CN115073282A - 一种基于微通道连续流技术快速制备3-溴-2,4-二氟苯甲酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于微通道连续流技术快速制备3‑溴‑2,4‑二氟苯甲酸的方法，包括将2,4‑二氟‑苯甲酸溶液和有机金属试剂溶液泵入第一微通道反应器进行M‑X交换，生成2,4‑二氟‑苯甲酸基锂中间体；将活性中间体通入第二微通道反应器，同时将溴源试剂溶液泵入第二微通道反应器中，反应生成3‑溴‑2,4‑二氟苯甲酸，将稀盐酸泵入淬灭釜中与反应液混合淬灭，生成稳定的3‑溴‑2,4‑二氟苯甲酸产品。本发明将传统釜式反应改进为连续化工艺，大大降低了反应的危险等级，解决了传统釜式反应的放大效应问题，实现了有机金属试剂反应的安全连续化操作，提高了生产效率和产品质量，且安全可控环保高效，所得产物收率远高于釜式。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体有机合成领域，涉及一种3-溴-2,4-二氟苯甲酸的合成方法，具体的说是涉及一种利用微通道连续流技术快速制备3-溴-2,4-二氟苯甲酸的方法。
背景技术
3-溴-2,4-二氟苯甲酸，CAS号651026-98-1作为苯甲酸类衍生物，作为一种重要的有机中间体，在分子医药、农药、精细化学品、功能材料等领域有着广泛的应用和极高的附加价值。
发明专利CN104119332A以2,6-二氟溴苯为底物，-78℃下以二异丙基氨基锂(LDA)与底物进行Li-H交换，再将反应液直接倒入过量的干冰中进行亲核插羧，经酸化及后处理后得到收率为85.5％的3-溴-2,4-二氟苯甲酸。针对此发明专利提供的合成方法，我司团队重复该路线的实验也未获成功，反应液中主要获得3-溴-2,6-二氟苯甲酸，未检测出产物3-溴-2,4-二氟苯甲酸：
我们认为发生此变化的可能机理：在LDA与3号位H进行Li-H交换后的活性中间体不稳定，由于2,6号位F的强吸电子效应，1号位的Br容易离去，进而形成1,3-Br转移现象(见下式)，进行亲核插羧后的反应也以3-溴-2,4-二氟苯甲酸的异构体：3-溴-2,6-二氟苯甲酸为主。
基于以上实验结果及机理分析，我们认为该工艺并不可行。此外，从工艺的角度，该合成路线基于釜式反应，且涉及有机金属试剂的参与，危险系数较高；放大过程会有明显的放大效应；以干冰做羧源，在将活性中间体转移至干冰内的过程中，难以保证干冰的无水状态等问题，故放大生产的可行性不高。
Manfred Schlosser等人在[European Journal of Organic Chemistry,2003,#23, p.4618-4624]中也发现了上述卤素迁移问题，用LDA处理的2-溴-1,3-二氟苯，中和该活性中间体后，得到比例为2:3的2-溴-1,3-二氟苯和1-溴-2,4二氟苯。故ManfredSchlosser团队采用了另一路线合成3-溴-2,4-二氟苯甲酸(见下式)：以1,3-二氟苯为底物，先以三乙基硅基保护1,3-二氟苯中的2号位点，合成(2,6-二氟苯基)三乙基硅烷；仲丁基锂作用于(2,6-二氟苯基)三乙基硅烷3号位H后，以干冰插羧，合成2,4-二氟-3- (三乙基硅基)苯甲酸；用溴素将2,4-二氟-3-(三乙基硅基)-苯甲酸的3号位直接卤化，合成目标产物3-溴-2,4-二氟苯甲酸。
上述工艺路线较长，以釜式反应为基础，并且涉及有机金属试剂和剧毒的溴素，危险系数极高。此外有机金属试剂反应的共性就是大量滴加情况下，一则，滴加时间过长，反应釜内物料停留时间长短不一，容易产生各种副反应，影响产品纯度和收率；二则，大量滴加情况下，搅拌不均容易局部大量放热，轻则物料变质损坏，重则导致喷料。因此该工艺仅适于实验室小试研发，一旦放大至公斤级生产，危险系数骤增的同时，工艺重复性也会因放大效应难以保障，进而生产效率和产品质量。
微通道连续流技术，因其具有比传统反应器高几个数量级的比表面积和质热传递系数；连续化运行下较小的持液体积；微乎其微的放大效应，使得该技术在可以完美解决有机金属反应、硝化反应、重氮化等危险反应的众多痛点问题，故近些年在生物医药、精细化工等领域极为迅速的发展。
针对现有3-溴-2,4-二氟苯甲酸合成中存在的技术性、安全性等诸多不足之处，本发明将新开辟的合成路径与微通道连续流技术相耦合，使合成过程连续化，降低有机金属反应的危险系数，使反应过程更安全高效，并可通过微反应器数量的叠加、适当的尺寸放大，最大程度上抑制反应的放大效应，实现工业化放大生产。
发明内容
本发明为了克服现有技术存在的不足，提供一种利用微通道连续流技术快速制备3-溴 -2,4-二氟苯甲酸的方法，从而可以安全、高效、稳定地合成目标化合物。
本发明是通过以下技术方案实现的：本发明公开了一种基于微通道连续流技术快速制备3-溴-2,4-二氟苯甲酸的方法，该方法包括M-X交换和亲核取代两步反应，具体步骤如下：
(1)M-X交换反应：
将2,4-二氟-苯甲酸溶液和有机金属试剂溶液按一定摩尔当量比例泵入第一微通道反应器，在一定温度下反应一定时间进行M-X交换，生成2,4-二氟-苯甲酸基锂中间体；
(2)亲核取代反应：
M-X交换反应中得到的活性中间体通入第二微通道反应器，同时将溴源试剂溶液按一定摩尔当量比例泵入第二微通道反应器中，在一定温度下反应一定时间生成3-溴-2,4-二氟苯甲酸，一定摩尔当量比例的稀盐酸泵入淬灭釜中，与反应液混合淬灭，生成稳定的3-溴 -2,4-二氟苯甲酸产品；
反应路线如下：
进一步的，步骤(1)所述2,4-二氟-苯甲酸溶液中所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、六甲基磷酰三胺、正己烷、环己烷、正庚烷和卤代烷烃中的至少一种，优选为四氢呋喃。
进一步的，步骤(1)所述有机金属试剂溶液中所用有机金属试剂为甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、四甲基哌啶锂、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、异丙基氯化镁-氯化锂和异丙基氯化镁等格式试剂中的至少一种，优选为正丁基锂；有机金属试剂溶液中所用溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的至少一种。
进一步的，步骤(1)原料2,4-二氟-苯甲酸与有机金属试剂的摩尔当量比例为1:2～3。进一步的，步骤(1)所述第一微通道反应器的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～ 10毫米。
作为优选，步骤(1)原料2,4-二氟-苯甲酸与有机金属试剂的摩尔当量比例为1:2～2.5；步骤(1)所述第一微通道反应器的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～10毫米。
进一步的，步骤(1)中所述M-X交换反应的温度为-85℃～-55℃，反应停留时间为1min～20min。
作为优选，步骤(1)中所述M-X交换反应的温度为-85℃～-65℃，反应停留时间为1min～10min。
进一步的，步骤(2)所述第二微通道反应器的单通道和/或多通道的水力直径为100 微米～10毫米。
作为优选，步骤(2)所述第二微通道反应器的单通道和/或多通道的水力直径为100 微米～6毫米。
进一步的，步骤(2)所述溴源试剂溶液中溴源试剂为1,2-二溴四氟乙烷、溴素中的至少一种，优选为1,2-二溴四氟乙烷；所述溴源试剂溶液中所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、六甲基磷酰三胺、正己烷、环己烷、正庚烷和卤代烷烃中的至少一种，优选为四氢呋喃。
进一步的，步骤(2)所述原料与溴源试剂的摩尔当量比例为1:1～1.6。
作为优选，步骤(2)所述原料与溴源试剂的摩尔当量比例为1:1～1.3。
进一步的，步骤(2)中所述亲核取代反应的温度为-85℃～-55℃，反应停留时间为5min～20min。
作为优选，步骤(2)中所述亲核取代反应的温度为-85℃～-65℃，反应停留时间为5min～15min。
进一步的，步骤(2)中所述稀盐酸的浓度为1～6mol/ml，所述原料与稀盐酸的摩尔当量比例为1:2～3。
作为优选，步骤(2)中所述稀盐酸的浓度为1～4mol/ml，所述原料与稀盐酸的摩尔当量比例为1:2～2.5。
进一步的，步骤(2)中所述淬灭釜为带有搅拌功能的釜式反应器。
本发明的有益效果是：本发明的创新点在于通过耦合具有本质安全性的微通道连续流技术，将传统釜式有机金属参与的亲核取代反应改为连续化工艺，大大降低了反应的危险等级，显著提高生产效率的同时，最大程度上抑制了放大效应。在短时间内快速完成了公斤级的生产任务，收率59％，无论是生产效率还是产品收率，均远高于釜式工艺。故本发明可使反应在安全、环保、高效、稳定的连续化条件下，获得产率优于釜式且质量相当的产物，实现了工业化生产。
附图说明
图1是本发明3-溴-2,4-二氟苯甲酸的合成工艺流程图。
图中：1-2,4-二氟-苯甲酸的四氢呋喃溶液储罐；2-正丁基锂的正己烷溶液储罐；3-1,2- 二溴四氟乙烷的四氢呋喃溶液储罐；4-稀盐酸溶液储罐；5-第一计量泵；6-第二计量泵；7- 第三计量泵；8-第四计量泵；9-第一微通道反应器；10-第二微通道反应器；11-产品接收淬灭罐；12-恒温浴。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式对本发明作详细描述。
实施例1：如图1所示，将四氢呋喃和HMPA(0.2eq.)共溶剂的浓度为0.5mol/L的2,4- 二氟-苯甲酸溶液装入储罐1中，浓度为0.8mol/L的正丁基锂正己烷溶液装入储罐2中，将浓度为1.0mol/L的1,2-二溴四氟乙烷的四氢呋喃溶液装入储罐3中，浓度为3.0mol/L 的盐酸溶液装入储罐4中，2,4-二氟-苯甲酸溶液和正丁基锂溶液分别由第一计量泵5和第二计量泵6泵入第一微通道反应器9中进行锂氢交换，生成活性中间体，反应温度为恒温浴12控制的-75℃，2,4-二氟-苯甲酸与正丁基锂的摩尔当量比例为1:2.2，锂氢交换反应停留时间为5.0min。1,2-二溴四氟乙烷溶液由第三计量泵7泵入第二微通道反应器10，与第一微通道反应器9来的中间体反应液在第二微通道反应器混合反应，反应温度为恒温浴控制的-75℃，1,2-二溴四氟乙烷和2,4-二氟-苯甲酸的摩尔当量比为1:1.2，第二步反应停留时间为10.5min。稀盐酸溶液通过第四计量泵泵入产品接收淬灭罐11，与第二微通道反应器来的反应液混合淬灭，盐酸和2,4-二氟-苯甲酸的摩尔当量比为1:2.4。取1ml淬灭的反应液加1ml甲醇稀释后，进行色谱分析，反应液中产物纯度为69.1％。将收集的反应液经常规后处理后，得到纯度为99.17％的3-溴-2,4-二氟苯甲酸产物,收率为59％。
实施例2：具体反应过程类似实施例1，未进行常规后处理过程。将2,4-二氟-苯甲酸与正丁基锂的摩尔当量比例为1:2.05，将1,2-二溴四氟乙烷和2,4-二氟-苯甲酸的摩尔当量比为1:1.0，获得反应液中产物纯度为66.8％。
实施例3：具体反应过程类似实施例1，未进行常规后处理过程。将2,4-二氟-苯甲酸与正丁基锂的摩尔当量比例为1:2.05，将1,2-二溴四氟乙烷和2,4-二氟-苯甲酸的摩尔当量比为1:1.0；将第一步反应停留时间改为10min，第二步反应停留时间为9min，获得反应液中产物纯度为65.7％。
实施例4：具体反应过程类似实施例1，未进行常规后处理过程。将2,4-二氟-苯甲酸与正丁基锂的摩尔当量比例为1:2.05，将1,2-二溴四氟乙烷和2,4-二氟-苯甲酸的摩尔当量比为1:0.8；将第一步反应停留时间改为10min，第二步反应停留时间为9min，获得反应液中产物纯度为60.8％。
实施例5：釜式对比实验例：将20g 2,4-二氟-苯甲酸加入500ml反应瓶，氮气保护，加入280ml四氢呋喃后体系融清，再加入4.53g(0.2eq.)HMPA，将体系内温降至-75℃，开始滴入103.7ml浓度为2.5mol/ml的n-BuLi溶液，滴加过程中体系升温明显并逐渐变成胶状物，保持内温-60℃以下搅拌，保温反应1h。将26.3g1,2-二溴四氟乙烷用100ml四氢呋喃溶解，-75℃下开始滴加1,2-二溴四氟乙烷的四氢呋喃溶液，体系有明显升温，保持-65℃以下反应40min，取反应液1ml用0.2ml 3mol/L的稀盐酸淬灭，加1ml甲醇稀释后，进行色谱分析，反应液中产物纯度为49.5％。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (9)
1.一种基于微通道连续流技术快速制备3-溴-2,4-二氟苯甲酸的方法，包括以下具体步骤：
(1)M-X交换反应：
将2,4-二氟-苯甲酸溶液和有机金属试剂溶液泵入第一微通道反应器，在一定温度下反应一定时间进行M-X交换，生成2,4-二氟-苯甲酸基锂中间体；所述2,4-二氟-苯甲酸溶液中所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、六甲基磷酰三胺、正己烷、环己烷、正庚烷和卤代烷烃中的至少一种；所述有机金属试剂溶液中所用有机金属试剂为甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、四甲基哌啶锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、异丙基氯化镁-氯化锂和异丙基氯化镁中的至少一种；所述有机金属试剂溶液中所用溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的至少一种；
(2)亲核取代反应：
M-X交换反应中得到的活性中间体通入第二微通道反应器，同时将溴源试剂溶液泵入第二微通道反应器中，在一定温度下反应一定时间生成3-溴-2,4-二氟苯甲酸，将稀盐酸泵入淬灭釜中，与反应液混合淬灭，生成稳定的3-溴-2,4-二氟苯甲酸产品；所述溴源试剂溶液中溴源试剂为1,2-二溴四氟乙烷和/或溴素；所述溴源试剂溶液中所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、六甲基磷酰三胺、正己烷、环己烷、正庚烷和卤代烷烃中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的一种基于微通道连续流技术快速制备3-溴-2,4-二氟苯甲酸的方法，其特征在于：步骤(1)所述4-二氟-苯甲酸与所述有机金属试剂的摩尔当量比例为1:2～3。
3.根据权利要求1或2所述的一种基于微通道连续流技术快速制备3-溴-2,4-二氟苯甲酸的方法，其特征在于：步骤(2)所述2,4-二氟-苯甲酸与所述溴源试剂的摩尔当量比例为1:1～1.6。
4.根据权利要求1或2所述的一种基于微通道连续流技术快速制备3-溴-2,4-二氟苯甲酸的方法，其特征在于：步骤(1)所述有机金属试剂溶液中所用有机金属试剂为正丁基锂。
5.根据权利要求1或2所述的一种基于微通道连续流技术快速制备3-溴-2,4-二氟苯甲酸的方法，其特征在于：步骤(1)所述第一微通道反应器的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～10毫米。
6.根据权利要求1或2所述的一种基于微通道连续流技术快速制备3-溴-2,4-二氟苯甲酸的方法，其特征在于：步骤(1)中所述M-X交换反应的温度为-85℃～-55℃，反应停留时间为1min～20min。
7.根据权利要求1或2所述的一种基于微通道连续流技术快速制备3-溴-2,4-二氟苯甲酸的方法，其特征在于：步骤(2)所述第二微通道反应器的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～10毫米。
8.根据权利要求1或2所述的一种基于微通道连续流技术快速制备3-溴-2,4-二氟苯甲酸的方法，其特征在于：步骤(2)中所述亲核取代反应的温度为-85℃～-55℃，反应停留时间为1min～20min。
9.根据权利要求1或2所述的一种基于微通道连续流技术快速制备3-溴-2,4-二氟苯甲酸的方法，其特征在于：步骤(2)中所述稀盐酸的浓度为1～6mol/ml，所述2,4-二氟-苯甲酸与稀盐酸的摩尔当量比例为1:2～3。
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