CN102040604B

CN102040604B - 一种黄藤素的合成方法

Info

Publication number: CN102040604B
Application number: CN 201010541316
Authority: CN
Inventors: 郭文; 李俊
Original assignee: KUNMING ZHENHUA PHARMACY CO Ltd
Current assignee: Yunnan Phytopharmaceutical Co ltd
Priority date: 2010-11-12
Filing date: 2010-11-12
Publication date: 2012-12-12
Anticipated expiration: 2030-11-12
Also published as: CN102040604A

Abstract

本发明是一种黄藤素的合成方法。本发明以盐酸小檗碱为起始原料，有选择性地使盐酸小檗碱上的亚甲二氧基发生分解反应得到邻二羟基盐酸小檗碱，再用硫酸二甲酯与邻二羟基盐酸小檗碱上的羟基进行甲基化反应，重结晶加盐酸调解pH，即得到目标产物黄藤素。本发明的黄藤素的合成方法具有合成步骤少、工艺简单，原料易得，得率高的优点，总收率达到49.3％，从而达到了降低成本、提高生产效率的目的，为化学合成黄藤素的产业化提供了新的合成方法。

Description

一种黄藤素的合成方法

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体地说是一种黄藤素的合成方法。

背景技术

黄藤素，又名大黄藤素，盐酸巴马汀等(其化学结构式如图1所示)，本品为黄色的针状结晶，无臭，味极苦。氯化物，黄色针状结晶(水)，熔点198～201℃(分解)，味极苦，易溶于热水，略溶于水，微溶于乙醇和氯仿，几乎不溶于乙醚。

目前，黄藤素制剂在临床上应用较为广泛，如黄藤素具有广谱抑菌抗病毒作用、明显增加白细胞吞噬细菌的多重药理作用、还具有良好的抗炎和增强机体免疫力作用。作为临床药物黄藤素主要用于清热解毒，妇科炎症，菌痢，肠炎，利尿，通便，消肿，急性扁桃体炎，咽喉炎，结膜炎，肺结核，烫火伤，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼结膜炎等。以黄藤素为原料制成的制剂有黄藤素注射液，黄藤素片，黄藤素葡萄糖大输液，黄藤素冻干粉针剂，黄藤素滴丸，黄藤素缓释制剂，黄藤素栓剂等，从上市至今，经过大量的临床运用，取得了较好的治疗效果。

迄今报道的黄藤素的制备方法大多是从防己科植物黄藤的干燥藤茎中提取得到，而近年来随着黄藤素制剂临床使用量的增加，无计划的采挖和生长环境的破坏，造成黄藤的自然资源急剧减少，要从天然黄藤中提取黄藤素，已变得日益困难。由于原药材黄藤生长周期较长，通过化学途径来合成盐酸巴马汀替代天然黄藤素，缓解日益萎缩的药材资源，已成为当前研究的特点。目前关于黄藤素的化学合成方法的报道多以盐酸小檗碱合成路径相似，以愈创木酚为原料，通过甲基化，氰化，加氢胺化，缩合，环合，加氢还原等这些化学反应最终合成黄藤素。该类反应存在合成路线比较冗长，且其中反应条件较苛刻。因此，本发明是寻找一条更简单的路线来合成黄藤素。

发明内容

本发明的目的是提供一种工艺路线更为简便的黄藤素的合成方法。

本发明以盐酸小檗碱为起始原料，有选择性地使盐酸小檗碱上的亚甲二氧基发生分解反应得到邻二羟基盐酸小檗碱，再用硫酸二甲酯与邻二羟基盐酸小檗碱上的羟基进行甲基化反应，最终精制成黄藤素。其合成路线为：

黄藤素

本发明的黄藤素的合成方法如下：

1)邻二羟基盐酸小檗碱的制备：

邻二羟基盐酸小檗碱的制备：在装有搅拌器，回流冷凝管的250～500mL三颈烧瓶中依次加入盐酸小檗碱5～15g，用40～150mL甲醇溶解，加入0.05～0.2g相转移催化剂TEBA(三乙基苄苯氯化铵)中，加入无水三氯化铝2～6g，在氮气保护下滴加2～3g的吡啶，搅拌10分钟后，加热回流4h～6h至反应完全。将反应液缓缓倒入适量冰水中，并同时搅拌，酸化，静置，有黄色沉淀产生，抽滤，滤饼用70～90％乙醇、活性炭重结晶，抽滤，置于真空干燥箱中干燥(温度不超过60℃)。

取盐酸小檗碱3g用适量甲醇溶解为对照品，经TLC检测反应情况，以体积比甲苯∶乙酸乙酯∶异丙醇∶甲醇∶水＝6∶3∶1.5∶1.5∶0.3为展开剂在紫外灯(365nm)下检视，直至盐酸小檗碱反应完全。

2)黄藤素的制备：

在250～500mL三颈烧瓶中依次加入20～50mL浓度为10～40％的氢氧化钠溶液，冰浴下分多次加入2～10g邻二羟基盐酸小檗碱，搅拌溶解后逐滴加入硫酸二甲酯20～50g，滴加过程中控制温度在30～40℃，在此温度在保温反应1h，升温至90～120℃加热搅拌10h，整个过程中控制溶液的pH值在8～12左右。经TLC检测反应结束后加入食盐水，冷却，静置，有沉淀产生，抽滤，滤饼用水冲洗至中性，将沉淀物用10～20倍量95％的乙醇，活性炭加热回流溶解，趁热过滤，加入浓盐酸，调节pH＝2～5，放置冷却，得到黄色针状结晶，抽滤，结晶用少许冰乙醇洗涤，真空干燥箱中干燥(温度不超过60℃)，即得产物。

含量的测定(照中国药典2010年版一部附录VI D高效液相色谱法附录VI D测定)：

1、色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂：以乙腈-0.4％磷酸溶液(32∶68)作流动相；柱温为40℃；检测波长为345nm。理论板数按盐酸巴马汀峰计算应不低于5000。

2、对照品溶液的制备：取盐酸巴马汀对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含盐酸巴马汀40μg的溶液，即得。

3、供试品溶液的制备：取本品研匀，取100mg，精密称定，置100ml量瓶中，加入甲醇20ml，超声处理(功率300W，频率50kHz)5分钟，放冷，用水冲洗至刻度，滤过，精密量取续滤液2ml，置50ml量瓶中，加水冲洗至刻度，即得。

4、测定：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各5ul，注入液相色谱议，测定，即得。

本品以干燥品计，含盐酸巴马汀(C₂₁H₂₁NO₄.HCl)不得少于90.0％。

本发明中有选择性地使盐酸小檗碱上的亚甲二氧基发生分解反应得到邻二羟基化合物是本合成方法的关键，在采用无水三氯化铝制备邻二羟基盐酸小檗碱的过程中，存在原料反应转化时间长，当反应时间控制在6h.以上的时候反应比较充分，产率较高。整个反应需在无水条件下进行，由于考虑到邻二羟基化合物易于氧化，在滴加吡啶过程中放热，故进行氮气，氦、氖、氩、氪、氙气保护。

本发明以TEBA为相转移催化剂，作用是改进合成反应条件及提纯方法，提高收率与纯度，效果较好。

本发明的黄藤素的合成方法具有合成工艺简单，合成条件简单，得率高，步骤少的优点，从而达到了降低成本、提高生产效率的目的，为化学合成黄藤素的产业化提供了新的合成方法。

附图说明

图1是黄藤素化学结构式。

图2是中间体3(邻二羟基盐酸小檗碱)的红外光谱图，IR(KCl)：3850，3400，3050，2370，1600，1540～150，1500，1450，1270，1130。

具体实施方式

实施例1：

1)邻二羟基盐酸小檗碱的制备：

在装有搅拌器，回流冷凝管的250mL三颈烧瓶中依次加入盐酸小檗碱5g，用40mL甲醇溶解，加入0.05g相转移催化剂TEBA，加入无水三氯化铝2g，在氮气保护下滴加2g的吡啶，搅拌10分钟后，加热回流4h。将反应液缓缓倒入适量冰水中，并同时搅拌，酸化，静置，有黄色沉淀产生，抽滤，滤饼用70％乙醇、活性炭重结晶，抽滤，置于真空干燥箱中干燥(温度不超过60℃)，得到产物邻二羟基盐酸小檗碱3.5g，收率为73.2％。

取盐酸小檗碱用适量甲醇溶解为对照品，经TLC检测反应情况，以体积比甲苯∶乙酸乙酯∶异丙醇∶甲醇∶水＝6∶3∶1.5∶1.5∶0.3为展开剂在紫外灯(365nm)下检视，直至盐酸小檗碱反应完全。

2)黄藤素的制备：

在250mL三颈烧瓶中依次加入20mL浓度为10％的氢氧化钠溶液，冰浴下分多次加入2g邻二羟基盐酸小檗碱，搅拌溶解后逐滴加入硫酸二甲酯20g，滴加过程中控制温度在30℃，在此温度在保温反应1h，升温至90℃加热搅拌10h，整个过程中控制溶液的pH值在8左右，经TLC检测反应结束后加入食盐水，冷却，静置，有沉淀产生，抽滤，滤饼用水冲洗至中性，将沉淀物用10倍量95％的乙醇，活性炭加热回流溶解，趁热过滤，加入浓盐酸，调节pH＝2，放置冷却，得到黄色针状结晶，抽滤，结晶用少许冰乙醇洗涤，真空干燥箱中干燥(温度不超过60℃)，即得产物黄藤素1.8g，收率约67.3％。

照中国药典2010年版一部附录VI D高效液相色谱法(附录VI D)测定，合成品(黄藤素)含量测定值为92.7％。

实施例2：

1)邻二羟基盐酸小檗碱的制备：

在装有搅拌器，回流冷凝管的250mL三颈烧瓶中依次加入盐酸小檗碱10g，用80mL甲醇溶解，加入0.1g相转移催化剂TEBA，加入无水三氯化铝4g，在氩气保护下滴加2.5g的吡啶，搅拌10分钟后，加热回流5h。将反应液缓缓倒入适量冰水中，并同时搅拌，酸化，静置，有黄色沉淀产生，抽滤，滤饼用80％乙醇、活性炭重结晶，抽滤，置于真空干燥箱中干燥(温度不超过60℃)，得到产物邻二羟基盐酸小檗碱6.9g，收率为72.9％。

2)黄藤素的制备：在250mL三颈烧瓶中依次加入35mL浓度为20％的氢氧化钠溶液，冰浴下分多次加入5g邻二羟基盐酸小檗碱，搅拌溶解后逐滴加入硫酸二甲酯40g，滴加过程中控制温度在35℃，在此温度在保温反应1h，升温至110℃加热搅拌10h，整个过程中控制溶液的pH值在10左右，经TLC检测反应结束后加入食盐水，冷却，静置，有沉淀产生，抽滤，滤饼用水冲洗至中性，将沉淀物用15倍量95％的乙醇，活性炭加热回流溶解，趁热过滤，加入浓盐酸，调节pH＝3，放置冷却，得到黄色针状结晶，抽滤，结晶用少许冰乙醇洗涤，真空干燥箱中干燥(温度不超过60℃)，即得产物黄藤素3.5g，收率约67.1％。

照中国药典2010年版一部附录VI D高效液相色谱法(附录VI D)测定，合成品(黄藤素)含量测定值为91.6％。

实施例3：

1)邻二羟基盐酸小檗碱的制备：

在装有搅拌器，回流冷凝管的500mL三颈烧瓶中依次加入盐酸小檗碱15g，用150mL甲醇溶解，加入0.2g相转移催化剂TEBA，加入无水三氯化铝6g，在氙气保护下滴加3g的吡啶，搅拌10分钟后，加热回流6h。将反应液缓缓倒入适量冰水中，并同时搅拌，酸化，静置，有黄色沉淀产生，抽滤，滤饼用90％乙醇、活性炭重结晶，抽滤，置于真空干燥箱中干燥(温度不超过60℃)，得到产物邻二羟基盐酸小檗碱9.8g，收率为73.1％。

2)黄藤素的制备：在250mL三颈烧瓶中依次加入35mL浓度为20％的氢氧化钠溶液，冰浴下分多次加入5g邻二羟基盐酸小檗碱，搅拌溶解后逐滴加入硫酸二甲酯40g，滴加过程中控制温度在35℃，在此温度在保温反应1h，升温至110℃加热搅拌10h，整个过程中控制溶液的pH值在10左右，经TLC检测反应结束后加入食盐水，冷却，静置，有沉淀产生，抽滤，滤饼用水冲洗至中性，将沉淀物用20倍量95％的乙醇，活性炭加热回流溶解，趁热过滤，加入浓盐酸，调节pH＝5，放置冷却，得到黄色针状结晶，抽滤，结晶用少许冰乙醇洗涤，真空干燥箱中干燥(温度不超过60℃)，即得产物黄藤素5.3g，收率约67.6％。

照中国药典2010年版一部附录VI D高效液相色谱法(附录VI D)测定，合成品(黄藤素)含量测定值为92.5％。

Claims

1.一种黄藤素的合成方法，其特征在于按以下步骤进行：

1)邻二羟基盐酸小檗碱的制备：在装有搅拌器，回流冷凝管的250～500mL三颈烧瓶中依次加入盐酸小檗碱5～15g，用40～150mL甲醇溶解，加入0.05～0.2g相转移催化剂TEBA，加入无水三氯化铝2～6g，在氮气保护下滴加2～3g的吡啶，搅拌10分钟后，加热回流4h～6h至反应完全，

2)黄藤素的制备：在250～500mL三颈烧瓶中依次加入20～50mL浓度为10～40％的氢氧化钠溶液，冰浴下分多次加入2～10g邻二羟基盐酸小檗碱，搅拌溶解后逐滴加入硫酸二甲酯20～50g，滴加过程中控制温度在30～40℃，在此温度再保温反应1h，升温至90～120℃加热搅拌10h，整个过程中控制溶液的pH值在8～12，