.51(s,C-7).
実施例-V
HCPT(0.364g O.Olmmol)及び40%水性ジメチルアミン(12ml)をジクロロメタン(50ml)中に溶かした。ジクロロメタン中には無水炭酸ナトリウム(1.44g 15mmol)が懸濁している。反応混合物を室温で5時間に渡り撹拌し、ろ過して固体を酢酸エチル(20ml)で抽出した。溶媒をin vacuoで蒸発させ残留物を獲得した。残留物を0.5%水性HC1(50ml)で粉砕し、水溶性付加化合物に溶かす。水溶性物質を石油エーテル(3x50ml)で、そしてしかる後に酢酸エチル(3x50ml)で分割した。水性溶液をオフホワイトの塩化水素塩として凍結乾燥させ収率0.124g(34%)でC23H23N305を獲得した。(m/s.421.44) ; IR(KBr)3400,2960,1740,1650,1590 cm-1 ; 1H NMR(CDC13)1.04(t,3,J=7Hz,C-18),1.96(q,2,J=7Hz,C-19),2.01(s,3,CH3CO2),2.50(s,6,(CH3)2NH),4.20(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=19Hz,C-17),5.29(s,2,C-5),5.50(d,1,J=10Hz,C-17),7.42(d,J=9Hz,C-ll),7.67(s,1,C-14),8.05(d,J=9Hz,C-12),8.51(s,C-7).
HCPT(0.364g O.Olmmol)及び40%水性ジメチルアミン(12ml)をジクロロメタン(50ml)中に溶かした。ジクロロメタン中には無水炭酸ナトリウム(1.44g 15mmol)が懸濁している。反応混合物を室温で5時間に渡り撹拌し、ろ過して固体を酢酸エチル(20ml)で抽出した。溶媒をin vacuoで蒸発させ残留物を獲得した。残留物を0.5%水性HC1(50ml)で粉砕し、水溶性付加化合物に溶かす。水溶性物質を石油エーテル(3x50ml)で、そしてしかる後に酢酸エチル(3x50ml)で分割した。水性溶液をオフホワイトの塩化水素塩として凍結乾燥させ収率0.124g(34%)でC23H23N305を獲得した。(m/s.421.44) ; IR(KBr)3400,2960,1740,1650,1590 cm-1 ; 1H NMR(CDC13)1.04(t,3,J=7Hz,C-18),1.96(q,2,J=7Hz,C-19),2.01(s,3,CH3CO2),2.50(s,6,(CH3)2NH),4.20(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=19Hz,C-17),5.29(s,2,C-5),5.50(d,1,J=10Hz,C-17),7.42(d,J=9Hz,C-ll),7.67(s,1,C-14),8.05(d,J=9Hz,C-12),8.51(s,C-7).
実施例-VI
HCPT(0.364g O.Olmmol)及び40%水性ジメチルアミン(12ml)をジクロロメタン(50ml)中に溶かした。ジクロロメタン中には炭酸カリウム(2.78g 20mmol)が懸濁している。反応混合物を室温で5時間に渡り撹拌し、ろ過して固体を酢酸エチル(20ml)で抽出した。溶媒をin vacuoで蒸発させ残留物を獲得した。残留物を0.5%水性HC1(50ml)で粉砕し、水溶性付加化合物に溶かす。水溶性物質を石油エーテル(3x50ml)で、そしてしかる後に酢酸エチル(3x50ml)で分割した。水性溶液をオフホワイトの塩化水素塩として凍結乾燥させ収率0.196g(54%)でC23H23N305を獲得した。(m/s.421.44) ; IR(KBr)3400,2960,1740,1650,1590 cm-1 ; 1H NMR(CDC13) 1.04(t,3,J=7Hz,C-18),1.96(q,2,J=7Hz,C-19),2.01(s,3,CH3C02),2.50(s,6,(CH3)2NH),4.20(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=19Hz,C-17),5.29(s,2,C-5),5.50(d,1,J=10Hz,C-17),7.42(d,J=9Hz,C-ll),7.67(s,1,C-14),8.05(d,J=9Hz,C-12),8.51(s,C-7).
HCPT(0.364g O.Olmmol)及び40%水性ジメチルアミン(12ml)をジクロロメタン(50ml)中に溶かした。ジクロロメタン中には炭酸カリウム(2.78g 20mmol)が懸濁している。反応混合物を室温で5時間に渡り撹拌し、ろ過して固体を酢酸エチル(20ml)で抽出した。溶媒をin vacuoで蒸発させ残留物を獲得した。残留物を0.5%水性HC1(50ml)で粉砕し、水溶性付加化合物に溶かす。水溶性物質を石油エーテル(3x50ml)で、そしてしかる後に酢酸エチル(3x50ml)で分割した。水性溶液をオフホワイトの塩化水素塩として凍結乾燥させ収率0.196g(54%)でC23H23N305を獲得した。(m/s.421.44) ; IR(KBr)3400,2960,1740,1650,1590 cm-1 ; 1H NMR(CDC13) 1.04(t,3,J=7Hz,C-18),1.96(q,2,J=7Hz,C-19),2.01(s,3,CH3C02),2.50(s,6,(CH3)2NH),4.20(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=19Hz,C-17),5.29(s,2,C-5),5.50(d,1,J=10Hz,C-17),7.42(d,J=9Hz,C-ll),7.67(s,1,C-14),8.05(d,J=9Hz,C-12),8.51(s,C-7).
実施例-VII
HCPT(0.364g O.Olmmol)及び40%水性ジメチルアミン(12ml)をジクロロメタン(50ml)中に溶かした。ジクロロメタン中には炭酸リチウム(1.11g 15mmol)が懸濁している。反応混合物を室温で5時間に渡り撹拌し、ろ過して固体を酢酸エチル(20ml)で抽出した。溶媒をin vacuoで蒸発させ残留物を獲得した。残留物を0.5%水性HC1(50ml)で粉砕し、水溶性付加化合物に溶かす。水溶性物質を石油エーテル(3x50ml)で、そしてしかる後に酢酸エチル(3x50ml)で分割した。水性溶液をオフホワイトの塩化水素塩として凍結乾燥させ収率0.113g(31%)でC23H23N305を獲得した。(m/s.421.44) ; IR(KBr)3400,2960,1740,1650,1590 cm-1 ; 1H NMR (CDC13) 1.04(t,3,J=7Hz,C-18),1.96(q,2,J=7Hz,C-19),2.01(s,3,CH3CO2),2.50(s,6,(CH3)2NH),4.20(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=19Hz,C-17),5.29(s,2,C-5),5.50(d,1,J=10Hz,C-17),7.42(d,J=9Hz,C-ll),7.67(s,1,C-14),8.05(d,J=9Hz,C-12),8.51(s,C-7).
HCPT(0.364g O.Olmmol)及び40%水性ジメチルアミン(12ml)をジクロロメタン(50ml)中に溶かした。ジクロロメタン中には炭酸リチウム(1.11g 15mmol)が懸濁している。反応混合物を室温で5時間に渡り撹拌し、ろ過して固体を酢酸エチル(20ml)で抽出した。溶媒をin vacuoで蒸発させ残留物を獲得した。残留物を0.5%水性HC1(50ml)で粉砕し、水溶性付加化合物に溶かす。水溶性物質を石油エーテル(3x50ml)で、そしてしかる後に酢酸エチル(3x50ml)で分割した。水性溶液をオフホワイトの塩化水素塩として凍結乾燥させ収率0.113g(31%)でC23H23N305を獲得した。(m/s.421.44) ; IR(KBr)3400,2960,1740,1650,1590 cm-1 ; 1H NMR (CDC13) 1.04(t,3,J=7Hz,C-18),1.96(q,2,J=7Hz,C-19),2.01(s,3,CH3CO2),2.50(s,6,(CH3)2NH),4.20(s,2,ArCH2N),5.28(d,1,J=19Hz,C-17),5.29(s,2,C-5),5.50(d,1,J=10Hz,C-17),7.42(d,J=9Hz,C-ll),7.67(s,1,C-14),8.05(d,J=9Hz,C-12),8.51(s,C-7).
Claims (10)
- 有機溶媒中に溶かした10-ヒドロキシ-20-(S)-カンプトテンシン(HCPT)から下の式1
- 前記ジハロメタンが、ジクロロメタン、ジブロモメタン及びジヨードメタンからなる群から選択されている請求項１に記載の方法。
- 前記溶媒が、ハロゲン化メチレン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド及びこれらの任意の混合物からなる群から選択されている、請求項１に記載の方法。
- 前記固体塩基触媒が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸リチウム及び水和した炭酸カリウムから成る群から選択されている、請求項１に記載の方法。
- 前記撹拌を、10〜18psi.の圧力下、4〜8時間に渡り行っている、請求項１に記載の方法。
- 前記反応を25℃〜45℃の温度の下で、ロータリーシェカーにより220〜250rpmで行っている、請求項１に記載の方法。
- 獲得した産物のトポテカンが、凍結乾燥による塩酸塩又は酢酸塩の形態にある、請求項１に記載の方法。
- トポテカンの酢酸塩を、希塩酸をトポテカンの酢酸塩の溶液に対して加え、しかる後に凍結乾燥することによって純粋な塩酸塩に転換している、請求項１に記載の方法。
- ろ過した残留物を酢酸エチルで洗浄している、請求項１に記載の方法。
- 獲得した残留物を繰り返し再結晶化によって又は蒸留によって精製している、請求項１に記載の方法。
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