CN103086899A - 一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于精细化工技术领域，涉及医药化学品合成技术，特别涉及一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成方法。本发明首次以邻苯二甲酰亚胺为起始原料，先与氟苯进行傅-克反应得到2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺，再经过霍夫曼降解合成2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮，该方法反应周期短，转化率高，产品品质优，生产出的2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮含量在99%以上，满足市场对2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的技术要求，而且操作步骤简单，所需设备简单，能耗低。
Description
技术领域
本发明属于精细化工技术领域，涉及医药化学品合成技术，特别涉及一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成方法。
背景技术
匹伐他汀钙是一种有效的抗胆固醇类药物，2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮作为合成匹伐他汀钙重要中间体（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的关键原料，在有机合成中有重要作用，具有广阔的市场前景。
目前，制备2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮有以下几种方法：1、以靛红酸酐为原料，先与氯化亚砜作用生成异氰酸邻氯甲酰酯，再与氟苯进行傅-克反应并脱保护剂制得；2、以茴香醚为原料，先以对甲苯磺酰氯对氨基进行保护，然后氯化得酰氯，再与氟苯进行傅-克反应脱保护基制得。3、以邻苯二甲酸酐为原料，先与氟苯进行傅-克反应得到2-对氟苯甲酰基苯甲酸，再经酰氯化、酰胺化得到2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺，最后经过霍夫曼降解合成2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮。
以上三种制备方法中，第一种方法傅-克反应副反应多，收率只有44%；第二种方法反应步骤长，总收率也只有49%；第三种方法虽然收率高，但所需试剂过多，周期过长。因此选择一条经济廉价，操作简单安全的合成工艺将具有很大的经济价值。
发明内容
针对上述问题，本发明提出了一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成方法，以邻苯二甲酰亚胺和氟苯为原料，先经傅-克反应得到2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺，然后再经霍夫曼降解制得2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮。具体合成路线如下：
其具体步骤为：
（1）2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺的制备
将邻苯二甲酰亚胺和氟苯加入有机溶剂I中，投入无水三氯化铝，升温至 55℃-65℃，保温至反应完全，减压回收有机溶剂I，冷却至室温，加入有机溶剂II，在搅拌下将反应液缓慢倒入盛有酸的冰水中，调pH值，分液，水洗，减压回收有机溶剂II，析出大量固体，水洗、烘干，得白色粉状的2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺；
（2）2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备
将2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺加入水中，依次向其中滴加次氯酸钠水溶液和碱液，滴毕，升温至85℃-90℃，保温至反应完全，冷却、过滤、水洗，烘干得2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮粗品，粗品用乙醇加活性炭重结晶后得橘黄色晶体产品。
首先，将邻苯二甲酰亚胺和氟苯加入有机溶剂I中，投入无水三氯化铝，反应立即发生，放出氯化氢气体，此时反应液呈白色，为了避免反应过于剧烈，应缓慢升温至55℃-65℃，避免出现暴沸，反应液逐渐变成黑色，保温至反应完全，反应时间为4h-5h。该过程中，虽然无水三氯化铝起催化剂作用，但是也不易加入的量过少，无水三氯化铝量过少，从而导致整个反应周期延长，所以本发明所述的邻苯二甲酰亚胺与无水三氯化铝的摩尔比为1:0.5-0.7；氟苯的沸点比较低，在升温的过程中很容易挥发，因此必须保证邻苯二甲酰亚胺与氟苯的摩尔比至少为1:1.02。经过发明人多次试验确定邻苯二甲酰亚胺：氟苯：无水三氯化铝=1:1.02-1.10:0.5-0.7时，既可以保证反应的顺利进行，又避免了浪费。反应完毕，减压回收有机溶剂I，冷却至室温，加入有机溶剂II，在搅拌下将反应液缓慢倒入盛有盐酸的冰水中淬灭反应，并用盐酸调pH值为2-4，以保证铝盐能够全部溶解在水相中。酸化后，分液，水洗，减压回收有机溶剂II，析出大量2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺固体，再次水洗除去2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺中包裹的铝盐、烘干，得白色粉状的2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺。该过程中，由于反应需要升温至55-65℃，且需要对邻苯二甲酰亚胺有较好的溶解度，以利于反应，所以有机溶剂I选择二氯乙烷为溶剂；有机溶剂II选择常用的二氯甲烷即可。
将制得的2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺加入水中，使2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺悬浮于水中，有利于控制次氯酸钠和2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺的反应。出于对设备的利用率的考虑，水的用量一般为3倍于2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺的质量。将制得的2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺加入水中后向其中滴加次氯酸钠水溶液和碱液，由于该加料顺序与Hofmaan降解反应机理相一致，不会引起反应体系温 度的骤变，室温下加料即可。
滴毕，升温至85℃-90℃，有大量的黄色固体产生，保温至反应完全。反应温度太低，降解不彻底；温度过高，2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮会分子内缩合，即氨基和氟苯环的邻位发生反应，产生副产物。通过多次试验确定降解的温度应控制在85℃-95℃之间，该温度有利于产品的生成及析出。而且，由于温度的提升，相应的反应时间减短，缩短了产品的合成周期，30min-50min即可降解完成。反应完毕，冷却至80℃以下，产品析出，为了加速降温和加快产品析出，可以向其中加入适量水降温至80℃以下，过滤、水洗，烘干得2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮粗品，含量达80%以上，用乙醇加活性炭重结晶后得橘黄色晶体产品，含量99%以上。
根据在霍夫曼降解机理，2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺与碱的摩尔比至少为1:3，而步骤（1）中未反应的原料邻苯二甲酰亚胺，经水解后会带入步骤（2）中，此外次氯酸钠水溶液中还可能含有部分氯气，均可以消耗部分碱液，因此本发明中需要适量增加碱液的用量，但是，碱液不能过量太多，否则会给后处理带来不便，因此，本发明中2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺与碱的摩尔比为1:3-6，加碱的目的是为了形成N负离子。由于碱液质量分数过大导致反应放热，不易控温，有杂质生成，过小影响设备的利用率，所以本发明所述的碱液质量分数为20%-40%。本发明所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾或乙醇钠或叔丁醇钠。
次氯酸钠不稳定，所以在使用前必须先根据GB19106-2003标定，之后再使用。由于次氯酸钠具有氧化性，滴加的量过多，过量的次氯酸钠会与生成的2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮发生副反应，因此2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺与次氯酸钠的摩尔比至多为1:1.7；当次氯酸钠用量小于1:1.5时，会造成2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺不能完全反应，与生成的异氰酸酯反应生成副产物。由于次氯酸钠不稳定，易分解，所以当次氯酸钠水溶液质量分数低于5%时，溶液中含盐过多，影响高温的降解，而目前市售的次氯酸钠水溶液质量分数一般为10%，因此选择所滴加次氯酸钠水溶液的质量分数为5%-10%。
为了进一步提高2-氨基-4＇-氟二苯甲酮的品质，后处理过程中采用活性炭脱色、乙醇重结晶的方法使产品得到精制。活性炭将产品中的不溶物质吸附，产品溶在乙醇中，从而达到分离提纯的目的。结晶的温度太低，会提高成本；温度太高，会有部分产品溶在乙醇中，经多次试验确定，在5℃-10℃重结晶较佳。
综上所述，本发明提供了一种2-氨基-4＇-氟二苯甲酮的合成方法，该方法首次以邻苯二甲酰亚胺为起始原料，先与氟苯进行傅-克反应得到2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺，再经过霍夫曼降解合成2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮，该方法反应周期短，转化率高，产品品质优，生产出的2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮含量在99%以上，满足市场对2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的技术要求，而且操作步骤简单，
所需设备简单，能耗低。
具体实施方式
实施例1
一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成方法，其具体步骤为：
（1）2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺的制备
将邻苯二甲酰亚胺29.42g和氟苯19.61g加入二氯乙烷中，室温下投入无水三氯化铝13.34g，升温至55℃，保温4h至反应完全，减压回收二氯乙烷，冷却至室温，加入二氯甲烷110ml，在搅拌下将反应液缓慢倒入盛有盐酸的冰水中，调pH值为2，分液，水洗，减压回收二氯甲烷，析出大量固体，水洗、烘干，得白色粉状的2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺46.86g，含量97.5%，收率96.42%；
（2）2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备
将24.32g2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺加入60ml水中，依次向其中滴加质量分数为5%的次氯酸钠水溶液223.5g和质量分数为40%的叔丁醇钠溶液72.08g，滴毕，升温至85℃，保温50min至反应完全，加入适量的水，冷却、过滤、水洗，烘干得2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮粗品，粗品用乙醇加活性炭重结晶后5℃结晶，得橘黄色晶体产品19.36g，含量达99.6%，收率89.64%%。
实施例2
一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成方法，其具体步骤为：
（1）2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺的制备
将邻苯二甲酰亚胺29.42g和氟苯21.14g加入二氯乙烷中，室温下投入无水三氯化铝18.66g，升温至65℃，保温5h至反应完全，减压回收二氯乙烷，冷却至室温，加入二氯甲烷100ml，在搅拌下将反应液缓慢倒入盛有盐酸的冰水中，调pH值为4，分液，水洗，减压回收二氯甲烷，析出大量固体，水洗、烘干，得白色粉状的2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺46.12g，含量97.7%，收率94.82%；
（2）2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备
将24.32g2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺加入60ml水中，依次向其中滴加质量 分数为10%的次氯酸钠水溶液126.65g和质量分数为20%的氢氧化钠溶液120g，滴毕，升温至90℃，保温30min至反应完全，加入适量的水，冷却、过滤、水洗，烘干得2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮粗品，粗品用乙醇加活性炭重结晶后10℃结晶，得橘黄色晶体产品19.12g，含量达99.2%，收率88.13%。
实施例3
一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成方法，其具体步骤为：
（1）2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺的制备
将邻苯二甲酰亚胺29.42g和氟苯20.38g加入二氯乙烷中，室温下投入无水三氯化铝16.00g，升温至60℃，保温4.5h至反应完全，减压回收二氯乙烷，冷却至室温，加入二氯甲烷105ml，在搅拌下将反应液缓慢倒入盛有盐酸的冰水中，调pH值为3，分液，水洗，减压回收二氯甲烷，析出大量固体，水洗、烘干，得白色粉状的2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺46.56g，含量98.1%，收率95.73%；
（2）2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备
将24.32g2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺加入50ml水中，依次向其中滴加质量分数为7%的次氯酸钠水溶液170.29g和质量分数为30%的氢氧化钾溶液84g，滴毕，升温至87℃，保温40min至反应完全，加入适量的水，冷却、过滤、水洗，烘干得2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮粗品，粗品用乙醇加活性炭重结晶后8℃结晶，得橘黄色晶体产品19.05g，含量达99.3%，收率87.89%。
实施例4
一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成方法，其具体步骤为：
（1）2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺的制备
将邻苯二甲酰亚胺29.42g和氟苯20.00g加入二氯乙烷中，室温下投入无水三氯化铝14.67g，升温至57℃，保温4.2h至反应完全，减压回收二氯乙烷，冷却至室温，加入二氯甲烷120ml，在搅拌下将反应液缓慢倒入盛有盐酸的冰水中，调pH值为2.5，分液，水洗，减压回收二氯甲烷，析出大量固体，水洗、烘干，得白色粉状的2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺46.71g，含量97.2%，收率96.04%；
（2）2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备
将24.32g2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺加入55ml水中，依次向其中滴加质量分数为6%的次氯酸钠水溶液192.46g和质量分数为35%的乙醇钠溶液77.77g，滴毕，升温至86℃，保温45min至反应完全，加入适量的水，冷却、过滤、水洗，烘干得2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮粗品，粗品用乙醇加活性炭重结晶后6 ℃结晶，得橘黄色晶体产品19.58g，含量达99.7%，收率90.70%。
实施例5
一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成方法，其具体步骤为：
（1）2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺的制备
将邻苯二甲酰亚胺29.42g和氟苯20.76g加入二氯乙烷中，室温下投入无水三氯化铝17.33g，升温至62℃，保温4.7h至反应完全，减压回收二氯乙烷，冷却至室温，加入二氯甲烷100ml，在搅拌下将反应液缓慢倒入盛有盐酸的冰水中，调pH值为3.5，分液，水洗，减压回收二氯甲烷，析出大量固体，水洗、烘干，得白色粉状的2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺46.93g，含量96.8%，收率96.48%；
（2）2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备
将24.32g2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺加入55ml水中，依次向其中滴加质量分数为8%的次氯酸钠水溶液153.66g和质量分数为25%的氢氧化钠溶液80g，滴毕，升温至88℃，保温35min至反应完全，加入适量的水，冷却、过滤、水洗，烘干得2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮粗品，粗品用乙醇加活性炭重结晶后7℃结晶，得橘黄色晶体产品18.55g，含量达99.4%，收率85.67%。
Claims (9)
1.一种2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成方法，其特征在于：以邻苯二甲酰亚胺和氟苯为原料，先经傅-克反应得到2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺，然后再经霍夫曼降解制得2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成方法，其特征在于：其具体步骤为：
（1）2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺的制备
将邻苯二甲酰亚胺和氟苯加入有机溶剂I中，投入无水三氯化铝，升温至55℃-65℃，保温至反应完全，减压回收有机溶剂I，冷却至室温，加入有机溶剂II，在搅拌下将反应液缓慢倒入盛有酸的冰水中，调pH值，分液，水洗，减压回收有机溶剂II，析出大量固体，水洗、烘干，得白色粉状的2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺；
（2）2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的制备
将2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺加入水中，依次向其中滴加次氯酸钠水溶液和碱液，滴毕，升温至85℃-90℃，保温至反应完全，冷却、过滤、水洗，烘干得2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮粗品，粗品用乙醇加活性炭重结晶后得橘黄色晶体产品。
3.根据权利要求2所述的2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成方法，其特征在于：以纯物质的摩尔比计，步骤（1）中邻苯二甲酰亚胺：氟苯：无水三氯化铝=1:1.02-1.10:0.5-0.7。
4.根据权利要求2所述的2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成方法，其特征在于：步骤（1）中有机溶剂I为二氯乙烷，有机溶剂II为二氯甲烷。
5.根据权利要求2所述的2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成方法，其特征在于：步骤（1）中pH值为2-4。
6.根据权利要求2所述的2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成方法，其特征在于：步骤（1）中保温时间为4-5h。
7.根据权利要求2所述的2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成方法，其特征在于：以纯物质的摩尔比计，步骤（2）中2-对氟苯甲酰基苯甲酰胺：次氯酸钠：碱=1:1.5-1.7:3-6。
8.根据权利要求2所述的2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成方法，其特征在于：步骤（2）中次氯酸钠水溶液的质量分数为5-10%；碱液的质量分数为20-40%，其中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾或乙醇钠或叔丁醇钠。
9.根据权利要求2所述的2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成方法，其特征在于：步骤（2）中保温时间为30min-50min。
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