CN115010709A - 一种吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法 - Google Patents

一种吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法 Download PDF

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陈文艺
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Abstract

本发明涉及一种新的吡咯并[3,4‑b]吡啶‑5,7‑二酮的合成方法，通过先生成2,3‑吡啶二酰亚胺中间体，再由中间体得到吡咯并[3,4‑b]吡啶‑5,7‑二酮；包括以下步骤：将2,3‑吡啶二羧酸、醋酸酐、乙酰胺混合，在120～150℃反应4～12h后，得到2,3‑吡啶二酰亚胺；将2,3‑吡啶二酰亚胺在氢气气氛条件下还原反应得到吡咯并[3,4‑b]吡啶‑5,7‑二酮。该合成方法2,3‑吡啶二酰亚胺的收率在65％以上，吡咯并[3,4‑b]吡啶‑5,7‑二酮收率在85％以上。反应路线简单，原料价廉易得，工艺成本低，适合工业化生产。

Description

一种吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法
技术领域
本申请涉及医药化学领域，具体涉及一种吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法。
背景技术
莫西沙星(Moxifloxacin，化学式1)是第三代喹诺酮类药物，其化学名称为1-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-6-氟-7-[(S,S)-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-8-基]-8-甲氧基-喹啉羧酸。
Figure BDA0003732921250000011
莫西沙星主要用于治疗泌尿系统和皮肤软组织感染、支气管炎等呼吸道疾病、耐多药结核病、社区获得性肺炎区别于前两代喹诺酮类药物，莫西沙星引入了2位甲氧基取代基，增强了药物对厌氧菌和非典型致病菌的活性，且保留了氮杂二环的结构，更有利于人体对药物成分的吸收。莫西沙星的化学合成由其母核中间体与手性侧链(1S,6S)-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷进行缩合得到，作为新一代的喹诺酮类药物，莫西沙星具有抑菌性高、抗菌谱广、无交叉耐药性等特点，其临床应用主要为盐酸盐的形式进行口服，也可作为注射剂。
(1S,6S)-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷(简称莫西沙星侧链，化学式2)作为合成莫西沙星的关键中间体，其生产工艺成本及产品质量对莫西沙星的工业化生产影响极为显著。
Figure BDA0003732921250000021
目前，莫西沙星侧链的合成方法主要包括以手性中间体为原料合成法、不对称合成法及外消旋体拆分法等。
Cui等提出了以手性中间体为原料合成法(合成式1)。该方法直接用(S,S)-2,3-哌啶二羧酸作为原料，经过与苄胺脱水环合、羰基还原、催化脱苄等反应得到最终产物莫西沙星侧链。该路线各步反应均为常规反应，且工艺较为成熟，只需三步就可得到目标产物莫西沙星侧链，但其原料(S,S)-2,3-哌啶二羧酸价格昂贵，工艺成本过高，并不适合工业化生产。
Figure BDA0003732921250000022
Wang等利用不对称合成法合成莫西沙星侧链(合成式2)。将1,4-二羟基-2-丁烯在碱性条件下与苯甲醇反应，达到去对称化的目的，得到单羟基保护烯烃，经金属氧化物与具有旋光性的手性酒石酸环氧化得到具有手性中心环氧化物，然后在格氏反应条件下进行开环并去除保护基团，用酰氯进行取代反应并通过环合得到含有四氢吡咯环架构的中间体，之后通过逆转手性中心的胺化反应将羟基取代为氨基并对其进行衍生化，最后通过环合以及脱苄反应得到莫西沙星侧链。此路线构建手性中心时采用了Sharpless环氧化反应，原子利用率高，但其反应步骤冗长且涉及的多步反应条件苛刻，构建手性中心的工艺成本较高，不易实现工业化生产。
Figure BDA0003732921250000031
1994年，Takemura等报道了涉及化学拆分的莫西沙星侧链合成路线(合成式3)。首先将吡啶-2,3-二羧酸在醋酸酐中进行脱水以较高收率得到喹啉酸酐，在经合适的温度条件下依次与苄胺和醋酸酐反应进行分子开环以及环合，然后通过贵金属催化剂Ru/C进行吡啶环加氢反应得到带有吡咯环的加氢产物，之后使用LiAlH4进行羰基还原得到6-苄基-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶，最后采用廉价的化学拆分剂L-(+)-酒石酸进行化学拆分，并使用相同的Ru/C催化剂在高压釜中催化脱苄得到莫西沙星侧链。该路线涉及的工艺相对成熟，但合成步骤较多，还原剂LiAlH4价格昂贵且存在一定的安全隐患，通过对其工艺进行进一步优化，则有望实现其工业化应用。
Figure BDA0003732921250000041
Petersen等报道了利用Diels-Alder反应合成莫西沙星侧链体的工艺路线(合成式4)。采用N-苄基马来酰亚胺与1-二甲基氨基-1-氮杂-1,3-戊二烯作为原料进行Diels-Alder反应，直接得到氮杂六元环结构中间体，之后在碱性条件下脱除二甲胺取代基并利用贵金属催化剂对吡啶环进行加氢，再使用还原活性较高的氢化铝锂进行羰基还原，最后进行化学拆分以及催化氢解脱苄反应得到莫西沙星侧链。该路线原料价格较高且不易得，生产工艺安全系数低，同样造成了无效手性异构体的浪费，使其无法实现工业化应用。
Figure BDA0003732921250000042
莫西沙星侧链目前市场售价约300万元/吨，是一种高附加值精细化工产品。虽然目前莫西沙星侧链的生产工艺较为成熟，但仍存在生产工艺成本高、部分原料毒性大、生产工艺条件苛刻且操作繁琐、产物总收率低等缺陷，其对莫西沙星侧链的工业化生产极为不利。因此需开发一条生产效率高、工艺成本低且符合目前化工安全清洁生产趋势的莫西沙星侧链生产工艺，为进一步开发工业化高效、低成本生产莫西沙星侧链工艺奠定基础。
传统的莫西沙星侧链合成方法大部分以2,3-吡啶二羧酸为原料，先构筑带有苯磺酰基或苄基保护基的吡啶二甲酰亚胺骨架，然后经一系列反应后，再将苯磺酰基或苄基保护基脱掉得到莫西沙星侧链，保护基的构筑和去除至少需要两步反应，延长了莫西沙星侧链合成工艺路线，增加了工艺成本。而为提高原子利用率，降低工艺成本，实现工业化生产，设计出不带保护基情况下如合成式5所示莫西沙星侧链合成路线，其中吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(化合物1)作为该合成路线的关键中间体，其合成方法对莫西沙星侧链的合成工艺影响极为显著，故需探索一种简单、高效、工艺成本低的吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法。
Figure BDA0003732921250000051
发明内容
鉴于上述问题，本申请提供了一种简单、高效、工艺成本低的吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法。
本申请提供了一种吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法，包括以下步骤：
将2,3-吡啶二羧酸、醋酸酐、乙酰胺混合，在120～150℃反应4～12h后，得到2,3-吡啶二酰亚胺；
将2,3-吡啶二酰亚胺在氢气气氛中进行还原反应得到吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮。
合成方式如合成式6所示，通过先生成2,3-吡啶二酰亚胺中间体，再由中间体还原到吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮；
Figure BDA0003732921250000061
优选的，所述2,3-吡啶二羧酸、醋酸酐、乙酰胺的质量比为17:15:20。
优选的，所述还原反应中还加入催化剂和有机溶剂，在130～170℃、4～10MPa氢气气氛条件下反应12～36h。
优选的，所述催化剂为钯碳或雷尼镍。
优选的，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯或其混合物。
优选的，所述2,3-吡啶二酰亚胺与催化剂、有机溶剂的质量比为10:1:50。
优选的，合成方法包括以下步骤：
将2,3-吡啶二羧酸、醋酸酐、乙酰胺在120～150℃反应4～12h后得到第一反应物，将所述第一反应物冷却至室温后加水搅拌析出灰色固态物，将所述灰色固态物抽滤、真空干燥得到2,3-吡啶二酰亚胺；
将2,3-吡啶二酰亚胺与催化剂、有机溶剂在130～170℃、4～10MPa氢气气氛条件下反应12～36h后得到第二反应物，将第二反应物抽滤去除催化剂，减压蒸除所述有机溶剂后，得到吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮。
优选的，所述加水搅拌时间≧1h。
优选的，所述真空干燥温度为60℃，干燥时间为5h。
区别于现有技术，上述技术方案通过先生成2,3-吡啶二酰亚胺中间体，再由中间体得到吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮，提供了一种新的吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方式。该合成方式：
1、反应操作过程简单，均采用“一锅法”反应投料方式，一次性投料，省去反应过程中繁琐的物料分离过程，且反应后处理过程简单，利于工业化生产。
2、所用反应原料和溶剂毒性低，对人体危害较小，生产过程绿色清洁。
3、过程中所用催化剂分离工艺简单，且可多次重复回收套用，大幅降低了工艺成本。
4、使用本发明所制备的吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮来合成莫西沙星侧链，相比传统莫西沙星侧链合成方法，原子效率高，反应收率高，避免了复杂的合成工艺路线，具有工业化应用前景。
5、本发明所提供的吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的制备方法，2,3-吡啶二酰亚胺的收率在65％以上，吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮收率在85％以上。反应路线简单，原料价廉易得，工艺成本低，适合工业化生产。
上述发明内容相关记载仅是本申请技术方案的概述，为了让本领域普通技术人员能够更清楚地了解本申请的技术方案，进而可以依据说明书的文字及附图记载的内容予以实施，并且为了让本申请的上述目的及其它目的、特征和优点能够更易于理解，以下结合本申请的具体实施方式及附图进行说明。
附图说明
附图仅用于示出本申请具体实施方式以及其他相关内容的原理、实现方式、应用、特点以及效果等，并不能认为是对本申请的限制。
在说明书附图中：
图1为实例1所制备的产物吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的核磁氢谱图。
图2为实例1所制备的产物吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的核磁碳谱图。
具体实施方式
为详细说明本申请可能的应用场景，技术原理，可实施的具体方案，能实现目的与效果等，以下结合所列举的具体实施例并配合附图详予说明。本文所记载的实施例仅用于更加清楚地说明本申请的技术方案，因此只作为示例，而不能以此来限制本申请的保护范围。
在本文中提及“实施例”意味着，结合实施例描述的特定特征、结构或特性可以包含在本申请的至少一个实施例中。在说明书中各个位置出现的“实施例”一词并不一定指代相同的实施例，亦不特别限定其与其它实施例之间的独立性或关联性。原则上，在本申请中，只要不存在技术矛盾或冲突，各实施例中所提到的各项技术特征均可以以任意方式进行组合，以形成相应的可实施的技术方案。
除非另有定义，本文所使用的技术术语的含义与本申请所属技术领域的技术人员通常理解的含义相同；本文中对相关术语的使用只是为了描述具体的实施例，而不是旨在限制本申请。
在本申请的描述中，用语“和/或”是一种用于描述对象之间逻辑关系的表述，表示可以存在三种关系，例如A和/或B，表示：存在A，存在B，以及同时存在A和B这三种情况。另外，本文中字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的逻辑关系。
在本申请中，诸如“第一”和“第二”之类的用语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何实际的数量、主次或顺序等关系。
在没有更多限制的情况下，在本申请中，语句中所使用的“包括”、“包含”、“具有”或者其他类似的表述，意在涵盖非排他性的包含，这些表述并不排除在包括所述要素的过程、方法或者产品中还可以存在另外的要素，从而使得包括一系列要素的过程、方法或者产品中不仅可以包括那些限定的要素，而且还可以包括没有明确列出的其他要素，或者还包括为这种过程、方法或者产品所固有的要素。
与《审查指南》中的理解相同，在本申请中，“大于”、“小于”、“超过”等表述理解为不包括本数；“以上”、“以下”、“以内”等表述理解为包括本数。此外，在本申请实施例的描述中“多个”的含义是两个以上(包括两个)，与之类似的与“多”相关的表述亦做此类理解，例如“多组”、“多次”等，除非另有明确具体的限定。
在本申请实施例的描述中，所使用的与空间相关的表述，诸如“中心”“纵向”“横向”“长度”“宽度”“厚度”“上”“下”“前”“后”“左”“右”“竖直”“水平”“垂直”“顶”“底”“内”“外”“顺时针”“逆时针”“轴向”“径向”“周向”等，所指示的方位或位置关系是基于具体实施例或附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本申请的具体实施例或便于读者理解，而不是指示或暗示所指的装置或部件必须具有特定的位置、特定的方位、或以特定的方位构造或操作，因此不能理解为对本申请实施例的限制。
本申请中所合成的化学产物及化学中间体的结构由NMR进行分析、确认。
实施例1
1、往三口烧瓶中加入17g2,3-吡啶二羧酸，15g乙酰胺以及20g醋酸酐，在油浴温度120℃下进行反应6小时，反应完毕，待反应体系冷却至室温后，往反应液中加入50mL水，在室温下搅拌1小时后，有大量的灰色固体析出，对其进行抽滤，所得滤饼在60℃下进行真空干燥5小时，得10.1g产物2,3-吡啶二酰亚胺，收率68.7％。
2、将10g2,3-吡啶二酰亚胺，1g钯碳，50g四氢呋喃加入到高压反应器中反应，用氮气排除釜内空气，充入氢气并维持釜内压力为9MPa，在油浴温度150℃下进行反应12小时，反应完毕，待反应体系冷却至室温后，过滤除去催化剂，滤液减压蒸除有机溶剂四氢呋喃即得10.1g目标产物吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮，收率为97.1％。
实施例2
1、往三口烧瓶中加入17g2,3-吡啶二羧酸，15g乙酰胺以及20g醋酸酐，在油浴温度130℃下进行反应8小时，反应完毕，待反应体系冷却至室温后，往反应液中加入50mL水，在室温下搅拌1小时后，有大量的灰色固体析出，对其进行抽滤，所得滤饼在60℃下进行真空干燥5小时，得11.1g产物2,3-吡啶二酰亚胺，收率75.2％。
2、将10g2,3-吡啶二酰亚胺，1g钯碳，50g甲醇加入到高压反应器中反应，用氮气排除釜内空气，充入氢气并维持釜内压力为7MPa，在油浴温度150℃下进行反应24小时，反应完毕，待反应体系冷却至室温后，过滤除去催化剂，滤液减压蒸除有机溶剂甲醇即得9.4g目标产物吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮，收率为90.5％。
实施例3
1、往三口烧瓶中加入17g2,3-吡啶二羧酸，15g乙酰胺以及20g醋酸酐，在油浴温度140℃下进行反应8小时，反应完毕，待反应体系冷却至室温后，往反应液中加入50mL水，在室温下搅拌1小时后，有大量的灰色固体析出，对其进行抽滤，所得滤饼在60℃下进行真空干燥5小时，得11.8g产物2,3-吡啶二酰亚胺，收率80.6％。
2、将10g2,3-吡啶二酰亚胺，1g钯碳，50g甲苯加入到高压反应器中反应，用氮气排除釜内空气，充入氢气并维持釜内压力为9MPa，在油浴温度150℃下进行反应24小时，反应完毕，待反应体系冷却至室温后，过滤除去催化剂，滤液减压蒸除有机溶剂甲苯即得9.9g目标产物吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮，收率为95.8％。
实施例4
1、往三口烧瓶中加入17g2,3-吡啶二羧酸，15g乙酰胺以及20g醋酸酐，在油浴温度150℃下进行反应12小时，反应完毕，待反应体系冷却至室温后，往反应液中加入50mL水，在室温下搅拌1小时后，有大量的灰色固体析出，对其进行抽滤，对所得滤饼在60℃下进行真空干燥5小时，得12.1g产物2,3-吡啶二酰亚胺，收率82.3％。
2、将10g2,3-吡啶二酰亚胺，1g雷尼镍，50g二甲苯加入到高压反应器中反应，用氮气排除釜内空气，充入氢气并维持釜内压力为5MPa，在油浴温度170℃下进行反应36小时，反应完毕，待反应体系冷却至室温后，过滤除去催化剂，滤液减压蒸除有机溶剂二甲苯即得8.9g目标产物吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮，收率为85.6％。
最后需要说明的是，尽管在本申请的说明书文字及附图中已经对上述各实施例进行了描述，但并不能因此限制本申请的专利保护范围。凡是基于本申请的实质理念，利用本申请说明书文字及附图记载的内容所作的等效结构或等效流程替换或修改产生的技术方案，以及直接或间接地将以上实施例的技术方案实施于其他相关的技术领域等，均包括在本申请的专利保护范围之内。

Claims (9)

1.一种吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将2,3-吡啶二羧酸、醋酸酐、乙酰胺混合，在120～150℃反应4～12h，得到2,3-吡啶二酰亚胺；
将2,3-吡啶二酰亚胺在氢气气氛中进行还原反应得到吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2,3-吡啶二羧酸、醋酸酐、乙酰胺的质量比为17:15:20。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述还原反应中还加入催化剂和有机溶剂，在130～170℃、4～10MPa氢气气氛条件下反应12～36h。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂为钯碳或雷尼镍。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯或其混合物。
6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述2,3-吡啶二酰亚胺、催化剂、有机溶剂的质量比为10:1:50。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将2,3-吡啶二羧酸、醋酸酐、乙酰胺在120～150℃反应4～12h得到第一反应物，将所述第一反应物冷却至室温后加水搅拌析出灰色固态物，将所述灰色固态物抽滤、真空干燥得到2,3-吡啶二酰亚胺；
将2,3-吡啶二酰亚胺、催化剂、有机溶剂在130～170℃、4～10MPa氢气气氛条件下反应12～36h后得到第二反应物，将第二反应物抽滤去除催化剂，减压蒸除所述有机溶剂后，得到吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮。
8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述加水搅拌时间≧1h。
9.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述真空干燥温度为60℃，干燥时间为5h。
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