CN102285981A - 黄藤素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种应用于化学合成广谱抗菌药物领域中的黄藤素的制备方法，该制备方法包括如下步骤：在有机溶剂中加入盐酸小檗碱，在路易斯酸的催化下，反应温度为100-150℃，脱去亚甲基得到中间体2，3，9，10-四羟基小檗碱；在碱性溶剂中，中间体2，3，9，10-四羟基小檗碱在甲基化试剂的作用下，反应温度为30-40℃，得到中间体黄藤素碱；中间体黄藤素碱在蒸馏水中加热溶解，加入盐酸成盐得黄藤素；有机溶剂选自甲苯、二甲苯中的一种；路易斯酸选自三氯化铝、三溴化硼、氯化锌中的一种；甲基化试剂为硫酸二甲酯。该发明采用化学合成方法制备黄藤素，节省了植物资源，保护生态环境，以盐酸小檗碱为原料，原料便宜易得，合成路线反应步骤短，操作简单，从而节省了成本，适合产业化生产。

Description

黄藤素的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成广谱抗菌药物领域中的黄藤素的制备方法。
背景技术
黄藤素，又名巴马汀，巴马亭，棕榈碱、掌叶防已碱，是从大黄藤中提取的一种生物碱(棕榈碱)，属于清热解毒药。黄藤素具有广谱抑菌抗病毒作用，可明显促进白细胞吞噬细菌，抗炎和增强机体免疫力，一般用于治疗妇科炎症、菌痢、肠炎、呼吸道及泌尿道感染、外科感染、眼结膜炎等疾病。另外，黄藤素对心肌也有保护作用，可增强心肌收缩力，具有抗心律失常的作用。由于疗效确切，1977年黄藤素就已被《中国药典》收载。以黄藤素为原料制成的制剂有黄藤素片、黄藤素软胶囊、黄藤素注射液等，从上市至今，大量临床运用证明，均具有较好的治疗效果。目前市售黄藤素均是从植物中提取得到的，但其产量远达不到市场需求，主要原因在于原药材黄藤生长周期慢。在长期采伐过程中，植物资源越来越少，黄藤素的提取已面临资源危机，产品价格不断提高。有关黄藤素合成方法专利中，CN1687064A“抗菌消炎药黄藤素的合成制备方法”专利、CN100526311C“巴马亭的合成方法”专利，这两种方法都存在反应路线长，操作复杂，收率低，成本高，三废量大，难处理，对环境危害大等缺点；CN100999522B“巴马汀的制备方法”专利，虽然合成路线短，但存在质量差，含量低的缺点，不适宜工业化生产。CN102040604A“一种黄藤素的合成方法”专利，采用三氯化铝与盐酸小檗碱在甲醇中反应，在相转移催化剂和吡啶存在下，脱去亚甲基得到中间体邻二羟基盐酸小檗碱，再经硫酸二甲酯在碱性条件下甲基化，用95％乙醇和盐酸结晶得到黄藤素，此法需要在90℃以上的环境条件下搅拌10小时，费时费工；在制备过程中使用的试剂种类多，产品收率低，不到50％，产品纯度低，含量小于95％。因此，研制开发一种黄藤素的制备方法一直是亟待解决的新课题。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种黄藤素的制备方法，以盐酸小檗碱为原料合成黄藤素，该制备方法原料便宜易得，成本低，反应步骤短，操作简单，产品质量好，对环境污染小，利于保护绿色资源。
本发明的目的是这样实现的：黄藤素的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中加入盐酸小檗碱，在路易斯酸的催化下，反应温度为100-150℃，脱去亚甲基和甲基得到中间体2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱；
(2)在碱性溶剂中，中间体2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱在甲基化试剂的作用下，反应温度为30-40℃，得到中间体黄藤素碱；
(3)中间体黄藤素碱在蒸馏水中加热溶解，加入盐酸成盐得黄藤素；
步骤(1)中的盐酸小檗碱、有机溶剂、路易斯酸的重量或体积比为1∶10-20∶1-4；步骤(1)中的有机溶剂选自甲苯或二甲苯；步骤(1)中的路易斯酸选自三氯化铝、三溴化硼、氯化锌中的一种；步骤(2)中的2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱、甲基化试剂、碱性溶剂的重量或体积比为1∶1.2-2.2∶6-11；步骤(2)中的甲基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷中的一种；步骤(2)中的碱性溶剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠中的一种。
本发明的要点在于化学合成制备方法，其原理是：以盐酸小檗碱为原料，用路易斯酸裂解开环脱去亚甲基和甲基得到2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱，再用甲基化试剂使2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱甲基化得到黄藤素碱，最后用盐酸成盐得到盐酸黄藤素。
黄藤素的制备方法与现有技术相比，采用化学合成方法制备黄藤素，节省了植物资源，保护生态环境，以盐酸小檗碱为原料，原料便宜易得，合成路线反应步骤短，操作简单，产品收率高，纯度高，从而节省了成本，适合产业化生产等优点，将广泛的应用于化学合成广谱抗菌药物领域中。
附图说明
下面结合附图及实例对本发明进行详细说明。
图1是本发明的黄藤素制备方法中合成路线图。
图2是盐酸小檗碱的结构式图。
图3是本发明中间体2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱结构式图。
图4是本发明中间体黄藤素碱结构式图。
图5是本发明黄藤素结构式图。
实施例
以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。
实施例1
(1)称量盐酸小檗碱20g、二甲苯300ml，三氯化铝30g投入配有回流冷凝器、温度计、尾气吸收装置的1L反应瓶中，保持反应温度在140℃进行反应，大约4小时反应结束。降温，滴加冰水300ml，充分搅拌1小时，过滤，用100ml水洗涤滤饼，抽干，于真空干燥箱中40℃干燥4小时，得2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱18.6g，重量收率93％。
(2)取9g上述步骤得到的2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱投入250ml反应瓶中，加入40ml蒸馏水搅拌，加入硫酸二甲酯12ml，滴加10％NaOH溶液60ml，滴加结束，测定PH值显碱性，30℃左右保温反应2小时，降温至5℃搅拌2小时，过滤，少量水洗涤滤饼，抽干，收集滤饼，得甲基化产物黄藤素碱。
(3)将步骤(2)中产物黄藤素碱加入40ml蒸馏水中，搅拌下加热溶解，滴加盐酸15ml，进行成盐反应0.5小时，加入0.5g针剂炭脱色0.5小时，趁热过滤，滤液5℃冷藏，析晶过夜，次日过滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，收集滤饼，室温自然晾干或于干燥箱中30℃真空干燥3小时，得盐酸黄藤素7g，(2)、(3)两步重量收率78％，HPLC测含量为99.3％。
实施例2
(1)称量盐酸小檗碱20g、二甲苯400ml，三溴化硼60g投入配有回流冷凝器、温度计、尾气吸收装置的1L反应瓶中，保持反应温度在100℃进行开环反应，大约4小时反应结束。降温，滴加冰水400ml，充分搅拌1小时，过滤，用100ml水洗涤滤饼，抽干，于真空干燥箱中40℃干燥4小时，得2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱19g，重量收率95％。
(2)取9g上述步骤得到的2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱投入250ml反应瓶中，加入40ml蒸馏水搅拌，加入硫酸二甲酯20ml，滴加10％NaOH溶液100ml，滴加结束，测定PH值显碱性，40℃左右保温反应4小时，降温至5℃搅拌2小时，过滤，少量水洗涤滤饼，抽干，收集滤饼，得甲基化产物黄藤素碱。
(3)将步骤(2)中产物黄藤素碱加入30ml蒸馏水中，搅拌下加热溶解，滴加盐酸15ml，进行成盐反应0.5小时，加入0.5g针剂炭脱色0.5小时，趁热过滤，滤液5℃冷藏，析晶过夜，次日过滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，收集滤饼，室温自然晾干或于干燥箱中30℃真空干燥3小时，得盐酸黄藤素7.2g，(2)、(3)两步重量收率80％，HPLC测含量为99.5％。
实施例3
(1)称量盐酸小檗碱20g、甲苯300ml，三氯化铝30g投入配有回流冷凝器、温度计、尾气吸收装置的1L反应瓶中，保持反应温度在110℃进行开环反应，大约4小时反应结束。降温，滴加冰水300ml，充分搅拌1小时，过滤，用100ml水洗涤滤饼，抽干，于真空干燥箱中40℃干燥4小时，得2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱18.8g，重量收率94％。
(2)取9g上述步骤得到的2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱投入250ml反应瓶中，加入30ml蒸馏水搅拌，加入硫酸二甲酯18ml，滴加10％NaOH溶液90ml，滴加结束，测定PH值显碱性，35℃左右保温反应4小时，降温至5℃搅拌2小时，过滤，少量水洗涤滤饼，抽干，收集滤饼，得甲基化产物黄藤素碱。
(3)将步骤(2)中产物黄藤素碱加入45ml蒸馏水中，搅拌下加热溶解，滴加盐酸20ml，进行成盐反应0.5小时，加入0.5g针剂炭脱色0.5小时，趁热过滤，滤液5℃冷藏，析晶过夜，次日过滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，收集滤饼，室温自然晾干或于干燥箱中30℃真空干燥3小时，得盐酸黄藤素6.3g，(2)、(3)两步重量收率70％，HPLC测含量为99.8％。
实施例4
(1)称量盐酸小檗碱20g、甲苯300ml，三氯化铝30g投入配有回流冷凝器、温度计、尾气吸收装置的1L反应瓶中，保持反应温度在110℃进行开环反应，大约4小时反应结束。降温，滴加冰水300ml，充分搅拌1小时，过滤，用100ml水洗涤滤饼，抽干，于真空干燥箱中40℃干燥4小时，得2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱19g，重量收率95％。
(2)取9g上述步骤得到的2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱投入250ml反应瓶中，加入30ml蒸馏水搅拌，加入硫酸二甲酯18ml，滴加10％碳酸钠溶液90ml，滴加结束，测定PH值显碱性，35℃左右保温反应4小时，降温至5℃搅拌2小时，过滤，少量水洗涤滤饼，抽干，收集滤饼，得甲基化产物黄藤素碱。
(3)将步骤(2)中产物黄藤素碱加入45ml蒸馏水中，搅拌下加热溶解，滴加盐酸20ml，进行成盐反应0.5小时，加入0.5g针剂炭脱色0.5小时，趁热过滤，滤液5℃冷藏，析晶过夜，次日过滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，收集滤饼，室温自然晾干或于干燥箱中30℃真空干燥3小时，得盐酸黄藤素6.4g，(2)、(3)两步重量收率71％，HPLC测含量为99.8％。

Claims (7)

1.一种黄藤素的制备方法，其特征在于：该制备方法包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中加入盐酸小檗碱，在路易斯酸的催化下，反应温度为100-150℃，脱去亚甲基和甲基得到中间体2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱；
(2)在碱性溶剂中，中间体2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱在甲基化试剂的作用下，反应温度为30-40℃，得到中间体黄藤素碱；
(3)中间体黄藤素碱在蒸馏水中加热溶解，加入盐酸成盐得黄藤素。
2.根据权利要求1所述的黄藤素的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的盐酸小檗碱、有机溶剂、路易斯酸的重量或体积比为1∶10-20∶1-4。
3.根据权利要求1所述的黄藤素的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的有机溶剂选自甲苯或二甲苯。
4.根据权利要求1所述的黄藤素的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的路易斯酸选自三氯化铝、三溴化硼、氯化锌中的一种。
5.根据权利要求1所述的黄藤素的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱、甲基化试剂、碱性溶剂的重量或体积比为1∶1.2-2.2∶6-11。
6.根据权利要求1所述的黄藤素的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的甲基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷中的一种。
7.根据权利要求1所述的黄藤素的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的碱性溶剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠中的一种。
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