JPS63258858A - 置換ピラゾール類の合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な３（５）−シア／−ＩＨ−ピラゾール
−４−カルボン酸エステル、およびこの酸エステルをア
ルキル化する新規な方法を提供するものである。

米国特許第４，５８９，９０５号には、カルボキサミド
除草薬および殺藻薬の中間体としてｌ−アルキル−５−
シアノ−ＩＨ−ピラゾール−４−カルボン酸エステルを
使用することが開示されている。この中間体は、アルキ
ルヒドラジンをα−アセチル−α−（ジメチルアミノメ
チレン）　酢酸アルキルと反応させて１−アルキル−５
−メチル−ＩＨ−ピラゾール−４−カルボン酸エステル
を製造し、次いで５−メチル基を５−シアン基に変換す
ることを包含する多段階反応によって製造される。

しかしながら、米国特許第４，５８９，９０５号に開示
されている方法では、高価である出発物質が必要である
。所望の１−アルキル−５−シアノ−ＩＨ−ピラゾール
−４−カルボン酸エステル中間体を製造するために要求
される多くの工程を利用する場合、出発物質が高価であ
ることは、最終生成物であるカルボキサミドの価格の上
昇を招く。

本発明は、ピラゾール出発物質の直接アルキル化を利用
して前記１−アル牛ルー５−シアノーＩＨ−ピラゾール
−４−カルボン酸エステル中間体を、より経済的に合成
する方法を開示するものである。ピラゾール類は多くの
方法によってアルキル化することができるが、殆どの方
法は２つの環窒素原子をアルキル化する方法であるので
、残念ながら、分離することが通常困難であるアルキル
化生成物の混合物が製造されてしまう。

本発明は、式ニ ［式中、ＲはＣ，−Ｃ，アルキルである］で示される３
（５）−シアノ−ＩＨ−ピラゾール−４−カルボン酸エ
ステルを、Ｃ４Ｃ１１アルケン、または１位がＣ，−Ｃ
，アルキル基で置換されているＣ６−Ｃ８シクロアルケ
ンと、強酸、および強い電子水引基を有する溶媒の存在
下に反応させることを特徴とする、式（Ｉ）： に− ［式中、ＲはＣ，−Ｃ，アルキルであり、Ｒ１はＣｌ−
Ｃ４アルキルであり、Ｒ２およびＲ’はそれぞれ独立し
てＣ，−Ｃ，アルキルであるか、またはそれらが結合し
ている炭素原子と一緒になってＣ６−０８シクロアルキ
ルを形成する］ で示される１−ｔｅｒｔ−アルキル−５−シアノ−ＩＨ
−ピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法を提
供するものである。

本発明の新規な方法は、出発物質である３（５）−シア
ノ−ＩＨ−ピラゾール−４−カルボン酸エステルの環窒
素原子を唯ひとり優先的にアルキル化するものである。

従って、実質的に純粋な形態で、かつ米国特許第４，５
ｓｃ＋、９ｏ５号と比較して相対的に廉価な態様で、ｌ
−アルキル−５−シアノ−ＩＨ−ピラゾール−４−カル
ボン酸エステル類を製造することができる。

上記の方法に係る好ましい態様は、Ｃ、−Ｃ，アルケン
、または１位がＣ，−Ｃ，アルキル基で置換されている
Ｃ、−Ｃ，シクロアルケンを使用し、Ｒ７！＋（Ｃ，−
Ｃ’、アルキル Ｒ′およびＲ３がそれぞれ独立してＣ，−Ｃ．アルキル
であるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒
になってＣ，−Ｃ．シクロアルキルを形成している式（
Ｉ）で示される化合物（ただしＲ１およびＲ３がそれぞ
れ独立してＣ．−Ｃ．アルキルの場合はＲ’，Ｒ″およ
びＲ３に含まれる炭素原子の合計数は３−７である）を
製造することである。

上記の方法に係る更に好ましい態様は、式：％式％ で示されるＣ，−Ｃ．アルケン、または１位がＣ。

−０４アルキル基で置換されているＣ，−Ｃ，シクロア
ルケン［ここに、アルケンがＣ．−Ｃ．アルケンの場合
はＲ’およびＲ′は前記の定義と同意義であり、Ｒ４は
ＣＨ，、ＣＨ−ＣＨ．、ＣＨ−ＣＨ，−ＣＨ，またはＣ
−（ＣＨ３）、である。ただしＲ１、Ｒ嘗およびＲ′に
含まれる炭素原子の合計数は３−７である。また、アル
ケンがその１位がＣ，−Ｃ．アルキルで置換されている
Ｃ，Ｃ，シクロアルケンの場合はＲ１は前記の定義と同
意義であり、Ｒ″およびＲ４はそれらが結合している炭
素原子と一緒になってＣ，−Ｃ．シクロアルケンを形成
するものである。］ を使用することである。

非常に好ましい態様は、インブチレン（２−メチル−１
−プロペン）、２−メチル−１−ペンチン、３−エチル
−２−ペンテンナトのＣ．−Ｃ，アルケン類、または１
−メチル−１−シクロペンテンなどのシクロアルケン類
を使用し、１位がそれぞれｔ−ブチル、１．１−ジメチ
ルブチル、１，１−ジエチルプロピルまたは１−メチル
シクロペンチル基でアルキル化されているピラゾールを
製造する方法である。最も好ましい方法は、イソブチレ
ン（２−メチル−１−プロペン）ヲ使用シてｌ−ｔ−ブ
チルピラゾールを製造することである。

更に、本発明は、式： ［式中、Ｒはｃ．−Ｃ８アルキルであるコで示される新
規な３（５）−シアノ−ＩＨ−ピラ゛ゾールー４ーカル
ボン酸エステル類をも提供するものである。この新規な
化合物は、本発明の方法に於ける出発物質として有用で
ある。最も好ましい本発明の化合物は、３（５）−シア
ノ−ＩＨ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
である。

本明細書全体で使用している各種用語の定義を以下に記
載する。ｒｃ、−ｃ、アルキル」および［Ｃ１−Ｃ４ア
ルキル」なる用語は、それぞれ１から３個の炭素原子お
よび１から４個の炭素原子の直鎖状並びに分枝鎖状の脂
肪族の基、例えばメチル、エチル、ｎ−７’口ピル、イ
ソプロピル、ｎ−）ｆル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル
、およびも−ブチルなどを意味する。ｒｃ、、−ｃ、ア
ルキル」なる用語には、前記の基、並びにｎ−ペンチル
、ｔｅｒｔ　−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル
およヒ２゜３−ジメチルブチルなどの０５およびＣ８の
基が包含される。

本発明に係る３（５）−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４
−カルボン酸エステル類は、３　（５）　−カルバモイ
ル−ＩＨ−ピラゾール−４−カルボン酸エステルを脱水
剤と反応させることによって製造される。このカルバモ
イル出発物質は、市販されているか、ジョーン（Ｊｏｎ
ｅ）らのジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）。

２０．１３４２（Ｉ９５５）などの原典に開示されてい
るか、または当業界既知の方法によって製造することが
できる。適当な脱水剤としては、五酸化リン、オキシ塩
化リン、五塩化リン、三塩化リン、および塩化チオニル
などが挙げられる。

３（５）−カルバモイル−Ｉ　Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボン酸エステルおよび脱水剤は、要求に応じて溶媒を
存在させても存在させなくても反応させることができる
。溶媒を使用する場合は、以後のアルキル化反応で使用
する溶媒と同一であることが好ましく、これにより単離
工程をＩＪｌ：除することができる。更に、酸スカベン
ジヤー、例えばアルカリ金属炭酸塩を加え、脱水反応時
に発生する酸を中和してもよい。

特許請求している化合物は、本発明に係る選択的なアル
キル化反応に於ける出発物質として有用である。このア
ルキル化は、強い電子求引基を含ム溶媒中に３　（５）
−シアノ−ＩＨ−ピラゾール−４−カルボン酸エステル
を混合することによって実施することができる。このよ
うな溶媒には、ニトロまたはニトリル官能性を有する溶
媒などがある。通常使用される代表的な溶媒としては、
ニトロメタン、ニトロエタンおよび２−二トロプロバン
などのニトロアルカン類、並びにアセトニトリル、プロ
ピオニトリルおよびブチロニトリルなどのアルキルニト
リル類などが挙げられる。好ましい溶媒は、アセトニト
リルである。

アルキル化反応を、３（５）−シア／　−Ｉ　Ｈ−ピラ
ゾールカルボン酸エステル出発物質カ強い電子求引基を
含む溶媒に溶解するのが困難である温度で行う場合は、
共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を利用してもよい。こ
の共溶媒は、出発物質を溶解するのに役立ち、反応を早
い速度で進行させる。塩化メチレン、クロロホルムおよ
び四塩化炭素などの塩素化炭化水素が好ましい共溶媒で
ある。

溶媒混合物に於ける３（５）−シアノ−ＩＨ−ピラゾー
ル−４−カルボン酸エステル出発物質の濃度は重要でな
いが、アルキル化生成物が反応の間中、溶液のままであ
るのに十分な量の溶媒を使用することが好ましい。

Ｃ，−Ｃ，、アルケン、または１位がＣ，−Ｃ，アルキ
ルで置換されているＣ３−Ｃ，シクロアルケンを、強酸
と共にこの溶媒混合物に加える。本発明で使用されるＣ
、−Ｃ，、アルケン類は当業界周知であり、これにはイ
ンブチレン、２−メチル−１−ブテン、２−エチル−１
−ブテン、２−メチル−２−ブテン、３−メチル−２−
ペンテン、２゜３−ジメチル−１−ブテン、２，３−　
ジメチル−２−７’テン、２−イソプロピル−１−ブテ
ン、２゜３．３−トリメチル−１−ブテン、２−メチル
−１−ペンテン、２−エチル−１−ペンテン、２−メチ
ル−２−ペンテン、３−メチル−２−ペンテン、３−エ
チル−２−ペンテン、２，３−ジメチル−２−ペンテン
、３−エチル−２−メチル−２−ペンテン、３，４．４
−トリメチル−２−ペンテン、３−メチル−２−ヘキセ
ン、３．５−ジメチル−２−ヘキセン、４−メチル−３
−ヘプテンなどのアルケン類が包含される。本発明で使
用されるＣ３−Ｃ，シクロアルケン類は当業界周知であ
り、これには１−メチル−１−シクロヘキセン、ｌ−エ
チル−１−シクロペンテンおよび１−イ；ノブロピルー
１−シクロヘキセンなどのアルケン類が包含される。好
ましいアルケンは、インブチレンである。アルケンまた
はシクロアルケン、および非′アルキル化ピラゾール出
発物質の各使用量は、一般に、ピラゾール１モル当たり
、アルケンまたはシクロアルケン約等モルから５０モル
の範囲量であるが、これらの反応体比率は重要でない。

通常、アルケンまたはシクロアルケンは、ピラゾールと
比較して若干の過剰量で使用し、例えば非アルキル化ピ
ラゾール１モル当たりアルケンまたはシクロアルケン約
２から約８モルを使用する。

「強酸」なる用語は、無機酸および有機酸、並びにルイ
ス酸の塩化亜鉛などを意味する。許容され得る無機強酸
の例としては、硫酸、塩酸および臭化水素酸などが挙げ
られる。代表的な有機強酸には、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸などが包
含される。好ましい強酸は、ｐ−トルエンスルホン酸お
よび硫酸である。強酸の量は重要ではないので、触媒量
°または非触媒量のいずれによっても強酸を使用するこ
とができる。通常、強酸は非アルキル化ピラゾールに対
して約５．０％から約２００．０％の範囲のモル量で使
用する。

アルキル化反応は、一般に室温（約２５°Ｃ）から約１
２５°Ｃの範囲で行うが、最も望ましい温度は、約７０
℃から約１２０°Ｃの範囲である。アルケン反応体が揮
発性であることから、通常、反応は加圧下に行う。反応
圧力は重要でないが、これは一般に選択した反応温度に
よって変わり得る。

反応は、一般に、温度約２５°Ｃから約１２５°Ｃで行
えば、約２から約４０時間で実質的に終了する。要すれ
ば、反応の進行は、標準的な高速液体クロマトグラフィ
ー分析法によって追跡することができる。

得られた１−ｔｅｒｔ−アルキル−５−シアノ−ＩＨ−
ピラゾール−４−カルボン酸エステルは、要すれば標準
的な方法によって単離することができるが、単離する必
要はない。得られたアルキル化ピラゾールは、米国特許
第４，５８９，９０５号の方法に従い、アミンと反応さ
せることによって容易にカルボキサミド除草薬または殺
藻薬に変換することができる。

以下に実施例を挙げて本発明の詳細な説明を行う。しか
し、これらは、本発明の限定を意図するものでなく、ま
た、そう理解するべきではない。

実施例１ ３（５）−シアノ−ＩＨ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチルエステル。

２２リツトル容量の三頚フラスコに、アセトニトリル５
．７２リツトル、３（５）−力ルバモイル−ＩＨ−ピラ
ゾール−４−カルボン酸エチルエステル１，０４８ｇ　
（５，７２モル）および炭酸カリウム７９１ｇ（５，７
２モル）を加えた。この混合物を７５−８０’Ｃに加熱
し、オキシ塩化リン１．３１６ｇ　（８，５８モル）を
１時間かけて加えト この混合物を約８０°Ｃで３時間撹拌した後、撹拌を更
に１時間続けながら室温（２５℃）にまで冷却した。反
応混合物を濾過して塩化カリウム塩および過剰の炭酸カ
リウムを除去し、得られた濾過ケーキをアセトニトリル
５００！！１２で洗浄した。

濾液およびアセトニトリル洗浄液をまとめ、この溶液を
減圧下に濃縮乾固し、固形の３　（５）　−シアノ−Ｉ
Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た
。この固形物に冷脱イオン水（３リツトル）を加え、得
られた混合物を約１５分間撹拌し、次いで濾過した。回
収した固形物を冷脱イオン水１リツトルで洗浄し、約４
０°Ｃにて減圧乾燥し、標題の化合物８１８ｇ（収率８
６．５％）を得た。融点：　１４９−１５２°Ｃ 元素分析（Ｃ、Ｈ？Ｎ　−Ｏｔ） 理論値：　Ｃ，５０，９１；　Ｈ，４，２７；　Ｎ、　
２５．４４実測値：　Ｃ，５１，１５；　Ｈ，４，３９
；　Ｎ、　２５゜６３実施例２ ３（５）−シアノ−ＩＨ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチルエステル。

１リツトル容量の三頚フラスコに、純度９４゜５重量％
の’３　　（５）−力ルバモイル−ＩＨ−ピラゾール−
４−カル−ポン酸エチルエステル９６．８ｇ（０，５モ
ル）および炭酸ナトリウム３５．０ｇ（０，３３モル）
のアセトニトリル５００　ｘＱＷＡＥ液を入れ、これに
、オキシ塩化リンフ５ｘｍ０゜８モル）を加えた。この
混合物を加熱して還流させ、次いで室温で約９０分間撹
拌した。得られた反応混合物を室温（２５°Ｃ）にまで
冷却し、濾過して塩化ナトリウム塩および未反応の炭酸
ナトリウムを除去した。

濾液を減圧下に濃縮乾固し、固形物を得た。この固形物
に脱イオン水（５００ｘＮ）を加え、得られた混合物を
約１５分間撹拌した後、濾過した。

回収した固形物を約４０°Ｃにて減圧乾燥し、標題の化
合物７６．８ｇ（収率９３．１％）を得た。融点：１４
８−１５０℃ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　
Ｏｄ　ｓ、テトラメチルシラン）： δ−１，３（三重線、３Ｈ）；４．３　（四重線、２Ｈ
）　　；　　８．６５　　（−４線、　１ト■）元素分
析（Ｃ７Ｈ７Ｎ、Ｏ，） 理論値：　Ｃ，５０，９１；　Ｈ，４，２７；　Ｎ、　
２５．４４実測値：　Ｃ，５１，Ｑ９；　）（、４，２
３，Ｎ、　２５．３０実施例３ ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノ−ＩＨ−ピラゾール
−４−カルボン酸エチルエステル。

３（５）−シアノ−ＩＨ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチルエステル８．３ｇ　（０，０５モル）、イソブチ
レン１０ｊ！Ｑ（０，１モル）およびｐ−トルエンスル
ホン酸・−水和物３．１　ｇ　（０，０１５モル）のア
セトニトリル１ｏＯｘｃを入れた冷（−７０°Ｃ）混合
物をパール容器（ｐａｒｒ　ｂｏｔｔｌｅ）に加えた。

この混合物を徐々に還流温度にまで加熱し、約１８時間
撹拌した。ＨＰＬＣ分析により反応が実質的に終了した
のを確認したら、反応ガマを冷却し、通気して大・気圧
（Ｏｐｓｉｇ）にした。得られた溶液を、減圧下にアセ
トニトリルを除去して濃縮し、油とした。

この油をジエチルエーテル２００３！１２に溶解した。

このエーテル溶液を、水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液
および飽和ブライン溶液（飽和食塩水）を用いて連続的
に洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を除去し、油としてｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−
シアノ−ＩＨ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエス
テル８．４ｇ（収率８４．３％）を得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　
Ｏｄ　ａ、テトラメチルシラン）： δ＝１．３（三重線、３Ｈ）；　１．７２　（−重線、
９Ｈ）；４．：３（四重線、２Ｈ） 元素分析（Ｃ、Ｈ＋−ＮｓＯｔ） 理論値：Ｃ，５９，７１；　Ｈ，６，８３；　Ｎ、　１
８．７９実測値：　Ｃ，５９，５０；　Ｈ，６，５７：
　Ｎ、　１８．８４実施例４ ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノ−ＩＨ−ピラゾール
−４−カルボン酸エチルエステル。

アセトニトリル１０ＱＪｔ１２に溶解した３　（５）　
−シアノ−ＩＨ−ピラゾール−４−カルボン酸エチ力反
応ガマに、イソブチレン７．１３ｇ　（Ｉ２７゜０ミリ
°モル）およびｐ−トルエンスルホン酸・−水和物０．
２ｇ　（Ｉ，０ミリモル）を加えた。この反応混合物を
１１０℃（圧力約５０　ｐｓｉｇ）に加熱し、約２４時
間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により反応が実質的に終了し
たのを確認したら、通気して大気圧（Ｏｐｓｉｇ）にし
た。得られた溶液を、減圧下にアセトニトリルを除去し
て濃縮し、油とした。

水（５０ｕｅ）およびジエチルエーテル（Ｉ００酎）を
加え、この油を溶解した。有機層を分離し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。得られた溶液を濾過し、減圧下に溶媒
を除去して、油として１−　ｔｅｒｔ−ブチル−５−シ
アノ−ＩＨ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステ
ル０．６６　ｇ　（収率９１゜８％）を得た。以下に記
載するＨ　Ｐ　Ｌ　Ｃ法によって確認すると、この得ら
れた生成物は純度９３゜２％の標題化合物であった。

ＨＰＬＣ検定用試料の調製は、試料２５ｍｇをにｎｍ６
空柵ハ！大ロｆｆｌ＋ｌ宇田７→７コｌごλＪ１ナー２
各　メタノール５０ｍＱで希釈することによって行った
。

カラムは、１０体積％メタノール、１８体積％テトラヒ
ドロフランおよび７２体積％ジエチルアミン／リン酸緩
衝溶液（ジエチルアミンの１体積％水溶液を、リン酸で
ｐＨ＝７．０に調節）からなる溶出溶媒で溶出した。使
用したカラムは２５ｃ肩ゾルパツクスＣＮ　（Ｚｏｒｂ
ａｘ　ＣＮ）であった。検出器は波長２５４　ｒ＋＋＋
＋を検出し、カラム流速は２．０ＲＱ／分であり、注入
容量は１０ｇｇであった。

実施例５ ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノ−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボン酸エチルエステル。

アセトニトリル５０７＋１２に溶解した３（５）−シア
ノ−ＩＨ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
０．５ｇ　（３，０ミリモル）を入れた圧力反応ガマに
、インブチレン７、１３ｇ　（Ｉ２７，０ミリモル）お
よびｐ−トルエンスルホン酸・−水和物０．２ｇ　（Ｉ
，０ミリモル）を加えた。この反応混合物を７５−８０
°Ｃ（圧力的４５ｐｓｉｇ）まで加熱し、約１８時間撹
拌した。ＨＰ　Ｌ　Ｃ分゛析により反応が実質的に終了
したのを確認したら、通気して大気圧（Ｏｐｓｉｇ）に
した。得られた溶液を、減圧下にアセトニトリルを除去
して濃縮し、油とした。

水（Ｉ００ｘＣ）、ジエチルエーテル（Ｉ００ｆｆ１２
）および飽和食塩水（Ｉ００ｉ＆）を加え、この油を溶
解した。有機層を分離し、水１００Ｊ！１２で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を除去し、
油としてＩ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノ−ＩＨ−ピ
ラゾール−４−カルボン酸エチルエステル０．６６ｇ（
収率９１．８％）を得た。

実施例６ ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノ−Ｎ−メチル−ＩＨ
−ピラゾール−４−カルボキサミド。

アセト、ニトリル１７，３００ｍ＋２に溶解した純度９
６．１％の３（５）−シアノ−ＩＨ−ピラゾール−４−
カルボン酸エチルエステル１，２５７ｇ（エチルエステ
ル７．６２モル）を入れた圧力反応ガマに、インブチレ
ン２．９００ｇ　（５１，７モル）およびｐ−トルエン
スルホン酸・−水和物４８３．１５ｇ　（２，５４モル
）を加えた。この反応混合物を８５−９０℃（圧力的４
５ｐｓｉｇ）まで加熱し、約１７．５時間撹拌した。Ｈ
ＰＬＣ分析により反応が実質的に終了したのを確認した
ら、通気して大気圧（Ｏｐｓｉｇ）にし、蒸留によって
アセトニトリルを除去した。

水性メチルアミン（メチルアミンの、４０体積％溶液３
，３００ｇ；メチルアミン４２．６モル）およびメタノ
ール（３，８１０ｍ（Ｉ＞を加え、得られた混合物を５
０°Ｃで約４時間撹拌した。溶液を一晩撹拌しながら、
室温（２５℃）にまで冷却させた。

得られた溶液を、減圧下に未反応のメチルアミンおよび
メタノールを除去して濃縮し、油とした。

この濃縮した溶液に冷水（７，６００酎）を加えた。沈
澱した１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノ−Ｎ−メチル
−ＩＨ−ピラゾール−４−カルボキサミドを濾過して回
収した。このカルボキサミド生成物を冷水７，６００＋
１２で洗浄し、４０−５０’Ｃで率８４．７％）を得、
これを、実施例４に記載のＨＰＬＣ分析法で検定すると
実質的に純度１００％であった。

元素分析（Ｃ、、Ｈ、、Ｎ、Ｏ） 理論値：　Ｃ，５８，２４；　Ｈ，６，８４，Ｎ、　２
７．１７実測値：　Ｃ，５ｇ、１４；　ｌ−１，６，８
４；　Ｎ、　２７．４４実施例７ ５−シアノ−１−（Ｉ，１−ジメチルブチル）−ＩＨ−
ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル。

２−メチル−１−ペンテン（６，１ｇ；０．０７２モル
）、３　（５）−シアノ−ＩＨ−ピラゾール−４−カル
ボン酸エチルエステル（６，０ｇ；０゜０３６モル）お
よび硫酸（５滴）をアセトニトリル１５ｔｅ中に一緒に
し、封管に入れた。この溶液を１２０°Ｃに加熱し、約
８時間室温で保存した。

８時間後、この溶液を冷却し、減圧下にアセトニトリル
を除去した。

得られた油を、ＨＰＬＣ（溶離剤としてへ牛サン、次い
で酢酸エチル／ヘキサン（Ｉ：４）を使用）によって精
製した。減圧下に溶媒を除去し、油として５−シアノ−
１−（Ｉ，１ニジメチルブチル）−ＩＨ−ピラゾール−
４−カルボン酸エチルエステル４．５７ｇ（収率５０．
９％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ　ＳＣＤ　Ｃｆ２３）：δ−
０，９０（二重線、３Ｈ）：　１．４０　（三重線、３
Ｈ）；　１．７５　（−重線、６Ｈ）；　２．０５　（
広い三重線、４Ｈ）；４．３０　（四重線、２Ｈ）元素
分析（Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　３０　Ｊ 理論値：　Ｃ，６２，６３：　Ｈ，７，６８；　Ｎ、　
１６．８５実測値：　Ｃ，６２，７０：　Ｈ，７，４７
；　Ｎ、　１６．７６実施例８ ５−シアノ−１−（Ｉ，１−ジエチルプロピル）−Ｎ−
メチル−ＩＨ−ピラゾール−４−カルボキサミ　ド。

塩化メチレン４０１１１２およびアセトニトリル１０ｍ
（ｌに溶解した３（５）−シアノ−ＩＨ−ピラゾール−
４−カルボン酸エチルエステル８．０ｇ　（０゜０４８
モル）および３−エチル−２−ペンテン９゜５ｇ　（０
，０９６モル）の溶液に、硫酸（４，７ｇ；０．０４８
モル）を満願した。この酸の満願は、溶液の温度が１０
’Ｃ以下に維持されるような速度で行った。この反応混
合物を室温（２５°Ｃ）にまで加温し、約１６時間撹拌
した。

１６時間後、更に塩化メチレン１ｏｏｘｃを加えた。こ
の溶液を、２Ｎ水酸化ナトリウム１５０＊Ｉ２および飽
和食塩水１５Ｍで２回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下に、塩化メチレンおよびアセトニトリ
ルを除去し、油を得た。

得られた油を、ＨＰＬＣ（溶離剤としてヘキサン、次い
で酢酸エチル／ヘキサン（ｌ：４）を使用）によって精
製した。再び、減圧下に溶媒を除去し、５−シアノ−１
’−（Ｉ，１−ジエチルプロピル）−ＩＨ−ピラゾール
−４−カルボン酸エチルエステル６．３ｇ（収率４９．
９％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣｌ２３）：δ−０
，９０（三重線、９Ｈ）；　１．３５　（三重線、３Ｈ
）：２．１５　（四重線、６Ｈ）；４．３５　（四重線
、２Ｈ） 元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、○、） 理論値：　Ｃ，６３，８５；　Ｈ，８，０４；　Ｎ、　
１５．９６実測値：　Ｃ，６４，０９；　Ｈ，７，９８
；　Ｎ、　１６．２６上記カルボン酸エチルエステル（
２，５ｇ　；　９゜５ミリモル）および水性メチルアミ
ン（４０体積％メチルアミン水溶液４．５ｇ　；　５７
．０　ミリモル）をメタノール５０村中で一緒にした。

この溶液を還流温度で８時間加温した後、室温（２５°
Ｃ）に冷却した。

この溶液を、減圧下に、未反応のメチルアミンおよびメ
タノールを除去して濃縮した。得られた固形物を、トル
エン／ヘキサンから再結晶し、５−シアノ−１−（Ｉ，
１−ジエチルプロピル）−Ｎ−メチル−ＩＨ−ピラゾー
ル−４−カルボキサミド０．５８ｇ（収率２６．４％）
を得た。融点；８５−８７℃。

元素分析（Ｃ１ｓ　Ｈｔ。Ｎ、Ｏ） 理論値：　Ｃ，ａ２．ｇｇ；　Ｈ，８，１２；　Ｎ、　
２２．５６実測値：　Ｃ，６２，６３；　Ｈ，７，９９
；　Ｎ、　２２．３０実施例９ ＣＳＳマフノ　−　＋　　　　　　／ｊ　　　　　Ｊ　
　工　＋Ｌ　Ｓｌ力　＋”＋　ノー　’ノエ　市１−Ｎ
−メチルーＩＨ−ピラゾール−４−カルボキサミド。

塩化鉛（Ｉ３，２ｇ　；　０．０９６モル）、１−メチ
ル−１−シクロペンテン（８，０ｇ　；　０．０９６モ
ル）および３（５）−シアノ−ＩＨ−ピラゾール−４−
カルボン酸エチルエステル（８，０ｇ；０．０４８モル
）を、アセトニトリル５０Ｊ！１２に加え、得られた混
合物を約２４時間還流させた。２４時間後、この溶液を
室温（２５°Ｃ）に冷却し、濾過して塩化鉛を取り除い
た。得られた濾液を、減圧下に溶媒を除去して濃縮した
。

水（２００ｊ１１２）および酢酸エチル（２００次のを
加え、得られた油を溶解した。有機層を分離し、２Ｎ水
酸化ナトリウム１５０１１２および飽和食塩水１５０ｊ
ＩＱで２回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。

減圧下に酢酸エチルを除去し、油を得た。

この油を、実施例７に記載の方法に従い、ＨＰＬＣによ
って精製した。再び、減圧下に溶媒を除去し、５−シア
ノ−１−（Ｉ−メチルシクロペンチル）−１０−ピラゾ
ール−４−カルボン酸エチルエステル４．２ｇ　（収率
３５．４％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ（３）：δ＝１．
３０（三重線、３Ｈ）；　１．６５　（二重線、３Ｈ）
；　２．２５　（広い四重線、４Ｈ）；２．６０（広い
二重線、４Ｈ）；４．３５　（四重線、２Ｈ）元素分析
（Ｃ１３Ｈ１７Ｎ　３０　Ｊ 理論値：　Ｃ，６３，１４；　Ｈ，６，９３；　Ｎ、　
１６．９９実測値：　Ｃ，６３，３６；　Ｈ，６，７３
；　Ｎ、　１６．７２上記カルボン酸エチルエステル（
２，０ｇ　；　８゜０ミリモル）および水性メチルアミ
ン（４０体積％メチルアミン水溶液３．６ｇ；４８．５
ミリモル）をメタノール３０Ｊ！＆中で一緒にした。こ
の溶液を還流温度で７時間加熱した後、室温（２５°Ｃ
）にまで冷却した。

メタノールおよび未反応のメチルアミンを減圧下に除去
した。得られた固形物を、エタノールから再結晶し、５
−シアノ−１−（Ｉ−メチルシクロペンチル）−Ｎ−メ
チル−ＩＨ−ピラゾール−４−カルボキサミド１．３ｇ
（収率７０．０％）を得た。融点；１３９−１４１’Ｃ
。

元素分析（Ｃ，ｄ（、、Ｎ４０） 理論値：　Ｃ，６２，０５；　Ｈ，６，９４；　Ｎ、　
２４．１２実測値：　Ｃ，６１，８３；　Ｈ，６，９５
；　Ｎ、　２３．９３特許出願人　イーライ・リリー・
アンド・カンパニー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルである］で示され
   る３（５）−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン
   酸エステルを、Ｃ＿４−Ｃ＿１＿１アルケン、または１
   位がＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基で置換されているＣ＿５
   −Ｃ＿６シクロアルケンと、強酸、および強い電子求引
   基を有する溶媒の存在下に反応させることを特徴とする
   、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＲはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり、Ｒ＾１は
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＾２およびＲ＾３は
   それぞれ独立してＣ＿１−Ｃ＿３アルキルであるか、ま
   たはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＿
   ５−Ｃ＿６シクロアルキルを形成する］ で示される１−ｔｅｒｔ−アルキル−５−シアノ−１Ｈ
   −ピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。 ２、Ｃ＿４−Ｃ＿８アルケン、または１位がＣ＿１−Ｃ
   ＿４アルキル基で置換されているＣ＿５−Ｃ＿６シクロ
   アルケンを使用し、ＲがＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり
   、Ｒ＾１がＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＾２およ
   びＲ＾３がそれぞれ独立してＣ＿１−Ｃ＿３アルキルで
   あるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒に
   なってＣ＿５−Ｃ＿６シクロアルキルを形成している式
   （ I ）で示される化合物を製造することを特徴とする
   請求項１に記載の製造方法（ただしＲ＾２およびＲ＾３
   がそれぞれ独立してＣ＿１−Ｃ＿３アルキルの場合、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３に含まれる炭素原子の合計数
   は３−７である）。 ３、式：▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＣ＿４−Ｃ＿８アルケン、または１位がＣ＿
   １−Ｃ＿４アルキル基で置換されているＣ＿５−Ｃ＿８
   シクロアルケン［ここに、アルケンがＣ＿４−Ｃ＿８ア
   ルケンの場合はＲ＾１およびＲ＾２は前記の定義と同意
   義であり、Ｒ＾４はＣＨ＿２、ＣＨ−ＣＨ＿３、ＣＨ−
   ＣＨ＿２−ＣＨ＿３またはＣ−（ＣＨ＿３）＿２である
   。ただしＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾４に含まれる炭素原
   子の合計数は３−７である。また、アルケンがその１位
   がＣ＿１−Ｃ＿４アルキルで置換されているＣ＿５−Ｃ
   ＿６シクロアルケンの場合はＲ＾１は前記の定義と同意
   義であり、Ｒ＾２およびＲ＾４はそれらが結合している
   炭素原子と一緒になってＣ＿５−Ｃ＿８シクロアルケン
   を形成するものである。］ を使用する請求項２に記載の製造方法。 ４、Ｃ＿４−Ｃ＿８アルケンとしてイソブチレン（２−
   メチル−１−プロペン）を使用し、１−ｔｅｒｔ−ブチ
   ルピラゾールを製造する請求項２または請求項３に記載
   の製造方法。 ５、３（５）−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
   ン酸エチルエステルを使用する請求項１から請求項４の
   いずれかに記載の製造方法。 ６、強酸としてｐ−トルエンスルホン酸を使用する請求
   項１から請求項５のいずれかに記載の製造方法。 ７、強酸として硫酸を使用する請求項１から請求項５の
   いずれかに記載の製造方法。 ８、溶媒としてアセトニトリルを使用する請求項１から
   請求項７のいずれかに記載の製造方法。 ９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルである］で示され
   る３（５）−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン
   酸エステル。 １０、請求項１から請求項８のいずれかの方法によって
   製造した式（ I ）で示される化合物を、メチルアミン
   と反応させること を特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記の定義と同
   意義である］ で示される化合物の製造方法。